BAB I

PENDAHULUAN

A. LATAR BELAKANG

Sistem imun adaptif (disebut juga sistem imun spesifik/acquired) adalah

sistem imun yang didapat oleh tubuh,sistem imun ini mempunyai kemampuan

untuk mengenal benda asing bagi dirinya.sistem imun ini terdiri dari sistem imun

humoral dan selular.pada sistem humoral,sel B melepaskan antibodi untuk

menyingkirkan mikroba ekstraseluler.pada imunitas seluler,sel T mengaktifkan

makrofag sebagai efektor untuk menghancurkan mikroba atau mengaktifkan sel T

citotoxic sebagai efektor menghancurkan sel yang terinfeksi (Baratawidjaja dan

Rengganis,2010;hal 39-40)

Proses pengikatan T-sel antigen reseptor (TCR) pada fragmen peptida

antigen yang disajikan oleh Major Histokompatibility Complex (pMHC) yang

terdapat pada Antigen-presenting cell (APC) adalah proses sentral dalam proses

bangkitnya respon imun adaptif (Choudhuri et al,2005) sehingga berhasilnya

mekanisme aktifasi sistem imunitas adaptif dapat ditinjau dari berhasilnya proses

pengikatan pMHC-antigen-TCR ini (compleks trimolekuler).

TCR merupakan kompleks glikoprotein yang terdiri atas rantai α, β at6au

γ, δ. Sebagian besar TCR matur merupakan dimer α, β sedangkan dimer γ, δ

merupakan TCR limfosit T awal (early). Hanya 0,5-10% sel T matur perifer

mempunyai TCR, yaitu limfosit T yang tidak memperlihatkan petanda permukaan

CD4 dan CD8 yang dinamakan sel limfosit T negatif ganda (double negative =

DN). Sel DN matur ini dapat mengenal aloantigen kelas I, mungkin juga

aloantigen kelas II, dengan mekanisme yang belum jelas. Masih belum jelas pula

apakah sel DN matur juga dapat mengenal antigen asing. Gen yang mengkode

TCR terletak pada kromosom 14 (α,γ) dan kromosom 7 (β,δ). Gen ini merupakan

anggota dari superfamili gen imunoglobulin, karena itu molekul TCR mempunyai

struktur dasar yang sama dengan struktur dasar imunoglobulin. Segmen gen ini

ada yang akan membentuk daerah variabel M dari TCR, daerah diversitas (D),

daerah joining (J), dan daerah konstan (C). Karena segmen gen ini terletak

terpisah, maka perlu diadakan penataan kembali gen VDJC atau VJC agar dapat

1

ditranskripsi dan menghasilkan produk berupa TCR. Penataan kembali segmen

DNA ini akan memungkinkan keragaman (diversity) spesifisitas TCR yang luas.

Setiap limfosit T hanya mengekspresikan satu produk kombinasi VDJC atau VJC,

yang membedakan klon yang satu dari klon lainnya (Abbas et al,2004).

Kompleks histokompatibilitas utama (major histocompatibility complex

atau MHC) adalah sekumpulan gen yang ditemukan pada semua jenis vertebrata.

Molekul MHC terdiri dari 3 klas yaitu: MHC-I, MHC-II dan MHC-III. Setiap klas

mempunyai peranan berbeda dalam regulasi imun. MHC-I secara umum

mengolah antigen dari dalam seperti protein virus dan kanker. MHC-II mengolah

antigen eksogen misal bakteri. MHC-III masih belum dieksplorasi dan sedikit

berhubungan dengan sistem imun. MHC akan berikatan dengan potongan antigen

dan akan berada di permukaan sel APC, sehingga bisa dikenali oleh limfosit.

Bakteri (antigen eksogen) akan ditelan oleh makrofag (suatu APC) lalu dipecah-

pecah menjadi fragmen-fragmen antigen. Setelah itu fragmen berikatan dengan

MHC-II dan disajikan di permukaan APC. Komoleks MHC-II dan fragmen

antigen ini akan dikenali oleh sel Th dan membentuk ikatan trimolekuler yaitu

fragmen antigen, molekul MHC-II, dan reseptor sel T (TcR). Ada juga CD4

menempel, yang merupakan marker dari sel Th. Perannya adalah meningkatkan

ikatan kompleks trimolekuler (Garcia,2009).

