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KLINIK UND POLIKLINIK FÜR INNERE MEDIZIN I / INSTITUT FÜR PATHOLOGIE
Tumoren des Ösophagus und
Magens
Epidemiologie, Pathologie und
Endoskopie
C. Gelbmann / P. Rümmele
UNIVERSITÄT REGENSBURGMEDIZIN I / PATHOLOGIE
Tumoren des ÖsophagusEpidemiologie
Deutschland / westl. Welt:
Plattenepithel-Karzinom
Deutschland: ♂ 4 - 5 / 100 000 / a (Inzidenz)♀ 0,5 -1/ 100 000 / a (Inzidenz)
Adenokarzinom (Barrett-Karzinom)
Deutschland: ♂ 1,2 / 100 000 / a (Inzidenz)♀ 0,2 / 100 000 / a (Inzidenz)
Lebenszeit-Risiko: ♂ 0,8%♀ 0,2%
weltweit: 8.-häufigste Karzinomerkrankung (2002)90% der malignen Ösophagus-Tumoren: Karzinome
UNIVERSITÄT REGENSBURGMEDIZIN I / PATHOLOGIE
Klin. Manifestation: Spätsymptome: Dysphagie>70 % bei Diagnose UICC-Stadium III / IV
AEG-Typ:Adenokarzinomedes ösophago-gastralenÜbergangs
Magenkarzinome
dist. Ösophaguskarzinome(Barrettkarzinome)Kardiakarzinome
subkardiales (Fundus-) Karzinome
Tumoren des ÖsophagusTumoren des ÖsophagusAnatomische Lokalisation
Plattenepithelkarzinome
UNIVERSITÄT REGENSBURGMEDIZIN I / PATHOLOGIE
Plattenepithelkarzinome
Adenokarzinome
USA: kompletter epidemiologischer Shift
seit 1970: Barrett-Karzinome: Inzidenz + Prävalenz in USA + westl. Welt
(Altersstand. Inzidenz / US-Standardbevölkerung)
Pohl, JNCI 2005
Inzi
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(Rat
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1975 1980 1985 1990 1995 2000
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Epidemiologie der Ösophaguskarzinome
UNIVERSITÄT REGENSBURGMEDIZIN I / PATHOLOGIE
Histologische Sub-Typen der ÖsophaguskarzinomeEinzugsgebiet Tumorzentrum Regensburglt. Bayerischem Krebsregister* 1992 – 2004
Epidemiologie der Ösophaguskarzinome
9% 18%
9%20%
17%
21%
19% 19% 25%
16%
34%20%
31%
32%
17%8%
14% 5% 10% 4% 3% 5%4% 7%
3%
55% 50%
63% 64%75% 73% 71% 69%
81%
61%
73%
61%72%
16%
36%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004
Diagnosejahr
Rel
ativ
e Hä
ufig
keit
KEINE HISTOLOGIE
CARCINOMA IN SITU
ANDERE CA
ADENOKARZINOM
PLATTENEPITHELKARZINOMPlattenepithel-Karzinome
Adenokarzinome
Andere Karzinome
Carcinoma in situ
keine Histologie
UNIVERSITÄT REGENSBURGMEDIZIN I / PATHOLOGIE
Risikofaktoren Plattenepithel- Adeno-karzinom karzinom
Alter / Rasse 60-70 / schwarz 50-60 / weiss♂ : ♀ 2-4 : 1 7 : 1Tabak +++ ++Alkohol +++ (+)Z.n. PEC (HNO), Radiatio (Kopf-Hals) ++ -Achalasie, Plummer-Vinson Syndrom +++ -
Refluxkrankheit / GERD - +(Prävalenz 10-20%)
Übergewicht / BMIHiatushernieLife-style / Ernährung Familiäre Häufung Medikamente (Relax. unt. Ösoph.-sphinkter)
Barrettösophagus (BE) - +++
UNIVERSITÄT REGENSBURGMEDIZIN I / PATHOLOGIE
Def. BE: endoskopisch: Zylinderepithelmetaplasiehistologisch: intestinalisierte Schleimhaut mit Becherzellen (IM)
• Long-Segment Barrettösophagus > 3cm (LSB)• Short-Segment Barrettösophagus < 3 cm (SSB)• Mikroskopischer Barrett (makroskop. unauffällige Z-Linie)
Barrett-Ösophagus (BE)
Prävalenz BE: in Literatur sehr unterschiedliche Angaben: Patienten-Selektion, Biopsie-Protokoll, etc.
