tutorial pb
DESCRIPTION
kulitTRANSCRIPT
BAB I
PENDAHULUAN
Pemfigoid Bulosa (PB) adalah penyakit umum autoimun kronik yang ditandai
oleh adanya bula subepidermal pada kulit. Penyakit ini biasanya diderita pada orang
tua dengan erupsi bulosa disertai rasa gatal menyeluruh dan lebih jarang melibatkan
mukosa, tetapi memiliki angka morbiditas yang tinggi. Namun presentasinya dapat
polimorfik dan dapat terjadi kesalahan diagnosa, terutama pada tahap awal penyakit
atau di varian atipikal, di mana bula biasanya tidak ada. Dalam kasus ini, penegakan
diagnosis PB memerlukan tingkat pemeriksaan yang tinggi untuk kepentingan
pemberian pengobatan awal yang tepat. Antigen target pada antibodi pasien yang
menunjukkan dua komponen dari jungsional adhesi kompleks-hemidesmosom
ditemukan pada kulit dan mukosa.1
Pemfigoid Bulosa (PB) ditandai oleh adanya bula subepidermal yang besar
dan berdinding tegang, dan pada pemeriksaan imunopatologik ditemukan C3
(komponen komplemen ke-3) pada epidermal basement membrane zone, IgG
sirkulasi dan antibody IgG yang terikat pada basement membrane zone.2,3,4,5
Kondisi ini disebabkan oleh antibodi dan inflamasi abnormal terakumulasi di
lapisan tertentu pada kulit atau selaput lendir. Lapisan jaringan ini disebut "membran
basal". Antibodi (imunoglobulin) mengikat protein di membran basal disebut antigen
hemidesmosomal PB dan ini menarik sel-sel peradangan (kemotaksis).5
1
BAB II
PEMBAHASAN
II.1 Definisi
Pemfigoid bulosa (P.B.) ialah penyakit autoimun kronik yang ditandai
oleh adanya bula subepidermal yang besar dan berdinding tegang, dan pada
pemeriksaan imunopatologik ditemukan C3 (komponen komplemen ke-3)
pada epidermal basement membrane zone.5
II.2 Insiden dan Epidemiologi
Sebagian besar pasien dengan Pemfigoid Bulosa berumur lebih dari 60
tahun. Meskipun demikian, Pemfigoid Bulosa jarang terjadi pada anak-anak,
dan laporan di sekitar awal tahun 1970 (ketika penggunaan
immunofluoresensi untuk diagnosis menjadi lebih luas) adalah tidak akurat
karena kemungkinan besar data tersebut memasukkan anak-anak dengan
penanda IgA, daripada IgG, di zona membran basal. Tidak ada predileksi
etnis, ras, atau jenis kelamin yang memiliki kecenderungan terkena penyakit
Pemfigoid Bulosa. Insiden Pemfigoid Bulosa diperkirakan 7 per juta per tahun
di Perancis dan Jerman.6
II.3 Etiologi
PB adalah contoh dari penyakit yang dimediasi imun yang dikaitkan
dengan respon humoral dan seluler yang ditandai oleh dua self-antigen :
antigen PB 180 (PB180, PBAG2 atau tipe kolagen XVII) dan antigen PB 230
(PB230 atau PBAG1).1
Etiologi PB adalah autoimun, tetapi penyebab yang menginduksi
produksi autoantibodi pada Pemfigoid Bulosa masih belum diketahui. Sistem
imun tubuh kita menghasilkan antibodi untuk melawan bakteri, virus atau zat
asing yang berpotensi membahayakan. Untuk alasan yang tidak jelas, tubuh
dapat menghasilkan antibodi untuk suatu jaringan tertentu dalam tubuh. 2
Dalam Pemfigoid Bulosa, sistem kekebalan menghasilkan antibodi terhadap
membran basal kulit, lapisan tipis dari serat menghubungkan lapisan luar kulit
(dermis) dan lapisan berikutnya dari kulit (epidermis). Antibodi ini memicu
aktivitas inflamasi yang menyebabkan kerusakan pada struktur kulit dan rasa
gatal pada kulit.2
Tidak ada penyebab khusus yang memicu timbulnya PB, namun
beberapa faktor dikaitkan dengan terjadinya PB. Sebagian kecil kasus
mungkin dipicu obat seperti furosemide, sulphasalazine, penicillamine dan
captopril. Suatu studi kasus menyatakan obat anti psikotik dan antagonis
aldosterone termasuk dalam faktor pencetus Pemfigoid Bulosa. Belum
diketahui apakah obat yang berefek langsung pada sistem imun, seperti