B. TUJUAN PENULISAN MAKALAH

1. Mengetahui apa saja komponen sistem imun utama dalam mekanisme

aktivasi sistem imun adaptif.

2. Mengetahui jalur dan proses presentasi fragmen peptida antigen oleh

APC (antigen Presenting cell).

3. Mengetahui TCR(T-cell reseptor) secara detail dan proses singnaling

pada aktivasi sel limfosit-T

4. Mengetahui penyakit terkait aktivasi sistem imun adaptif dan

pengobatanya

2

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

Sel limfosit merupakan sel yang berperan utama dalam sistem imun

spesifik,sel T pada imunitas seluler dan sel B pada imunitas humoral.sel T CD4+

berinteraksi dengan sel B dan merangsang proliferasi dan diferensiasi sel B.pada

imunitas seluler sel T CD4+ mengaktifkan makrofag untuk menghancurkan

mikroba atau CD8+ untuk membunuh mikroba intraseluler yang menginfeksi

sel.sel B dan T yang matang mengekspresikan reseptor (BCR dan TCR) pada

permukaan sel yang berperan dalam diversitas,spesifisitas dan memori. Sel B

menggunakan antibodi sebagai reseptor sel yang dapat mengenal antigen

bebas,sedangkan TCR hanya mengenal antigen yang diikat oleh molekul

MHC .ada 2 jenis MHC yaitu MHC-I yang diekspresikan oleh hampir semua sel

bernukleus dan MHC-II yang diekspresikan APC (Baratawidjaja dan

Rengganis,2010;hal 95).

T sel menginisiasi respon imun adaptif dengan berinteraksi melalui TcR

(T-Cell reseptor) yang mereka miliki,dengan kompleks MHC/peptida pada

antigen-presenting cell (sel penyaji antigen) yang telah terpapar oleh

antigen.kelompok vertebrata telah mengembangkan suatu mekanisme pengenalan

antigen untuk membangkitkan /mengaktivasi sel T dan sel B melalui spesifisitas

reseptor yang tepat.setiap sel T yang bersirkulasi didalam tubuh megekspresikan

jenis T sel reseptor yang berbeda-beda.berbagai sel dengan bermacam-macam

reseptor ini dimasak dalam Thymus dan organ yang membutuhkan untuk tujuan

perkembangan T sel tersebut.sel dari sumsum tulang yang belum matur dan belum

3

mempunyai reseptor antigen memasuki timus untuk pemasakan dan keluar dari

organ timus sebagai T-sel matur yang telah mempunyai spesifisitas pada

reseptornya untuk mengenali molekul MHC yang disajikan oleh APC

(Kuby,2007;chapter 9;3).

Aktivasi sel B oleh antigen protein larut memerlukan bantuan sel

Th.tanpa adanya interaksi dengan TCR dan sitokin,ikatan antigen dengan mIg

pada sel b sendiri tidak akan menginduksi proliferasi dan diferensiasi.pada waktu

yang sama sebagian sel B akan kembali ke dalam fase istirahat,sebagian sel

menjadi matang,menjadi sel B memori yang dapat memberikan respon imun

dengan lebih cepat pada pejanan ulang dengan antigen yang sama.ikatan antigen

juga mengawali signal memalui BCR yang menginduksi sel B meningkatkan

ekspresi jumlah molekul membran seperti MHC-II dan ligan costimulator

B.peningkatan ekspresi kedua protein membran tersebut meningkatkan

kemampuan sel B berfungsi sebagai APC dalam aktivasi sel Th.sel B yang

diaktifkan mulai mengekspresikan reseptor membran untuk berbagai sitokin

seperti IL-2,IL-4,IL-5.sitokin-sitokin tersebut berikatan dengan reseptornya pada

sel B dan memacu proliferasi dan diferensiasi menjadi sel plasma dan

memori,pengalihan kelas dan pematangan afinitas (Baratawidjaja dan

Rengganis,2010;106-108).

