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カナグル®錠 100mg 製造販売承認申請書添付資料

第 2 部（モジュール 2）

2.7 臨床概要 2.7.6 個々の試験のまとめ

田辺三菱製薬株式会社

1

2.7.6 個々の試験のまとめ

目次

略語・略号一覧（1／4） ....................................................................................................................... 4 2.7.6 個々の試験のまとめ .......................................................................................................... 8

2.7.6.1 食事の影響試験／国内（TA-7284-08） .......................................................................... 23

2.7.6.2 絶対的バイオアベイラビリティ試験／海外（DIA1021） ........................................... 37

2.7.6.3 海外製剤の食事の影響試験／海外（DIA1043） ........................................................... 50

2.7.6.4 素錠及びフィルムコーティング錠の相対的バイオアベイラビリティ試験／国内

（TA-7284-03） .................................................................................................................... 64

2.7.6.5 海外製剤の相対的バイオアベイラビリティ試験／海外（DIA1017） ....................... 77

2.7.6.6 懸濁剤と固形製剤の相対的バイオアベイラビリティ試験／海外（NAP1003） ...... 90

2.7.6.7 健康成人男性を対象とした単回投与試験／国内（TA-7284-01） ............................ 118

2.7.6.8 健康成人男性を対象とした高用量単回投与試験／海外（DIA1001） ..................... 146

2.7.6.9 薬物動態の用量比例性を検討した試験／海外（DIA1015） ..................................... 163

2.7.6.10 健康成人を対象とした単回及び反復投与試験／海外（DIA1030） ....................... 180

2.7.6.11 マスバランス試験／海外（NAP1006） ...................................................................... 208

2.7.6.12 2 型糖尿病患者を対象とした反復投与試験／国内（TA-7284-02） ....................... 221

2.7.6.13 2 型糖尿病患者を対象とした反復投与試験／海外（DIA1023） ............................ 278

2.7.6.14 腎機能障害者を対象とした臨床薬理試験／海外（DIA1003） ............................... 311

2.7.6.15 肝機能障害者を対象とした薬物動態試験／海外（DIA1013） ............................... 346

2.7.6.16 テネリグリプチンとの薬物相互作用試験／国内（TA-7284-10） .......................... 369

2.7.6.17 リファンピシンとの薬物相互作用試験／海外（DIA1029） ................................... 390

2.7.6.18 シクロスポリンとの薬物相互作用試験／海外（DIA1031） ................................... 409

2.7.6.19 プロベネシドとの薬物相互作用試験／海外（DIA1048） ....................................... 424

2.7.6.20 エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレルとの薬物相互作用試験／

海外（DIA1002） ............................................................................................................. 445

2.7.6.21 グリブリドとの薬物相互作用試験／海外（DIA1004） ........................................... 466

2.7.6.22 シンバスタチンとの薬物相互作用試験／海外（DIA1009） ................................... 491

2.7.6.23 ジゴキシンとの薬物相互作用試験／海外（DIA1014） ........................................... 508

2.7.6.24 ワーファリンとの薬物相互作用試験／海外（DIA1016） ....................................... 522

2.7.6.25 メトホルミンとの薬物相互作用試験（2）／海外（DIA1028） ............................. 540

2.7.6.26 ヒドロクロロチアジドとの薬物相互作用試験／海外（DIA1034） ....................... 562

2.7.6.27 メトホルミンとの薬物相互作用試験（1）／海外（NAP1004） ............................ 588

2.7.6.28 Thorough QT/QTc 試験／海外（DIA1010） ................................................................ 607

2.7.6.29 単回投与における光過敏性試験／海外（NAP1005） .............................................. 629

2.7.6.30 反復投与における光過敏性試験（1）／海外（DIA1011） ..................................... 645

2


2.7.6.31 反復投与における光過敏性試験（2）／海外（DIA1019） ..................................... 663

2.7.6.32 反復投与における即時型光過敏性試験／海外（DIA1020） ................................... 684

2.7.6.33 消化管でのグルコース吸収試験／海外（DIA1022） ............................................... 700

2.7.6.34 健康成人男性を対象とした単回投与試験／海外（NAP1001） .............................. 726

2.7.6.35 中等度腎機能障害を伴う 2 型糖尿病患者を対象とした臨床薬理試験／国内

（TA-7284-07） ................................................................................................................ 755

2.7.6.36 インスリンとの併用試験／海外（DIA1007） ........................................................... 785

2.7.6.37 腎糖排泄閾値測定法を検討した試験／海外（DIA1025） ....................................... 821

2.7.6.38 食後血糖への影響を検討した試験／海外（DIA1045） ........................................... 844

2.7.6.39 血漿量及び腎機能への影響を検討した試験／海外（DIA1047） ........................... 874

2.7.6.40 2 型糖尿病患者を対象とした反復投与試験（懸濁製剤）／海外（NAP1002） ... 905

2.7.6.41 第 II 相用量設定試験／国内（TA-7284-04） .............................................................. 952

2.7.6.42 第 III 相検証的試験／国内（TA-7284-05） .............................................................. 1021

2.7.6.43 第 III 相中等度腎機能障害を伴う 2 型糖尿病患者を対象とした試験／海外

（DIA3004） ................................................................................................................... 1112

2.7.6.44 第 III 相高齢 2 型糖尿病患者を対象とした試験／海外（DIA3010） ................... 1359

2.7.6.45 第 III 相 CV アウトカム試験／海外（DIA3008） ................................................... 1491

2.7.6.46 第 III 相単独療法プラセボ対照試験／海外（DIA3005） ....................................... 1649

2.7.6.47 第 II 相メトホルミン併用用量設定試験／海外（DIA2001） ................................ 1711

2.7.6.48 第 III 相メトホルミン及びスルホニル尿素薬併用プラセボ対照試験／海外

（DIA3002） ................................................................................................................... 1771

2.7.6.49 第 III 相メトホルミン併用プラセボ又はシタグリプチン対照試験／海外

（DIA3006） .................................................................................................................. 1812

2.7.6.50 第 III 相メトホルミン併用グリメピリド対照試験／海外（DIA3009） ............... 1859

2.7.6.51 第 III 相メトホルミン及びピオグリタゾン併用プラセボ対照試験／海外

（DIA3012） ................................................................................................................... 1927

2.7.6.52 第 III 相メトホルミン及びスルホニル尿素薬併用シタグリプチン対照試験／

海外（DIA3015） ......................................................................................................... 1966

2.7.6.53 第 III 相単独又は併用療法長期投与試験／国内（TA-7284-06） .......................... 2014

3


略語・略号一覧（1／4）

略語・略号略していない表現（英語）略していない表現（日本語）

ABCB ATP-binding cassette sub-family B

member －

ACEI angiotensin converting enzyme inhibitor アンジオテンシン変換酵素阻害薬

ACE angiotensin converting enzyme アンジオテンシン変換酵素

Ae urinary excretion amount of drug 尿中排泄量

Ae% urinary excretion ratio of drug 尿中排泄率

α1-AGP α1-acid glucoprotein α1-酸性糖たん白質

α-GI α-glucosidase inhibitors α-グルコシダーゼ阻害薬

AMS accelerator mass spectrometry 加速器質量分析

APTT activated partial thromboplastin time 活性化部分トロンボプラスチン時

間

AR accumulation ratio 累積係数

ARB angiotensin II receptor blocker アンジオテンシン II 受容体拮抗薬

AUC area under the plasma

concentration-time curve

血漿中濃度-時間曲線下面積

BA bioavailability バイオアベイラビリティ

BAP bone-type alkaline phosphatase 骨型アルカリホスファターゼ

b.i.d. bis in die, twice a day 1 日 2 回

BG biguanides ビグアナイド薬

BMD bone mineral density 骨密度

BMI body mass index －

Cmax maximum plasma concentration 最高血漿中濃度

CL total clearance 総クリアランス

CL/F apparent total clearance 見かけの総クリアランス

CLR，CLr renal clearance 腎クリアランス

Ccr creatinine clearance クレアチニンクリアランス

CT computed tomography コンピュータ断層撮影

Ctrough plasma concentration at the end of a

dosing interval 投与間隔の最終時点の濃度

CTX C-terminal cross-linked telopeptide of

type I collagen I 型コラーゲン架橋 C-テロペプチド

CV cardiovascular 心血管疾患

CYP cytochrome P450 チトクローム P450

DPD deoxypyridinoline デオキシピリジノリン

DXA dual energy X-ray absorptiometry 二重エネルギーX 線吸収測定法

eCRF electronic case report form 電子症例報告書

eGFR estimated glomerular filtration rate 推算糸球体ろ過量

EB Epstein-Barr エプスタイン・バー

EC50 half maximal effective concentration 50%有効濃度

EC90 90% effective concentration 90%有効濃度

4




ESRD end stage renal disease 末期腎不全

EGP endogenous glucose production 内因性グルコース生成速度

EMA European Medicines Agency 欧州医薬品庁

FAS full analysis set 最大の解析対象集団

FDA Food and Drug Administration 米国食品医薬品局

FEA finite element analysis 有限要素解析

FS-MMTT frequently-sampled mixed-meal

tolerance test 頻回採血混合食事負荷試験

FSH follicle stimulating hormone 卵胞刺激ホルモン

GLP-1 glucagon-like peptide-1 グルカゴン様ペプチド-1

GIP glucose-dependent insulinotropic

polypeptide グルコース依存性インスリン分泌

刺激ポリペプチド

HBs hepatitis B surface B 型肝炎表面

HCV hepatitis C virus C 型肝炎ウイルス

HIV human immunodeficiency virus ヒト免疫不全ウイルス

hCG β-human chorionic gonadotropin ヒト絨毛性ゴナドトロピン

HLGT ― 高位グループ用語

HMG-CoA hydroxymethylglutaryl-CoA ヒドロキシメチルグルタリル CoA

HR hazard ratio ハザード比

IAUC incremental area under the plasma

concentration-time curve ―

ICH International Conference on

Harmonization of Technical

Requirements for Registration of

Pharmaceuticals for Human Use

日米 EU 医薬品規制調和国際会議

ISR insulin secretion rate ―

INR international normalized ratio 国際標準化比

ITT intent-to-treat ―

JDS Japan Diabetes Society 日本糖尿病学会

Kel terminal elimination rate constant 末端消失相の消失速度定数

LC-MS/MS liquid chromatograph - tandem mass

spectrometer 液体クロマトグラフィー・タンデム

質量分析

LH luteinizing hormone 黄体形成ホルモン

LOCF last observation carried forward ―

MACE major adverse cardiovascular events ―

MDRD Modification of Diet in Renal Disease ―

MDMA methylenedioxymethamphetamine

メチレンジオキシメタンフェタミ

ン

MED minimal erythema dose 最小紅斑照射量

5




MedDRA medical dictionary for regulatory

activities

ICH 国際医薬用語集

mITT modified-intent-to-treat ―

MMTT mixed-meal tolerance test 混合食事負荷試験

MOD minimum edematous dose 最小浮腫照射量

M/P metabolite/parent ratio 未変化体に対する代謝物のモル比

MPG mean plasma glucose 平均血糖値

MRT mean residence time 平均滞留時間

NAG β-N acetyl D glucosaminidase β-NアセチルDグルコサミニダーゼ

NCI-CTC US National Cancer Institute- common

toxicity criteria 米国国立がん研究所共通毒性基準

NGSP National Glycohemoglobin

Standardization Program ―

NSAIDs Nonsteroidal anti-inflammatory drugs 非ステロイド性抗炎症薬

NTX type I collagen cross-linked

N-telopeptide Ⅰ型コラーゲン架橋 N-テロペプチ

ド

OGTT oral glucose tolerance test 経口ブドウ糖負荷試験

P1NP procollagen type I N-terminal

propeptide I型プロコラーゲンN-プロペプチド

PDLC predefined limits of change 事前に規定した変化の範囲

PI phototoxic index 光毒性インデックス

P-gp P-glycoprotein P-糖たん白質

PPS per protocol set 治験実施計画書に適合した解析対

象集団

PT preferred term 基本語

PTH parathyroid hormone 副甲状腺ホルモン

q.d. quaque die, once a day 1 日 1 回

QCT quantitative computed tomography 定量的コンピューター断層撮影法

Ra rate of glucose appearance グルコース出現速度

RaO rate of systemic appearance of orally

administered glucose 経口グルコース出現速度

Rd rate of glucose disposal グルコース処理速度

r2 adj coefficient of determination adjusted for

the degrees of freedom 自由度調整済みの決定係数

RTG renal threshold for glucose excretion 腎糖排泄閾値

SGLT sodium glucose co-transporter ナトリウム-グルコース共輸送体

SMBG self-monitoring of blood glucose 血糖自己測定

SMQ Standardised MedDRA query MedDRA 標準検索式

SOC system organ class 器官別大分類

SU sulfonylureas スルホニル尿素薬

6




t1/2 terminal elimination half-life 末端消失相の半減期

tmax time to reach Cmax 最高濃度到達時間

TSH thyroid stimulating hormone 甲状腺刺激ホルモン

TZD thiazolidinediones チアゾリジン薬

UGE urinary glucose excretion 尿中グルコース排泄量

UGE rate rate of urinary glucose excretion 尿中グルコース排泄速度

UGT uridine-5´-diphospho-α-D-glucuronosyltransferase ウリジン-5’-二リン酸-α-D-グ

ルクロン酸転移酵素

ULN upper limit of normal 基準範囲上限

UVA ultraviolet light A 長波長紫外線

UVB ultraviolet light B 中波長紫外線

VAS visual analogue scale 視覚的アナログ尺度

Vd/F apparent volume of distribution during terminal

phase after oral administration 経口投与後の末端消失相にお

ける見かけの分布容積

Vdss volume of distribution at steady state 定常状態における分布容積

VKORC vitamin k oxide reductase complex ビタミン K エポキシド還元

酵素複合体

7



表 2.7.6―1 臨床試験一覧（1／15）

試験番号地

域試験名施設数対象

試験デザイン及び対照の種類

投与量，投与方法及び投与経路被験者数投与期間 1) 添付資料番号

TA-7284-08国

内食事の影響試験 1

健康成

人男性

単回投与，ランダム化，

非盲検， 2 期クロスオー

バー

a) 200 mg（単回）：空腹時又は食

後経口投与 24 名

単回

（2 期）

［5.3.1.1－1］

評価資料

DIA1021 海

外

絶対的バイオアベイラビリティ

試験 1

健康成

人男性

非盲検，単回投与，単施

設

カナグリフロジン 300 mg 経口投

与，105 分後に 10 μg［ 14C］標識

カナグリフロジン静脈内投与

9 名単回［5.3.1.1－2］

参考資料

DIA1043 海

外海外製剤の食事の影響試験 1

健康成

人

単施設，単回投与，非盲

検，ランダム化，

2-Sequence，2 期クロスオ

ーバー

a) 300 mg（単回）：絶食又は食後

経口投与 24 名

単回

（2 期）

［5.3.1.1－3］

参考資料

TA-7284-03国

内

素錠及びフィルムコーティング

錠の相対的バイオアベイラビリ

ティ試験

1 健康成

人男性


非盲検， 2 期クロスオー

バー

a) 25，200 mg（素錠及びフィルム

コーティング錠，単回）：経口投

与

20 名単回

（2 期）

［5.3.1.2－1］

評価資料

DIA1017 海

外

海外製剤の相対的バイオアベイ

ラビリティ試験 1

健康成

人

非盲検，ランダム化，単

施設，単回投与，2 期クロ

スオーバー

a) 300 mg（FBG 錠又は HSG 錠，

単回）：経口投与 30 名

単回

（2 期）

［5.3.1.2－2］

参考資料

8


表 2.7.6―1 臨床試験一覧（2／15）

試験番号地




NAP1003 海

外

懸濁剤と固形製剤の相対的バイ

オアベイラビリティ試験 1

健康成

人

非盲検，ランダム化，3

期クロスオーバー 2)

パート 1：25 mg（懸濁剤又は錠

剤，単回）


剤，単回）


剤，単回）

経口投与

48 名

（パート

1：18 名，

パート 2：

18 名，パー

ト 3：12名）

各パート

単回

（3 期）

［5.3.1.2－3］

参考資料

TA-7284-01国

内

健康成人男性を対象とした単回

投与試験 1

健康成

人男性

［漸増投与パート］


二重盲検，プラセボ対照，

用量漸増

a) 30，100，200，400，800 mg（懸

濁剤，単回）：経口投与

b) プラセボ（単回）：経口投与

40 名

（実薬 30

名，プラセ

ボ 10 名）

単回

［5.3.3.1－1］

評価資料［食事の影響パート］


非盲検，2 期クロスオー

バー

a) 200 mg（懸濁剤，単回）：絶食

時又は食後経口投与 8 名

単回

（2 期）

DIA1001 海

外

健康成人男性を対象とした高用

量単回投与試験 1

健康成

人男性

単施設，単盲検，単回投

与，ランダム化，プラセ

ボ対照，Sequential，用量

漸増

a) 800，1200，1600 mg（単回）：

経口投与

b)プラセボ（単回）：経口投与

23 名

（実薬 17

名，プラセ

ボ 6 名）

単回［5.3.3.1－2］

参考資料

9


表 2.7.6―1 臨床試験一覧（3／15）

試験番号地




DIA1015 海

外

薬物動態の用量比例性を検討し

た試験 1

健康成

人

非盲検，単施設，単回投

与，ランダム化，3 期ク

ロスオーバー

a) 50，100，300 mg（単回）：経口

投与 24 名

単回

（3 期）

［5.3.3.1－3］

参考資料

DIA1030 海

外

健康成人を対象とした単回及び

反復投与試験 1

健康成

人

非盲検，ランダム化，単

回投与，反復投与，単施

設，並行群間比較

a) 50，100，300 mg q.d.：経口投

与 27 名

単回

+ 6 日間

［5.3.3.1－4］

参考資料

NAP1006 海

外マスバランス試験 1

健康成

人男性

単回投与，単施設，非盲

検

［14C］標識カナグリフロジン

191.7 mg（懸濁剤，単回）：経口

投与

6 名単回［5.3.3.1－5］

参考資料

TA-7284-02 国

内

2 型糖尿病患者を対象とした反

復投与試験 4

2 型糖尿

病患者

単回及び 14 日間連続投

与，ランダム化，二重盲

検，プラセボ対照，用量

漸増

a) 25，100，200，400 mg q.d.：経

口投与

b) プラセボ q.d.：経口投与

61 名

（実薬 51

名，プラセ

ボ 10 名）

単回

及び

14 日間

［5.3.3.2－1］

評価資料

DIA1023 海

外


復投与試験 2

2 型糖尿

病患者

二重盲検，ランダム化，

プラセボ対照，7 日間反

復投与，多施設共同，並

行群間比較

a) 50，100，300 mg q.d.：経口投

与


36 名

（実薬 27

名，プラセ

ボ 9 名）

7 日間［5.3.3.2－2］

参考資料

10


表 2.7.6―1 臨床試験一覧（4／15）

試験番号地




DIA1003 海

外

腎機能障害者を対象とした臨床

薬理試験 3

腎機能

障害患

者及び

健康成

人

非盲検，単回投与，多施

設共同，並行群間比較

a) 200 mg（単回，末期腎不全患

者のみ 2 回）：経口投与 40 名単回

［5.3.3.3－1］

参考資料

DIA1013 海

外

肝機能障害者を対象とした薬物

動態試験 2

肝機能

障害患

者 3)

非盲検，単回投与，多施

設共同 a) 300 mg（単回）：経口投与 24 名単回

［5.3.3.3－2］

参考資料

TA-7284-10 国

内

テネリグリプチンとの薬物相互

作用試験 2

健康成

人男性

非盲検，上乗せ（被相互

作用薬単回投与,相互作

用薬反復投与）

［Group 1］

カナグリフロジン 200 mg（被相

互作用薬，単回），テネリグリプ

チン 40 mg q.d.（9 日間）：経口投

与

25 名単回単独

+単回併用

［5.3.3.4－1］

評価資料［Group 2］

テネリグリプチン 40 mg（被相互

作用薬，単回），カナグリフロジ

ン 200 mg q.d.（9 日間）：経口投

与

19 名

9 日間

（7 日目併用

投与）

DIA1029 海

外

リファンピシンとの薬物相互作

用試験 1

健康成

人

単施設，非盲検，

Fixed-Sequence

カナグリフロジン 300 mg（1，10

日目），リファンピシン 600 mg

q.d.（4～12 日目）：経口投与

14 名単回単独

+単回併用

［5.3.3.4－2］

参考資料

11


表 2.7.6―1 臨床試験一覧（5／15）

試験番号地




DIA1031 海

外

シクロスポリンとの薬物相互作

用試験 1

健康成

人


I-Sequence

カナグリフロジン 300 mg q.d.（1

～8 日目），

シクロスポリン 400 mg（8 日

目）：経口投与

18 名 8 日間［5.3.3.4－3］

参考資料

DIA1048 海

外

プロベネシドとの薬物相互作用

試験 1

健康成

人


Fixed-Sequence


～17 日目），プロベネシド 500 mg

b.i.d.（15～17 日目）：経口投与

14 名 17 日間［5.3.3.4－4］

参考資料

DIA1002 海

外

エチニルエストラジオール及び

レボノルゲストレルとの薬物相

互作用試験

1 健康成

人女性

非盲検，単施設，

Fixed-sequence，単回/反

復投与

カナグリフロジン 200 mg q.d. （4

～9 日目），経口避妊薬 4)（1，9

日目）：経口投与

30 名 5 日間単独

+ 単回併用

［5.3.3.4－5］

参考資料

DIA1004 海

外

グリブリドとの薬物相互作用試

験 1

健康成

人


Fixed-sequence，単回／反

復投与


～9 日目），

グリブリド 1.25 mg（1，9 日目）：

経口投与


+ 単回併用

［5.3.3.4－6］

参考資料

DIA1009 海

外

シンバスタチンとの薬物相互作

用試験 1

健康成

人


Fixed-sequence，単回／反

復投与


～7 日目），

シンバスタチン 40 mg（1，7 日

目）：経口投与


+ 単回併用

［5.3.3.4－7］

参考資料

12


表 2.7.6―1 臨床試験一覧（6／15）

試験番号地




DIA1014 海

外

ジゴキシンとの薬物相互作用試

験 1

健康成

人

非盲検，ランダム化，反

復投与，2 期クロスオー

バー


～7 日目），ジゴキシン 0.5 mg（1

日目），0.25 mg q.d.