(Aktuelle populationsbezogene schwedische Studie: n=1000; Ronkainen, Gastroenterology 2005)
BE ca. 1,6%: SSBE 1,1%, LSBE 0,5%(♂>♀; keine Assoziation zu Schweregrad der Ösophagitis)
▪ asymptomatische Patienten: 1,4 % (Ronkainen, Gastroenterology 2005)▪ bei Refluxsympt. / Ösophagitis: 2,3 % (Ronkainen, Gastroenterology 2005)▪ high risk Patienten-Gruppe: 13,2 % (Westhoff, Gastrointest Endosc 2005)
(chron. GERD, weisser ♂ , > 50 J)
IM Typ III
UNIVERSITÄT REGENSBURGMEDIZIN I / PATHOLOGIE
Intestinale Metaplasie-Intraepitheliale Neoplasie-CA-Sequenz
HG-IEN AdenokarzinomLG-IENindefinite
Inzidenz von IEN und CA bei BE: in Literatur beträchtliche Unterschiede:
LG-IEN: 4,3% / Jahr (66 % Regression, 21% Persistenz, 13% Progress)HG-IEN / CA: 1,3% / Jahr (1 / 75 Patientenjahre)CA: 0.5% / Jahr (1 / 212 Patientenjahre)CA: 0.6% / Jahr (1 / 156 Patientenjahre) bei LG-IEN
prosp. Multicenter-Kohorten-Studie: 618 BE-Pat., mittl. follow-up: 4,12 J.: Sharma, Clin Gastroenterol Hepatol 2006
LG-IEN und p53-Expression (IH) -> erhöhtes Progressionsrisiko ?Survivin, Racemase, Her2-neu Bürstenzytologie+FISH: spezifische progressions-assoziierte molekularer Alterationen ?
Bislang keine etablierten molekularen oder immunhistochemischen prädiktiven Marker !
Interobserver-Variabilität !
Zweitbegutachtung vor
relevanten Therapieentscheidungen
BE
Risiko-Stratifizierung von BE-Patienten wünschenswert: „Biomarker-Panel“
UNIVERSITÄT REGENSBURGMEDIZIN I / PATHOLOGIE
Standard der Biopsieentnahme:
Endoskopie mit Entnahme von Stufenbiopsien aus4 Quadranten im Abstand von 1-2 cm
zusätzlich aus makroskopisch verdächtigen Arealen
Verbesserte “optisch geführte” Biopsieentnahme
Färbetechniken (Methylenblau, Hervorhebung mit Essigsäure)
Narrow Band Imaging
Fluoreszenzdiagnostik
Hoch auflösende Videoendoskopie (HDTV)
Vergrößerungsendoskopie
Diagnostik
Aber: niedrige Compliance der endoskopierenden Ärzte
UNIVERSITÄT REGENSBURGMEDIZIN I / PATHOLOGIE
Methylenblau
- Aufnahme durch aktiv absorbierendes Gewebe (Methode ist zeitlich aufwendig!)
Verbesserte Diagnostik von IEN ?- Verlust der Absorptionfähigkeit → keine Färbung
Subjektive Beurteilung ?
Eisessig 1,5%
- reversible Denaturierung von Zellproteinen →Barriereverlust des Zylinderepithels→ Hervorhebung des Epithelmusters (pit pattern)
I : round pit openingsII : reticular pits
III: villösIV: riged
gastraleMetaplasie
IntestinaleMetaplasie
(Sensitivität > 90%, Spezifität 42 - 61%Canto, Endoscopy 2001;Kiesslich, Gastrointest Endosc 2001
IM
GM
HDTV
Endoskopische Färbung bzw. Hervorhebung von Barrettepithel
UNIVERSITÄT REGENSBURGMEDIZIN I / PATHOLOGIE
Kombination HDTV und Vergrößerungsendoskopie mit Essigsäurehervorhebung
Essigsäure-geführte Biopsien: - 78% Detektion von Barrettepithel vs. 57% bei Zufallsbiopsien - ca. 50% weniger Biopsien notwendig um Barrett zu diagnostizieren
Hoffmann, Gastrointest Endosc 2006
Erkennen von IEN ?