T sel mengikat kompleks antigen yang tersusun atas peptida pada

membran sel yang telah terdapat molekul MHC.saat reseptor sel T melakukan

kontak dengan kompleks MHC-peptida antigen pada permukaan sel

penyaji(APC),kedua membran sel tersebut saling berdekatan.penyambungan ini

merupakan suatu proses aktivasi sel T Helper yang akhirnya juga merupakan

proses aktivasi sel B (kuby,2007;chapter 3;59).Komponen sistem imun utama

dalam aktivasi sistem imun adaptiv adalah adanya APC (antigen presenting

cell),molekul MHC penyaji antigen dan TCR sebagai reseptor pada aktivasi sel-T.

A. APC (Antigen Presenting cell) / Sel Penyaji Antigen

Antigen-presenting Cel (APC) atau sel aksesori adalah sel asing yang

menampilkan antigen kompleks dengan major histocompatibility complex (MHC)

pada permukaannya. T-sel dapat mengenali kompleks mereka menggunakan T-sel

4

reseptor (TCRs). Sel ini memproses antigen dan menyajikan untuk T-

sel(Kuby,2007)

Fungsi utama sel sebagai sel penampil antigen (antigen-presenting cell) terdapat

pada sifat fagositik yang mengikat antigen yang terlepas dari mekanisme

pertahanan awal dan menampilkan fragmen protein dari antigen tersebut pada

kompleks MHC bagi sel T dan sel B.Antigen yang diikat oleh sel dendritik akan

ditelan ke dalam sitosol dan dipotong menjadi peptida untuk kemudian

diekspresikan menuju ke permukaan sel sebagai antigen MHC.beberapa jenis

APC adalah : Interdigitating dendritic cells,Sel Langerhans dan Veiled cells yang

berlokasi di Parakorteks,KGB,Kulit dan Saluran limfe ; Folliculardendritic cells

yang berlokasi di Folikel KGB ; Makrofag di Medula KGBHati (sel Kupffer)Otak

(astrosit) ; Sel B (khususnya bila teraktivasi) di Jaringan limfoid (Chapel,2006)

Sel APC tidak hanya mempresentasikan peptida antigen kepada sel T,

tetapi juga berfungsi sebagai ”sinyal kedua” untuk aktivasi sel T. Antigen

merupakan sinyal pertama, sedangkan sinyal kedua adalah mikroba atau APC

yang berespons terhadap mikroba. Peran penting dari sinyal kedua ini adalah

untuk menjaga agar respons imun spesifik hanya timbul terhadap mikroba dan

tidak terhadap bahan-bahan non infeksius yang tidak berbahaya. Berbagai produk

dari mikroba dan respons imun non spesifik dapat mengaktifkan APC untuk

mengekspresikan sinyal kedua bagi aktivasi limfosit. Sebagai contoh, berbagai

bakteri menghasilkan lipopolisakarida (LPS). Pada saat bakteri ditangkap oleh

APC, LPS akan menstimulasi APC tersebut. Sebagai respons, APC

mengekspresikan protein permukaan yang disebut ko-stimulator. Ko-stimulator

ini akan dikenali oleh reseptornya di sel T. Sel APC juga mensekresi sitokin yang

akan dikenali oleh reseptor sitokin di sel T. Ko-stimulator dan sitokin bekerja

bersama dengan pengenalan antigen oleh T cell receptor (TCR) untuk merangsang

proliferasi dan diferensiasi sel T. Dalam hal ini, antigen adalah sinyal pertama,

sedangkan kostimulator dan sitokin merupakan sinyal kedua(Chapel,2006).

B. MHC (major histocompatibility complex)/Kompleks Histokompatibilitas

Mayor.

Protein MHC terdiri dari tiga kelas struktur, yaitu protein MHC kelas

I,kelas II dan kelas III.

5

Protein MHC kelas I ditemukan pada semua permukaan sel berinti.

Protein ini bertugas mempresentasikan antigen peptida ke sel T sitotoksik (Tc)

yang secara langsung akan menghancurkan sel yang mengandung antigen asing

tersebut. Protein MHC kelas I terdiri dari dua polipeptida, yaitu rantai membrane

integrated alfa (α) yang disandikan oleh gen MHC pada kromosom nomor 6, dan

non-covalently associated beta-2 mikroglobulin(β2m). Rantai α akan melipat dan

membentuk alur besar antara domain α1 dan α2 yang menjadi tempat penempelan

molekul MHC dengan antigen protein. Alur tersebut tertutup pada pada kedua

ujungnya dan peptida yang terikat sekitar 8-10 asam amino. MHC kelas satu juga

memiliki dua α heliks yang menyebar di rantai beta sehingga dapat berikatan dan

berinteraksi dengan reseptor sel T(David,2004).