（2～7 日目）：経口投与

18 名 7 日間併用［5.3.3.4－8］

参考資料

DIA1016 海

外

ワーファリンとの薬物相互作用

試験 1

健康成

人

非盲検，単施設，ランダ

ム化，反復投与，2 期ク

ロスオーバー


～12 日目），ワーファリン 30 mg

（6 日目）：経口投与

14 名 12 日間［5.3.3.4－9］

参考資料

DIA1028 海

外

メトホルミンとの薬物相互作用

試験（2） 1

健康成

人非盲検，Fixed-sequence


～8 日目），メトホルミン 2000 mg

（1，8 日目）：経口投与


+ 単回併用

［5.3.3.4－10］

参考資料

DIA1034 海

外

ヒドロクロロチアジドとの薬物

相互作用試験 1

健康成

人

単施設，非盲検，2 期，

Fixed-sequence

［Period 1］


～7 日目）：経口投与

［Period 2］

ヒドロクロロチアジド 25 mg q.d.

（1～35 日目），カナグリフロジ

ン 300 mg q.d.（29～35 日目）：経

口投与

30 名

Period 1

7 日間

Period 2

併用 7 日間

［5.3.3.4－11］

参考資料

13


表 2.7.6―1 臨床試験一覧（7／15）

試験番号地




NAP1004 海

外

メトホルミンとの薬物相互作用

試験（1） 1

健康成

人

非盲検，Fixed-sequence，

単回（メトホルミン）/

反復（カナグリフロジン）

投与


～8 日目），メトホルミン 1000 mg

（1，8 日目）：経口投与


+ 単回併用

［5.3.3.4－12］

参考資料

DIA1010 海

外Thorough QT/QTc 試験 1

健康成

人


単施設，ダブルダミー，

プラセボ及び陽性対照，4

期クロスオーバー

a) 300，1200 mg（単回）：経口投

与

b) プラセボ，モキシフロキサシ

ン 400 mg（単回）：経口投与

60 名単回

（4 期）

［5.3.4.1－1］

評価資料

NAP1005 海

外単回投与における光過敏性試験 1

健康成

人男性

（白人）

ランダム化，二重盲検，

プラセボ対照，並行群間

比較

a) 200，400 mg（懸濁剤，単回）：

経口投与

b) プラセボ，シプロフロキサシ

ン 500 mg （12 時間間隔 2 回）：

経口投与

24 名

（実薬 12

名，シプロ

フロキサ

シン 6 名，

プラセボ 6

名）

単回［5.3.4.1－2］

参考資料

14


表 2.7.6―1 臨床試験一覧（8／15）

試験番号地




DIA1011 海

外

反復投与における光過敏性試験

（1） 1

健康成

人

ランダム化，評価者及び

被験者盲検，プラセボ対

照，陽性対照，並行群間

比較，単施設

a) 300 mg q.d.，300 mg b.i.d. ：経

口投与

b) プラセボ b.i.d.，シプロフロキ

サシン 500 mg b.i.d.：経口投与

53 名

（実薬 25

名，プラセ

ボ 14 名，

シプロフ

ロキサシ

ン 14 名）

6 日間［5.3.4.1－3］

参考資料

DIA1019 海

外

反復投与における光過敏性試験

（2） 1

健康成

人

（白人）

ランダム化，評価者及び

被験者盲検，プラセボ対

照，陽性対照，並行群間

比較，単施設

a) 100，300 mg q.d.：経口投与

b) プラセボ q.d.，シプロフロキ

サシン 500 mg b.i.d.：経口投与

48 名

（実薬 24

名，プラセ

ボ 12 名，

シプロフ

ロキサシ

ン 12 名）

6 日間［5.3.4.1－4］

参考資料

DIA1020 海

外

反復投与における即時型光過敏

性試験 1

健康成

人 5) 評価者盲検

a) DIA1011 試験で服用した用量

（300 mg q.d. 又は 300 mg

b.i.d.）：経口投与

6 名 5 又は 6 日間［5.3.4.1－5］

参考資料

15


表 2.7.6―1 臨床試験一覧（9／15）

試験番号地




DIA1022 海

外消化管でのグルコース吸収試験 1

健康成

人男性

パート 1：単施設，パイ

ロット，2 期

パート 2：単施設，ラン

ダム化，二重盲検，プラ

セボ対照，2 期クロスオ

ーバー

パート 1：投与なし

パート 2：

a) 300 mg（単回）：経口投与

b) プラセボ（単回）：経口投与

26 名

パート 1：

投与なし

パート 2：

単回（2 期）

［5.3.4.1－6］

参考資料

NAP1001 海

外

健康成人男性を対象とした単回

投与試験 1

健康成

人男性

パート 1：二重盲検，ラ

ンダム化，プラセボ対照，

並行群間比較，漸増法，

単回投与

a) 10，30，100，200，400，600，

800 mg （単回），400 mg b.i.d.（懸

濁剤）：経口投与

b) プラセボ単回又は b.i.d.：経口

投与

63 名

（実薬 48

名，プラセ

ボ 15 名）

単回

［5.3.4.1－7］

参考資料

パート 2：非盲検，ラン

ダム化，2 期クロスオーバ

ー

a) 200 mg（懸濁剤）（単回）：空腹

時又は食後経口投与 8 名

単回

（2 期）

TA-7284-07国

内

中等度腎機能障害を伴う 2 型糖

尿病患者を対象とした臨床薬理

試験

1 2 型糖尿

病患者 6)


非盲検，2 期クロスオー

バー

a) 100，200 mg （単回）：経口投

与

24 名

（中等度

腎機能障

害，正常腎

機能

各 12 名）

単回

（2 期）

［5.3.4.2－1］

評価資料

16


表 2.7.6―1 臨床試験一覧（10／15）

試験番号地




DIA1007 海

外インスリンとの併用試験 2

2 型糖尿

病患者


プラセボ対照，反復投与，

並行群間比較

a) 100 mg q.d.，300 mg b.i.d. ：経

口投与

b) プラセボ単回又は b.i.d. ：経

口投与

29 名

（実薬 20

名，プラセ

ボ 9 名）

27 日間［5.3.4.2－2］

参考資料

DIA1025 海

外

腎糖排泄閾値測定法を検討した

試験 1

2 型糖尿

病患者

単施設，非盲検，2

Sequential （パート 1，パ

ート 2）

パート 1

投与なし

パート 2

a) 100 mg q.d.：経口投与

28 名 8 日間［5.3.4.2－3］

参考資料

DIA1045

海

外

食後血糖への影響を検討した試

験 5

2 型糖尿

病患者

二重盲検，プラセボ対照，

Sequence のランダム化，

4 期クロスオーバー

a) 150 mg，300 mg q.d.：経口投与

b) プラセボ q.d.：経口投与 37 名

2 日間

（4 期）

［5.3.4.2－4］

参考資料

DIA1047 海

外

血漿量及び腎機能への影響を検

討した試験 1

2 型糖尿

病患者



比較



36 名

（実薬 18

名，プラセ

ボ 18 名）

85 日間［5.3.4.2－5］

参考資料

NAP1002 海

外


復投与試験（懸濁製剤） 3

2 型糖尿

病患者


プラセボ対照，漸増法，

単回/反復投与（14 日間），

Sequential，並行群間比較

a) 30，100，200，400 mg q.d.，300

mg b.i.d.（懸濁剤）：経口投与

b) プラセボ q.d.又は b.i.d.：経口

投与

116 名

（実薬 93

名，プラセ

ボ 23 名）

単回

+ 14 日間

［5.3.4.2－6］

参考資料

17


表 2.7.6―1 臨床試験一覧（11／15）

試験番号地




TA-7284-04 国

内第 II 相用量設定試験 51

2 型糖尿

病患者

多施設共同，ランダム化，

プラセボ対照，二重盲検，

並行群間比較

a) 50，100，200，300 mg q.d.：経

口投与


383 名

（実薬 308

名，プラセ

ボ 75 名）

12 週間［5.3.5.1－1］

評価資料

TA-7284-05 国

内第 III 相検証的試験 31

2 型糖尿

病患者


プラセボ対照，二重盲検，

並行群間比較

a) 100，200 mg q.d.：経口投与


272 名

（実薬 179

名，プラセ

ボ 93 名）

24 週間［5.3.5.1－2］

評価資料

DIA3004 海

外

第 III 相中等度腎機能障害を伴う

2 型糖尿病患者を対象とした試

験

89

中等度

腎機能

障害を

伴う 2 型

糖尿病

患者


プラセボ対照，並行群間，

多施設共同



269 名

（実薬 179

名，プラセ

ボ 90 名）

26 週間

（コア期間）

+26 週間

［5.3.5.1－3］

［5.3.5.1－13］

評価資料

DIA3010 海

外

第 III 相高齢 2 型糖尿病患者を対

象とした試験 90

高齢

2 型糖尿

病患者 7)


プラセボ対照，並行群間，

多施設共同



714 名

（実薬 477

名，プラセ

ボ 237 名）

26 週間

（コア期間）

+78 週間

［5.3.5.1－4－

1］

［ 5.3.5.1 － 4

－2］

評価資料

18


表 2.7.6―1 臨床試験一覧（12／15）

試験番号地




DIA3008 海

外

第 III 相

CV アウトカム試験

中間安全性

369

2 型糖尿

病患者


プラセボ対照，多施設共

同，並行群間比較



全体／中

間安全性

4,327 名

（実薬

2,886 名，

プラセボ

1,441 名）

4 年以上

［5.3.5.1－5－

1］

参考資料

第 III 相


インスリンサブ試験

330

インスリ

ンサブ試

験 1,718

名 8)

（実薬

1,153 名，

プラセボ

565 名）

18 週間

［5.3.5.1－5－

2］

参考資料

第 III 相


SU サブ試験

116

SU サブ試

験 215 名 8)

（実薬 146

名，プラセ

ボ 69 名）

18 週間

［5.3.5.1－5－

3］

参考資料

19


表 2.7.6―1 臨床試験一覧（13／15）

試験番号地




DIA3005 海

外

第 III 相単独療法プラセボ対照試

験 90

2 型糖尿

病患者



比較，多施設共同


b) プラセボ q.d.（継続投与期間は

シタグリプチン 100 mg q.d.）：経

口投与

584 名

（実薬 392

名，プラセ

ボ 192 名）

26 週間

（コア期間）

+26 週間

［5.3.5.1－6］

参考資料

DIA2001 海

外

第 II 相メトホルミン併用用量設

定試験 85

2 型糖尿

病患者



比較，多施設共同，用量

設定

a) 50，100，200，300 mg q.d.，300

mg b.i.d.：経口投与

b) プラセボ，シタグリプチン 100

mg q.d.：経口投与

451 名

（実薬 321

名，プラセ

ボ 65 名，

シタグリ

プチン 65

名）

12 週間［5.3.5.1－7］

参考資料

DIA3002 海

外

第 III 相メトホルミン及びスルホ

ニル尿素薬併用プラセボ対照試

験

85 2 型糖尿

病患者






469 名

（実薬 313

名，プラセ

ボ 156 名）

26 週間

（コア期間）

+26 週間

［5.3.5.1－8］

参考資料

20


表 2.7.6―1 臨床試験一覧（14／15）

試験番号地




DIA3006 海

外

第 III 相メトホルミン併用プラセ

ボ又はシタグリプチン対照試験 169

2 型糖尿

病患者


プラセボ対照，実薬対照，

並行群間比較，多施設共

同


b) プラセボ q.d.（継続投与期間

はシタグリプチン 100 mg q.d.），

シタグリプチン 100 mg q.d.

：経口投与

1,284 名

（実薬 735

名，シタグ

リプチン

366 名，プ

ラセボ 183

名）

26 週間

（コア期間）

+26 週間

［5.3.5.1－9］

参考資料

DIA3009 海

外

第 III 相メトホルミン併用グリメ

ピリド対照試験 157

2 型糖尿

病患者


実薬対照，並行群間比較，

多施設共同


b) グリメピリド q.d.：経口投与

1,450 名

（実薬 968

名，グリメ

ピリド 482

名）

52 週間

（コア期間）

+52 週間

［5.3.5.1－10］

参考資料

DIA3012 海

外

第 III 相メトホルミン及びピオグ

リタゾン併用プラセボ対照試験 74

2 型糖尿

病患者





b) プラセボ q.d.（継続投与期間は

シタグリプチン 100 mg q.d.）：経

口投与

342 名

（実薬 227

名，プラセ

ボ 115 名）

26 週間

（コア期間）

+26 週間

［5.3.5.1－11］

参考資料

21


表 2.7.6―1 臨床試験一覧（15／15）

試験番号地




DIA3015 海

外

第 III 相メトホルミン及びスルホ

ニル尿素薬併用シタグリプチン

対照試験

140 2 型糖尿

病患者


実薬対照，並行群間比較，

多施設共同


b) シタグリプチン 100 mg q.d.：

経口投与

755 名

（実薬 377

名，シタグ

リプチン

378 名）

52 週間［5.3.5.1－12］

参考資料

TA-7284-06 国

内

第 III 相単独又は併用療法長期投

与試験 147

2 型糖尿

病患者


非盲検，長期投与 a) 100，200 mg q.d.：経口投与 1299 名 52 週間

［5.3.5.2－1］

評価資料

注：懸濁剤など剤型を記載していないものは，錠剤を使用．

FBG：Fluid-Bed Granulation，HSG：High-Shear Granulation，q.d.：1 日 1 回，b.i.d.：1 日 2 回，CV：心血管疾患，SU：スルホニル尿素薬．

1) カナグリフロジンの投与期間．

2) 懸濁剤/食後，錠剤/食後，錠剤/空腹時の 3 期．

3) Child-Pugh 分類軽度あるいは中等度及び肝機能正常者．

4) エチニルエストラジオール 0.03 mg 及びレボノルゲストレル 0.15 mg 含有．

5) DIA1011 試験で即時性の光過敏性反応が陽性であった白人被験者．

6) 中等度腎機能障害を伴う 2 型糖尿病患者，及び正常腎機能を有する 2 型糖尿病患者．

7) 55 歳以上，80 歳以下の 2 型糖尿病患者．

8) population 2 の被験者数．

a) 被験薬（カナグリフロジン）．

b) 対照薬．

22


2.7.6.1 食事の影響試験／国内（TA-7284-08）

［添付資料：5.3.1.1―1］評価資料

2.7.6.1.1 試験方法

表 2.7.6.1－1 試験方法（1／3）項目内容

試験課題名 TA-7284の健康成人男性を対象とした臨床薬理試験（食事の影響試験）

試験番号 TA-7284-08

目的主目的：健康成人男性を対象に，TA-7284 錠 200 mg 1 錠を単回経口投与した

際の薬物動態に及ぼす食事の影響を検討する．

副次目的：健康成人男性を対象に，TA-7284 錠 200 mg 1 錠を単回経口投与した

際の安全性を検討する．

開発のフェーズ第 III 相

試験デザイン単回投与，ランダム化，非盲検，2 期クロスオーバー

被験者数計画時：計 24 名空腹時投与先行グループ 12 名食後投与先行グループ 12 名解析時計 24 名薬物動態解析対象被験者数 24 名安全性解析対象被験者数 24 名〔被験者数の設定根拠〕

TA-7284 錠 200 mg については個体内のばらつきを評価するデータがな

いため，海外で実施された食事の影響試験（DIA1043 試験）データを

用いて必要な被験者数を算出した．各食事条件での最高血漿中濃度（以

下，Cmax）及び血漿中濃度-時間曲線下面積（以下，AUC）0-∞の幾何平

均値の比はそれぞれ 1.0051 及び 1.0809 であったことから，Cmaxで 1%，

AUC0-∞では 8%異なると仮定し，変動係数から各パラメータの平均値の

比の両側 90%信頼区間が 80～125%に収まる被験者数を計算すると

（α=0.05，β=0.20），Cmax で 20 名，AUC0-∞では 8 名となった．以上より，途中脱落を考慮して 24 名を設定した．

対象健康成人男性〔選択基準〕以下の選択基準をすべて満たし，かつ同意能力を有する者を対象とし

た． (1) 同意取得時の年齢が 20 歳以上 50 歳以下の健康成人男性で文書によ

る同意が得られた者 (2) 事前検査（被験者背景，問診・診察，バイタルサイン，12 誘導心電

図及び臨床検査）において，治験責任（分担）医師が被験者として

適当と認めた者 (3) 日本人

23


表 2.7.6.1－1 試験方法（2／3）項目内容

対象（続き）

〔除外基準〕事前検査時又は試験期間 Iの入院時に以下の除外基準に1つでも該当す

る者は対象から除外した． (1) 心臓，肝臓，腎臓，消化器系，呼吸器系，神経系，造血機能及び内

分泌機能について，以下に示す疾患に対する薬物療法，入院加療な

どの治療歴を有する者 1) 心臓：狭心症，不整脈，心筋梗塞及び心不全などの心疾患 2) 肝臓，腎臓：肝機能及び腎機能の低下を伴う肝及び腎疾患 3) 消化器系：胃潰瘍，膵炎などの消化器疾患（ただし，薬物療法の

