TUMORI NEONATALI Aspetti generali

Gaetano Magro

Dipartimeno G.F. IngrassiaAnatomia Patologica

Policlinico G. RodolicoUniversità di Catania

Tumori neonatali

Per definizione:Insorgenza entro i primi

28 giorni di vita

Possibile origine connatale in tuttele neoplasie del primo anno di vita

Tumori neonatali

Poco comuni

Incidenza in UK e USA:1:12,500-27,500

1,5-2% di tutti i tumori pediatrici

Tumori solidi

Caratteristiche peculiari delle neoplasie congenite

Meccanismi patogenetici

Profilo citogenetico

Associazione con malformazioni e sindromi genetiche

Comportamento clinico e prognosi

Ipotesi Patogenetiche

• Modello di studio di neoplasie con minima o assente implicazione ambientale

• Fattori che regolano la proliferazione, maturazione e/o apoptosi cellulare

Meccanismi patogenetici

Ipotesi Patogenetiche

Insorgenza di malformazioni(Ernia diaframmatica, fistola esofago-

tracheale, Malformazione cistica adenomatoide)

Coinvolgimento dei fattori di trascrizione nelle interazioni cellula-cellula e cellula-matrice e

maturazione e sviluppo di organi(es.:HNF-3beta, TTF-1, VEGF nel polmone)

Meccanismi patogenetici

Associazione tra tumori neonatalie anomalie genetiche:

15% dei casi

Trisomie 13,18,21

Sindrome di Down: aumentato rischio di leucemie e teratomi (retroperitoneo)

Teratomi:associazione con malformazioni

(cloaca; ipoplasia arti; spina bifida)

Neoplasie congenite, sindromi e malformazioni

•Sindrome di Beckwith Wiedemann, Emi-ipertrofia•Aniridia•Sindrome di Denys-Drash•Sindrome di Perlman• Neurocristopatie

Più frequenti nei mesi di vita successivi

Espresso nei tessuti embrionali, non nell’adulto

Riattivato nelle neoplasie derivanti dai tessuti che lo esprimono durante l’ embriogenesi

Funzione putativa di gene oncosoppressore

Probabile ruolo di regolazione dell’espressione di IGF2

Sindrome di Beckwith Wiedemann Rischio di neoplasia: alterazioni del gene

H19/IGF2

Istotipi dei tumori congenitiIsaacs,1997

Tipo di Neoplasia Numero di casiNeuroblastoma 219 (27,5%)Teratoma 196 (24,7%)Leucemia 93 (11,7%)Sarcoma 82 (10,3%)Tumori Cerebrali 74 (9,3%)Tumori Renali 45 (5,7%)Tumori Epatici 41 (5,1%)Retinoblastoma 45 (5,7%)Totale 795 (100%)

Distribuzione dei tumori congenitiPadova 1990-2001

Tipo di Neoplasia Numero di casiSarcoma 28 (41,1%)TCG 16 (23,5%)Neuroblastoma 9 (13,2%)Tumori Renali 4 (5,9%)Tumori Epatici 3 (4,4%)Tumori cerebrali 2 (3%)Loc. Leucemie 2 (3%)Altri* 4 (5,9%)

* T. dello stroma gonadico e Blastomi PP

Totale 68 (100%)

Carcinomi e Linfomi sonomolto rari nel periodo neonatale

Comportamento clinico e prognosi

L’istologia (benigno vs maligno)non sempre correla con la prognosi

Tumori benigni

Teratomi cervicaliPericolo di vita per sede e dimensioni

Teratomi sacrococcigeiPossibilità di trasformazione maligna

Tumori istologicamente aggressiviFibrosarcoma congenito-infantile

Fibromatosi/lipofibromatosi

Invasione locale; no metastasi

Tumori malignicomportamento variabile

•simile a quello dei tumori pediatrici

•migliore rispetto a quello dei tumori pediatrici (neuroblastoma; epatoblastoma)

•peggiore rispetto a quello dei tumori pediatrici(rabdomiosarcoma alveolare congenito; leucemia)

•Incerto

Neuroblastoma neonatale

• Talora in associazione con M. di Hirschprung, S. di Ondina, Nesidioblastosi (Neurocristopatia)

• Frequente Stadio IV-S e quadro del “blueberry muffin baby”

• Non rara regressione spontanea

• Possibili varianti cistiche NB in situ, peculiare del feto

.Gigliotti et al. Neuroblastoma in the newborn. A study of the Italian Neuroblastoma Registry.. Eur J Cancer. 2009 ;18:3220-7.