Protein MHC kelas II terdapat pada permukaan sel B, makrofag, sel

dendritik, dan beberapa sel penampil antigen (antigen presenting cell atau APC)

khusus. Melalui protein MHC kelas II inilah, APC dapat mempresentasikan

antigen ke sel-T penolong (Th) yang akan menstimulasi reaksi inflamatori atau

respon antibodi.MHC kelas II ini terdiri dari dua ikatan non kovalen polipeptida

integrated-membrane yang disebut α dan β. Biasanya, protein ini akan

berpasangan untuk memperkuat kemampuannnya untuk berikatan dengan reseptor

sel T. Domain α1 dan β1 akan membentuk tempat untuk pengikatan MHC dan

antigen(David,2004).

Pembentukan komponen beberapa sitokin dan molekul lain ditentukan

oleh molekul MHC-III .sejumlah protein yang ekspresinya ditentukan molekul

MHC-III antara lain adalah molekul komplemen(C2,C4),faktor B properdin atau

Bf,TNF dan Limfotoksin,beberapa jenis enzim,Heat Stock Protein tertentu dan

molekul pembawa yang diperlukan dalam memproses antigen (Baratawidjaja dan

Rengganis,2010;203)

6

C. TCR (T-Cell Reseptor)

Vertebrata menghasilkan dua kategori sel T: pertama yang

mengekspresikan TCRα dan rantai reseptor β dan kedua yang mengekspresikan

TCRγ dan rantai reseptor δ. Sel TCRαβ adalah reseptor yang dominan dalam

respon imun adaptif dalam organ limfoid sekunder, namun, sel-sel TCRγδ juga

memainkan peranan penting, terutama dalam melindungi jaringan mukosa dari

infeksi luar(Kuby,2007;chapter9;9)

Struktur TCR adalah kompleks dan menunjukkan bentuk rantai yang

mengikat antigen predominan pada rantai α dan β.sel T mengekspresikan TCR

hanya dengan satu spesifisitas.kedua peptida trans membran memiliki 2 domain

eksternal yang diikat dengan disulfida.TCR selalu diekspresikan yang

berhubungan dengan kompleks CD3 yang diperlukan untuk transduksi signal

yang terdiri atas rantai γ,δ dan ε beserta 2 rantai ξ.Th ,mengekspresikan CD4 yang

diperlukan untuk interaksi dengan dengan APC,sedang Tc mengekspresikan

koreseptor CD8(Baratawidjaja dan Rengganis,2010;117).

TCR(T-cell resseptor) berikatan secara kovalen dengan beberapa molekul

aksesoris pada permukaan sel.namun hanya terdapat 2 molekul aksesoris yang

juga mengenali kompleks MHC-fragmen antigen yaitu yang disebut marker CD 4

dan CD 8. Ini menjadikan bahwa sel T yang telah matur dapat di subklasifikasikan

menjadi 2 populasi menurut marker yang mereka ekspresikan pada membran

plasma,CD4 ataukah CD8. CD 4 T sel mengenali fragmen antigen yang

terkombinasi dengan molekul MHC kelas II dan fungsi utamanya adalah sebagai

helper atau regulatori sel T sehingga selanjutnya CD4 T Sel disebut juga sel T

Helper.Sedangkan CD8 T sel mengenali fragmen antigen yang terekspresi pada

permukaan molekul MHC kelas I dan fungsi utamanya adalah sebagai citotoxic T

sel atau selanjutnya disebut sel T sitotoksik (macian,2005).

7

BAB III

PEMBAHASAN

A. PRESENTASI ANTIGEN

Presentasi antigen dilakukan oleh sel APC (Antigen presenting cell),dalam

artian sel ini memproses antigen dan menyajikanya untuk sel-T. Antigen-

presenting Cel (APC) atau sel aksesori adalah sel asing yang menampilkan

antigen kompleks dengan major histocompatibility complex (MHC) pada

permukaannya. T-sel dapat mengenali kompleks mereka menggunakan T-sel

reseptor (TCRs) dimana Antigen protein dari mikroba yang memasuki tubuh akan

ditangkap oleh APC, kemudian terkumpul di organ limfoid perifer dan dimulailah

aktivasi respons imun adaptif (Kuby,2007).