みで 5 年以上再発が見られない者は除く） 4) 呼吸器系：肺結核，閉塞性肺疾患などの呼吸器系疾患 5) 神経系：知覚障害などの神経障害を伴う疾患 6) 造血機能：基準値を著しく逸脱した貧血所見などを伴う血液疾患

7) 内分泌機能：甲状腺，副甲状腺機能及び下垂体機能などの内分泌

機能に著しく影響を及ぼすと判断される内分泌疾患 8) その他：悪性腫瘍

(2) アルコール中毒又は薬物中毒を有する者 (3) 薬物又は食物アレルギーの既往を有する者 (4) 事前検査において body mass index（以下，BMI）が 18.5 kg/m2 未満，

又は 25.0 kg/m2 を超える者．又は体重が 50.0 kg 未満の者 (5) 同意取得前 12 週以内に 400 mL 以上，又は 4 週以内に 200 mL 以上

の献血又は採血を行った者 (6) 同意取得前 1 年以内に 800 mL 以上の献血又は採血を行った者 (7) 薬剤の消化管吸収に影響を与えることが知られている外科的手術

（虫垂切除，ヘルニア手術を除く）を行った者 (8) 事前検査で心臓疾患の兆候が見られる者（例えば 12 誘導心電図検

査において，QTc 間隔が 430 msec 以上であった者），又は過去に心

臓疾患の既往がある者 (9) 事前検査で B 型肝炎表面（以下，HBs）抗原，梅毒血清反応，C 型

肝炎ウイルス（以下，HCV）抗体又はヒト免疫不全ウイルス（以下，

HIV）抗体が陽性の者 (10) 治験責任（分担）医師により，入院前日及び入院期間中の禁酒，

入院期間中の禁煙を保てないと判断された者 (11) 治験期間中，避妊することに同意が得られない者 (12) 同意取得前 12 週以内に他の治験に参加し，治験薬の投与を受けた

者 (13) 過去にカナグリフロジンの投与を受けたことがある者 (14) 治験薬投与開始前 7 日以内に今回用いられる治験薬以外の薬剤を

使用した者 (15) 治験薬投与開始前 7 日以内にグレープフルーツ，クランベリーを

含む食品及び飲料（果実，ジュースなど）を摂取した者 (16) 治験薬投与開始前 14日以内にSt John’s Wortを含む健康食品を摂取

した者 (17) その他，治験責任（分担）医師が本治験の対象として不適格であ

ると判断した者

24


表 2.7.6.1－2 検査，観察スケジュール

投

与

前

日

1日

後

2日

後

3日

後

時間治験薬

投与前0 0.5 1 1.5 2 3 4 5 6 8 12 24 48 72

同意取得 ●

治験薬服用 ●

空腹時投与の場合1）

食後投与の場合2）

治験薬投与日の朝食3） ●

被験者背景 ●

問診・診察 ● ▼ ● ● ● ● ●

血液学的検査，生化学的検査 ● ▼ ▼ ● ●

尿検査 ● ▼ ▼ ● ●

抗原・抗体検査 ●

バイタルサイン ● ▼ ● ▼ ▼ ▼ ● ●

12誘導心電図 ● ▼ ● ▼ ▼ ▼ ● ●

PK 未変化体測定用採血 ▼ ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ▼ ▼ ▼

有害事象4） ●

同

意

取

得

日

一般

臨床

検査

絶

食

事

後

検

査

中

止

時投与日

入院期間（試験期間I，試験期間II）事

前

検

査

PK：薬物動態． ▼朝食の前に実施する． 1) 空腹時投与では，治験薬服用の 10 時間以上前より，治験薬服用 4 時間後の採血が終了するまで絶食とする． 2) 食後投与では，朝食開始の 10 時間以上前より絶食とする．また，治験薬服用 4 時間後の採血が終了するまで絶食と

する． 3) 食後投与では，朝食を 20 分かけて摂り，食後 10 分に治験薬を服用する（ただし，空腹時投与の場合は朝食なし）． 4) 試験期間 I の治験薬服用後から事後（中止時）検査まで調査する． 5.3.1.1－1 表 9.5.1.1－1 より引用

26


2.7.6.1.2 要約

(1) 被験者の内訳

事前検査で適格と判断され，文書により治験参加に同意した被験者のうち 24 名をランダム

に割付けた．被験者の内訳は空腹時投与先行グループの 12 名及び食後投与先行グループの 12

名であった．

空腹時先行投与グループの試験期間 II において，有害事象発現のため，治験責任（分担）

医師の判断により中止した 1 名を除き 23 名が治験を完了した．

薬物動態解析対象集団は，治験薬を少なくとも 1 回投与され，薬物動態が評価可能な被験者

集団とした．また，安全性解析対象集団は，治験薬を少なくとも 1 回投与された被験者，かつ

治験薬投与後の安全性が評価可能な被験者集団とした．いずれの解析対象集団も，空腹時投与

先行グループ及び食後投与先行グループでそれぞれ 12 名，計 24 名であった．

(2) 被験者背景

安全性解析対象集団における被験者背景を表 2.7.6.1－3 に示した．

治験薬が投与された被験者の年齢，身長，体重及び BMI の平均値±標準偏差は，空腹時投与

先行グループの 12 名でそれぞれ 28.0±6.7 歳，171.88±4.97 cm，63.80±5.90 kg 及び 21.59±1.85

kg/m2，食後投与先行グループの 12 名でそれぞれ 27.9±9.0 歳，170.38±5.15 cm，65.53±6.84 kg

及び 22.54±1.53 kg/m2 であった．

27


表 2.7.6.1－3 被験者背景（安全性解析対象集団）

N=12 N=12

被験者数 % 被験者数 %

性別男性 12 100.0 12 100.0

人種日本人 12 100.0 12 100.0

年齢（歳） 20-30未満 8 66.7 9 75.0

30-40未満 3 25.0 1 8.3

40-50未満 1 8.3 2 16.7

平均値 28.0 27.9

標準偏差 6.7 9.0

中央値 26.0 26.0

最小値 20 20

最大値 42 47

身長(cm) 160-170未満 5 41.7 7 58.3

170-180未満 6 50.0 5 41.7

180以上 1 8.3 0 0.0

平均値 171.88 170.38

標準偏差 4.97 5.15

中央値 172.00 168.85

最小値 165.5 163.7

最大値 182.5 177.9

体重(kg) 50.0-60.0未満 3 25.0 4 33.3

60.0-70.0未満 7 58.3 5 41.7

70.0-80.0未満 2 16.7 3 25.0

平均値 63.80 65.53

標準偏差 5.90 6.84

中央値 63.00 66.60

最小値 56.0 57.2

最大値 74.0 77.2

BMI（kg/m2） 18.5-25.0以下 12 100.0 12 100.0

平均値 21.59 22.54

標準偏差 1.85 1.53

中央値 21.15 22.90

最小値 18.6 19.5

最大値 24.8 24.5

合併症の有無無 11 91.7 11 91.7

有 1 8.3 1 8.3

項目カテゴリー

空腹時投与先行グループ食後投与先行グループ

N：合計被験者数，BMI：body mass index． 5.3.1.1－1 表 11.2―1 より引用

28


(3) 薬物動態

TA-7284 錠 200 mg 1 錠を空腹時又は食後投与した際の血漿中カナグリフロジン濃度推移を

図 2.7.6.1－1 に，薬物動態パラメータを表 2.7.6.1－4 に示した．

空腹時投与した際の血漿中カナグリフロジン濃度は投与後 2.0 時間（中央値）で Cmaxに達し

た．血漿からの消失は二相性を示し，t1/2（平均値±標準偏差）は 11.71±2.74 時間であった．

AUC0-72h，AUC0-∞及び Cmaxの平均値±標準偏差はそれぞれ，15112±3050 ng•h/mL，15316±3135

ng•h/mL 及び 2025.9644±458.4949 ng/mL であった．

食後投与した際の血漿中カナグリフロジン濃度は投与後3.0時間（中央値）でCmaxに達した．

t1/2（平均値±標準偏差）は 11.70±3.35 時間であった．AUC0-72h，AUC0-∞及び Cmaxの平均値±標

準偏差はそれぞれ，14828±3441 ng•h/mL，15140±3572 ng•h/mL 及び 1740.2198±434.5293 ng/mL

であった．

空腹時投与と比較して食後投与で tmaxが遅延し，Cmaxがわずかに低下したが，AUC 及び t1/2

では大きな差はなかった．

29


各値は平均値+標準偏差を示す

0

500

1000

1500

2000

2500

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72

血漿

中薬

物濃

度(n

g/m

L)

時間（hr）

漿中薬物濃

空腹時投与（N=24）

食後投与（N=23）

N：合計被験者数．

図 2.7.6.1－1 血漿中カナグリフロジン濃度推移（リニアプロット）（薬物動態解析対象集団） 5.3.1.1－1 図 11.4.1.1―1 より引用

30


表 2.7.6.1－4 カナグリフロジンの薬物動態パラメ－タ（薬物動態解析対象集団）

a：1 名は t1/2が算出できなかったため（r2 adj<0.9）徐外し，n=22 となった．

5.3.1.1－1 表 11.4.1.1－1 より引用

Cmax Tmax AUC0-24hr AUC0-72hr AUC0-t AUC0-∞ t1/2 Kel MRT0-∞

(ng/mL) (hr) (ng・hr/mL) (ng・hr/mL) (ng・hr/mL) (ng・hr/mL) (hr) (/hr) (hr)

空腹時投与被験者数 24 24 24 24 24 24 24 24 24

平均値 2025.9644 2.2 12378 15112 15112 15316 11.71 0.0621 12.94

標準偏差 458.4949 1.2 2249 3050 3050 3135 2.74 0.0134 1.88

中央値 1983.2280 2.0 11824 14652 14652 14802 10.88 0.0638 12.93

最小値 1365.9236 1.0 7579 9104 9104 9403 8.20 0.0380 9.88

最大値 3289.7511 5.0 18125 23811 23811 24289 18.25 0.0846 17.58

幾何平均値 1980.2473 2.0 12183 14828 14828 15021 11.43 0.0607 12.81

変動係数(%) 21.8 54.9 18.5 20.1 20.1 20.3 22.8 22.8 14.7

食後投与被験者数 23 23 23 23 23 22 22 22 22

平均値 1740.2198 3.1 12010 14828 14826 15140 11.70 0.0635 13.64

標準偏差 434.5293 1.2 2616 3441 3446 3572 3.35 0.0168 2.18

中央値 1762.7672 3.0 11934 13785 13785 14315 11.26 0.0616 13.38

最小値 1015.3192 1.5 6994 7992 7938 7980 6.44 0.0334 10.07

最大値 3022.3686 5.0 17464 21691 21691 21973 20.74 0.1076 17.73

幾何平均値 1689.8384 2.9 11733 14434 14430 14717 11.29 0.0614 13.47

変動係数(%) 25.3 41.7 22.6 24.5 24.6 25.3 27.5 27.5 16.3

食事条件要約統計量

a a a a

31


中止被験者を除いた 23 名に対し，カナグリフロジンの薬物動態パラメータのCmax，AUC0-72h，

AUC0-last 及び AUC0-∞の食後投与の空腹時投与に対する幾何平均値の比及びその 90%信頼区間

を表 2.7.6.1－5 に示した．

食後投与の空腹時投与に対する Cmaxの幾何平均値の比及びその 90%信頼区間は 0.843（0.790

～0.900）であり，AUC0-72h，AUC0-last 及び AUC0-∞の幾何平均値の比及びその 90%信頼区間は

それぞれ 0.974（0.945～1.003），0.973（0.944～1.003）及び 0.977（0.945～1.011）であった．

Cmaxでは食事条件で有意な差が認められたが（p<0.001），AUC0-72h，AUC0-last 及び AUC0-∞では

有意な差は認められなかった．

表 2.7.6.1－5 カナグリフロジンの薬物動態パラメ－タの幾何平均値の比及びその信頼区間

（薬物動態解析対象集団）

薬物動態パラメータ幾何平均値の比 a) 幾何平均値の比の90%信頼区間

Cmax 0.843 0.790　～　0.900

AUC0-72hr 0.974 0.945　～　1.003

AUC0-t 0.973 0.944　～　1.003

AUC0-∞ 0.977 0.945　～　1.011

自然対数変換値を用いて解析 (Cmax,　AUC0-72,　AUC0-tはN = 23，AUC0-∞はN = 22）．

a) 食後投与の空腹時投与に対する比（食後投与／空腹時投与）

5.3.1.1－1 表 11.4.1.2－1 より引用（一部改変）

その他の薬物動態パラメータである tmax，AUC0-24h，Kel 及び MRT0-∞については，tmax 及び

AUC0-24hの食事条件で有意な差が認められた（それぞれ p=0.004 及び p=0.023）．tmaxの平均値

の差及びその 90%信頼区間は 1.0（0.5～1.5）であり，AUC0-24h，Kel 及び MRT0-∞の幾何平均値

の比及びその 90%信頼区間はそれぞれ 0.963（0.937～0.989），1.019（0.915～1.135）及び 1.055

（0.990～1.123）であった．

以上のように，カナグリフロジンの薬物動態は，食事により tmaxが遅延し，Cmaxは低下した

が，AUC0-72h，AUC0-last 及び AUC0-∞に影響は認められなかった．また，その他の薬物動態パラ

メータにおいても食事による大きな変化はなかった．

(4) 安全性

1) 有害事象

日米 EU 医薬品規制調和国際会議（以下，ICH）国際医薬用語集日本語版（以下，MedDRA/J）

の器官別大分類（以下，SOC）別基本語（以下，PT）別の有害事象を表 2.7.6.1－6 に，副作

用を表 2.7.6.1－7 に示した．

有害事象は，空腹時投与で尿中血陽性が 24 名中 2 名（8.3%）に 1 件ずつ，嘔吐，鼻咽頭炎，

C－反応性蛋白増加及び頭痛が 24 名中各 1 名（4.2%）に 1 件ずつ認められた．食後投与では

下痢及び発熱が 23 名中各 1 名（4.3%）に 1 件ずつ認められた．空腹時投与での鼻咽頭炎 1 件

及び食後投与での下痢 1 件の有害事象（計 2 件）は中等度であったが，その他の 6 件の有害事

32


象はすべて軽度であった．発現した有害事象はすべて回復した．

33


表 2.7.6.1－6 器官別大分類別基本語別有害事象（安全性解析対象集団）

MedDRA/J（ver.15.0）

N=24 N=23

（器官別大分類）

（基本語）

計 6 6 25.0 2 1 4.3

胃腸障害 1 1 4.2 1 1 4.3

下痢 0 0 0.0 1 1 4.3

嘔吐 1 1 4.2 0 0 0.0

一般・全身障害および投与部位の状態 0 0 0.0 1 1 4.3

発熱 0 0 0.0 1 1 4.3

感染症および寄生虫症 1 1 4.2 0 0 0.0

鼻咽頭炎 1 1 4.2 0 0 0.0

臨床検査 3 3 12.5 0 0 0.0

Ｃ－反応性蛋白増加 1 1 4.2 0 0 0.0

尿中血陽性 2 2 8.3 0 0 0.0

神経系障害 1 1 4.2 0 0 0.0

頭痛 1 1 4.2 0 0 0.0

発現

被験

者数

発現

割合

（%）

発現

件数

有害事象空腹時投与食後投与

発現

件数

発現

被験

者数

発現

割合

（%）

N=合計被験者数． 5.3.1.1－1 表 12.2.2－1 より引用

副作用は，空腹時投与で発現した尿中血陽性 1 件及び頭痛 1 件であり，いずれも軽度で無処

置にて回復した．

表 2.7.6.1－7 器官別大分類別基本語別副作用（安全性解析対象集団）

MedDRA/J（ver.15.0）

N=24 N=23


（基本語）

計 2 2 8.3 0 0 0.0

臨床検査 1 1 4.2 0 0 0.0

尿中血陽性 1 1 4.2 0 0 0.0

神経系障害 1 1 4.2 0 0 0.0

頭痛 1 1 4.2 0 0 0.0

副作用空腹時投与食後投与

発現

件数

発現

被験

者数

発現

割合

（%）

発現

被験

者数

発現

割合

（%）

発現

件数

N=合計被験者数． 5.3.1.1－1 表 12.2.2－2 より引用

2) 死亡，その他の重篤な有害事象及びその他の重要な有害事象

死亡，その他の重篤な有害事象及びその他の重要な有害事象はなかった．

34


3) 中止に至った有害事象

中止に至った被験者 1 名は試験期間 I の空腹時投与後（治験薬投与 15 日後）に中等度の鼻

咽頭炎を発現し，治験責任（分担）医師により治験の継続が困難と判断されたため中止に至っ

た．本有害事象は，偶発的に罹患した典型的な感冒のため，治験責任（分担）医師により治験

薬との因果関係は合理的な可能性はなしと判断された．ルキノンエース錠 V（市販の総合感冒

薬）を服薬し回復した．

4) 臨床検査

臨床検査値において，安全性上問題となる異常変動及び異常所見は認められなかった．

5) バイタルサイン及び身体所見

バイタルサイン及び身体所見において，安全性上問題となる異常変動及び異常所見は認めら

れなかった．

6) 心電図

12 誘導心電図において，安全性上問題となる異常変動及び異常所見は認められなかった．

（MedDRA/J ver.15.0）

35


2.7.6.1.3 結論

(1) TA-7284 錠 200 mg の単回経口投与において，カナグリフロジンの薬物動態は食事の摂取

により tmaxの遅延と Cmax の低下が見られ，吸収速度への影響が認められたが，吸収量に

影響はなく，Cmaxの低下の程度はわずかであったことから，TA-7284 錠 200 mg は食事に

より臨床的に意味のある影響を受けないと考えられた．

(2) TA-7284 錠 200 mg を単回経口投与した場合の安全性及び忍容性に問題はなく，空腹時投

与及び食後投与のいずれも忍容性は良好であった．

36


2.7.6.2 絶対的バイオアベイラビリティ試験／海外（DIA1021）

［添付資料：5.3.1.1―2］参考資料

2.7.6.2.1 試験方法

表 2.7.6.2―1 試験方法（1／5）項目内容

試験課題名 An Open-label, Single-Dose Study to Assess the Absolute Oral Bioavailability and Pharmacokinetics of JNJ-28431754 (Canagliflozin) Administered as a 300-mg Oral Tablet and an Intravenous Microdose of 10 μg 14C-canagliflozin in Healthy Male Subjects

試験番号 DIA1021

目的主目的：健康男性被験者にカナグリフロジン 300 mg を単回経口投与したとき

の絶対的バイオアベイラビリティ（以下，BA）を検討する．

副次目的： (1) 健康男性被験者においてカナグリフロジン 300 mg の単回経口投与

に［14C］標識カナグリフロジン 10 µg の単回静脈内投与を併用した

ときのカナグリフロジンの薬物動態を評価する． (2) 健康男性被験者において［14C］標識カナグリフロジン 10 µg を単回

静脈内投与したときの胆汁排泄量を評価する． (3) カナグリフロジン 300 mg の単回経口投与に［14C］標識カナグリフ

ロジン 10 µg の単回静脈内投与を併用したときのカナグリフロジン

の安全性及び忍容性を評価する．

開発のフェーズ第 I 相

試験デザイン非盲検，単回投与，単施設，薬物動態試験

被験者数計画時：9 名解析時：薬物動態解析対象被験者数 9 名安全性解析対象被験者数 9 名〔被験者数の設定根拠〕

DIA1017 試験の結果より，カナグリフロジンの AUC（AUC0-last 及び

AUC0-∞）の被験者内変動係数は 10%未満と推定された．本試験の被験者数算出では，2 つの分析法｛液体クロマトグラフィー・

タンデム質量分析（以下，LC-MS/MS）及び加速器質量分析（以下，

AMS）｝から得られる AUC の変動係数（%）は同程度であると仮定し，

被験者内変動係数は 15%以下と仮定した．カナグリフロジンの AUC の被験者内変動係数を 15%とすると，静脈内

注射用製剤に対する経口投与用のカナグリフロジン錠の投与量で補正

した AUC の平均値の比が真値の 87.5～114%（90%信頼区間）の間であ

ることを示すためには，試験を完了する被験者数は 9 名で十分である

と考えた．

37


表 2.7.6.2―1 試験方法（2／5）

項目内容

対象対象：健康成人〔選択基準〕以下の主要な基準をすべて満たす者を組み入れた． (1) 18歳以上，55歳以下の健康な男性で，BMIが18 kg/m2以上，30 kg/m2