kortikosteroid, juga berpengaruh pada kasus Pemfigoid Bulosa. Sinar
ultraviolet juga dinyatakan sebagai faktor yang memicu PB ataupun memicu
terjadinya eksaserbasi PB. Beberapa faktor fisik termasuk suhu panas, luka,
trauma lokal, dan radioterapi dilaporkan dapat menginduksi PB pada kulit
normal.2
II.4 Anatomi
Gambar 1
Anatomi Kulit3
3
Pembagian kulit secara garis besar tersusun atas tiga lapisan utama
yaitu lapisan epidermis, lapisan dermis dan lapisan subkutis. Lapisan
epidermis atas : stratum korneum, stratum lusidum, stratum granulosum,
stratum spinosum dan stratum basal.5,6
Anatomi yang terlibat pada penyakit Pemfigoid Bulosa adalah stratum
basale. Stratum basal terdiri atas sel – sel berbentuk kubus yang tersusun
vertikal pada perbatasan dermo – epidermal berbaris seperti pagar. Lapisan ini
merupakan lapisan epidermis yang paling bawah. Lapisan ini terdiri atas dua
jenis sel yaitu sel berbentuk kolumnar dan sel pembentuk melanin. Pada sel
basal dalam membran basalis, terdapat hemidesmosom. Fungsi
hemidesmosom adalah melekatkan sel – sel basal dengan membrana basalis.5,7
II.5 Patofisiologi
Gambar 2
Mekanisme Pembentukan Bula di Pemfigoid Bulosa (PB)8
Gambar atas menggambarkan beberapa struktur protein membran
basal epidermis yang berfungsi sebagai autoantigen utama dalam penyakit
kulit autoimun subepidermal bulosa. Autoantigens utama pada pasien PB 4
adalah antigen PB 230 (PB230) dan antigen PB 180. Autoantibodi PB
terakumulasi dalam jaringan dan mengikat antigen pada membran basal.8
Pasien dengan PB mengalami respon sel T autoreaktif untuk PB180
dan PB230, dan ini mungkin penting untuk merangsang sel B untuk
menghasilkan autoantibodi patogen.1
Setelah pengikatan autoantibodi terhadap antigen target, pembentukan
bula subepidermal terjadi melalui rentetan peristiwa yang melibatkan aktivasi
komplemen, perekrutan sel inflamasi (terutama neutrofil dan eosinofil), dan
pembebasan berbagai kemokin dan protease, seperti metaloproteinase
matriks-9 dan neutrofil elastase.1
Pemfigoid Bulosa adalah contoh penyakit autoimun dengan respon
imun seluler dan humoral yang bersatu menyerang antigen pada membran
basal.4 Antigen PB merupakan protein yang terdapat pada hemidesmosom sel
basal, diproduksi oleh sel basal dan merupakan bagian BMZ (basal membrane
zone) epitel gepeng berlapis. Fungsi hemidesmosom ialah melekatkan sel-sel
basal dengan membrana basalis, strukturnya berbeda dengan desmosom.5
Terdapat dua jenis antigen Pemfigoid Bulosa yaitu dengan berat
molekul 230 kD disebut PBAg1 (Pemfigoid Bulosa Antigen 1) atau PB230
dan 180 kD dinamakan PBAg2 atau PB180. PB230 lebih banyak ditemukan
daripada PB180.5
Terbentuknya bula akibat komplemen yang teraktivasi melalui jalur
klasik dan alternatif, yang kemudian akan mengeluarkan enzim yang merusak
jaringan sehingga terjadi pemisahan epidermis dengan dermis.5
Studi ultrastruktural memperlihatkan pembentukan awal bula pada
pemfigus bulosa terjadi dalam lamina lucida, di antara membrane basalis dan
lamina densa. Terbentuknya bula pada tempat tersebut disebabkan hilangnya
daya tarikan filament dan hemidesmosom.3
Langkah awal dalam pembentukan bula adalah pengikatan antibodi
terhadap antigen Pemfigoid Bulosa. Fiksasi IgG pada membran basal
mengaktifkan jalur klasik komplemen. Aktivasi komplemen menyebabkan
kemotaksis leukosit serta degranulasi sel mast. Produk-produk sel mast
menyebabkan kemotaksis dari eosinofil melalui mediator seperti faktor
5
kemotaktik eosinofil anafilaksis. Akhirnya, leukosit dan protease sel mast
mengakibatkan pemisahan epidermis kulit. Sebagai contoh, eosinofil, sel
inflamasi dominan di membran basal pada lesi Pemfigoid Bulosa,