Terdapat 3 jalur presentasi antigen,mereka adalah jalur langsung,tidak

langsung dan semi-langsung,yang menggunakan MHC kelas I untuk presentasi

peptida antigen pada CD8+ sel T dan MHC kelas II untuk presentasi peptida

antigen pada CD4+ sel T (Skelton.,et al,2011)

1. Jalur Langsung

Jalur langsung presentasi antigen disebut juga dengan jalur endogenus kelas

I.jalur ini aktiv hampir pada semua sel dan memiliki mekanisme penyajian peptida

antigen yang diproduksi dalam sel menggunakan MHC kelas I.jalur ini

memungkinkan internal proteome bekerja dan mengaktifkan sel T Cd8 sitolitik

yang mempunyai kemampuan untuk membunuh tumor antigen atau protein virus

yang dipresentasikan.jalur dimulai dengan perakitan MHC kelas I dengan β2-

microglobulin yang diikuti dengan perakitan kompleks peptida antigen dalam

retikulum endoplasma dimana proses perakitan ini dibantu oleh retikulum

endoplasmapeptidase (ERAAP).Peptida endogenus dihasilkan dengan cara

dipecah oleh proteome lalu ditransport kedalan RE dengan transporter

heterodimer yang bergabung dengan pemroses antigen (TAP).kompleks peptida-

MHC lalu ditransport ke badan golgi melalui sekretory vesikel untuk proses final

dan akhirnya dipresentasikan ke permukaan sel T CD8 dengan cara ditransport via

exoxome/sekretori vesikel (Skelton.,et al,2011;17-18).

8

2. Jalur Tidak Langsung

Jalur presentasi sntigen tidak langsung disebut juga jalur eksosomal kelas

II.melibatkan proses endositosis dari antigen ekstraseluler dengan APC

resipien.APC donor pada hal ini pertama-tama bermigrasi melewati Graft

mengambil donor MHC terlarut,Sel apoptosis,dan sisa nekrosis,dan

dipresentasikan kepada sel T CD4 sebagai fragmen antigen,tanpa berinteraksi

langsung menggunakan MHC keas II.setelah mendapat fragmen antigen dari

donor APC,APC resipien lalu merakit MHC kelas II dalam retikulum endoplasma

yang berasosiasi dengan protein chaperon transmembran.didalam kompartmen

endosomal serangkaian protease membuat MHC kelas II bergabung dengan

invarian chain peptide (CLIP) agar tidak mengikat fragmen antigen sebelum

waktunya.setelah itu,protein intraseluler HLA-DM mengkatalisis pelepasan CLIP

dan mulai bisa mengikat endositosis peptida sebelum akhirnya ditransport

kepermukaan sel T CD4 dengan cara ditransport via exoxome/sekretori vesikel

untuk dipresentasikan . (Skelton.,et al,2011;19-20).

3. Jalur Semi-Langsung

Penelitian terbaru menunjukkan bahwa terdapat mekanisme baru dalam

presentasi antigen yang dikenal sebagai Allorecognition.model konvensional yang

menjelaskan hubungan antara sel T CD4 dan CD8 mununjukkan bergabungnya “3

sel” yaitu Sel T efektor CD8 spesifik antigen bergabung dengan APC yang

memerlukan sinyal stimulasi dari T helper CD4 yang diaktifkan oleh APC yang

sama.dalam sistem ini tetep dibutuhkan adanya APC donor yang utuh dalam

mendonorkan MHC kelas I atau II kepada APC resipien melalui kontak antar sel

atau exosomal vesikel.proses ini memungkinkan presentasi langsung MHC kelas I

pada sel T CD8 resipien dan MHC II pada sel T CD4(Skelton.,et al,2011;20).