以下，体重が 50 kg 以上の者 (2) 本試験の目的及び求められる手順を理解したことを示す同意文書

に署名し，本試験に参加する意思がある者 (3) 治験担当医師が認める適切な避妊方法（例えば，精管切除，ダブ

ルバリア法，女性パートナーが有効な避妊方法を行う）を行うこ

と，並びに試験期間中及び治験薬最終投与後 3 ヶ月間に精子提供

を行わないことに同意する者 (4) 5 分間座位後の収縮期血圧が 90 mmHg 以上，140 mmHg 以下，拡

張期血圧が 90 mmHg 以下の者〔除外基準〕以下の主要な基準のいずれかに合致する者は，本試験の参加から除外

した． (1) Day 1 での治験薬投与前の 30 日以内に最近の排便習慣（回数，硬

さ，量）が変化した者，及び不規則な便通パターン（1 日あたりの

排便回数が 1 回未満）の者 (2) 予定された初回治験薬投与前の 6 ヶ月以内に何らかの［14C］で標

識された医薬品を使用した者 (3) 不整脈又はその他の心臓疾患，血液学的疾患，血液凝固障害（何

らかの出血異常又は血液疾患を含む），脂質異常，重要な呼吸器疾

患（気管支けいれん性呼吸器疾患を含む），糖尿病，腎又は肝不全，

甲状腺疾患，神経学的又は精神疾患，感染症（ただし，これらに

限定されない）を含む臨床的に重要な疾患，若しくは治験担当医

師が当該被験者を除外すべき又は試験結果の解釈に影響を及ぼす

と考える他の疾患の既往歴又は現病歴のある者 (4) スクリーニング時又は治験実施医療機関入院時の血液学的検査，

血液生化学検査又は尿検査で臨床的に重要な異常値を示すと治験

担当医師が評価した者 (5) スクリーニング時又は治験実施医療機関入院時の検査で，身体所

見，バイタルサイン又は 12 誘導心電図に臨床的に重要な異常があ

ると治験担当医師が評価した者 (6) 予定された初回治験薬投与前の 14 日以内に，アセトアミノフェン

の臨時使用（500 mg の 1 日 3 回まで，かつ 1 週間に 3 g 以下の使

用）を除く，何らかの処方箋薬又は非処方箋薬（ビタミン剤及びハ

ーブサプリメントを含む）を使用した者 (7) 過去 5 年以内に薬物又はアルコール乱用の既往がある，若しくは

既往を確信する根拠がある者 (8) スクリーニング時及び治験実施医療機関入院時の薬物｛カンナビ

ノイド類，アヘン，コカイン，アンフェタミン類，ベンゾジアゼ

ピン類，幻覚薬又はバルビツール酸誘導体（ただし，これらに限

定されない）を含む｝乱用検査が陽性の者

38


表 2.7.6.2―1 試験方法（4／5）

項目内容

評価項目 (1) 薬物動態 1) 血漿中カナグリフロジン濃度（投与 72 時間後まで測定） 2) 血漿中［14C］標識カナグリフロジン濃度及び血漿中総放射能（投

与 72 時間後まで測定） 3) 尿中及び糞中の総放射能（経口投与 72 時間後まで測定） 4) 薬物動態パラメータ

・カナグリフロジン，［14C］標識カナグリフロジン，総放射能 Cmax，tmax，AUC0-24h，AUC0-last，AUC0-∞，t1/2

・［14C］標識カナグリフロジン一次モーメント下面積（以下，AUMC），MRT，全身クリアラ

ンス（以下，CL），定常状態における分布容積（以下，Vdss）

・カナグリフロジン絶対的 BA

・総放射能尿中排泄量（以下，Ae），尿中排泄率（以下，Ae%），糞中排

泄量及び排泄率 (2) 安全性試験期間を通じて，あらかじめ定められた測定時点で身体所見，バ

イタルサイン｛血圧，脈拍数，体温（鼓室及び口腔）｝，臨床検査値

（血液学的検査，血液生化学検査，尿検査），12 誘導心電図検査，併

用薬，有害事象の評価により安全性と忍容性を検討した．低血糖は

試験期間を通じて調査した．

検査・観察スケジ

ュール表 2.7.6.2―2 に示した．

統計手法 (1) 薬物動態カナグリフロジン及び［14C］標識カナグリフロジンの被験者別及び

平均値の血漿中濃度推移を，製剤ごと（錠剤及び静脈内投与製剤）

に図示した．総放射能濃度推移も同様に図示した．各測定時での血

漿中濃度（カナグリフロジン，［14C］標識カナグリフロジン）及び

総放射能データ，並びに各採取間隔中の尿中及び糞中の回収量（総

放射能）は製剤ごとに記述統計量を算出した．カナグリフロジン，［14C］標識カナグリフロジン，総放射能のすべ

ての薬物動態パラメータは製剤ごと（［14C］標識カナグリフロジン，

総放射能は静脈内投与製剤のみ）に記述統計量を算出した．主評価パラメータは，カナグリフロジン及び［14C］標識カナグリフロ

ジンの AUC（AUC0-last，AUC0-∞）とした．静脈内投与製剤の AUC は

300 mg の投与量に補正した．試験を完了した被験者のデータのみを統

計解析に用いた．いずれかの製剤で薬物動態パラメータが算出でき

なかったときは，その被験者のデータは統計解析には含めなかった．

投与量で補正した各薬物動態パラメータについて，対数変換後，投

与を固定効果，被験者をランダム効果とする混合効果モデル解析を

実施し，静脈内投与製剤に対するカナグリフロジン錠の AUC の幾何

平均値の比の 90%信頼区間を求めた．

40


表 2.7.6.2―1 試験方法（5／5）

項目内容

統計手法（続き） (2) 安全性有害事象は，治験薬投与下に発現した有害事象の発現率と種類を要

約し，程度（軽度，中等度，高度），治験薬投与との関連性（関連

あり，多分関連あり，関連あるかもしれない，関連は疑わしい，関

連なし）を評価した．臨床検査値は記述統計量を算出し，治験薬投

与前後の変化をクロス表にした．12 誘導心電図はベースラインから

の変化量について算出した．バイタルサインは記述統計量で示し，

身体所見は一覧表とした．また，低血糖の発現率を表にした．

試験実施施設 1 施設

試験実施期間 2010 年 5 月 25 日～2010 年 6 月 16 日

41


表 2.7.6.2―2 検査，観察スケジュール Phase Screening Open-Label Treatment End-of-StudyStudy Day Day -21 to -2 Day -1 Day 1 Day 2 Day 3 Day 4 End-of-Study

Time

Predose 0 m

in +30 m

in +1 h

+1 h 30 min

+1 h 45 min

+1 h 53 min

+2 h +2 h 2 m

in +2 h 5 m

in +2 h 10 m

in +2 h 15 m

in +2 h 30 m

in +3 h +4 h +5 h +6 h +8 h +10 h +12 h +16 h

+24 h

+48 h

+72 h

End-of-Study(or Early

Withdrawal)

Screening Procedures Study informed consent × Inclusion and exclusion criteria × × Medical history × × Physical examination × × ×Height × Body weight × × ×Vital signs × × × × × × × ×12-lead ECG × × × × × ×Serology × Drug and alcohol screening × × Cotinine test × Open-Label Procedures Dosing

Oral (a) × i.v. infusion (b) ×

Overnight stay ContinuousDischarge from study unit ×Pharmacokinetic Procedures Blood samples for PK assessments

Oral dose × × × × × × × × × × × × × × × × ×i.v. infusion × × × ×(d) × × × × × × × × × × × × × × × ×

Interval urine and feces samples (for i.v. only)Interval urine PK collection (e) predose, 0-24 h, 24-72 hInterval feces PK collection (e) predose, 0-24 h, 24-72 h

Safety Procedures Clinical safety labs (c)

Chemistry × × × ×Hematology × × × ×Urinalysis × × × ×

Adverse events continuousConcomitant medication continuous(a) Dose will be administered in the morning (approximately 08:00). (b) Infusion lasting 15 minutes will start approximately 105 minutes after oral dosing. (c) Subjects must fast overnight for at least 10 hours prior to sample collection. All results must be reviewed as satisfactory by the PI prior to Day 1 dosing. (d) Sample will be collected immediately before end of infusion. (e) Based on oral administration (0-22 h, 22-70 h for i.v. administration). 5.3.1.1―2 Appendix 1 より引用

42


2.7.6.2.2 要約


本試験には 9 名の健康男性被験者が登録された．9 名の被験者は Day 1 にカナグリフロジ

ン 300 mg の単回経口投与を受け，その 105 分後に［14C］標識カナグリフロジン 10 µg（200 nCi）

/15 mL の静脈内投与を 15 分かけて受けた．登録されたすべての被験者が試験を完了した．

全被験者について，経口投与での血漿中カナグリフロジンの薬物動態と静脈内投与での血

漿中，尿中及び糞中の総［14C］放射能を測定した．カナグリフロジンの両製剤で評価可能な

薬物動態データが得られた被験者のみを本報告書では統計解析した．

また，少なくとも治験薬が 1 回投与された被験者を安全性解析対象集団とし，安全性及び

忍容性の解析を行った．

(2) 被験者背景

安全性解析対象集団における被験者背景を表 2.7.6.2―3 に示した．

登録された 9 名はすべて白人（100%）であり，年齢は 27～54 歳に分布し，平均年齢は 39.2

歳，平均体重は 78.2 kg，平均 BMI は 25.2 kg/m2 であった．

表 2.7.6.2―3 被験者背景（安全性解析対象集団）被験者数，N 9

人種，n（%）白人 9 (100)

性別，n（%）男 9 (100)

年齢（歳）平均値（標準偏差）中央値範囲

39.2 (9.83) 36.0

(27；54)

体重（kg）平均値（標準偏差）中央値範囲

78.2 (8.56) 77.2

(62；94)

身長（cm）平均値（標準偏差）中央値範囲

176.2 (4.41) 176.0

(168；182)

BMI (kg/m2) 平均値（標準偏差）中央値範囲

25.2 (2.45) 24.7

(22；29)

N：合計被験者数，n：部分集団における合計被験者数，BMI：body mass index． 5.3.1.1―2 Table 3 より引用

(3) 薬物動態

1) 経口投与

カナグリフロジン 300 mg を単回経口投与したとき，血漿中カナグリフロジン濃度は速や

かにピーク値に達し，tmax の中央値は 1.5 時間であった．また，t1/2 の平均値は 11.6 時間であ

った．

43


2) 静脈内投与

(a) 血漿中［14C］標識カナグリフロジン濃度及び総放射能濃度

9 名の被験者の血漿中の総放射能濃度と［14C］標識カナグリフロジン濃度を測定し，それ

ぞれ 300 mg の投与量に補正した平均値の推移を図 2.7.6.2―1 に示した．また，カナグリフ

ロジン 300 mg を単回経口投与したときの血漿中カナグリフロジンの薬物動態パラメータ及

び［14C］標識カナグリフロジン 10 µg を 15 分かけて静脈内投与したときの 300 mg の投与量

に補正した血漿中［14C］標識カナグリフロジン及び総放射能の薬物動態パラメータを表

2.7.6.2―4 に示した．

静脈内投与したときの血漿中の最高総放射能濃度の平均値は 15981 ng-eq/mL であり，静脈

内投与開始後約 17 分後に到達した．血漿中最高［14C］標識カナグリフロジン濃度の平均値

は 17605 ng/mL であった．

静脈内投与終了時に，投与量補正した血漿中［14C］標識カナグリフロジン濃度及び総放射

能濃度の速やかな低下がみられ，その後緩やかな消失相となり，t1/2 は［14C］標識カナグリ

フロジンで 6.88 時間，総放射能では 9.51 時間であった．静脈内投与したときの［14C］標識

カナグリフロジンのVdssの平均値は 119 Lであり，CLの平均値は約 12.2 L/h であった．300 mg

の投与量に補正した総放射能に対する［14C］標識カナグリフロジンの比の平均値（標準偏差）

は，Cmaxでは 1.10（0.335），AUC0-last では 0.578（0.151），AUC0-∞では 0.569（0.116）であっ

た．

カナグリフロジン 300 mg を単回経口投与したときの血漿中カナグリフロジン濃度及び

［14C］標識カナグリフロジン 10 µg を静脈内投与したときの 300 mg の投与量に補正した血

漿中［14C］標識カナグリフロジン濃度推移を図 2.7.6.2―2 に示した．

静脈内投与後の血漿中［14C］標識カナグリフロジン濃度推移において，2 名の被験者で投

与 8 時間～10 時間後に小さな 2 つ目のピークが確認された（1 名では 8.25 時間時点で 6.25

時間時点に比べて 17.4%，もう 1 名では 10.25 時間時点で 8.25 時間時点に比べて 2.4%高い値

を示した）．

カナグリフロジンの経口投与及び静脈内投与（300 mg の投与量に補正）の薬物動態パラメ

ータの幾何平均値の比とその 90%信頼区間を表 2.7.6.2―5 に示した．

AUC0-∞で比較した場合のカナグリフロジンの絶対的 BA の平均値は 64.92%であった．

(b) 尿中及び糞中の総放射能濃度（静脈内投与のみ）

70.25 時間までの総放射能の累積排泄率の平均値（範囲）は尿中では 34.5%（19.5 – 44.4%），

糞中では 34.1%（4.88 – 50.2%）であった．尿中及び糞中に排泄された総放射能の合計の平均

値（範囲）は約 68.6%（36.9 – 84.0%）であった．

44


［14C］標識カナグリフロジンは n=5．4 名は，測定において判定基準を満たさなかったため

除外．n：部分集団における合計被験者数．

図 2.7.6.2―1 健康男性被験者に［14C］標識カナグリフロジン 10 μg を単回静脈内投与し

たときの総放射能濃度及び［14C］標識カナグリフロジン濃度推移（平均値+

標準偏差）（血漿中濃度は 300 mg の投与量に補正）（薬物動態解析対象集団） 5.3.1.1―2 Figure 2 より引用

45


表 2.7.6.2―4 健康男性被験者にカナグリフロジン 300 mg を単回経口投与したときの薬物

動態パラメータ並びに［14C］標識カナグリフロジン 10 µg を単回静脈内投与

したときの投与量補正した［14C］標識カナグリフロジン及び総放射能の薬物

動態パラメータ，平均値（標準偏差）（薬物動態解析対象集団）薬物動態パラメータ

カナグリフロジン 300 mg，経口投与［14C］標識カナグリフロジン 10 µg，静脈内投与 (300 mg の投与量に補正)

カナグリフロジン総放射能［14C］標識カナグリフロジン

N tmax (h) a Cmax (ng/mL) AUC0-last (ng·h/mL) d AUC0-∞ (ng·h/mL) t1/2 (h) MRT (h) Vdss (L) CL (L/h)

9 1.50 (1.00–3.00)

2504 (482) 17160 (3478) 17375 (3555) 11.6 (0.699)

ND ND ND

9 0.28 (0.23–0.32) 15981 (2721) e

48416 (15193) e 53755 (15587) b

9.51 (2.26) b ND ND ND

5 f 0.25 (0.23–0.30)

17605 (6901) 27671 (9937)

27100 (10778) c 6.88 (1.41) c 6.99 (1.63) c 119 (41.6) c 12.2 (3.79) c

N：合計被験者数，ND：算出せず，Vdss：定常状態における分布容積，CL：全身クリアラン

ス，r2 adj：自由度調整済みの決定係数． a：中央値（最小値－最大値）． b：1 名は t1/2 が算出できなかったため（r2 adj<0.90）除外し，被験者数は 8 名となった． c：1 名は t1/2 が算出できなかったため（r2 adj<0.90）除外し，被験者数は 4 名となった． d：経口投与での AUC0-last は 72 時間，静脈内投与では 70.25 時間． e：総放射能の単位は，Cmaxは ng-eq/mL，AUC は ng-eq·h/mL． f：4 名は，測定において判定基準を満たさなかったため除外し，N=5 となった． 5.3.1.1―2 Table 4 より引用

46


［14C］標識カナグリフロジンは n=5．4 名は，測定において判定基準を満たさなかったため

除外．n：部分集団における合計被験者数．

図 2.7.6.2―2 健康男性被験者にカナグリフロジン 300 mg を単回経口投与したときの血漿

中カナグリフロジン濃度及び［14C］標識カナグリフロジン 10 μg を静脈内投

与したときの血漿中［14C］標識カナグリフロジン濃度推移（平均値+標準偏

差）（静脈内投与後の濃度は 300 mg の投与量に補正）（薬物動態解析対象集

団） 5.3.1.1―2 Figure 3 より引用

47


表 2.7.6.2―5 カナグリフロジンの経口投与及び投与量補正した静脈内投与の薬物動態パラメ

ータの幾何平均値の比とその 90%信頼区間（薬物動態統計解析対象集団）薬物動態パラメータ

N b (Test)

N b (Ref)

幾何平均値

幾何平均値

の比 (%)

幾何平均値の

比の 90%信頼

区間

被験者内変動係数 (%)

Test カナグリフロジン

300 mg 錠

Reference カナグリフロジン

10 µg 静脈内投与 a, b

AUC0-∞ (ng·h/mL) AUC0-last (ng·h/mL)

4 c

5 4 c

5 16708.83 17028.23

25736.54 26332.95

64.92 64.67

(55.41；76.07) (55.90；74.81)

9.5 10.8

N：合計被験者数，r2 adj：自由度調整済みの決定係数．注：［14C］標識カナグリフロジンは n=5． a：300 mg の投与量に補正した． b：［14C］標識カナグリフロジンの採用基準を満たした被験者の薬物動態データのみを解析し

