tÜtÜn ve genetİk
DESCRIPTION
TÜTÜN ve GENETİK. Ayşın Şakar Coşkun [email protected]. Çıkar çatışması. YOK. Sunum planı. Tütün bağımlılığında genetiğin rolü Hangi kromozomlar-hangi genler? Farmakogenetik Günlük pratikte genetiğin yeri Özet. Sigara içenler homojen bir grup değil GENETİK + ÇEVRE. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
![Page 2: TÜTÜN ve GENETİK](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062301/56812d17550346895d920713/html5/thumbnails/2.jpg)
Çıkar çatışması
• YOK
![Page 3: TÜTÜN ve GENETİK](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062301/56812d17550346895d920713/html5/thumbnails/3.jpg)
Sunum planı
• Tütün bağımlılığında genetiğin rolü• Hangi kromozomlar-hangi genler?• Farmakogenetik• Günlük pratikte genetiğin yeri• Özet
![Page 4: TÜTÜN ve GENETİK](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062301/56812d17550346895d920713/html5/thumbnails/4.jpg)
• Sigara içenler homojen bir grup değil• GENETİK + ÇEVRE
![Page 5: TÜTÜN ve GENETİK](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062301/56812d17550346895d920713/html5/thumbnails/5.jpg)
Genetiğin rolü% 50 (44-72)
• Sigaraya başlama • Bağımlılığın derecesi• İçilen sigara miktarı• Sigara bırakma
Neal L. Benowitz. Pharmacology of Nicotine: Addiction, Smoking-Induced Disease, and Therapeutics. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2009 ; 49: 57–71Manav Kapoor. Variants Located Upstream of CHRNB4 on Chromosome 15q25.1 Are Associated with Age at Onset of Daily Smoking and Habitual Smoking. PLoS One 2012;7(3):e33513
![Page 6: TÜTÜN ve GENETİK](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062301/56812d17550346895d920713/html5/thumbnails/6.jpg)
• Farklı populasyonlarda yapılmış bir çok farklı çalışma var
![Page 7: TÜTÜN ve GENETİK](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062301/56812d17550346895d920713/html5/thumbnails/7.jpg)
Klinik anlamlı sonuçlar veya klinik kararları verirken yardımcı olacak sonuçlar önemli…
• Analitik ve klinik geçerlilik: genotip ve klinik fenotip arası ilişkinin gücü
• Klinik yararlılık: genetik testin hasta için yararı veya zararı (kusmayı veya nikotin toksisitesini azaltmak, daha uygun ilacı ve dozu seçmek, test sonuçlarının yaratacağı kötü psikolojik etkiler ve ilaç uyumunda azalma)
• Etik, legal, sosyal etkiler
![Page 8: TÜTÜN ve GENETİK](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062301/56812d17550346895d920713/html5/thumbnails/8.jpg)
• Sigaraya başlamada genetiğin etkisi kadınlarda daha güçlü
• Sigaraya devam etmede erkeklerde daha güçlü
Ming D. Li. A meta-analysis of estimated genetic and environmental effects on smoking behavior in male andfemale adult twins. Addiction 2003, 98, 23–31
![Page 9: TÜTÜN ve GENETİK](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062301/56812d17550346895d920713/html5/thumbnails/9.jpg)
• Günlük içilen sigara miktarını etkileyen :• 15q25 (nikotin reseptör gen CHRNA3) tek
nukleotid polimorfizmi• İki 10q25 tek nukleotid polimorfizmi• Bir 9q13 tek nukleotid polimorfizmi
The Tobacco and Genetics Consortium. Genome-wide meta-analyses identify multiple loci associated with smoking behavior. Nat Genet. 2010 ; 42(5): 441–447
![Page 10: TÜTÜN ve GENETİK](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062301/56812d17550346895d920713/html5/thumbnails/10.jpg)
• Sigaraya başlamayı etkileyen• Kromozom 11 üzerinde sekiz tek nukleotid
polimorfizmi
• Sigara bırakmayı etkileyen• Kromozom 9’da bir tek nukleotid polimorfizmi