B. T-CELL RRESEPTOR DAN PROSES SIGNALING

Proses pengenalan antigen asing oleh Limfosit T merupakan proses paling

esensial dalam respon imun adaptif.Proses ini dikendalikan oleh T-sel reseptor

(TCR) spesifik yang mengikat kompleks peptida antigen-MHC yang terdapat

pada sel lain/APC (Huppa et al.,2010).Sesaat setelah terjadi kompleks

trimolekuler,yaitu terikatnya ligan(dalam hal ini adalah fragmen antigen) pada

9

ligan-binding subunit pada TCR,tepatnya pada rantai α and β TCR,hal ini belum

bisa menghasilkan transduksi sinyal langsung,namun proses ini harus

disempurnakan dengan pengikatan molekul CD3 dan rantai ζ untuk menghasilkan

transduksi sinyal.dimana sebelumnya kompleks TCR yang teraktivasi akan

bergabung dengan sitoplasmik tirosin kinase yang bergabung dengan protein

adaptor yang dapat menginisiasi sinyal penentu spesifik outcome pada proses

aktivasi sistem imun (krogsgaard dan Davis,2005)

Proses signaling melalui TCR bergantung pada kompleks protein

transduksi dan molekul CD3.kompleks CD3 terdiri dari 3 dimer : δε (delta

epsilon) pair, a γε (gamma epsilon) pair dan bagian ketiga adalah 2 CD3ζ (zeta)

molecules atau ζη(zeta, eta) heterodimer.bagian sitoplasmik dari molekul CD3

ditempeli oleh molekul ITAM yang menyediakan tempat docking untuk protein

adaptor yang diikuti aktivasi tirosin fosforilasi.setiap CD3 dimer mengandung

asam amino bermuatan negatif pada domain transmembrannya yang

mengakibatkan ikatan ionik dengan residu positif asam amino pada region

intramembran TCR (Kuby,2007)

Gambar : Diagram skematik kompleks TCR-CD3

T-cell reseptor juga berikatan secara kovalen dengan beberapa molekul

aksesoris pada permukaan sel.akan tetapi hanya ada 2 molekul yang juga

mengenali kompleks MHC-peptida yaitu molekul CD4 dan CD8,ini

mengingatkan kita bahwa sel T yang telah matur dapat disubklasifikasikan

menjadi 2 berdasarkan molekul yang mereka ekspresikan pada membran

plasma,yaitu CD4 atau CD8.sel T CD4 mengenali peptida yang bergabung dengan

10

molekul MHC kelas II,dan berfungsi utama sebagai sel T helper,sedangkan sel T

CD8 mengenali antigen yang bergabung dengan molekul MHC kelas I,dan

berfungsi utama sebagai sitotoksik sel.berikut adalah beberapa molekul aksesori

yang berpartisipasi dalam transduksi sinyal TCR (Kuby,2007).

Tabel : Molekul aksesori sel T yang berpartisipasi dalam transduksi sinyal

TCR

Nama Ligan

Fungsi

Adesi Transduksi sinyal

Anggota

Superfamili

Ig

CD4 MHC kelas II + + +

CD8 MHC kelas I + + +

CD2 (LFA-2) CD58(LFA-3) + + +

CD28 CD80,CD86 ? + +

CTLA-4 CD80,CD86 ? + -

CD45R CD22 + + +

CD5 CD72 ? + -

(Kuby,2007)

Domain ekstraseluler dari molekul CD4 dan CD8 mengikat region vektor

molekul MHC kelas II dan kelas I berurutan.molekul MHC berinteraksi dengan

TCR juga co-reseptor CD4/CD8nya yang memperkuat avinitas ikatan antara

ketiganya.sinyal melalui reseptor antigen walaupun berkombinasi dengan

CD4/CD8 tidak cukup untuk mengaktivasi sel T (sel T naif),sehingga sel T naif

membutuhkan sinyal simultan melalui TCR dan coreseptornya misalnya melalui

CD28.TCR dan CD28 dari sel T naif harus berikatan dengan MHC-peptida pada

ligan CD28 yaitu CD80/CD 86 yang terdapat pada sel APC untuk terjadinya

aktivasi yang distimulasi oleh adanya IL-2 (Kuby,2007).