た． c：1 名の値は t1/2 が算出できなかったため（r2 adj<0.90）除外した． 5.3.1.1―2 Table 6 より引用

(4) 安全性

1) 有害事象

本試験において有害事象は報告されなかった．


本試験期間中に死亡はなく，その他の重篤な有害事象は報告されなかった．また，持続的

な重要な有害事象は報告されなかった．


本試験期間中に有害事象による試験中止は報告されなかった．

4) 臨床検査

Day 2 ではベースライン（Day -1）から血漿中尿酸濃度（平均値）が約 29%減少したが，そ

の他の臨床検査項目（血液学的検査項目，血液生化学検査項目及び尿検査項目）ではベース

ラインから重要な変化は見られなかった．一部の被験者において，一過性でわずかに基準値

を逸脱した臨床検査項目が見られたが，臨床的に意味のあるものではなかった．有害事象と

して報告された臨床検査値異常はなかった．


Day 2 及び Day 3 で拡張期血圧及び収縮期血圧（いずれも平均値）のベースライン（Day 1）

からのわずかな低下が見られたが，バイタルサインにおいて臨床的に重要な変化は認められ

なかった．身体所見（体重及び BMI）において，臨床的に重要な変化は認められなかった．

6) 心電図

12 誘導心電図に臨床的に重要な変化は見られなかった．

48


2.7.6.2.3 結論

(1) カナグリフロジンの絶対的 BA の平均値は 64.9%であった．

(2) 血漿中では主として［14C］標識カナグリフロジンで存在していた．

(3) 静脈内投与した放射能の 34.1%が糞中に回収されたことから，胆汁排泄が総放射能の主

な消失経路の一つであると考えられた．

(4) 血漿中濃度推移より，カナグリフロジンの腸肝循環は無視できる程度であると考えられ

た．

(5) 健康男性被験者に対して，カナグリフロジン 300 mg の単回経口投与と［14C］標識カナ

グリフロジン 10 µg の単回静脈内投与を併用したときの忍容性は良好であった．

49


2.7.6.3 海外製剤の食事の影響試験／海外（DIA1043）


2.7.6.3.1 試験方法

表 2.7.6.3－1 試験方法（1／5）項目内容

試験課題名 A Single-Dose, Open-Label, Randomized, 2-Period, 2-Sequence, Crossover Study to Determine the Effect of Food Coadministration on the Pharmacokinetics of 300 mg Canagliflozin in Healthy Subjects


目的主目的：健康被験者におけるカナグリフロジン 300 mg の経口バイオアベイラ

ビリティに及ぼす高脂肪食の影響を評価する．

副次目的：健康被験者に，絶食下及び食後にカナグリフロジンを投与したとき

の安全性及び忍容性を評価する．


試験デザイン単施設，単回投与，非盲検，ランダム化，2-Sequence，2 期クロスオー

バー，薬物動態試験

被験者数計画時：24 名解析時：薬物動態解析対象被験者数 22 名安全性解析対象被験者数 24 名〔被験者数の設定根拠〕過去の試験（DIA1017 試験）より，カナグリフロジンの AUCs 及び Cmax

の被験者内変動係数は 20%以下と推定された．被験者内変動係数を 20%，有意水準を 5%とすると，食事の有無による

両群間の平均値の差が 5%の時，80%の検出力で食事の影響がないこと

を結論するための被験者数は 20 名で十分であると考えた．そこで脱落者を考慮し，24 名を組み入れることとした．試験完了者数

が 20 名を下回った場合には，追加の被験者を組み入れ，ランダム化す

ることとした．初の 4 名の脱落者は入れ替えはしないこととした．

被験者の脱落により，試験完了者数が 20 名を下回った場合には，試験

を完了する被験者数が 20 名になるまで入れ替えを行うこととした．入

れ替えを行う被験者の性別は，入れ替えられる被験者の性別と同じと

した． AUCs 及び Cmaxの幾何平均値の比の 90%信頼区間が 80～125%の範囲内

にあるとき，食事の影響はないと結論することとした．

対象対象：健康成人〔選択基準〕以下の主要な基準をすべて満たす者を組み入れた． (1) 18 歳以上，55 歳以下の男女 (2) 本試験の目的及び求められる手順を理解したことを示す同意文書

50


表 2.7.6.3－1 試験方法（2／5）項目内容

対象（続き）

に署名し，本試験に参加する意思がある者 (3) 本試験の治験実施計画書に規定された禁止事項及び制限事項を遵

守する意思がある者 (4) 女性被験者では，閉経（年齢が 40 歳超で，少なくとも 2 年間自発

性月経がない）した者，外科的な避妊処置（子宮摘出，両側の卵巣

摘出，卵管結紮，又は妊娠を不可能にするその他の方法）を受けた

者，禁欲している者，又は性活動がある場合には，組み入れ時から

試験期間を通して，治験薬終投与後 3 ヶ月間は有効な避妊方法を

実施している者（例えば，経口の処方箋避妊薬，避妊薬注射，子宮

内器具，ダブルバリア法，避妊薬パッチ，男性パートナーの避妊処

置） (5) 女性被験者では，スクリーニング時及び初の投与期間の Day -1

における血清 β-ヒト絨毛性ゴナドトロピン（以下，hCG）妊娠検査

が陰性である者 (6) 男性被験者では，試験期間中及び治験薬終投与後 3 ヶ月間に治験

担当医師が認める適切な避妊方法（例えば，精管切除，ダブルバリ

ア法，女性パートナーが有効な避妊方法を行う）を行う者，並びに

精子提供を行わない者 (7) BMI が 18 kg/m2 以上，30 kg/m2 以下で，かつ体重が 50 kg 以上の者

(8) 5 分間座位後の収縮期血圧が 90 mmHg 以上，140 mmHg 以下，拡張

期血圧が 90 mmHg 以下の者．血圧が範囲から外れる者は，同じ日

に 2 回まで再検査が認められる．〔除外基準〕以下の主要な基準のいずれかに合致する者は，本試験の参加から除外

した． (1) 不整脈又はその他の心臓疾患，血液学的疾患，血液凝固障害（何ら

かの出血異常又は血液疾患を含む），脂質異常，重要な呼吸器疾患

（気管支けいれん性呼吸器疾患を含む），糖尿病，腎又は肝不全，

甲状腺疾患，神経学的又は精神疾患，感染症（ただし，これらには

限定されない）を含む臨床的に重要な疾患，若しくは治験担当医師

が当該被験者を除外すべき又は試験結果の解釈に影響すると考え

る他の疾患の既往や現病歴のある者 (2) スクリーニング時又は初の投与期間の Day -1 における血液学的

検査，血液生化学検査又は尿検査で臨床的に重要な異常値を示すと

治験担当医師が評価した者 (3) スクリーニング時又は初の投与期間の Day -1 における身体所見，

バイタルサイン又は 12 誘導心電図検査で臨床的に重要な異常を示

すと治験担当医師が評価した者 (4) 予定された初回治験薬投与前の 14 日以内に，アセトアミノフェン，

経口避妊薬及びホルモン補充療法は除く，処方箋薬又は非処方箋薬

（ビタミン剤又はハーブサプリメントを含む）を使用した者 (5) 過去 5 年以内に薬物又はアルコール乱用の既往がある，若しくは既

往を確信する根拠がある者 (6) スクリーニング時及び初の投与期間の Day -1 におけるアルコー

51


表 2.7.6.3－1 試験方法（4／5）項目内容

用法・用量，投与

期間（続き）絶食後に，高脂肪食の朝食を摂り，朝食開始 30 分後にカナグリフロジ

ン 300mg を服薬した．10～14 日間のウォッシュアウト後の Period 2 の

Day 1 にカナグリフロジン 300 mg を 10 時間以上の絶食下で服薬し，更

に 4 時間以上絶食を続けた．カナグリフロジンはいずれの場合も炭酸を含まない水 240 mLと共に服

薬した．各 Period の Day 4（Day 1 の治験薬投与 72 時間）の各検査終了後に治験

実施医療機関から退院した．また，Period 2 の試験終了後又は早期中止

後 7～10 日間の追跡調査を行った．

治療期間 (1) スクリーニング期間：28 日間 (2) オープンラベル治療期間：19 日間（ウォッシュアウト期間 10～14

日間を含む） (3) 治療終了／追跡期間：7～10 日間

評価項目 (1) 薬物動態 1) 血漿中カナグリフロジン濃度 2) 血漿中カナグリフロジンの薬物動態パラメータ

Cmax，tmax，AUC0-last，AUC0-∞，AUC0-24h，t1/2

(2) 安全性同意取得の試験開始時から終の試験手順が完了するまで，有害事

象，バイタルサイン，身体所見，12 誘導心電図検査，低血糖，臨床

検査を調査し，安全性を評価した．


ュール表 2.7.6.3－2 に示した．

統計手法

(1) 被験者背景少なくとも治験薬が 1 回投与されたすべての被験者の年齢，BMI，体

重，身長，腎機能の記述統計量（平均値，標準偏差，中央値，小

値，大値）を算出した．性別及び人種は一覧表にした．

(2) 薬物動態血漿中カナグリフロジン濃度の推移を投与群ごと（絶食下及び食後）

に図示した．カナグリフロジンの薬物動態パラメータは，投与群ご

とに記述統計量を算出した．統計解析は，試験を完了した被験者データのみを使用した．対数変

換した Cmax及び AUCs を従属変数，投与順序，投与期，投与（Treatment A 及び Treatment B）を固定効果，被験者をランダム効果とした混合

効果モデルから幾何平均値の比の 90%信頼区間を求めた．AUCs 及び

Cmaxの幾何平均値の比の 90%信頼区間が 80～125%の範囲内にあると

き，食事の影響がないと結論することとした．

(3) 安全性各投与順序に割付けられ，少なくとも治験薬が 1 回投与されたすべ

ての被験者について安全性と忍容性の解析を行った．すべての臨床

検査値，身体所見結果，バイタルサイン及び 12 誘導心電図のベース

ライン値は，Period 1 の治験薬投与前に行われた終評価の値と定義

53


表 2.7.6.3－1 試験方法（5／5）項目内容

統計手法（続き）した．有害事象は MedDRA version 14.0 でコーディングした．有害事象は投与群ごとに種類，発現率，程度（軽度，中等度，高度），

治験薬投与との因果関係（関連あり，多分関連あり，関連あるかも

しれない，関連は疑わしい，関連なし）を評価した．また，中止に

至った有害事象を一覧表とした．臨床検査値はベースライン及び各

評価時点での検査項目ごとの記述統計量を算出した．ベースライン

からの変化は一覧表及びクロス表にした．基準値を逸脱した検査結

果を示す被験者を一覧表にした．12 誘導心電図及びバイタルサイン

は記述統計量及びベースラインからの変化量を投与群ごとに算出し

た．身体所見は一覧表とした．低血糖の発現頻度は投与群ごとに一

覧表にした．


試験実施期間 2011 年 4 月 27 日～2011 年 6 月 23 日

54


表 2.7.6.3－2 検査，観察スケジュール Phase Screening Open-Label Treatment End-of-Study

Period Screening Treatment Periods 1 and 2, with a 10- to 14-day washout between Day 1 of each Treatment Period End-of-Study

Study Day Day -29 to -2 Day -1

Day 1

Day 2

Day 3

Day 4

Follow-up 7-10 days after Day 4 of Period

2 or at Early Withdrawal

Time

Pre-meal

-30 min

+0 h +30 m

in +1 h

+1 h 30 min

+2 h +3 h +4 h +5 h +6 h +8 h +12 h +24 h +36 h +48 h

+72 h

Screening Procedures Study informed consent × Inclusion and exclusion criteria × ×a Medical history × ×a Physical examination × ×a × Height × Body weight × × × Vital signs × × × × × ECG × × × × Serology × Drug screening and alcohol test × × Monitoring for hypoglycemia continuouse

Open-Label Procedures Admission to study center × Randomization ×b Breakfast ×c Administration of canagliflozin ×d Overnight stay continuous Discharge from study unit ×

Pharmacokinetic procedures Blood samples for canagliflozin Pharmacokinetics × × × × × × × × × × × × × × ×

Safety Procedures Chemistry × × × × Hematology × × × × Urinalysis × × × × Serum pregnancy test ×f ×f ×f Adverse events continuousConcomitant medication continuous

a Confirmation of information obtained during Screening. b Period 1 only. c Only for fed treatment. d Between 7:00 and 9:00 a.m.on Day 1 of each period; In the period where subjects are randomized to receive study drug

administration under fed conditions, study drug administration will occur 30 minutes after the start of the standardized breakfast. e If symptoms indicative of hypoglycemia appear (see Attachment 4), blood glucose will be immediately measured via a

“fingerstick”. f Only applies to females subjects.

5.3.1.1―3 Appendix 1 より引用

55


2.7.6.3.2 要約


本試験には 24 名の被験者が登録された．被験者は 2 つの投与順序（Sequence AB 及び

Sequence BA）のいずれかに 12 名ずつランダム化され，治験薬が投与された後，薬物動態用

の採血が行われた．

24 名中 21 名（Sequence AB は 11 名，Sequence BA は 10 名）は試験を完了した．また，食

後投与を完了した被験者は 22 名，絶食下投与を完了した被験者は 21 名であった．

24 名中 3 名は試験を中止した（Sequence AB の 1 名は同意撤回，Sequence BA の 2 名はそ

れぞれ追跡不能，治験実施計画書違反）．3 名のうち 1 名（Sequence AB）は Period 1 の Day 1

にカナグリフロジン 300 mg の単回経口投与を絶食下（Treatment A）で受けた．他の 2 名（い

ずれも Sequence BA）は Period 1 の Day 1 にカナグリフロジン 300 mg の単回経口投与を食後

（Treatment B）に受けた．中止した 3 名のうち，追跡不能の 1 名の結果は Period 1 の薬物動

態評価には含めたが，食事の有無の正式な統計比較からは除外した．

なお，少なくとも治験薬が 1 回投与された被験者 24 名を安全性解析対象集団とした．

(2) 被験者背景


被験者背景は，平均年齢 27.2 歳（年齢分布：18～55 歳），平均体重は 73.4 kg，平均 BMI

は 24.3 kg/m2 であった．民族では 1 名を除く，すべての被験者は非ヒスパニック又は非ラテ

ン系であり，いずれの Sequence も男性被験者が多かった．平均年齢，体重及び BMI は，両

Sequence 間にわずかな差が見られたが，本試験はクロスオーバー法により実施するため，こ

れらの差は薬物動態又は安全性解析に対して影響しないと考えた．また，本試験の登録や参

加を妨げるような臨床的に重要な治療歴は報告されなかった．

56


表 2.7.6.3－3 被験者背景（安全性解析対象集団）項目

Sequence AB(N=12)

Sequence BA (N=12)

合計 (N=24)


23.9 (4.72) 23.5

(18；31)

30.4 (10.25) 27.0

(20；55)

27.2 (8.48) 26.0

(18；55)

性別，n（%）女男

4 (33) 8 (67)

4 (33) 8 (67)

8 (33) 16 (67)

人種，n（%）黒人又はアフリカ系アメリカ人ハワイ先住民又はその他の太平洋

諸島系白人

6 (50) 1 (8)

5 (42)

4 (33) 0

8 (67)

10 (42) 1 (4)

13 (54)

民族，n（%）ヒスパニック又はラテン系ヒスパニック又はラテン系以外

1 (8) 11 (92)

0 12 (100)

1 (4) 23 (96)


68.7 (8.62) 68.7

(55；80)

78.2 (15.39) 78.9

(50；101)

73.4 (13.13) 76.4

(50；101)


171.3 (8.06) 170.2

(160；188)

175.0 (8.66) 175.9

(163；194)

173.2 (8.40) 172.4

(160；194)


23.4 (2.22) 23.2

(20；29)

25.3 (3.40) 26.1

(19；29)

24.3 (2.97) 24.2

(19；29)

N：合計被験者数，n：部分集団における合計被験者数，BMI： body mass index． Treatment A：カナグリフロジン 300 mg－絶食下投与，Treatment B：カナグリフロジン 300 mg

－食後投与．体重と BMI のベースライン値は Period 1 の Day -1 に測定した． 5.3.1.1―3 Table 5 より引用

(3) 薬物動態

血漿中カナグリフロジン濃度の推移を図 2.7.6.3―1，薬物動態パラメータを表 2.7.6.3－4，

薬物動態パラメータの幾何平均値の比とその 90%信頼区間を表 2.7.6.3－5 に示した．

カナグリフロジンを単回経口投与したときの血漿中カナグリフロジン濃度は，絶食下投与

と食後投与でほぼ同様に推移した．

57


n：部分集団における合計被験者数．

図 2.7.6.3―1 食後及び絶食下においてカナグリフロジンを投与したときの血漿中カナグ

リフロジン濃度推移（平均値+標準偏差）（薬物動態解析対象集団） 5.3.1.1―3 Figure 1 より引用

血漿中カナグリフロジン濃度の tmaxの中央値は，絶食下投与では 2.00 時間（範囲：1.00～

4.00 時間），食後投与では 2.00 時間（範囲：1.00～5.00 時間）であった．カナグリフロジンの

t1/2 の平均値は，絶食下投与で 12.9 時間，食後投与で 12.6 時間であった．

表 2.7.6.3－4 食後及び絶食下においてカナグリフロジンを投与したときの血漿中カナグ

リフロジンの薬物動態パラメータ，平均値（標準偏差）（薬物動態解析対象

集団）パラメータ

カナグリフロジン食後投与

カナグリフロジン絶食下投与

N Cmax (ng/mL) tmax (h) a AUC0-last (ng·h/mL) AUC0-∞ (ng·h/mL) t1/2 (h)

22 3026 (904)

2.00 (1.00–5.00) 25806 (4432) 26221 (4527) 12.6 (3.14)

21 2975 (559)

2.00 (1.00–4.00) 23920 (4287) 24400 (4584) 12.9 (3.40)

N：合計被験者数． a：中央値（小値－大値）． 5.3.1.1―3 Table 6 より引用

カナグロフロジンの絶食下投与に対する食後投与の AUC0-last，AUC0-∞及び Cmaxの幾何平均

58


値の比は，それぞれ 108.34%，108.09%及び 100.51%であった．いずれのパラメータも幾何平

均値の比の 90%信頼区間はあらかじめ規定した同等性の範囲である 80～125%の範囲内であ

った．

表 2.7.6.3－5 食後及び絶食下においてカナグリフロジンを投与したときのカナグリフロ

ジンの薬物動態パラメータの幾何平均値の比とその 90%信頼区間（薬物動態

統計解析対象集団）パラメータ

幾何平均値

幾何平均値の比 (%) (90%信頼区間)

被験者内変

動係数 (%)

カナグリフロ

ジン食後投与 (Test) N=21

カナグリフロジ

ン絶食下投与 (Reference) N=21

AUC0-last (ng·h/mL) AUC0-∞ (ng·h/mL) Cmax (ng/mL)

25518.04 25933.76 2940.76

23553.28 23992.05 2925.71

108.34 (103.77–113.11) 108.09 (103.45–112.95) 100.51 (89.47–112.93)

8.08 8.24

22.06

N：合計被験者数． 5.3.1.1―3 Table 7 より引用

(4) 安全性

1) 有害事象

治験薬投与後に発現した MedDRA SOC 別 PT 別の有害事象を表 2.7.6.3－6 に，副作用を表

2.7.6.3－7 に示した．

24 名中 9 名（37.5%）に有害事象が 1 件以上発現した．絶食下（Treatment A；36.4%）でカ

ナグリフロジンを投与したときの方が，食後（Treatment B；13.0%）に比べて有害事象の発

現頻度は高かった．

カナグリフロジン投与後にも多く認められた有害事象（SOC）は「筋骨格系および結合

組織障害」及び「神経系障害」｛いずれも 3 名（12.5%）｝であり，次いで「胃腸障害」，「一

般・全身障害および投与部位の状態」，「感染症および寄生虫症」，「臨床検査」及び「生殖系

および乳房障害」｛いずれも 2 名（8.3%）｝であった．また，2 名以上に認められた有害事象

（PT）は背部痛，頭痛，血中クレアチンホスホキナーゼ増加（いずれも 2 名）であり，他の

有害事象（PT）はそれぞれ 1 名のみに見られた．四肢痛，浮動性めまい，便秘，胸痛，口渇，

血中クレアチンホスホキナーゼ増加，性機能不全，外陰腟そう痒症，眼の異常感，頻尿は絶

食下投与にのみ報告された．また，頭痛，悪心，歯感染，外陰腟真菌感染，咽喉刺激感は食

後投与にのみ報告された．治験薬投与条件（絶食下及び食後）と有害事象の発現頻度，種類，

持続期間に明らかな関連性はなかった．多くの有害事象の程度は軽度であった．すべての有

害事象は一過性の発現で，試験終了時までに回復した．

治験薬との因果関係が治験担当医師により「関連あるかもしれない」と判断された有害事

象は頭痛，外陰腟真菌感染及び頻尿（各 1 名）であったが，いずれも試験終了時までに回復

した．その他の有害事象については，治験薬との因果関係は「関連なし」又は「関連は疑わ

しい」と判断され，「関連あり」又は「多分関連あり」と判断された事象はなかった．

59


血中クレアチンホスホキナーゼ増加が 2 名の被験者に認められ，有害事象として報告され

た．いずれの被験者も絶食下でカナグリフロジンが投与されたものであり，それぞれ正常値

上限の 10 倍超及び 5 倍超の値を示した．程度は治験担当医師により，それぞれ高度及び中等

度と判定されたが，いずれも運動によるものと考えられ，治験薬との因果関係は関連なしと

判断された．また 1 名は 4 日後に回復し，もう 1 名は約 2 週間後には正常範囲の 2 倍未満の

値となった．


器官別大分類 (MedDRA ver.14.0) 発現発現発現

　基本語件数件数件数

有害事象が発現した総発現件数又

は総被験者数12 8 (36.4) 7 3 (13.0) 19 9 (37.5)