The Tobacco and Genetics Consortium. Genome-wide meta-analyses identify multiple loci associated with smoking behavior. Nat Genet. 2010 ; 42(5): 441–447
![Page 11: TÜTÜN ve GENETİK](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062301/56812d17550346895d920713/html5/thumbnails/11.jpg)
Nikotin
Nikotinik asetil kolin reseptörlerinAchRs(α2-10, β2-4)
α4, β2
NÖROTRANSMİTERLERDopamin, norepinefrin, asetil kolin, glutamat, seratonin, beta endorfin, GABA
Nikotinik reseptörleri etkileyen genlerCHRNA3, A5, B4
![Page 12: TÜTÜN ve GENETİK](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062301/56812d17550346895d920713/html5/thumbnails/12.jpg)
• 15q25: CHRNA3-CHRNA5- CHRNB4 • Sigaraya 16 yaşından önce başlayan içicilerde
nikotin bağımlılığının derecesi ile ilişkili • İçilen sigara miktarı• Bağımlılığın ağırlığı, başlama yaşı • Bırakma, nüks• Sigarayla ilişkili hastalıklar
Manav Kapoor, et al. Variants Located Upstream of CHRNB4 on Chromosome 15q25.1 Are Associated with Age at Onset of Daily Smoking and Habitual Smoking. PLoS One 2012;7(3):e33513The Tobacco and Genetics Consortium. Genome-wide meta-analyses identify multiple loci associated with smoking behavior. Nat Genet. 2010 ; 42(5): 441–447Marcus R. Munafò Association Between Genetic Variants on Chromosome 15q25 Locus and Objective Measures of Tobacco Exposure . J Natl Cancer Inst 2012;104:740–748Simona E. Budulac et al. Nicotinic Acetylcholine Receptor Variants Are Related to Smoking Habits, but Not Directly to COPD. Plosone 2012,7(3)e33386Mateusz Siedlinski1 Genome-wide association study of smoking behaviors in COPDPatients. Thorax. 2011 October ; 66(10): 894–902
![Page 13: TÜTÜN ve GENETİK](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062301/56812d17550346895d920713/html5/thumbnails/13.jpg)
Dopamin yolağı
• Bir tek nükleotid poliformizmi Calcyon Neuron-Specific Vesicular Protein Gene (CALY) ile adolesanlarda sigaraya başlama (Özellikle kızlarda) ilişkili bulunmuş.
• DRD2/ANKK1 (Taq1a) Dopamin reseptör geni?• COMT -sigara bırakma
Dalin Li. Association of the Calcyon Neuron-Specific Vesicular Protein Gene (CALY) With Adolescent Smoking Initiation in China and California. Am J Epidemiol. 2011;173(9):1039–1048
![Page 14: TÜTÜN ve GENETİK](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062301/56812d17550346895d920713/html5/thumbnails/14.jpg)
Seratonin• Seratonin ilişkili genler : 5HTT• Kısa alel….Sigara bırakmada başarısızlık, nikotin
yoksunluğu ve anksiyete
• Neurexin 1, VPS13A (vacuolar sorting protein), KCNJ6 (potasyum kanal), GABA A4 reseptör genler
WATANABE MA. Genetic polymorphism of serotonin transporter 5-HTTLPR:involvement in smoking behaviour. Journal of Genetics 2011, 90, 1
![Page 15: TÜTÜN ve GENETİK](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062301/56812d17550346895d920713/html5/thumbnails/15.jpg)
Nikotin metabolizması
CYP2A6 ( CYP2B6 ve CYP2E1)
kotinin
3HC (3 hidroksi kotinin)
Glukronidasyon (UGT)
![Page 16: TÜTÜN ve GENETİK](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062301/56812d17550346895d920713/html5/thumbnails/16.jpg)
CYP2A6
• Asya , Afrika ırkı, erkeklerde yavaş• Genetik olarak nikotini yavaş metabolize
edenler, daha az sigara içer, başlama yaşı ileri, daha kolay bırakır
• Akciğer kanseri ile de ilişkili
Neal L. Benowitz. Pharmacology of Nicotine: Addiction, Smoking-Induced Disease, and Therapeutics . Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2009 ; 49: 57–71.