Vergrößerung 115xGastrale Metaplasie Intestinale Metaplasie
UNIVERSITÄT REGENSBURGMEDIZIN I / PATHOLOGIE
Narrow Band Imaging
- Blaues Licht mit kurzer Wellenlänge penetriert das Gewebe nur oberflächlich
- verursacht weniger Lichtstreuung- wird stark von Hämoglobin absorbiert
NBI - spezielles Filtersystem - vorwiegend blaues Licht
Vorteil:- bessere Darstellung des Epithelmusters und des
oberflächlichen Gefäßnetzes ohne Färbung- am besten kombiniert mit VergrößerungsendoskopieNachteil:- am besten geeignet für gezielte Inspektion, weniger
geeignet für primäre Detektion von Läsionen
Bild
Gastrale Metaplasie Intestinale Metaplasie High grade IN
Kara, Gastrointest Endosc 2006
UNIVERSITÄT REGENSBURGMEDIZIN I / PATHOLOGIE
Autofluoreszenzdiagnostik
- Autofluoreszenz durch „Fluorophore“ im Gewebe (z.B. Kollagen)
- veränderte Gewebebestandteile (weniger Kollagen) in Karzinomen
Vorteil: verbesserte Sensitivität für high-grade IEN und Frühkarzinome (Videogerät) Nachteil:mäßige Spezifität und mäßiger positiv prädiktiver Wert ca. 50% (hohe falsch-positive Rate)
Keine Unterscheidung zwischen low-grade IEN und Barrett-Schleimhaut ohne IEN
Kara, Gastrointest Endosc 2005
noch experimentell
Barrett-Frühkarzinom
UNIVERSITÄT REGENSBURGMEDIZIN I / PATHOLOGIE
Differenzierte Überwachung des Barrett-Ösophagus nach Grad der Intraepithelialen Neoplasie (IEN)
Empfehlung der DGVS - Modifikation der Empfehlungen des American College of Gastroenterology von 2002 (Sampliner, Am J Gastroenterol 2002)
Messmann, Z Gastroenterol 2005
keine IEN nach 2 neg. Kontrollen nach 2 neg. Kontrollen im 1. Jahr alle 3 Jahre alle 4 Jahre
Low-grade IEN initial 1/2-jährlich wie Long-Barrett-Ö.falls 2-mal negativ → Kontrolle jährlich
falls low-grade IEN→ endoskopische Resektion
High-grade IEN → Resektion (endoskopisch wie Long-Barrett-Ö.oder chirurgisch)
Grad der IEN Long-Barrett-Ö. Short-Barrett-Ö.
UNIVERSITÄT REGENSBURGMEDIZIN I / PATHOLOGIE
- dunkelbraune Färbung von Glycogen in normaler Mukosa- Intraepitheliale Neoplasien, Karzinome und Entzündungen haben geringen oder
fehlenden Glycogengehalt → bleiben ungefärbt
Vorteil: - Steigerung der Sensitivität zur Erkennung von IENvon 62% auf 96%
Nachteil: - wenig spezifisch für IEN (Spezifität 20-65%) Dawsey, Cancer 1998
Lugol’sche Lösung: Kaliumjodid/Jod
Plattenepitheliale IEN / Karzinom
UNIVERSITÄT REGENSBURGMEDIZIN I / PATHOLOGIE
Epidemiologie des Magenkarzinoms
Adenokarzinomdes Ösophagus
Kardiakarzinom
Inzi
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Pohl, JNCI 2005
Kardia-Karzinome
seit 1970: Inzidenz ↑ analog Barrett-Karzinompos. Assoziation zu Refluxkrankheit (GERD)
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1930: häufigste karzinombedingte Todesursache(USA, westl. Welt)
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2002
C15 Männer
C15 Frauen
C16 Männer
C16 Frauen
Epidemiologie des Magenkarzinoms
Altersstandardisierte Erkrankungsrate je 100.000(Europastandard) 1980 – 2002
c Robert-Koch-Institut, 2002
Intestinaler Typ: ↓↓Diffuser Typ: − / ↑
♂♀
Non-Kardia-Karzinome
seit 1930: Inzidenz ↓↓
Nahrungsmittelkonservierung (Kühlschränke)
gesündere Ernährung
bessere Hygiene: HP-Infekt. und -Prävalenz ↓
Einführung der HP-Eradikation
UNIVERSITÄT REGENSBURGMEDIZIN I / PATHOLOGIE
H. pyloriInfektion(Kindheit)
chronische(oberflächl. asympt.)