眼障害 1 1 (4.5) 0 0 1 1 (4.2)

　眼の異常感 1 1 (4.5) 0 0 1 1 (4.2)

胃腸障害 1 1 (4.5) 1 1 (4.3) 2 2 (8.3)

　便秘 1 1 (4.5) 0 0 1 1 (4.2)

　悪心 0 0 1 1 (4.3) 1 1 (4.2)

一般・全身障害および投与部位の

状態2 2 (9.1) 0 0 2 2 (8.3)

　胸痛 1 1 (4.5) 0 0 1 1 (4.2)

　口渇 1 1 (4.5) 0 0 1 1 (4.2)

感染症および寄生虫症 0 0 2 2 (8.7) 2 2 (8.3)

　歯感染 0 0 1 1 (4.3) 1 1 (4.2)

　外陰腟真菌感染 0 0 1 1 (4.3) 1 1 (4.2)

臨床検査 2 2 (9.1) 0 0 2 2 (8.3)

　血中クレアチンホスホキナーゼ増加 2 2 (9.1) 0 0 2 2 (8.3)

筋骨格系および結合組織障害 2 2 (9.1) 1 1 (4.3) 3 3 (12.5)

　背部痛 1 1 (4.5) 1 1 (4.3) 2 2 (8.3)

　四肢痛 1 1 (4.5) 0 0 1 1 (4.2)

神経系障害 1 1 (4.5) 2 2 (8.7) 3 3 (12.5)

　浮動性めまい 1 1 (4.5) 0 0 1 1 (4.2)

　頭痛 0 0 2 2 (8.7) 2 2 (8.3)

腎および尿路障害 1 1 (4.5) 0 0 1 1 (4.2)

　頻尿 1 1 (4.5) 0 0 1 1 (4.2)

生殖系および乳房障害 2 2 (9.1) 0 0 2 2 (8.3)

　性機能不全 1 1 (4.5) 0 0 1 1 (4.2)

　外陰腟そう痒症 1 1 (4.5) 0 0 1 1 (4.2)

呼吸器、胸郭および縦隔障害 0 0 1 1 (4.3) 1 1 (4.2)

　咽喉刺激感 0 0 1 1 (4.3) 1 1 (4.2)

合計(N=24)

n (%)n (%) n (%)

Treatment B　(N=23)Treatment A　(N=22）

N：合計被験者数，n：部分集団における合計被験者数．

Treatment A：カナグリフロジン 300 mg－絶食下投与，Treatment B：カナグリフロジン 300 mg－食後投与．

5.3.1.1―3 Table 8 より引用（一部改変）

60





副作用が発現した総発現件数又は

総被験者数1 1 (4.5) 2 2 (8.7) 3 3 (12.5)

感染症および寄生虫症 0 0 1 1 (4.3) 1 1 (4.2)

　外陰腟真菌感染 0 0 1 1 (4.3) 1 1 (4.2)

神経系障害 0 0 1 1 (4.3) 1 1 (4.2)

　頭痛 0 0 1 1 (4.3) 1 1 (4.2)

腎および尿路障害 1 1 (4.5) 0 0 1 1 (4.2)

　頻尿 1 1 (4.5) 0 0 1 1 (4.2)

Treatment A　(N=22） Treatment B　(N=23) 合計(N=24)

n (%) n (%) n (%)


Treatment A：カナグリフロジン 300 mg－絶食下投与，Treatment B：カナグリフロジン 300 mg－食後投与．

治験薬との因果関係が「関連あるかもしれない」，「多分関連あり」，「関連あり」を副作用とした．

5.3.1.1―3 Attachment DAE03 より引用（一部改変）


本試験期間中には死亡，その他の重篤な有害事象は報告されなかった．また，低血糖は報

告されなかった．


本試験期間中には有害事象による試験中止は報告されなかった．

4) 臨床検査

有害事象として報告された血中クレアチンホスホキナーゼ増加の 2 名を除き，ベースライ

ンから試験終了までを通じて，血液学的検査，血液生化学検査及び尿検査の各パラメータの

明らかな変化は見られなかった．しかし，Treatment A 及び Treatment B のいずれも Day 3 で

はベースラインからの平均変化量で，ヘモグロビン（約 4%），血中尿素窒素（以下，BUN）

（約 30%），クレアチニン（約 5%）及びリン酸塩（約 10%）は増加し，クレアチンキナーゼ

（以下，CK）（約 30～40%）及び尿酸塩（約 30%）は減少したが，いずれも試験終了時には

正常値に復した．


バイタルサイン（収縮期血圧，拡張期血圧，脈拍数，体温）において，ベースラインから

の明らかな，又は治験薬投与に関連する変化は見られなかった．

試験期間中に，臨床的に重要な身体所見の異常や傾向はなかった．

6) 心電図

12 誘導心電図パラメータにおいて，臨床的に意義のあるベースラインからの変化は見られ

なかった．一部の被験者において 12 誘導心電図パラメータが一過性でわずかに正常範囲から

61


逸脱したが明らかに治験薬と関連する傾向はなく，QTcB 又は QTcF 間隔が 60 msec を超えて

延長した被験者はなかった．臨床的に重要な 12 誘導心電図異常は報告されなかった．

（MedDRA ver.14.0）

62


2.7.6.3.3 結論

(1) 食後及び絶食下でカナグリフロジンを投与したときのCmax及びAUCsの幾何平均値の比

の 90%信頼区間は，あらかじめ規定した同等性の範囲である 80～125%の範囲内であっ

たことから，カナグリフロジンのバイオアベイラビリティに対して食事の影響はないこ

とが証明された．

(2) カナグリフロジン錠は食事に関係なく投与することが可能である．

(3) カナグリフロジン 300 mg を健康被験者に絶食下及び食後に単回経口投与したときの忍

容性はいずれの場合も良好であった．

63


2.7.6.4 素錠及びフィルムコーティング錠の相対的バイオアベイラビリティ試験／国内

（TA-7284-03）


2.7.6.4.1 試験方法

表 2.7.6.4－1 試験方法（1／4）項目内容

試験課題名 TA-7284 の健康成人男性を対象とした臨床薬理試験（製剤のバイオアベイラビリティ試験）


目的主目的： TA-7284 錠の素錠（以下，TA-7284 錠）及びフィルムコーティング

錠（以下，TA-7284MTPC 錠）を単回投与した際のカナグリフロジ

ンの薬物動態を比較する．副次目的： (1) TA-7284 錠及び TA-7284MTPC 錠を単回投与した際の薬力学的作用

を検討する． (2) TA-7284 錠及び TA-7284MTPC 錠を単回投与した際の安全性を検討

する．


試験デザイン単回投与，ランダム化，非盲検，2 期クロスオーバー

被験者数計画時：計 20 名（各パネル 10 名）パネル A（25 mg 投与群）：TA-7284 錠先行群，TA-7284MTPC 錠先行群

各 5 名パネル B（200 mg 投与群）：TA-7284 錠先行群，TA-7284MTPC 錠先行

群各 5 名解析時：薬物動態解析対象被験者数 20 名薬力学解析対象被験者数 20 名安全性解析対象被験者数 20 名〔被験者数の設定根拠〕カナグリフロジンの各製剤を単回投与した際のカナグリフロジンの薬

物動態及び薬力学的作用を比較検討するため，各パネル 10 名とした．

対象健康成人〔選択基準〕事前検査時に以下の選択基準をすべて満たし，かつ同意能力を有する

者を対象とした． (1) 年齢が 20 歳以上 50 歳以下（文書同意取得時）の健康成人男性志願

者で文書による同意が得られた者． (2) 事前検査（被験者背景，問診・診察，バイタルサイン，便潜血検査，

12 誘導心電図及び臨床検査）において，治験責任（分担）医師が被

験者として適切と認めた者． (3) 日本人（モンゴロイド）

64


表 2.7.6.4－1 試験方法（2／4）項目内容

対象（続き）〔除外基準〕事前検査時に以下の除外基準に１つでも該当する者は対象から除外し

た． (1) 事前検査における便潜血検査が陽性であった者． (2) 同意取得前3ヶ月以内に全身作用を目的としたステロイド剤を使用

した者，又は治験期間中に全身作用を目的としたステロイド剤の使

用が必要となる可能性のある者． (3) 同意取得前 3 ヶ月以内に非ステロイド性抗炎症薬（以下，NSAIDs）

（外用薬を除く），抗凝固薬，又はその他の抗凝固作用のある薬剤

を慢性的に使用していた者，又は治験期間中にそれらの薬剤が必要

となる可能性のある者． (4) 出血傾向，血液凝固異常の既往又は家族歴を有する者． (5) 薬物治療を要する皮膚症状を有する者，又は光過敏症（特に紫外線）

の既往を有する者． (6) 事前検査における血清クレアチニン濃度が院内基準値の上限を超

える者． (7) 腎臓病，腎結石及び前立腺炎などの腎機能に影響を与える既往を有

する者． (8) 薬物又は食物アレルギーの既往を有する者． (9) 事前検査において BMI が 18.5 kg/m2 未満，又は 25 kg/m2 を超える者

若しくは体重が 50 kg 未満の者． (10) 同意取得前 12 週以内に 400 mL 以上，又は 4 週以内に 200 mL 以上

の献血又は採血を行った者． (11) 同意取得前 1 年以内に 1200 mL 以上の献血又は採血を行った者．

(12) 薬剤の消化管吸収に影響を与えることが知られている外科的手術

を行った者． (13) 事前検査で心臓疾患の兆候が見られる者（例えば 12 誘導心電図検


臓疾患の既往がある者． (14) 治験薬投与開始前 2 週以内に臨床的に問題となる急性疾患に罹患

した者． (15) アルコール中毒又は薬物中毒を有する者． (16) 事前検査で HBs 抗原，梅毒血清反応，HCV 抗体，HIV 抗体が陽性

の者． (17) 入院期間中の禁煙が困難な者．（目安として 1 日あたり 10 本を超

える喫煙習慣がある者．） (18) 評価期間中及び最終投与から 90 日間，避妊することに同意が得ら

れない者． (19) 同意取得前 12 週以内に他の治験に参加し，治験薬の投与を受けた

者． (20) 治験薬投与開始前 7 日以内に今回用いられる治験薬以外の薬剤を

使用した者． (21) 治験薬投与開始前 7 日以内にグレープフルーツ，クランベリー（果

実，ジュース）を摂取した者．

65


表 2.7.6.4－1 試験方法（4／4）項目内容

統計手法（続き）要因とした分散分析を実施し，両製剤間の差の90%信頼区間を算出し

た．また，AUC0-24h，AUC0-72h，Kel及びMRT0-∞の対数変換値及びtmax

について，投与順，製剤，被験者及び投与時期を要因とした分散分

析を実施し，両製剤間の差の90%信頼区間を算出した．

(2) 薬力学各蓄尿期間でのUGE，UGE rate及びUGE0-24hを算出し，記述統計量を

算出した．また，UGE0-24hの対数変換値について，投与順，製剤，被

験者及び投与時期を要因とした分散分析を実施し，両製剤間の差の

90%信頼区間を算出した．

(3) 安全性安全性解析対象集団を対象に，各用量及び各製剤における有害事象

及び副作用について集計し，それぞれの発現率を算出した．一般臨床検査，バイタルサイン及び12誘導心電図について，記述統計量を

算出した．


試験実施期間 2008 年 10 月 11 日～2008 年 11 月 29 日

67


表 2.7.6.4－2 検査，観察スケジュール

PK：薬物動態，PD：薬力学的作用，UGE：尿中グルコース排泄量． 5.3.1.2－1 表 9.5.1－1 より引用

68


2.7.6.4.2 要約


38 名が事前検査を受診した．適格と判断され治験に組み入れられたパネル A（25 mg 投与

群）及びパネル B（200 mg 投与群）の各 10 名において，TA-7284 錠先行群，TA-7284MTPC

錠先行群で各 5 名，計 20 名に治験薬が投与された．中止した被験者はなく，20 名すべてが

治験を完了した．

治験薬を少なくとも 1 回投与された 20 名を薬物動態解析対象集団，薬力学解析対象集団及

び安全性解析対象集団とした．

(2) 被験者背景

治験薬を投与された全被験者（安全性解析対象集団）における被験者背景を表 2.7.6.4－3

に示した．

パネル A（25 mg 投与群）10 名の年齢，身長，体重及び BMI の平均値±標準偏差は，それ

ぞれ 23.1±1.7 歳，171.3±5.3 cm，62.76±3.31 kg 及び 21.43±1.65 kg/m2 であった．パネル B（200

mg 投与群）10 名の年齢，身長，体重及び BMI の平均値±標準偏差は，それぞれ 24.2±3.7 歳，

171.4±4.2 cm，62.97±4.79 kg 及び 21.44±1.48 kg/m2 であった．


全体 TA-7284錠先行 TA-7284MTPC錠先行全体 TA-7284錠先行 TA-7284MTPC錠先行(N=10) (N=5) (N=5) (N=10) (N=5) (N=5)

性別男 10 (100.0%) 5 (100.0%) 5 (100.0%) 10 (100.0%) 5 (100.0%) 5 (100.0%)年齢（歳） 20-29 10 (100.0%) 5 (100.0%) 5 (100.0%) 9 (90.0%) 5 (100.0%) 4 (80.0%)

30-39 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 1 (10.0%) 0 (0.0%) 1 (20.0%)40-49 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)50- 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)平均値（標準偏差） 23.1 (1.7) 24.0 (1.6) 22.2 (1.3) 24.2 (3.7) 23.2 (3.3) 25.2 (4.3)中央値 23.0 24.0 22.0 22.0 22.0 25.0最小値,最大値 21, 26 22, 26 21, 24 21, 30 21, 29 21, 30

身長(cm) 150-159 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)160-169 4 (40.0%) 2 (40.0%) 2 (40.0%) 5 (50.0%) 3 (60.0%) 2 (40.0%)170-179 5 (50.0%) 3 (60.0%) 2 (40.0%) 5 (50.0%) 2 (40.0%) 3 (60.0%)180- 1 (10.0%) 0 (0.0%) 1 (20.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)平均値（標準偏差） 171.3 (5.3) 170.2 (4.1) 172.4 (6.7) 171.4 (4.2) 169.8 (2.6) 173.0 (5.1)中央値 170.5 171.0 170.0 170.0 169.0 171.0最小値,最大値 165, 182 165, 174 165, 182 167, 179 167, 173 168, 179

体重(kg) 50.0-59.9 2 (20.0%) 1 (20.0%) 1 (20.0%) 3 (30.0%) 3 (60.0%) 0 (0.0%)60.0-69.9 8 (80.0%) 4 (80.0%) 4 (80.0%) 7 (70.0%) 2 (40.0%) 5 (100.0%)70.0-79.9 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)80.0-89.9 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)平均値（標準偏差） 62.76 (3.31) 62.34 (3.44) 63.18 (3.52) 62.97 (4.79) 61.26 (5.92) 64.68 (3.06)中央値 62.95 62.80 63.10 63.25 59.30 65.00最小値,最大値 56.7, 67.9 56.7, 66.1 58.7, 67.9 53.8, 69.3 53.8, 69.3 61.3, 67.7

BMI(kg/m^2) 18.5-20.0未満 2 (20.0%) 1 (20.0%) 1 (20.0%) 1 (10.0%) 1 (20.0%) 0 (0.0%)20.0-22.5未満 5 (50.0%) 2 (40.0%) 3 (60.0%) 7 (70.0%) 3 (60.0%) 4 (80.0%)22.5-25.0 3 (30.0%) 2 (40.0%) 1 (20.0%) 2 (20.0%) 1 (20.0%) 1 (20.0%)平均値（標準偏差） 21.43 (1.65) 21.58 (2.06) 21.28 (1.34) 21.44 (1.48) 21.24 (1.93) 21.64 (1.05)中央値 21.55 21.50 21.60 21.40 21.00 21.50最小値,最大値 18.7, 24.3 18.7, 24.3 19.0, 22.5 19.3, 24.3 19.3, 24.3 20.3, 23.2

合併症無 10 (100.0%) 5 (100.0%) 5 (100.0%) 10 (100.0%) 5 (100.0%) 5 (100.0%)有 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%) 0 (0.0%)

項目カテゴリー25 mg 200 mg

N=部分集団における合計被験者数.

