TUGAS SISTEM PENGHANTARAN OBAT

PRO DRUG

Disusun oleh:

Nadia Tria Nurchasanah (K100120056)

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH SURAKARTA

2015

PRO DRUG

I. Prinsip pro drug

Pro drug adalah obat yang diberikan dalam bentuk in aktif atau kurang aktif dan

diubah menjadi bentuk yang aktif atau lebih aktif dengan sistem biologi. Keuntungan yang

diperoleh dengan menggunakan pro drug antara lain :

a. Meningkatkan bioavaibilitas

b. Mengurangi rasa nyeri di tempat penyuntikan

c. Mengurangi rasa yang tidak enak

d. Mengurangi toksisitas

e. Durasi aksinya prolonged/shortened

f. Mengurangi inaktifasi metabolik

Ada beberapa varietas mekanisme dimana suatu prodrug dapat diaktivasi. Hal Ini

termasuk aktivasi metabolik yang dimediasi oleh enzim dalam sistem biologi yang jarang

terjadi, cara kimia sederhana untuk pengaktifan seperti hidrolisis.

Prodrug dapat terjadi di alam. Salah satu contohnya adalah proinsulin, dimana

disintesis di pankreas dan melepaskan moeity aktif,insulin, dan peptida inaktif. Codein

merupakan contoh lain yang dapat dikatakan sebagai prodrug dari morphin, prodrug tersebut

dapat digunakan untuk efek analgesik. Kebanyakan sintesis prodrugs disusun dengan

mengambil bagian obat yang aktif melalui hubungan metabolik ke molekul lain yang disebut

promoeity. Promoeity ini tidak terlalu dibutuhkan dalam suatu aktivitas, tetapi dapat

memberikan beberapa sifat yang diinginkan untuk suatu obat seperti meningkatkan lipid,

kelarutan air, atau spesifitas

(Wang, Binghe. 2005)

Gambar 1.1 Konsep Prodrug

Suatu obat kegunaanya dibatasi oleh sifat fisikakimia sehingga tidak mampu untuk

menembus barier tertentu sehingga secara kimiawi mengikat promoiety untuk menghasilkan

entitas kimia baru yaitu pro drug dimana dapat melintasi barrier tersebut. Promoiety / drug

bond dirancang agar dapat dipecah oleh enzimatik maupun non enzimatik.

Teknologi pro drug dapat diaplikasikan pada semua rute pemberian (oral , parenteral,

nasal, transdermal, dan ocular), molekul obat (molekul kecil senyawa obat, peptida, protein,

nukleotida, dan oligonukleotida), serta bentuk pemberiaan ( tablet, larutan, dan salep). Oleh

karena itu secara teoritis kemungkinan aplikasi dari teknologi prodrug itu besar.

( Huttunen, Kristina. 2011)

II. Mekanisme prodrug

a. Meningkatkan solubilitas cairan

Prodrug didesain untuk menanggulangi solubilitas cairan rendah yang digunakan

tidak hanya untuk menambah bioavaibilitas oral saja tetapi juga untuk preparasi dari

parenteral / penghantaran obat injeksi (intravena, subkutan, atau intramuskular). Prodrug

dapat meningkatkan solubilitas cairan (tabel 1) dari molekul obat induk dengan

meningkatkan disolusi mengunakan cara pengikat ion atau netral polar grup seperti fosfat,

asam amino, gugus gula, maupun poli etilen glikol. Atau dengan menurunkan ikatan hidrogen

dimana dapat menurunkan titik leleh dari molekul obat induk.

Tabel 1. Bioaktivasi dan nilai solunilitas cairan dari prodrug yang lebih larut dalam air dibandingkan dengan molekul obat induk

b. Meningkatkan lipofilisitas

Prodrug didesain untuk meningkatkan lipofilisitas (tabel 2) dari obat yang

permiabilitasnya rendah yang digunakan untuk meningkatkan penghantaran obat baik oral

maupun topikal (jalur transdermal/okular). Secara konvensional, lipofilisitas dari obat induk

telah diimbangi dengan penutupan ionisasi polar atau kelompok fungsional yang tidak

terionisasi. Suatu prodrug yang lebih lipofil dapat dengan mudah melewati mukosa usus serta

sebagai stratum korneum atau epitel kornea melalui jalur transeluler pasif.

Tabel 2. Bioaktivasi dari prodrug yang lebih lipofil dibandingkan dengan molekul obat induknya

( Huttunen, Kristina. 2011)

III. Bentuk sediaan

Telah dikatakan sebelumnya bahwa teknologi pro drug dapat diaplikasikan pada

semua rute pemberian (oral , parenteral, nasal, transdermal, dan ocular), molekul obat

(molekul kecil senyawa obat, peptida, protein, nukleotida, dan oligonukleotida), serta bentuk

pemberiaan ( tablet, larutan, dan salep). Oleh karena itu secara teoritis kemungkinan aplikasi

dari teknologi prodrug itu besar. Tetapi pada makalah ini hanya terfokus pada prodrugs

dengan rute pemberian secara topikal. Pemberiaan prodrog secara topikal itu banyak

macamnya diantaranya prodrug ocular dan dermal.