menghasilkan gelatinase yang memotong kolagen ekstraselular dari PBAG2,
yang mungkin berkontribusi terhadap pembentukan bula.3
II.6 Diagnosa
A. Gambaran Klinis
1. Fase Non Bulosa
Manifestasi kulit PB bisa polimorfik. Dalam fase prodromal
penyakit non-bulosa, tanda dan gejala sering tidak spesifik, dengan
rasa gatal ringan sampai parah atau dalam hubungannya dengan
eksema, papul dan atau urtikaria, ekskoriasi yang dapat bertahan
selama beberapa minggu atau bulan. Gejala non-spesifik ini bisa
ditetapkan sebagai satu-satunya tanda-tanda penyakit.1
2. Fase Bulosa
Tahap bulosa dari PB ditandai oleh perkembangan vesikel dan
bula pada kulit normal ataupun eritematosa yang tampak bersama-
sama dengan urtikaria dan infiltrat papul dan plak yang kadang-
kadang membentuk pola melingkar. Bula tampak tegang, diameter 1 –
4 cm, berisi cairan bening, dan dapat bertahan selama beberapa hari,
meninggalkan area erosi dan berkrusta. Lesi seringkali memiliki pola
distribusi simetris, dan dominan pada aspek lentur anggota badan dan
tungkai bawah, termasuk perut. Perubahan post inflamasi memberi
gambaran hiper- dan hipopigmentasi serta, yang lebih jarang, miliar.
Keterlibatan mukosa mulut diamati pada 10-30% pasien. Daerah
mukosa hidung mata, faring, esofagus dan daerah anogenital lebih
jarang terpengaruh. Pada sekitar 50% pasien, didapatkan eosinofilia
darah perifer.1
Perjalanan penyakit biasanya ringan dan keadaan umum
penderita baik. Penyakit PB dapat sembuh spontan (self-limited
6
disease) atau timbul lagi secara sporadik, dapat generalisata atau tetap
setempat sampai beberapa tahun. Rasa gatal kadang dijumpai,
walaupun jarang ada. Tanda Nikolsky tidak dijumpai karena tidak ada
proses akantolisis. Kebanyakan bula ruptur dan menjadi erosif yang
luas dalam waktu 1 minggu, tidak seperti pemfigus vulgaris, ia tidak
menyebar dan sembuh dengan cepat.4,5
3. Lesi kulit
Eritem, papul atau tipe lesi urtikaria mungkin mendahului
pembentukan bula. Bula besar, tegang, oval atau bulat; mungkin
timbul dalam kulit normal atau yang eritema dan mengandung cairan
serosa atau hemoragik. Erupsi dapat bersifat lokal maupun
generalisata, biasanya tersebar tapi juga berkelompok dalam pola
serpiginosa dan arciform.3
4. Tempat Predileksi
Aksila; paha bagian medial, perut, fleksor lengan bawah,
tungkai bawah.3
Gambar 3
Pemfigoid Bulosa7
7
Gambar 4
Pemfigoid Bulosa7
Gambar 5
Pemfigoid Bulosa. Bula tegang diatas kulit yang eritema.7
Gambar 6
Pemfigoid Bulosa7
8
B. Pemeriksaan Laboratorium
Pemfigus bulosa harus dibedakan dengan pemfigus, dermatosis linear
IgA, eritema multiforme, erupsi obat, dermatitis herpetiformis dan
epidermolisis bulosa. Penderita harus melakukan Biopsi kulit dan titer
antibodi serum untuk membedakannya. Biopsi sangat penting untuk
membedakan penyakit-penyakit ini karena mempunyai prognosis yang
tidak sama.10
1. Histopatologi
Kelainan yang dini pada Pemfigoid Bulosa yaitu terbentuknya
celah di perbatasan dermal-epidermal, bula terletak di subepidermal,
sel infiltrat yang utama adalah eosinofil.5
2. Imunologi
Pada pemeriksaan imunofluoresensi terdapat endapan IgG dan
C3 tersusun seperti pita di BMZ (Basement Membrane Zone).5
Pewarnaan Immunofluorescence langsung (IF) menunjukkan
IgG dan biasanya juga C3, deposit dalam lesi dan paralesional kulit
dan substansi intraseluler dari epidermis.5
II.7 Diagnosis Banding
Pemfigus vulgaris (PV), adalah sebuah penyakit autoimun yang
serius, dengan bulla, dapat bersifat akut ataupun kronis pada kulit dan
membran mukosa yang sering berakibat fatal kecuali diterapi dengan agen
imunosupresif. Penyakit ini adalah prototype dari keluarga / golongan
pemfigus, yang merupakan sekelompok penyakit bula autoimun akantolitik.