134 newborns

20% were detected prenatally

Localised disease prevailed (65.7%))

Disseminated disease (34.3% of tumours)

45 cases: stage 4S1 case: stage 4

CONCLUSION:

The outcome of neuroblastoma in newborns is excellent

In localised tumours, surgery-related deaths outnumbered deaths due to disease

Symptomatic stage 4S patients were at greater risk of dying.

Five-year overall survival of the entire cohort was 88.3%

24,4% stage 4S patients died, including 7/18 symptomaticand 4/27 asymptomatic (OS, 74.1%).

.Gigliotti et al. Neuroblastoma in the newborn. A study of the Italian Neuroblastoma Registry.. Eur J Cancer. 2009 ;18:3220-7

Neuroblastoma in “situ”

Nidi vestigiali ???

Tumori a cellule germinali

• I TCG più frequenti congeniti sono teratomi immaturi, a sede sacro-coccigea

• Prognosi correlata con l’ età gestazionale (peggiore se la diagnosi ecografica < 30sett.), dimensioni e composizione (più precoce diagnosi, maggiore componente neurale, maggiore proliferazione

Teratomi immaturi congeniti a sede:

•sacro-coccigea•mediastino anteriore•cervicali/cranio- faciali•retroperitoneali•intracranici•gastrici•altre sedi

•Massa isolata

CLINICA

•Massa associata ad altre anomalie: triade di Currarino (malformazione anorettale, anomalia del sacro, massa presacrale), anomali urogenitali (ipospadia, rerlusso vescico-ureterale, utero doppio o vagina doppia),

•Lesioni del SNC (anencefalia, malformazioni Dandy-Walker),

•sindrome di klinefelter; trisomia 13, 21.

Età:

TERATOMA

Tumore costituito da un insieme di tessuti derivati dai tre foglietti embrionali(endoderma, mesoderma ed ectoderma)

Sede: Teratoma gonadico (testicolare, ovarico)

Teratoma extragonadico (sacrococcigeo, mediastinico)

Istologia: Teratoma maturo (tessuti maturi)

Teratoma immaturo (tessuto neuroepiteliale e mesenchimale immaturo)

TERATOMA IMMATURO: NEUROEPITELIO

Lakhoo – Neonatal Teratomas (Early Human Development 2010; 86:643-647)

Il grading istologico (G1-G3) nei teratomi immaturi non ha valore prognostico

I teratomi possono contenere o sviluppare focolai di malignità (yolk sac tumor) in > 75% dei casi dopo 1 anno

Un teratoma maturo dopo chirurgia può recidivare (dopo mesi o anni) come yolk sac tumor

Lo Curto et al. Pediatr Surg Int. 2007;23:315-22.

•7 Mature Teratomas (5.5%) relapsed

•5 sacrococcygeal, 1 retroperitoneal, 1 mediastinic

• surgery at diagnosis had been complete in 5 and with residual in 2

•the relapse was malignant in 2 patients with sacrococcygeal tumours,who had a complete resection and a partial resection respectively.

Lo Curto et al. Pediatr Surg Int. 2007;23:315-22.

Incomplete resection Female gender

are important risk factors for relapse or death, more so than histology(IMMATURE TERATOMAS)

Tumori dei tessuti molliIstotipoRabdomiosarcomiFibrosarcomi congenitiFibromatosi InfantiliMiofibromatosiPNETT. RabdoideEmangiopericitomiCondrosarcoma T. Misto delle p.m.

DESMINAMiogenina

Rabdomiosarcomi Connatali•Istotipo più frequente: ERMS

•ARMS molto rari, a prognosi sfavorevole

• Probabile entità separata rispetto agli ARMS pediatrici: con localizzazioni cutanee e cerebrali

•Controversa la presenza delle t(2;13) e t(1;13): Solo in un caso su 6 analizzati: t(2;13)

•Negli ARMS associati a S. di Beckwith-Wiedemann: non riportate traslocazioni

Rodriguez-Galindo C et al.Cancer 2001;92:1613-20Grundy R et al. Cancer 2001, 91: 606-12

Rabdomiosarcomi Connatali

• IRS 86: prognosi identica ai RMS non congeniti

• IRS 94: – Ruolo prognostico della sede (sede

caudale favorevole);– Sfavorevoli: Necrosi e aspetti a piccole

cellule – Stadio, dimensioni ed istotipo non

significativi

Clinica: massa non dolente, di dimensioni variabili da 1 cm a 20 cm.

Fibrosarcoma congenito-infantile

Sesso: più frequente nel sesso maschile

Sede: estremità (piede, caviglia, mano, polso, avambraccio);(tronco, testa-collo; retroperitoneo, mesentere, ovaio, intestino).