1. LCK SEBAGAI TIROSIN KINASE PERTAMA YANG TERAKTIVASI

PADA SIGNALING SEL T

11

Famili SCR tirosin kinase LCK biasa ditemukan bergabung dengan

molekul CD4 dan CD8,dan gabungan antara CD4 dan LCK adalah yang paling

kuat.adanya antigen mengakibatkan berkumpulnya reseptor-koreseptor menjadi

kompleks yang mngakibatkan LCK berasosiasi dengan tirosin pospatase pada

membran,sebelum terjadi asosiasi ini,CD45 yang berperan sebagai pelepas

inhibitor,melepaskan inhibitor dari gugus fosfat LCK.proses selanjutnya adalah

LCK memfosforilasi residu CD3 ITAM.sesaat setelah CD3 ITAM

terfosforilasi,tirosin kinase kedua ZAP-70 menempel pada tirosin yang

terfosforilasi di rantai residu CD3ζ.ZAP-70 diaktivasi oleh Lck-termediasi

fosforilasi dan pada akhirnya memrosforilasi banyak molekul adaptor termasuk

SLP-76 dan LAT juga enzim yang penting pada aktivasi sel T seperti PLC

γ1(Choudhuri et al,2005)

Molekul adaptor yang pertama kali yang terlibat dalam kompleks

signaling adalah LAT (Linker protein of Activated T cells),suatu protein

transmembran yang tergandeng pada membran plasma.LAT terfosforilasi pada

residu multipel oleh ZAP-70,residu yang terfosforilasi ini menyediakan tempat

untuk aktivasi beberapa enzim penting seperti PLC γ1.LAT yang terfosforilasi

juga berikatan dengan protein adapter lain yaitu GADS yang berikatan dengan

adaptor SLP-76.kombinasi dari protein adaptor ini swangat penting dalam proses

signaling TCR,yaitu menyediakan framework utama dalam downstream

signaling.PLC γ1 yang teraktivasi terlokalisasi dalam membran plasma dengan

berikatan pada LAT,proses ini adalah hasil aktivasi dari tirosin kinase yang

dimediasi oleh kinase Itk.Proses selanjutnya PLC γ1 memecah PIP2 melepaskan

IP3 yang mengindusi lepasnya kalsium dan aktivasi NFAT via aktivasi

calcineurin.sementara itu DAG menghidrolisis PIP2 menjadi PKCθ (theta) yang

akrirnya memecah inhibitor NF-kB sehingga NF-kB bisa ditransportkan dalam

nukleus sebagai faktor transkripsi aktif.faktor transkripsi terakhir yang dibutuhkan

dalam aktivasi sel T adalah Ap-1 yang dihasilkan melalui jalur Ras-MAP

kinase,diawali dengan proses aktivasi GEF proteins Vav dan SOS,proses aktivasi

ini karena mereka terikat pada LAT,proses ini mengawali aktivasi jalur faktor

transkripsi AP-1 Ras/MAP kinase dan jalur Rac/Rho/cdc42 (Kuby,2007).

12

Hasil akrir dari proses aktivasi ini adalah sitokin untuk proliferasi

dan diferensiasi yang diinisiasi oleh faktor transkripsi NFAT,sitokin penyebab

perubahan bentuk sel dan motilitas yang diinduksi oleh faktor transkripsi Ap-1

dan sitokin peningkat kemampuan survival sel yang diinduksi oleh faktor

transkripsi NF-kB.signaling pada sel T juga menghasilkan molekul adesi seperti

integrin pada permukaan sel dan juga produk seperti kemokin (Kuby,2007).

Gambar : Jalur Transduksi sinyal dari TCR

C. PENYAKIT TERKAIT AKTIVASI SISTEM IMUN ADAPTIF DAN

PENGOBATANYA

1. Penolakan Transplantasi

Reaksi penolakan pada umumnya berlangsung sesuai respon CMI

(Celluler mediated immunity) reaksi penolakan ditimbulkan oleh sel Th Resipien

yang mengenal MHC alogeneik dan memicu immunitas humoral (antibodi).sel

CTL/Tc juga mengenal antigen MHC alogeneik dan membunuh sel sasaran

melalui imunitas seluler.sekresi sitokin asal CD4 akan dikerahkan dan

mengaktifkan CD8,sel B sel Nk dan makrofag yang semuanya mempunyaipotensi

untuk terjadinya reaksi penolakan.makrofag yang diproduksi atas pengaruh

13

limfokin sel Th akan bersifat merusak.IFN- γ dari makrofag meningkatkan

produksi antigen pada tempat penolakan sehingga meningkatkan sitotoksisitas

CD8(Baratawidjaja dan Rengganis,2010;625-627).