Gambaran lesi kulit pada pemfigus vulgaris didapatkan bula yang kendur di
atas kulit normal dan dapat pula erosi. Membran mukosa terlibat dalam
sebagian besar kasus. Distribusinya dapat dibagian mana saja pada tubuh.
Pada pemeriksaan histopatologi, terlihat gambaran akantolisis suprabasalis.
Pada pemeriksaan imunopatologi, diperoleh IgG dengan pola interseluler.8
10
Gambar 10
Lesi utama pemfigus vulgaris bula yang lembek7
Gambar 11
Pemphigus vulgaris. Erosions and flaccid bullae pada kulit normal.7
Pemfigus foliaseus (PF) adalah bentuk superfisial penyakit pemfigus
dengan akantolisis pada lapisan granulosum epidermis. Lesi kulit pada
pemfigus foliaseus berupa krusta dan adakalanya berupa vesikel yang kendur.
Membran mukosa jarang terlibat. Distribusi lesinya pada bagian tubuh yang
lebih terbuka dan bagian tubuh yang memiliki banyak kelenjar sebasea. Pada
gambaran histopatologi, terlihat gambaran akantolisis pada stratum
granulosum. Pada pemeriksaan imunopatologi diperoleh IgG dengan pola
intraseluler.7
Pemfigus vegetans (PVeg), memberikan gambaran lesi berupa plak
granulomatosa, dan adakalanya terdapat vesikel di pinggiran lesi. Membran
mukosa terlibat pada sebagian besar kasus. Distribusi lesi pada daerah
11
intertriginosa, daerah perioral, leher, kepala dan aksila. Pada pemeriksaan
histopatologi, terlihat gambaran akantolisis suprabasal dan abses-abses
intraepidermal yang berisi eosinofil. Pada pemeriksaan imunopatologi,
didapatkan hasil seperti pemfigus vulgaris.7
Epidermolisis Bulosa (EB), adalah sebuah penyakit bula
subepidermal kronik yang berkaitan dengan autoimunitas pada kolagen tipe II
dalam fibrin pada zona membrane basal. Lesi kulit berupa bula yang
berdinding tegang dan erosi, gambaran noninflamasi ataupun menyerupai
pemfigus bulosa, Dermatitis herpetiformis, atau Dermatosis IgA linear.