( Huttunen, Kristina. 2011)

a. Sifat fisika kimia yang tidak menguntungkan dari beberapa molekul obat

menyebabkan penyerapan obat yang rendah pada kulit, khususnya melalui lapisan superfisial

stratum korneum dimana memberikan ketahanan/resistensi yang tinggi untuk penghantaran

obat topikal. Solubilitas air dan lipid berperan penting dalam optimasi penyerapan obat.

Tabel 3. Prodrug untuk meningkatkan penghantaran obat topikal

Pada kasus Tazaroten (tabel 3), asam karboksilat aktif dapat membentuk ester untuk

meningkatkan lipofilik etil ester dimana menjaga adekuat solubilitas air. Tazaroten dapat

secara efektif diabsorbsi secara perkutan, yang diberikan untuk mengurangi iritasi pada kulit

dan dengan cepat mengubah dalam bentuk asam tazarotin. Asam tazaroten yang lipofilik

kemudian dilepaskan, hal ini menunjukan tidak ada penumpukan dalam lemak dan jaringan

lain karena akan mengurangi waktu paruh dari obat induk. Hal ini diraih dengan

memasukkan metabolik kelompok sulfur yang mengalami deaktivasi oksidatif yang cepat

sehingga mencegah penumpukan jaringan. Dengan demikian tazaroten tidak hanya prodrug

asam karboksilat dengan peningkatan permiabilitas kulit, tetapi juga merupakan soft drug

dengan peningkatan metabolisme sistemik. Keduanya merupakan fitur penting untuk obat

yang ditujukan untuk pengobatan topikal.

(Rautio, Jarkko.2008)

b. Prodrug tetes mata ( ocular prodrug )

Barrier kornea membatasi penyerapan obat tetes mata secara topikal ke dalam

jaringan intraokular. Akibatnya hanya sebagian kecil dari dosis yang dapat diarbsobsi ,

sebagian besar masuk kedalam sirkulasi sistemik. Prodrugs diperkenalkan untuk ilmu

pengobatan mata sekitar 30 tahun yang lalu ketika penyerapan mata dari adren

aline secara substansial ditingkatkan dengan penggunaan prodrug nya, dipivalyl adrenalin

(dipivefrin). Dipivalyl adrenalin (dipivefrin) merupakan dipivalic acid diester dari

ephinephrine (skema 1).

Skema 1. Struktur molekul Dipivalyl Epinephrine dan Epinephrine

(Rautio, Jarkko.2008)

Dipivefrin (tabel 3) asam dipivalicdiester adrenalin menembus kornea manusia

17-kali lebih cepat dari pada adrenaline, yang mengalami peningkatan 600 kali lipat dalam

lipofilisitasnya (pada pH 7,2) dibandingkan dengan yang adrenaline. Akibatnya, 0,1%

dipivefrine sedikit kurang efektif menurunkan tekanan intraokular dari adrenalin hidroklorida

2%. Analog prostaglandin latanoprost (Xalatan; Pfizer) (tabel 3), Bimatoprost (Lumigan;

Allergan), travoprost (Travatan; Alcon) merupakan kelas baru dari agen hipotensif okular

aktif untuk pengobatan glaukoma. Obat –obat tersebut merupakan lipofilik isopropil ester

(latanoprost, travoprost, unoprostone) atau etanolamin amida prodrugs yang cepat dihidrolisis

dalam jaringan mata untuk prostaglandins yang aktif secara biologi. Dalam bentuk asam

karboksilat, agen ini kurang permeabel dan menyebabkan iritasi, sedangkan prodrugs lipofilik

dapat meningkatan penyerapan dan keamanan okular. Bentuk sediaan prodrug okular lainya

dipasaran antara lain acyclovir (oinment), idoxuridin, pilocarpine, timolol, albuterol.

( Jarvinen, Tommy. 1995)

IV. Daftar Pustaka

Huttunen, M Kristiina. 2011. Prodrugs – An Efficient Way to Breach Delivery and Targeting

Barriers. University of Eastern Finlandia. Finlandia

Jarvinen Tomi, Krisina Jarvinen. 1995. Prodrugs for Improved Ocular Drug Delivery.

Department of Pharmaceutical Chemistry. University of Kuoio. Finlandia

Rautio Jarkko, Kumplainnen Hanna. 2008. Prodrug : Design and Clinical Applications.

Department of Pharmaceutical Chemistry. University of Kuopio. Finlandia

Wang Binghe, Siahaan Teruna. 2005. Drug Delivery Principles and Applications. John Wiley

& Sons Inc. Canada