Età: congenito (36%); primi tre mesi di vita (50%);

ISTOLOGIA

•Cellule fusate

•Fascetti intersecantesi: pattern “a spina di pesce”(herringbone)

ISTOLOGIA

Lieve pleomorfismo nucleare

Mitosi: presenti (numero variabile)

Aspetto simil-emangiopericitoma

Cellule mesenchimali più immature

Componente a piccole cellule

d.d. con altri SRCT

•Immunoistochimica: α-actina muscolare liscia (variabile)

Microscopia elettronica: fibroblastica, focale miofibroblastica

WT1: diffusa positività citoplasmatica

nel fibrosarcoma congenito-infantile

Genetic and Cytogenetic studies

t(12;15) (p13; q25) translocation

ETV6-NTRK3 fusion protein in IFS(FISH; RT-PCR)

ETV6-NTRK3 fusion protein

• CIFS

• Congenital Mesoblastic Nephroma (cellular and mixed variants ); absent in classic form

• Acute Leukemias and Myeloproliferative disorders

• Absent in Adult Fibrosarcomas and Infantile Fibromatosis

Matrice mixoide e delicata rete vascolare

Aspetti pseudocistici

Pattern di crescita infiltrativo

RT-PCRAssenza del trascritto ETV6-NTRK3 classico del CIFS

Ultrastruttura: fibroblasti primitivi

Tumore mesenchimale primitivo mixoide dell’infanzia

Alaggio et al. Am J Surg Pathol, 2006, 30: 388-394

Alcuni tumori precedentemente classificati come:

•Fibrosarcoma congenito-infantile

•Fibromatosi infantile

jojl

Il tumore mesenchimale primitivo mixoide dell’infanzia è diverso dal fibrosarcoma congenito-infantile

Entità nello stesso spettro di lesioni fibro-miofibroblastiche dell’infanzia?

Neoplasie Renali

• Nefroma Mesoblastico– Classico– Cellulare

• Tumore di Wilms’• Nefroblastomatosi• Tumore Rabdoide• Sarcoma a Cellule chiare

Neoplasie Renali

Nefroma Mesoblastico Cellulare• Considerato la controparte renale del

Fibrosarcoma Congenito• Profilo Citogenetico:t(12;15)• Prognosi Favorevole, raro potenziale

metastatico

Bambina di 9 mesi

Massa renale sinistra

Tumore rabdoide renale

Cellule rabdoidi con globulo eosinofilo intracitoplasmatico

Immunoistochimica: tumore polifenotipico

CAM 5.2 + 63%

EMA + 60%

VIMENTINA * + 94%

SMA + 42%

CD99 + 75%

NSE + 54%

sInaptofisina + 66%

CK + 79%

CD57 + 56%

S100 + 31% (focale)

INI-1 Negativa

DESMINA -MIOGLOBINA -CD34 -HMB-45 -CROMOGRANINA -GFAP -

BER-EP4 -miogenina -

J. C. Fanburg-Smith et al,Annals of Diagnostic Pathology 1998

INI-1: negatività nuclei cellule tumorali

Monosomie o delezioni nel gene hSNF5/INIsituato nel locus 22q11.2

MORFOLOGIA

Diagnosi differenziale:Rabdomiosarcoma con aspetti rabdoidi

INMUNOFENOTIPO

AE1-3

INI-1+ DESMINA + + +

CAM 5.2

Tumore Rabdoide Congenito Disseminato(White FV et al, Am J Surg Pathol,1999)

•Neoplasia disseminata alla nascita con decorso rapidamente fatale

•Primitività renale o cerebrale o epatica non dimostrabile

•Delezione del cr 22q11 (6/9 casi descritti): correlazione con ilrabdoide renale e cerebrale

“Sindrome da predisposizione al tumore

rabdoide”Nuova sindrome correlata al gene hSNF5/INI, situato nel locus 22q11.2 che mostra mutazioni “germ-line” nella sindrome e somatiche nelle neoplasie in accordo con il modello di cancerogenesi “two-hit” di Knudson

Bambino di sei mesi

Neoformazione epaticalobo destro

Metastasi polmonarie cerebrali

Anti-epatociti

VimentinaCitocheratineEMA

INI-1

Aspetto a piccole cellule

CD99+S-100+ASMA+Cytokeratins+

INI-1

L ipotesi del “Periodo di grazia dell’oncogenesi”(Boland 1971)

è valida solo per alcuni istotipi:CIFS, NB IV-S, TCG, CCSK

Altri tumori sono estremamente aggressivi

Mi moltiplico d’ontogenesi