![Page 17: TÜTÜN ve GENETİK](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062301/56812d17550346895d920713/html5/thumbnails/17.jpg)
Farmakogenetik
• NYT• Bupropion• Vareniklin
![Page 18: TÜTÜN ve GENETİK](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062301/56812d17550346895d920713/html5/thumbnails/18.jpg)
NRT
• CYP2A6: Hızlı nikotin metabolizması ile sigara bırakma başarısı düşük– Bant, nazal sprey
• CHRNA4: nikotin reseptör• DRD2 polimorfizmi (dopaminerjik nörotransmisyon)• COMT (katekolOmetiltransferaz)• Taq1AA1 ve dopamin betahidroksilaz alelleri• OPRM1A118G
Jessica E. Sturgess1 Pharmacogenetics of alcohol, nicotine and drug addiction treatments Addiction Biology 2011, 16, 357–376
![Page 19: TÜTÜN ve GENETİK](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062301/56812d17550346895d920713/html5/thumbnails/19.jpg)
Bupropion NE ve dopamin gerialım inhibitörü ve nAChRs antagonisti
• CYP2A6-B6 : Hızlı nikotin metabolizması ile sigara bırakma başarısı düşük
• CHRNB2 rs2072661 (kusma)• SLC6A3/DAT1 3 UTR VNTR• ANKK1 Taq1A• DRD2 polymorphisms• COMT rs165599• Kilo verme ile ilgili polimorfizmler
Jessica E. Sturgess1 Pharmacogenetics of alcohol, nicotine and drug addiction treatments. Addiction Biology 2011, 16, 357–376
![Page 20: TÜTÜN ve GENETİK](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062301/56812d17550346895d920713/html5/thumbnails/20.jpg)
Vareniklin nAChR α4β2 parsiyel agonisti
• nAChR subunit genler (CHRNB2, CHRNA5 ve CHRNA4)
David P King. Smoking Cessation Pharmacogenetics: Analysis of Varenicline and Bupropion in Placebo-Controlled Clinical Trials. Neuropsychopharmacology (2012) 37, 641–650
![Page 21: TÜTÜN ve GENETİK](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062301/56812d17550346895d920713/html5/thumbnails/21.jpg)
Pratikte kullanımı
• Genetik bilgilerin kullanımı tedaviyi belirgin şekilde iyi yönde etkileyecek
• 1121 hekimin %73.5’i sigara bırakma tedavisinin genetiğe göre şekilleneceğini düşünüyor
Shields AE. Barriers to translating emerging genetic research on smoking into clinical practice. Perspectives of primary care physicians. J Gen Intern Med2005,20:131–138.
![Page 22: TÜTÜN ve GENETİK](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062301/56812d17550346895d920713/html5/thumbnails/22.jpg)
• Birçok birinci basamak hekimi, kendini hastalara genetik konularda danışmanlık yapabilecek donanımda hissetmediğini belirtmiş, eğitim aktiviteleri ve rehberlere ihtiyaç duyuyor
Gurwitz D. Education: teaching pharmacogenomics to prepare future physicians and researchers for personalized medicine. Trends Pharmacol Sci 2003, 24:122–125.
![Page 23: TÜTÜN ve GENETİK](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062301/56812d17550346895d920713/html5/thumbnails/23.jpg)
Sorunlar
• Genetik testlerin yapılması ile ilgili etik konular (gizlilik, testlerin hekim tarafından nasıl değerlendirileceği)
• Bireysel veya etnik farklılıklar• Maliyet-etkinlik
![Page 24: TÜTÜN ve GENETİK](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062301/56812d17550346895d920713/html5/thumbnails/24.jpg)
Maliyet-etkinlik
• 4 tedavi rejimi (NYT, bupropion, bupropion+NYT, standart bakım)
• ANKK1Taq1A (rs1800497) genotip varlığı/yokluğu
• En maliyet etkin yaklaşım: bropion+NYT tedavisi
Welton NJ. A costeffectiveness analysis of genetic testing of the DRD2 Taq1A polymorphism to aid treatment choice for smoking cessation. Nicotine Tob Res 2008, 10:231–240.
![Page 25: TÜTÜN ve GENETİK](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062301/56812d17550346895d920713/html5/thumbnails/25.jpg)
• Sigaraya başlama• İçilen miktar• Sigara ile ilişkili hastalıklar GENETİK• Sigara bırakma
• Sosyal-fiziki çevre• Aile-çocuk, akran, rol model etkileşimleri• Makroçevre (kamu yararı gözeten politikalar)
Jason D. Boardman. Population Composition, Public Policy, and the Genetics of Smoking. Demography. 2011; 48(4): 1517–1533
![Page 26: TÜTÜN ve GENETİK](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062301/56812d17550346895d920713/html5/thumbnails/26.jpg)
Özet
• Tütün bağımlılığında genetiğin rolü en az % 50• Bazı kromozomlardaki sorunlar (9, 10, 11,
15…) önemli• Nikotin metabolizmasını etkileyen genler• Nikotin reseptörlerini etkileyen genler
![Page 27: TÜTÜN ve GENETİK](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062301/56812d17550346895d920713/html5/thumbnails/27.jpg)
• Tütün bağımlılığı tedavisi-genetik ilişkili• Sorunlar (değerlendirme, maliyet, vs) var!• Tedaviyi genetik çalışmalar ile belirlemek için
henüz erken• Seçilmiş olgular?