Membran mukosa terlibat pada kasus yang parah. Distribusi lesinya sama
dengan Pemfigoid Bulosa. Pada pemeriksaan histopatologi didapatkan bula
subepidermal. Pada pemeriksaan imunopatologi diperoleh IgG linear pada
zona membrane basal.7
Dermatitis herpetiformis (DH), adalah erupsi pruritus yang kronis,
rekuren, dan intensif yang muncul secara simetris pada ekstremitas dan pada
badan dan terdiri dari vesikel-vesikel kecil, papul, dan plak urtika yang
tersusun berkelompok, serta berkaitan dengan gluten-sensitive enteropathy
(GSE) dan deposit IgA pada kulit. Lesi kulit berupa papul berkelompok,
urtikaria, vesikel serta krusta. Membran mukosa tidak terlibat. Lesi
terdistribusi pada daerah siku, lutut, glutea, sakral dan skapula. Pada
pemeriksaan histopatologi, terlihat gambaran mikroabses di papilla dermis,
dan vesikel subepidermal. Pada pemeriksaan imunopatologi, didapatkan IgA
berbentuk granula pada ujung papilla.7
Gambar 12
Dermatitis Herpetiformis
12
Dicirikan oleh kelompok vesikel intens pruritic, papula, dan lesi urtikaria
seperti biasanya didistribusikan secara simetris pada permukaan
ekstensor. Sariawan Celiac hadir dalam 75 sampai 90% dari pasien
tetapi asimtomatik dalam banyak kasus.8
Dermatosis IgA linear, adalah penyakit kulit dengan bula
subepidermal yang dimediasi sistem imun, dan merupakan kasus yang cukup
jarang ditemukan. Penyakit ini ditandai dengan adanya deposit IgA linear
yang homogen pada zona membran basal kutaneus. Gambaran lesi kulitnya
berupa vesikel yang anular, berkelompok dan dapat berupa bula. Membran
mukosa terlibat dan biasanya terdapat erosi dan ulkus pada mulut, serta erosi
dan pada konjungtiva. Distribusi lesinya bisa dimana saja. Pada pemeriksaan
histopatologi, terlihat gambaran bula subepidermal dan disertai neutrofil. Pada
pemeriksaaan imunopatologi, didapatkan IgA linear pada zona membran
basal.7,9,10
II.8 Penatalaksanaan
Pengobatan terdiri dari prednisone sistemik, sendiri atau dalam
kombinasi dengan agen lain yaitu azathioprine, mycophenolate mofetil atau
tetracycline. Obat-obat ini biasanya dimulai secara bersamaan, mengikuti
penurunan secara bertahap dari prednison dan agen steroid setelah remisi
klinis tercapai. Kasus ringan mungkin hanya memerlukan kortikosteroid
topikal. Methrotrexate mungkin digunakan pada pasien dengan penyakit berat
yang tidak dapat bertoleransi terhadap prednison.
Pengobatannya dengan kortikosteroid. Dosis prednison 40-60 mg
sehari, jika telah tampak perbaikan dosis diturunkan perlahan-lahan. Sebagian
besar kasus dapat disembuhkan dengan kortikosteroid saja.5
Jika dengan kortikosteroid belum tampak perbaikan, dapat
dipertimbangkan pemberian sitostatik yang dikombinasikan dengan
kortikosteroid. Cara dan dosis pemberian sitostatik sama seperti pada
pengobatan pemfigus.5
13
Obat lain yang dapat digunakan ialah DDS dengan dosis 200-300 mg
sehari, seperti pada pengobatan dermatitis herpetiformis, bila sel infiltratnya
lebih banyak neutrofil. Pengobatan kombinasi tetrasiklin (3x500 mg sehari)
dikombinasikan dengan niasinamid (3x500 mg sehari) memberi respons yang
baik pada sebagian kasus, terutama yang tidak berat. Bila tetrasiklin
merupakan kontraindikasi dapat diberikan eritromisin.5
Pemfigoid bulosa dianggap sebagai penyakit autoimunitas, oleh
karena itu memerlukan pengobatan yang lama. Sebagian penderita akan
mengalami efek samping kortikosteroid sistemik. Untuk mencegahnya dapat
diberikan kombinasi tetrasiklin/eritromisin dan niasinamid setelah
penyakitnya membaik. Efek samping kedua obat tersebut lebih sedikit
daripada kortikosteroid sistemik.5
Terapi dosis tinggi metilprednisolon intravena juga dilaporkan efektif
untuk mengontrol dengan cepat pembentukan bula yang aktif pada Pemfigoid
Bulosa.3
Sulfon mungkin efektif pada setengah pasien dengan Pemfigoid
Bulosa. Tidak banyak pasien yang berespon terhadap dapson.11
II.9 Prognosis
Pemfigoid Bulosa ialah penyakit kulit kronis yang bisa menetap
selama beberapa bulan atau beberapa tahun, namun secara umum
prognosisnya baik. Walaupun mayoritas pasien yang mendapatkan terapi akan
mengalami remisi spontan, tingkat mortalitas dipertimbangkan pada pasien
yang sudah lanjut usia.12
Usia tua dan kondisi umum yang buruk telah terbukti secara signifikan
mempengaruhi prognosis. Secara historis, dinyatakan bahwa prognosis pasien
dengan Pemfigoid Bulosa jauh lebih baik dari pasien dengan pemfigus,
terutama Pemfigus Vulgaris dengan Pemfigoid Bulosa dimana tingkat
mortalitasnya sekitar 25% untuk pasien yang tidak diobati dan sekitar 95%
untuk pasien dengan penyakit Pemvigus Vulgaris saja tanpa pengobatan.