5.3.1.2－1 表 11.2 より引用

(3) 薬物動態

血漿中カナグリフロジン濃度推移を図 2.7.6.4－1 に，薬物動態パラメータを表 2.7.6.4－4

に，主要な薬物動態パラメータの製剤間の比較を表 2.7.6.4－5 に示した．

TA-7284 錠 25 mg 又は TA-7284MTPC 錠 25 mg を投与後，血漿中カナグリフロジン濃度は

69


速やかに上昇し，いずれの製剤においても 1.00 時間（tmaxの中央値）で Cmaxに達した．TA-7284

錠 25 mg 及び TA-7284MTPC 錠 25 mg 投与時の Cmaxの平均値は，それぞれ 223.0764 ng/mL 及

び 214.0193 ng/mL，AUC0-last はそれぞれ 1502 ng･h/mL 及び 1458 ng･h/mL，AUC0-∞はそれぞれ

1548 ng･h/mL及び1499 ng･h/mLであった．t1/2はそれぞれ12.75時間及び13.97時間であった．

いずれのパラメータについても両製剤間で大きな差は見られなかった．

TA-7284 錠 200 mg 又は TA-7284MTPC 錠 200 mg を投与後，血漿中カナグリフロジン濃度

は速やかに上昇し，いずれの製剤においても 1.00 時間（tmax の中央値）で Cmax に達した．

TA-7284錠200 mg及びTA-7284MTPC錠200 mg投与時のCmaxの平均値は，それぞれ2064.5232

ng/mL及び 1963.8707 ng/mLであり，AUC0-lastはそれぞれ 14199 ng･h/mL及び 12903 ng･h/mL，

AUC0-∞はそれぞれ 14561 ng･h/mL 及び 13221 ng･h/mL であった．t1/2 はそれぞれ 17.20 時間及

び 17.05 時間であった．いずれのパラメータについても両製剤間で大きな差は見られなかっ

た．

TA-7284 錠 25 mg 又は TA-7284MTPC 錠 25 mg 投与後の Cmax，AUC0-last 及び AUC0-∞の対数

変換値について両製剤間の差（TA-7284MTPC 錠－TA-7284 錠，以下同じ）の推定値（90%信

頼区間）は，0.965（0.894～1.040），0.975（0.945～1.006）及び 0.975（0.939～1.012）であっ

た．

TA-7284 錠 200 mg 又は TA-7284MTPC 錠 200 mg 投与後の Cmax，AUC0-last 及び AUC0-∞の対

数変換値について両製剤間の差の推定値（90%信頼区間）は，0.950（0.899～1.004），0.906

（0.856～0.958）及び 0.905（0.855～0.957）であった．

70


TA-7284：カナグリフロジン，N：合計被験者数．

図 2.7.6.4－1 血漿中カナグリフロジン濃度推移（薬物動態解析対象集団） 5.3.1.2－1 図 11.4.1.1－1 より引用

25 mg

TA-7284未変化体血漿中薬物濃度


200 mg



0

100

200

300

0 12 24 36 48 60 72

投与後時間(hr)

血漿

中薬

物濃

度(n

g/m

L)

(TA-7284錠，N=10)

(TA-7284MTPC錠，N=10)

0

1000

2000

3000

0 12 24 36 48 60 72

投与後時間(hr)

血漿

中薬

物濃

度(n

g/m

L)

(TA-7284錠，N=10)

(TA-7284MTPC錠，N=10)

71


表 2.7.6.4－4 血漿中カナグリフロジン薬物動態パラメータ（薬物動態解析対象集団）

CI：信頼区間．

5.3.1.2－1 表 14.2.1－3 より引用

表 2.7.6.4－5 主要な薬物動態パラメータの製剤間の比較（薬物動態解析対象集団）


5.3.1.2－1 表 11.4.1.1－3 より引用

(4) 薬力学

24 時間累積 UGE の記述統計量を表 2.7.6.4－6 に，24 時間累積 UGE の製剤間の比較を表

2.7.6.4－7 に示した．

TA-7284 錠 25 mg 投与後 0～24 時間，投与後 24～48 時間及び投与後 48～72 時間の 24 時間

累積 UGE の平均値はそれぞれ 23.815 g，2.237 g 及び 0.275 g であり，TA-7284MTPC 錠 25 mg

ではそれぞれ 24.978 g，2.287 g 及び 0.313 g であった．25 mg 投与後の 24 時間累積 UGE は，

製剤間で平均値に大きな差は見られなかった．

TA-7284 錠 200 mg 投与後 0～24 時間，投与後 24～48 時間及び投与後 48～72 時間の 24 時

間累積 UGE の平均値はそれぞれ 60.438 g，33.749 g 及び 14.289 g であり，TA-7284MTPC 錠

200 mg ではそれぞれ 62.482 g，34.762 g 及び 13.188 g であった．200 mg 投与後の 24 時間累

積 UGE は，製剤間で平均値に大きな差は見られなかった．

TA-7284MTPC錠 - TA-7284錠 90%CI exp(90%CI)

下限上限下限上限25 mg Log(Cmax) -0.036 -0.112 0.040 0.965 0.894 1.040

Log(AUC 0-t) -0.025 -0.056 0.006 0.975 0.945 1.006Log(AUC inf) -0.026 -0.063 0.011 0.975 0.939 1.012

200 mg Log(Cmax) -0.051 -0.107 0.004 0.950 0.899 1.004Log(AUC 0-t) -0.099 -0.155 -0.043 0.906 0.856 0.958Log(AUC inf) -0.100 -0.156 -0.044 0.905 0.855 0.957

推定値用量 exp(推定値)

Tmax Cmax AUC 0-t AUC 0-24 AUC 0-72 AUC inf t1/2 Kel CL/F Vd/F MRT inf(hr) (ng/mL) (ng・hr/mL) (ng・hr/mL) (ng・hr/mL) (ng・hr/mL) (hr) (/hr) (L/hr) (L) (hr)

25 mg TA-7284錠例数 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10平均値 1.10 223.0764 1502 1291 1523 1548 12.75 0.0600 17.13 303 12.39標準偏差 0.21 47.8987 346 257 340 360 4.86 0.0168 4.84 96 2.85中央値 1.00 225.6463 1503 1331 1533 1538 10.58 0.0656 16.29 270 10.98最小値 1.00 142.9309 856 772 876 882 9.05 0.0321 12.34 175 9.93最大値 1.50 285.1534 1929 1623 1929 2026 21.61 0.0766 28.34 444 18.01幾何平均値 1.08 218.1696 1462 1265 1485 1506 12.08 0.0574 16.60 289 12.13変動係数 17.2 22.9 25.9 22.5 25.1 26.0 34.2 34.2 26.0 32.4 21.595%CI 下限 0.96 185.5332 1219 1079 1244 1255 9.52 0.0452 13.83 231 10.4195%CI 上限 1.23 256.5468 1753 1483 1772 1808 15.32 0.0728 19.93 363 14.12

TA-7284MTPC錠例数 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10平均値 1.15 214.0193 1458 1257 1475 1499 13.97 0.0563 17.46 353 12.60標準偏差 0.24 38.8695 298 248 298 300 5.65 0.0185 4.46 169 2.01中央値 1.00 226.3996 1467 1269 1482 1513 10.82 0.0642 16.59 274 11.76最小値 1.00 145.2921 853 768 882 888 8.85 0.0292 13.82 180 10.58最大値 1.50 250.9051 1758 1543 1767 1809 23.77 0.0783 28.17 655 15.77幾何平均値 1.13 210.4469 1426 1232 1444 1468 13.06 0.0531 17.03 321 12.46変動係数 19.8 20.2 23.4 22.2 22.9 22.8 38.9 38.9 22.9 47.6 15.695%CI 下限 0.98 182.4402 1209 1053 1228 1249 9.99 0.0406 14.49 232 11.1595%CI 上限 1.30 242.7529 1682 1441 1697 1725 17.08 0.0694 20.02 443 13.92

200 mg TA-7284錠例数 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10平均値 1.20 2064.5232 14199 11986 14199 14561 17.20 0.0443 14.07 341 13.53標準偏差 0.26 360.3344 2286 1728 2286 2435 5.94 0.0132 2.28 97 2.78中央値 1.00 2140.9965 13964 11383 13964 14258 14.76 0.0471 14.03 324 14.01最小値 1.00 1411.9486 11109 9832 11109 11163 11.21 0.0244 10.43 210 9.58最大値 1.50 2538.9832 18876 15351 18876 19184 28.41 0.0618 17.92 473 17.10幾何平均値 1.18 2033.7776 14041 11880 14041 14384 16.37 0.0424 13.91 328 13.26変動係数 21.2 18.9 15.7 14.0 15.7 16.5 33.4 33.4 16.5 29.3 21.795%CI 下限 1.01 1779.1107 12556 10755 12556 12790 12.97 0.0336 12.37 267 11.3895%CI 上限 1.37 2324.8982 15702 13122 15702 16177 20.65 0.0534 15.64 403 15.47

TA-7284MTPC錠例数 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10平均値 1.25 1963.8707 12903 11002 12903 13221 17.05 0.0438 15.63 376 13.03標準偏差 0.35 382.3405 2261 1784 2261 2440 4.64 0.0137 3.04 93 2.81中央値 1.00 1922.7593 13185 11206 13185 13453 17.10 0.0406 14.87 373 12.85最小値 1.00 1490.7101 9399 7871 9399 9601 9.25 0.0280 11.52 196 9.43最大値 2.00 2763.3835 16647 13344 16647 17359 24.78 0.0749 20.83 511 17.49幾何平均値 1.21 1931.9229 12718 10863 12718 13013 16.45 0.0421 15.37 365 12.76変動係数 26.5 19.1 18.3 17.3 18.3 19.1 29.6 29.6 19.1 28.0 21.595%CI 下限 1.00 1686.9585 11173 9610 11173 11361 13.37 0.0342 13.42 300 10.9695%CI 上限 1.46 2212.4587 14478 12279 14478 14905 20.24 0.0518 17.60 444 14.86

製剤統計量用量

72


表 2.7.6.4－6 尿中グルコース 24 時間累積排泄量の記述統計量（薬力学解析対象集団）

5.3.1.2－1 表 11.4.1.2－1 より引用

25 mg 投与後の 24 時間累積 UGE の対数変換値について両製剤間の差（TA-7284MTPC 錠－

TA-7284 錠，以下同じ）の推定値（90%信頼区間）は，投与後 0～24 時間，投与後 24～48 時

間及び投与後 48～72 時間で，それぞれ 1.037（0.968～1.111），0.909（0.689～1.199）及び 0.955

（0.701～1.302）であった．

200 mg 投与後の 24 時間累積 UGE の対数変換値について両製剤間の差の推定値（90%信頼

区間）は，投与後 0～24 時間，投与後 24～48 時間及び投与後 48～72 時間で，それぞれ 1.019

（0.952～1.090），1.066（0.817～1.390）及び 0.874（0.716～1.067）であった．

表 2.7.6.4－7 尿中グルコース 24 時間累積排泄量の製剤間の比較（薬力学解析対象集団）


5.3.1.2－1 表 11.4.1.2－2 より引用

(5) 安全性評価

1) 有害事象

MedDRA/J SOC 別 PT 別の有害事象を表 2.7.6.4－8 に，副作用を表 2.7.6.4－9 に示した．

SOC が臨床検査の有害事象については，器官別分類に高位グループ用語（以下，HLGT）を

用いた．

有害事象は TA-7284 錠 25 mg 投与後で 10 名中 3 名（30.0%）に 4 件，TA-7284MTPC 錠 25

mg 投与後で 10 名中 2 名（20.0%）に 3 件，TA-7284 錠 200 mg 投与後で 10 名中 3 名（30.0%）

に 3 件，TA-7284MTPC 錠 200 mg 投与後で 10 名中 4 名（40.0%）に 5 件認められた．いずれ

尿中グルコース24時間累積排泄量(g)

25 mg TA-7284錠例数 10 10 10平均値 23.815 2.237 0.275標準偏差 5.896 2.624 0.381

TA-7284MTPC錠例数 10 10 10平均値 24.978 2.287 0.313標準偏差 7.733 2.840 0.431

200 mg TA-7284錠例数 10 10 10平均値 60.438 33.749 14.289標準偏差 7.127 14.041 8.129

TA-7284MTPC錠例数 10 10 10平均値 62.482 34.762 13.188標準偏差 13.500 12.579 9.837

投与1日後(24～48hr)

投与2日後(48～72hr)

用量統計量製剤投与日

(0～24hr)

尿中グルコース24時間累積排泄量（TA-7284MTPC錠 - TA-7284錠）90%CI exp(90%CI)

下限上限下限上限25 mg 投与日(0～24hr) 0.037 -0.032 0.105 1.037 0.968 1.111

投与1日後(24～48hr) -0.096 -0.373 0.182 0.909 0.689 1.199投与2日後(48～72hr) -0.046 -0.356 0.264 0.955 0.701 1.302

200 mg 投与日(0～24hr) 0.019 -0.049 0.087 1.019 0.952 1.090投与1日後(24～48hr) 0.064 -0.202 0.329 1.066 0.817 1.390投与2日後(48～72hr) -0.135 -0.334 0.065 0.874 0.716 1.067

検査時期用量推定値 exp(推定値)

73


の有害事象も程度は軽度であり，重篤なものはなかった．鼻咽頭炎に対する PL 顆粒の処方

を除き，すべて無処置にて回復した．

有害事象のうち副作用と判定されたのは，TA-7284 錠 25 mg 投与後で 10 名中 2 名（20.0%）

に 3 件（β-N アセチル D グルコサミニダーゼ増加 2 件，悪心 1 件），TA-7284MTPC 錠 25 mg

投与後で 10 名中 2 名（20.0%）に 2 件（いずれもβ-N アセチル D グルコサミニダーゼ増加），

TA-7284 錠 200 mg 投与後で 10 名中 2 名（20.0%）に 2 件（β-N アセチル D グルコサミニダ

ーゼ増加，腎クレアチニン・クリアランス減少），TA-7284MTPC 錠 200 mg 投与後で 10 名中

1 名（10.0%）に 1 件（β-N アセチル D グルコサミニダーゼ増加）であり，すべて無処置にて

回復した．有害事象及び副作用の発現率は，各投与量の製剤間で大きな差はなかった．


器官別大分類が臨床検査の有害事象は，高位グループ用語及び基本語を示した． N：合計被験者数． 5.3.1.2－1 表 12.2.2－2 より引用


器官別大分類が臨床検査の有害事象は，高位グループ用語及び基本語を示した． N：合計被験者数． 5.3.1.2－1 表 12.2.2－3 より引用



MedDRA ver 11.1 件数例数発現率件数例数発現率件数例数発現率件数例数発現率

計 4 3 30.0 3 2 20.0 3 3 30.0 5 4 40.0胃腸障害 1 1 10.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0悪心 1 1 10.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0

感染症および寄生虫症 0 0 0.0 1 1 10.0 0 0 0.0 0 0 0.0鼻咽頭炎 0 0 0.0 1 1 10.0 0 0 0.0 0 0 0.0

酵素検査ＮＥＣ 2 2 20.0 2 2 20.0 1 1 10.0 3 2 20.0β－ＮアセチルＤグルコサミニダーゼ増加 2 2 20.0 2 2 20.0 1 1 10.0 1 1 10.0血中クレアチンホスホキナーゼ増加 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 10.0血中乳酸脱水素酵素増加 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 10.0

消化管検査 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 10.0便潜血陽性 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 10.0

脂質検査 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 10.0 0 0 0.0血中トリグリセリド増加 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 10.0 0 0 0.0

腎尿路系検査および尿検査 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 10.0 0 0 0.0腎クレアチニン・クリアランス減少 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 10.0 0 0 0.0

水分、電解質および無機質検査 1 1 10.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0血中リン増加 1 1 10.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0

呼吸器、胸郭および縦隔障害 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 10.0鼻漏 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 10.0

200 mg

N=10N=10TA-7284錠 TA-7284MTPC錠TA-7284MTPC錠

N=10 N=10

25 mgTA-7284錠有害事象

MedDRA ver 11.1 件数例数発現率件数例数発現率件数例数発現率件数例数発現率

計 3 2 20.0 2 2 20.0 2 2 20.0 1 1 10.0胃腸障害 1 1 10.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0悪心 1 1 10.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0

酵素検査ＮＥＣ 2 2 20.0 2 2 20.0 1 1 10.0 1 1 10.0β－ＮアセチルＤグルコサミニダーゼ増加 2 2 20.0 2 2 20.0 1 1 10.0 1 1 10.0

腎尿路系検査および尿検査 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 10.0 0 0 0.0腎クレアチニン・クリアランス減少 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 10.0 0 0 0.0

TA-7284MTPC錠N=10 N=10

25 mgTA-7284錠副作用

200 mg

N=10N=10TA-7284錠 TA-7284MTPC錠

74



中止に至った有害事象はなかった．

4) 臨床検査

一般臨床検査では，TA-7284 錠 25 mg，TA-7284MTPC 錠 25 mg，TA-7284 錠 200 mg 及び

TA-7284MTPC 錠 200 mg 投与後に基準値範囲を逸脱した項目が散見された．これらのうちい

くつかは有害事象として報告されたが，それら以外に問題となる変動はなかった．また，治

験期間を通して，中央値の推移に投与前後で特記すべき変動はなかった．腎機能検査では，浸透圧，尿クレアチニン，尿中電解質（Na，K，Cl），無機質（Ca，Mg，

無機リン），アルブミン，尿細管性たん白｛β-N アセチル D グルコサミニダーゼ（以下，NAG），

β-2-ミクログロブリン｝，クレアチニンクリアランス（以下，Ccr）のいずれの項目も，TA-7284

錠 25 mg及びTA-7284MTPC錠 25 mg，並びにTA-7284錠 200 mg及びTA-7284MTPC錠 200 mg

の各投与量の製剤間で大きな差は見られなかった．また，平均値の推移に投与前後で特記す

べき変動はなかった．

5) バイタルサイン

血圧，脈拍数及び体温において，臨床的に重要な変化は認められなかった．

6) 12 誘導心電図

心電図に臨床的に重要な変化は認められなかった．

（MedDRA/J ver. 11.1）

75


2.7.6.4.3 結論

(1) TA-7284 錠及び TA-7284MTPC 錠投与後の Cmax，AUC0-last，AUC0-∞及び t1/2について各投

与量の製剤間で大きな差は見られなかった．

(2) TA-7284 錠及び TA-7284MTPC 錠投与後の UGE 及び UGE rate について，各投与量の製剤

間で大きな差は見られなかった．

(3) TA-7284 錠及び TA-7284MTPC 錠投与後の有害事象及び副作用の発現率について，各投

与量の製剤間で大きな差は見られなかった．

76


2.7.6.5 海外製剤の相対的バイオアベイラビリティ試験／海外（DIA1017）


2.7.6.5.1 試験方法

表 2.7.6.5－1 試験方法（1／4）項目内容

試験課題名 A Single-Dose, Open-Label, Randomized, Crossover Study to Assess the Relative Bioavailability of Fluid-Bed Granulation (FBG) Tablets With Respect to High-Shear Granulation (HSG) Tablets of JNJ-28431754 (canagliflozin) Under Fasted Condition in Healthy Subjects


目的 (1) 健康被験者を対象として，絶食下において HSG 錠（対照薬）に対

する FBG 錠（被験薬）の相対的バイオアベイラビリティを評価す

る． (2) カナグリフロジンの安全性と忍容性を評価する．


試験デザイン非盲検，ランダム化，単施設，単回投与，2 期クロスオーバー試験

被験者数計画時：30 名解析時：安全性解析対象被験者数 30 名薬物動態解析対象被験者数 27 名〔被験者数の設定根拠〕

HSG 製剤を用いた過去の試験（DIA1008 試験，DIA1002 試験）より，

カナグリフロジンの AUCs 及び Cmaxの被験者内変動係数は 16%以下と

推定された．現在，FBG 製剤における被験者内変動係数の情報は得ら

れていない．カナグリフロジンの AUCs 及び Cmaxの被験者内変動係数を 20%と仮定

すると，試験を終了する被験者数が 26 名の場合，2 製剤の平均値の比

の真値が 105%又は 95%の時，2 製剤の幾何平均値の比の 90%信頼区間

が 80～125%の間にある可能性は 90%を超えると推定された．すべての

治療を終了する被験者数 26 名を確保するために 30 名の被験者を登録

することとした．試験終了者数が 26 名を下回る場合には，追加の被験

者を登録し，ランダム化することとした．


に署名し，本試験に参加する意思がある者 (3) 本試験の任意のファーマコゲノミクス検討のための十分な説明を

受け，本試験とは別のファーマコゲノミクスの同意文書に署名し，

参加する機会を受ける者 (4) 女性被験者では以下の者

77


表 2.7.6.5－1 試験方法（2／4）項目内容

対象（続き）

1) 閉経｛スクリーニング前に最終月経から12ヶ月以上が経っている，

又はスクリーニング時に血清卵胞刺激ホルモン（以下，FSH）が

40 IU/mL を超える期間が 6 ヶ月以上経っているものと定義され

る｝した者，若しくは外科的避妊処置（両側の卵巣摘出，両側の

卵管結紮又は子宮摘出の外科手術から 6 週間以上が経過したもの

と定義）を受けた者 2) 妊娠可能な場合には，スクリーニング来院前の 3 ヶ月以上有効な

避妊方法｛例えば，処方箋経口避妊薬，避妊薬注射，避妊薬パッ

チ，子宮内器具，ダブルバリア法（コンドーム，避妊用ペッサリ

ー，殺精子フォーム，クリーム，ゲルが付いた頚管キャップなど），

男性パートナーの避妊処置｝を行う者，及び試験期間中を通じて

同様の避妊方法の使用を継続することに同意できる者 3) スクリーニング時に血清 hCG 妊娠検査が陰性で，かつ各投与期の

入院時に尿中 hCG が陰性で，妊娠していない者 (5) 男性被験者では，治験担当医師が認める適切な避妊方法（例えば，

精管切除，ダブルバリア法，女性パートナーが有効な避妊方法を

行う）を行う者，並びに試験期間中及び治験薬最終投与後 3 ヶ月

以内に精子提供を行わない者 (6) BMI が 18 kg/m2 以上，30 kg/m2 以下で，体重が 50 kg 以上の者 (7) 5 分間座位後の収縮期血圧が 90 mmHg 以上，140 mmHg 以下，拡