Salah satu pengobatan reaksi penolakan pada transplantasi adalah

menggunakan zat aktif siklosporin yang bersifat imunosupresif dan berfungsi

menghambat sistem imun adaptiv.zat ini menghambat proliferasi sel Th dan sel Tc

secara selektif dan reversibel.obat ini juga mengeblok produksi dan pelepasan IL-

2 dan limfokin lain yang mutlak diperlukan untuk proliferasi sel-T.obat ini justru

memicu produksi sel T-supresor sehingga dapat menekan reaksi imunitas berlebih

di tempat transplantasi (Tjay dan Rahardja,2008).

D. SIMPULAN

1. Mekanisme utama dalam aktivasi sistem imun adaptif adalah Proses

pengikatan T-sel antigen reseptor (TCR) pada fragmen peptida antigen yang

disajikan oleh Major Histokompatibility Complex (pMHC) yang terdapat

pada Antigen-presenting cell (APC).

2. Terdapat 3 jalur presentasi antigen,mereka adalah jalur langsung,tidak

langsung dan semi-langsung,yang menggunakan MHC kelas I untuk

presentasi peptida antigen pada CD8+ sel T dan MHC kelas II untuk

presentasi peptida antigen pada CD4+ sel T

3. Proses signaling pada aktifasi sel-T menghasilkan 3 faktor transkripsi yaitu

NFAT,NF-kB dan AP-1 yang digunakan untuk menghasilkan sitokin

proliferasi dan diferensiasi sel-T.

4. Salah satu jenis penyakit yang berhubungan dengan aktivasi sistem imun

adaptif adalah penolakan transplantasi,yang dapat diatasi dengan zat aktif

siklosporin yang berfungsi sebagai imunosupresan

E. SARAN

Dalam pengembangan makalah selanjutnya diharapkan agar penulis

lebih detail dalam membahas tema yang diangkat,dengan bahasa makalah

yang mudah dipahami dan skematis dalam pembahasan tema,serta dilakukan

penambahan frekuensi sisipan gambar agar makalah semakin mudah

dipahami.

14

DAFTAR PUSTAKA

Abbas AK, Lichtman AH, Pober JS,2004 Cellular and molecular immunology. Philadelphia: WE Saunders Company,

Baratawidjaja,Karnen garna dan Rengganis,Iris.,2010,Imunologi,Dasar,Edisi-IX,Balai Penerbit Buku kedokteran Universitas Indonesia,Jakarta,

Chapel helen, Mansel Haeney, Siraj Misbah, Neil Snowden.,2006, Essentials of Clinical Immunology Edisi 5, berilustrasi, direvisi.Wiley.

Choudhuri,Kaushik et all.,2005, T-cell receptor triggering is critically dependent on the dimensions of its peptide-MHC ligand , nature, Vol 436,28 July 2005

David S. Wilkes, William J. Burlingham.,2004. Immunobiology of organ transplantation. Springer

Garcia,K Christopher, Jarrett J Adams, Dan Feng & Lauren K Ely,2009, The molecular basis of TCR germline bias for MHC is surprisingly simple. nature immunology volume 10 number 2 february 2009.

Huppa, Johannes B.,2010, TCR–peptide–MHC interactions in situ show accelerated kinetics and increased affinity, Nature. 2010 February 18; 463(7283): 963–967.

Krogsgaard,michelle dan Davis,Mark M,2005,How T cells “see” antigen. Nature Immunology,Volume 6 number 3 march 2005.

Kuby,Janis.,dkk,2007, Kuby immunology 6th ed., New York : W.H. Freeman

Macian, F. 2005. NFAT proteins: Key regulators of T-cell development and function. Nature Reviews Immunology 5:472.

Skelton, Thomas S. Malgorzata Kloc, Rafik M. Ghobrial.,2011, Molecular and cellular pathways involved in the therapeutic functions of MHC molecules; a novel approach for mitigation of chronic rejection, Open Journal of Immunology, Vol.1, No.2, 15-26

Tjay,tan Hoan,Raharja kirana.,2008,Obat-Obat Penting ed.6.Elex Media Komputindo,kelompok gramedia-Jakarta.

15