Dalam beberapa dekade terakhir, beberapa penelitian di Eropa pada kasus
14
Pemfigoid Bulosa menunjukkan bahwa bahkan dengan perawatan, pasien
Pemfigoid Bulosa memiliki prognosa seburuk penyakit jantung tahap akhir,
dengan lebih dari 40% pasien meninggal dunia dalam kurun 12 bulan. Dari
studi terbaru, kemungkinan bahwa penyakit penyerta dan pola praktek
(penggunaan kortikosteroid sistemik dan / atau obat imunosupresif) juga
mempengaruhi keseluruhan morbiditas dan mortalitas penyakit ini.1
15
BAB III
KESIMPULAN
Pemfigoid bulosa (P.B.) ialah penyakit autoimun kronik yang ditandai oleh
adanya bula subepidermal yang besar dan berdinding tegang, dan pada pemeriksaan
imunopatologik ditemukan C3 (komponen komplemen ke-3) pada epidermal
basement membrane zone.5
Etiologinya ialah autoimunitas, tetapi penyebab yang menginduksi produksi
autoantibodi pada pemfigoid bulosa masih belum diketahui.5
Keadaan umumnya baik. Terdapat pada semua umur terutama pada orang tua.
Kelainan kulit terutama pada orang tua. Kelainan kulit terutama terdiri atas bula dapat
bercampur dengan vesikel, berdinding tegang, sering disertai eritema. Tempat
predileksi ialah di ketiak, lengan bagian fleksor, dan lipat paha. Jika bula-bula pecah
terdapat daerah erosif yang luas, tetapi tidak bertambah seperti pada pemfigus
vulgaris. Mulut dapat terkena kira-kira pada 20% kasus.5
Pengobatannya dengan kortikosteroid. Dosis prednison 40-60 mg sehari, jika
telah tampak perbaikan dosis diturunkan perlahan-lahan. Sebagian besar kasus dapat
disembuhkan dengan kortikosteroid saja.5
16
DAFTAR PUSTAKA
1. Borradori L, Bernard P. Bullous pemphigoid in Bolognia. J L Jorizzo, J L
Rapini, R P. Dermatology, vol 1 2nd Edition by Mosby.
2. Fenella Wojnarowska R A J Eady & Susan M Burge. Bullous Eruption in
Champion. RH Burton, J L Burns, D A Breathnach S.M. Textbook of
Dermatology
3. John R Stanley. Pemphigus in Freedberg. I M Eisen, A Z Wolff, K Austen, K F
Goldsmith, L A and Katz S.I. Fitzpatrick’s Dermatology In General Medicine
vol. 1 6th Edition. (McGraw-Hill, New York, 1999)
4. Habif T P. Clinical Dermatology, a Color Guide to Diagnosis and Therapy 4th
edition (October 27, 2003) by Mosby
5. Djuanda A. Pemfigoid Bulosa. In: Hamzah M, Aisah S, editors. Buku Ilmu
Penyakit Kulit dan Kelamin Edisi ketujuh. Jakarta: Balai penerbit FK-UI 2010.
6. William H, Bigby M, Diepgen T, Herxheimer A, Naldi L, Rzany B.
Evidence-Based Dermatology. p. 660 – 663 (BMJ Book, London)
7. Wolff K, Johnson R A. Fitzpatrick’s Color Atlas & Synopsis of Clinical
Dermatology. 7th ed. New York: Mc Graw-Hill. 2007
8. MacKie M. R. Clinical Dermatology. 4th Edition. Oxford medical
publications;1997. P. 233-235.
9. Bickle M. K, Roark R. Tom, Hsu, S. Autoimmune Bullous Dermatoses. [online].
2002 May 01; [16 pages]. Available from: URL:
http//www.amfamphysician.org/education/rg_cme.html.
10. Kumar V, Cotran R S, Robbins, S L. Robbins Basic Pathology 7th Edition. p.
796-798. Elsevier, New Delhi, 2004
11. Schachner A L, Hansen C R. Pediatric Dermatology. 2th Edition.
12. Beers M H, Porter RS, Jones T V, Kaplan J L, Berkwits M. The Merck
Manual 18th Edition Volume. pp. 947-950 (Elsevier, New Jersey, 2006)
17