Gastritis
chronischatropheGastritis
intestinale Metaplasie
IEN:LG / HG
Adeno-karzinom
80 % 50 % 40 % 8 % 1 %
Risikofaktoren
Familienanamnese (HNPCC, Li-Fraumeni-Syndrom)Z. n. Operation (BII-Magen), AI-Gastritis, Adenome, Ernährung, life-styleHP-Infektion:
WHO 1994: HP=Typ I-Karzinogen(für Nicht-Kardia-Karzinome)
HP= ? Protektiv für Kardia-Karzinome?
Säureproduktion ↓Refluxkrankheit ↓
Prädiktiver histologischer Magenkarzinom-Risiko-Index ??
Schwere der Gastritis: Corpus ≥ Antrum (1)Aktivität der Gastritis: Corpus ≥ Antrum (1)IM vorhanden im Antrum und / oder Corpus (1)
Positiver prädiktiver Wert für KarzinomScore 2: 79%Score 3: 94%
Correa-Kaskade: Correa, Cancer Res 1988
matched control study; Vieth, World Journal Gastroenterol 2006
UNIVERSITÄT REGENSBURGMEDIZIN I / PATHOLOGIE
Chromoendoskopie in Kombination HDTV und Vergrößerungsendoskopie
- Hervorhebung suspekter Areale- Keine Suchmethode, keine Indikation für Routine-ÖGD- bislang keine allgemeingültige Klassifizierung der Befunde
Noch keine Daten, ob sich diese Methoden auch im klinischen Alltag bewähren!
Methylenblaufärbung
Intestinale Metaplasie
Vergrößerung Verlust des Schleimhautmusters
Dysplasie
UNIVERSITÄT REGENSBURGMEDIZIN I / PATHOLOGIE
Detektion von Adenomen und (Früh-) Karzinomen des Magens
Indigokarmin
- plastische Hervorhebung der intestinalen Mukosa(Kontrastfärbung)
Autofluoreszenz
- in Zukunft möglicher-weise primäre Such-methode
Narrow band imaging
- Hervorhebung der Gefäßarchitektur suspekter Areale
UNIVERSITÄT REGENSBURGMEDIZIN I / PATHOLOGIE
Zusammenfassung
Sorgfältige EndoskopieBiopsieentnahme bei verdächtigen Läsionen, ggf. ChromoendoskopieIn Zukunft verbesserte Diagnostik durch neue technische Entwicklungen
Diagnostik
• Barrettkarzinom - steigende Inzidenz ⇒ empfohlenes Screening für Patienten mit Barrettösophagus (Intervalle ?)
• Plattenepithelkarzinom - Screening bei Risikopatienten (z.B. HNO-Tumor)• Magenkarzinom - abnehmende Inzidenz der Nicht-Kardia-Karzinome
- keine empfohlenen Überwachungs-Progrogramme- Überwachung bei Adenomen (Intervalle ?)- Überwachung bei Atrophie und intestinaler Metaplasie?
1. Schritt 2. SchrittHDTV plus Autofluoreszenz NBI plus Vergrößerungsendoskopie
Screeningmethode Zielinspektion und Zielbiopsie
Geräte mit HDTV, Autofluoreszenz, NBI und Zoom
Hohe Sensitivität Hohe Spezifität