張期血圧が 90 mmHg 以下の者〔除外基準〕以下の主要な基準のいずれかに合致する者は，本試験の参加から除外

した． (1) 不整脈又はその他の心臓疾患，血液学的疾患，血液凝固障害（何






と考える他の疾患の既往歴又は現病歴のある者 (2) スクリーニング時又は各 Period の治験実施医療機関入院時の血液

学的検査，血液生化学検査又は尿検査で臨床的に重要な異常値を

示すと治験担当医師が評価した者 (3) スクリーニング時，各 Period の治験実施医療機関入院時又は Period

1 終了時検査で，身体所見又はバイタルサインに臨床的に重要な異

常があると治験担当医師が評価した者 (4) スクリーニング時の 12 誘導心電図検査で，臨床的に重要な異常が

あると治験担当医師が評価した者 (5) 予定された初回治験薬投与前 14 日以内に，アセトアミノフェン，

経口避妊薬及びホルモン補充療法を除く処方箋薬又は非処方箋薬

（ビタミン剤及びハーブサプリメントを含む）を使用した者

78


表 2.7.6.5－1 試験方法（4／4）項目内容

評価項目 (1) 薬物動態 1) 血漿中カナグリフロジン濃度 2) 薬物動態パラメータ

Cmax，tmax，t1/2，AUC0-last，AUC0-∞，%AUCexp，Kel，相対的バイオ

アベイラビリティ（FBG 錠／HSG 錠） (2) ファーマコゲノミクス 1) 本試験結果に関連する遺伝子解析のための採血を実施した．本試

験では遺伝子解析は実施しなかった． 2) 本試験終了後の遺伝子解析のための DNA を保存した．

(3) 安全性治験薬投与後に発現した有害事象，臨床検査値，12 誘導心電図，バ

イタルサイン，身体所見，低血糖について調査した．



統計手法 (1) 薬物動態各時点の血漿中濃度について記述統計量を算出し，被験者別及び平

均値の血漿中濃度推移図を示した．すべての薬物動態パラメータに

ついて記述統計量を算出した． AUCs（AUC0-last，AUC0-∞）及び Cmaxを主評価パラメータとした．試

験を終了した被験者のデータのみを統計解析した．Period 1 又は

Period 2 のいずれかのパラメータが一つでも算出できないときには，

当該被験者のデータは統計解析には含めなかった． AUCs 及び Cmaxを対数変換後，投与，期間，投与順序を固定効果，

被験者をランダム効果として，混合効果モデルによる分散分析を実

施し，HSG製剤と FBG 製剤のAUCs及びCmaxの幾何平均値の比（FBG製剤/HSG 製剤）の 90%信頼区間を求めた．

(2) 安全性少なくとも治験薬が 1 回投与されたすべての被験者を安全性及び忍

容性の解析対象とした．すべての臨床検査値，バイタルサイン及び

心電図測定のベースラインは各 Period の初回治験薬投与前に行った

最終評価と定義した．有害事象の発現率と種類を要約し，程度（軽度，中等度，高度），

治験薬投与との関連性（関連あり，多分関連あり，関連あるかもし

れない，関連は疑わしい，関連なし）を評価した．臨床検査値は記

述統計量を算出し，治験薬投与前後の変化をクロス表にした．12 誘

導心電図は一覧表にし，ベースラインからの変化を要約した．バイ

タルサインは測定値及びベースラインからの変化量を記述統計量で

算出した．身体所見の異常を一覧表とした．低血糖（発現がある場

合）は一覧表にした．


試験実施期間 2009 年 2 月 6 日～2009 年 4 月 2 日

80


表 2.7.6.5－2 検査，観察スケジュール Phase Screening Open-Label End-of-Study Period Screening Period 1, 2 (washout of 14 days between Periods 1 and 2) End-of-Study

Study Day Days -21 to -2 Day -1 Day 1 Day 2 Day 3 Day 4 End-of-Study or

Early Withdrawal

Time

Predose

0

+30 m

+1 h

+1.5 h

+2 h

+3 h

+4 h

+5 h

+6 h

+8 h

+10 h

+12 h

+16 h

+24 h

+48 h

+72 h

Informed consent (including Pharmacogenomics) ×

Inclusion and Exclusion × × Medical history × × Physical examination × × ×Height (screening only) & Weight × ×Oral temperature × × ×ECG × ×Vital signs × × ×Serum pregnancy test × a Urine pregnancy test × Serology × a Drug/alcohol screen × × Randomization (only period 1) × Clinical labs c × a × a ×Oral dose × Pharmacogenomics blood sample (dependent on subject consent) ×

Blood sample for PK plasma × × × × × × × × × × × × × × × ×Residence in clinic ContinuousAdverse events ContinuousConcomitant medication Continuous

a Included under single “clinical lab” blood collection during screening. b Abbreviated labs on Day -1 of Period 1 and Period 2. c If screening clinical labs are done within 72 hours of admission of Period 1, then Day -1 clinical labs will not be repeated for Period 1.

5.3.1.2―2 Appendix 1.1 より引用

81


2.7.6.5.2 要約


本試験には適格基準を満たした 30 名の被験者が登録された．被験者は Sequence 1（15 名）

及び Sequence 2（15 名）にランダム化され，治験薬が投与された．登録された 30 名中 27 名

がカナグリフロジン 300 mg（FBG 製剤及び HSG 製剤）の投与を完了した．すなわち，Period

1 の Day 1 に FBG 製剤又は HSG 製剤の単回経口投与を受け，14 日間のウォッシュアウト後

のPeriod 2のDay 1にHSG製剤又は FBG製剤の単回経口投与を受けた．2名の被験者はPeriod

1 の Day 1 に HSG 製剤のみ，1 名は FBG 剤のみの単回経口投与を受けた．3 名が試験を中止

した．中止理由は同意撤回（1 名），有害事象（1 名），治験実施計画書違反（1 名）であった．

FBG 製剤及び HSG 製剤の両方の投与が完了したのは 27 名であり，3 名は両方の製剤の投

与が完了しなかった（2 名は FBG 製剤を，1 名は HSG 製剤を投与しなかった）．このため，

これら 3 名の被験者は薬物動態の解析から除外した．更に，FBG 製剤投与の 2 時点の検体は

採血時間が予定時刻の 10%を超えたために，当該検体からの血漿中濃度は記述統計量から除

外した．

少なくとも治験薬が 1 回投与された 30 名の被験者を安全性解析対象集団とした．

(2) 被験者背景


本試験には男 25 名（83%），女 5 名（17%）が登録され，平均年齢は 35.6 歳（年齢分布：

18～50 歳），平均 BMI は 24.6 kg/m2 で，多くの被験者は黒人又はアフリカ系アメリカ人（60%）

であった．

82


表 2.7.6.5－3 被験者背景（全被験者集団） Sequence 1

(N=15) Sequence 2

(N=15) 合計

(N=30)


34.8 (7.78)

37.0 (24；50)

36.3 (10.69)

38.0 (18；50)

35.6 (9.22)

38.0 (18；50)

性別，n（%）男女

13 (87) 2 (13)

12 (80) 3 (20)

25 (83) 5 (17)

人種，n（%）黒人又はアフリカ系アメリカ人混血白人

11 (73)

0 4 (27)

7 (47) 1 (7)

7 (47)

18 (60) 1 (3)

11 (37)


74.6 (10.46)

75.8 (52；90)

76.4 (13.659)

72.6 (55；100)

75.5 (11.99)

73.8 (52；100)


175.7 (11.41)

177.0 (158；199)

174.5 (8.59)

178.0 (161；187)

175.1 (9.94)

177.0 (158；199)

BMI（kg/m2）平均値（標準偏差）中央値

（最小値；最大値）

24.2 (2.63)

23.7 (18；28)

25.0 (3.20)

23.6 (20；29)

24.6 (2.91)

23.7 (18；29)

N：合計被験者数，n：部分集団における合計被験者数，BMI：body mass index．

5.3.1.2―2 Table 3 より引用

(3) 薬物動態

絶食下においてカナグリフロジン 300 mgの FBG製剤及びHSG製剤を単回経口投与したと

きの血漿中カナグリフロジン濃度推移を図 2.7.6.5―1，薬物動態パラメータを表 2.7.6.5－4，

製剤間の AUC 及び Cmax の幾何平均値の比とその 90%信頼区間を表 2.7.6.5－5 に示した．

血漿中カナグリフロジン濃度は FBG 製剤投与と HSG 製剤投与で同様に推移した．血漿中

カナグリフロジン濃度の平均値は FBG 製剤及び HSG 製剤投与後に速やかに上昇した．FBG

製剤投与後の tmaxの中央値は 2.00 時間であり，HSG 製剤投与の 1.98 時間と同程度であった．

AUC0-∞，AUC0-last 及び Cmaxの平均値も FBG 製剤と HSG 製剤で同程度であった．t1/2 の平均

値は製剤にかかわらず同程度であった．

カナグリフロジンの AUC0-∞，AUC0-last 及び Cmax の相対的バイオアベイラビリティはそれ

ぞれ約 104%，104%及び 106%であった．

カナグリフロジンの AUC0-∞，AUC0-last 及び Cmaxを対数変換し，FBG 製剤投与と HSG 製剤

投与を比較したところ，HSG 製剤に対する FBG 製剤の AUC0-∞，AUC0-last 及び Cmaxの幾何平

均値の比はそれぞれ約 103%，104%及び 102%であった．分散分析より，幾何平均値比の 90%

信頼区間は AUC0-∞，AUC0-last 及び Cmax でそれぞれ約 100～107%，100～107%，94～111%で

あり，米国食品医薬品局（以下，FDA）が認めた生物学的同等性の範囲（80～125%）の範囲

83


内にあった．

JNJ-28431754：カナグリフロジン．

図 2.7.6.5―1 健康被験者に FBG 錠 300 mg 及びHSG 錠 300 mg を単回経口投与したとき

の血漿中カナグリフロジン濃度推移（平均値±標準偏差） 5.3.1.2―2 Figure 1 より引用

84


表 2.7.6.5－4 健康被験者にFBG錠及びHSG錠を投与したときの血漿中カナグリフロジン

の薬物動態パラメータ，平均値（標準偏差）薬物動態パラメータ

FBG（被験薬） 300 mg N=28

HSG（対照薬） 300 mg N=29

Cmax (ng/mL) tmax (h) a AUC0-last (ng·h/mL) AUC0-∞ (ng·h/mL)

t1/2 (h)

Frel AUC0-∞,% (標準偏差) Frel AUC0-last,% (標準偏差) Frel Cmax,% (標準偏差)

2742 (790) 2.00 (1.00–6.00)

22032 (5328) 22582 (5479)

14.4 (2.9) 104 (12.2) 104 (12.3) 106 (28.5)

2605 (851) 1.98 (0.98–5.00)

20807 (5152) 21444 (5233)

15.0 (3.9)

N：合計被験者数． FBG：Fluid-Bed Granulation，HSG：High-Shear Granulation． Frel：相対的バイオアベイラビリティ（FBG 錠／HSG 錠）． a：中央値（範囲）を表示した． 5.3.1.2―2 Table 4 より引用

表 2.7.6.5－5 AUC0-∞，AUC0-last，Cmaxを用いたバイオアベイラビリティ評価の記述統計量

（幾何平均値の比及びその信頼区間）被験薬対対照薬

化合物

薬物動態パラメータ

N

Geometric LSMean 幾何平

均値の

比(%)

90%信頼区間

被験者内変動係数 (%)FBG（被験薬） HSG（対照薬）

FBG/HSG カナグリフロジン

AUC0-∞ AUC0-last

Cmax

27 27 27

21786.36 21246.89 2592.03

21086.02 20493.04 2533.92

103.32103.68102.29

(99.63；107.15) (100.02；107.47) (93.97；111.35)

7.83 7.73 18.38


FBG：Fluid-Bed Granulation，HSG：High-Shear Granulation．

データは自然対数スケールで解析したが，結果は変換を戻し，オリジナルスケールにした．


(4) ファーマコゲノミクス

本試験では，ファーマコゲノミクス評価の計画はなかった．

(5) 安全性

1) 有害事象


2.7.6.5－7 に示した．

カナグリフロジンが投与された 30 名中 5 名（16.7%）に有害事象が 1 件以上発現した．そ

の内訳は FBG 製剤で 2 名（7.1%），HSG 製剤で 3 名（10.3%）であった．カナグリフロジン

投与で最も多く認められた有害事象（SOC）は「神経系障害」で，次いで「胃腸障害」であ

った．カナグリフロジン投与で最も多く認められた有害事象（PT）は浮動性めまい｛2 名

（6.7%）｝で，他の事象はいずれも 1 名（3.3%）のみに発現した．

FBG 製剤では，便秘，浮動性めまいが各 1 名（3.6%）に発現した．一方，HSG 製剤では

85


悪心，嘔吐，アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加，アスパラギン酸アミノトランスフ

ェラーゼ増加，浮動性めまい，頭痛が各 1 名に発現し，悪心，嘔吐，浮動性めまいは同一被

験者に，アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加，アスパラギン酸アミノトランスフェラ

ーゼ増加は別の同一被験者にそれぞれ発現した．なお，1 名の被験者は Period 2 の HSG 製剤

投与約 30 分後に悪心（軽度），投与 2 時間 12 分後に嘔吐（中等度），その 10 分後に 2 度目の

嘔吐，投与 10 時間後に浮動性めまい（軽度）の 3 種の事象が発現した．治験薬との因果関係

は，悪心及び嘔吐が多分関連あり，浮動性めまいが関連あるかもしれないと治験担当医師に

より判断されたが，すべての評価を完了した．

治験担当医師により治験薬との因果関係が関連ありと判断されたものはなかった．

すべての有害事象の程度は軽度又は中等度で，アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加

を除いて，すべての有害事象は試験終了時までに回復した．





は総被験者数2 2 (7.1) 7 3 (10.3) 9 5 (16.7)

胃腸障害 1 1 (3.6) 3 1 (3.4) 4 2 (6.7)

　便秘 1 1 (3.6) 0 0 1 1 (3.3)

　悪心 0 0 1 1 (3.4) 1 1 (3.3)

　嘔吐 0 0 2 1 (3.4) 2 1 (3.3)

臨床検査 0 0 2 1 (3.4) 2 1 (3.3)

　アラニン・アミノトランスフェラー

ゼ増加0 0 1 1 (3.4) 1 1 (3.3)

　アスパラギン酸アミノトランスフェ

ラーゼ増加0 0 1 1 (3.4) 1 1 (3.3)

神経系障害 1 1 (3.6) 2 2 (6.9) 3 3 (10.0)

　浮動性めまい 1 1 (3.6) 1 1 (3.4) 2 2 (6.7)

　頭痛 0 0 1 1 (3.4) 1 1 (3.3)

n (%) n (%) n (%)

合計(N=30)カナグリフロジン

300 mg FBG錠 (N=28)カナグリフロジン

300 mg HSG錠 (N=29)



注：初回治験薬開始日又は開始後に発現した有害事象とする．

5.3.1.2―2 Table 6，Appendix 3.2.4 より引用（一部改変）

86






総被験者数1 1 (3.6) 7 3 (10.3) 8 4 (13.3)

胃腸障害 0 0 3 1 (3.4) 3 1 (3.3)

　悪心 0 0 1 1 (3.4) 1 1 (3.3)

　嘔吐 0 0 2 1 (3.4) 2 1 (3.3)

臨床検査 0 0 2 1 (3.4) 2 1 (3.3)

　アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加

0 0 1 1 (3.4) 1 1 (3.3)

　アスパラギン酸アミノトランスフェ

ラーゼ増加0 0 1 1 (3.4) 1 1 (3.3)

神経系障害 1 1 (3.6) 2 2 (6.9) 3 3 (10.0)

　浮動性めまい 1 1 (3.6) 1 1 (3.4) 2 2 (6.7)

　頭痛 0 0 1 1 (3.4) 1 1 (3.3)

n (%)n (%) n (%)

カナグリフロジンカナグリフロジン

300 mg FBG錠 (N=28) 300 mg HSG錠 (N=29)合計(N=30)



注：初回治験薬開始日又は開始後に発現した副作用とする．


5.3.1.2―2 Appendix 3.2.4，Attachment 1.1.2 より引用（一部改変）

2) 死亡及びその他の重篤な有害事象

本試験期間中に死亡，その他の重篤な有害事象は報告されなかった．また，低血糖は報告

されなかった．


有害事象の発現により 1 名が試験を中止した．当該被験者は Sequence 2 にランダム化され，

Period 1 で HSG 製剤の投与を受けたが，14 日後の Period 2 の Day -1 に ALT 及び AST がそれ

ぞれ基準値上限の 3 倍超及び 1 倍超まで増加し，有害事象として報告された．いずれも程度

は軽度であり，治験薬との因果関係は関連あるかもしれないと治験担当医師により判断され

た．

4) 臨床検査

臨床検査値に関しては，上記のとおり 1 名の被験者に ALT 及び AST 増加が見られたが，

臨床検査値の各項目に臨床的に重要な変化はなかった．


脈拍数，血圧，呼吸数又は体温において，臨床的に意味のあるベースラインからの変化は

なかった．バイタルサインに関連する有害事象の報告はなかった．身体所見に臨床的に重要

な変化は見られなかった．

87


6) 心電図

本試験期間中，12 誘導心電図に臨床的に重要な異常は見られなかった．


88


2.7.6.5.3 結論

(1) FBG 製剤と HSG 製剤の全身曝露量及び Cmaxの平均値は同等であり，これらのパラメー

タの 90%信頼区間は生物学的同等性基準（80～125%）の範囲内にあった．

(2) カナグリフロジン 300 mgを FBG製剤又はHSG製剤として単回投与したときの忍容性は

おおむね良好であった．

89


2.7.6.6 懸濁剤と固形製剤の相対的バイオアベイラビリティ試験／海外（NAP1003）


2.7.6.6.1 試験方法

表 2.7.6.6－1 試験方法（1／7）項目内容

試験課題名 An Exploratory Open-Label, Single Dose, Randomized, Three-Part Crossover Study in Healthy Male and Female Subjects to Investigate the Relative Oral Bioavailability and Effect on Prandial Glucose Excursions Following Solid and Suspension Formulations of JNJ-28431754

試験番号 NAP1003

目的 (1) パート 1 及びパート 2 主目的 1) 食後（食事と共に）にカナグリフロジン 25 mg の錠剤投与時と 25

mg の懸濁製剤投与時の BA を Cmax及び AUC0-∞を用いて比較する

（パート 1）．同様の比較をカナグリフロジン 200 mg の錠剤と懸

濁製剤で行う（パート 2）． 2) カナグリフロジン 25 mg の錠剤を食後と空腹時に投与したときの

BA を Cmax及び AUC0-∞を用いて比較する（パート 1）．同様の比較

をカナグリフロジン 200 mg の錠剤を用いて，食後投与と空腹時投

与で行う（パート 2）．副次目的

1) カナグリフロジン 25 mg の錠剤投与時（パート 1）と 200 mg の錠

剤投与時（パート 2）の BA を Cmax及び AUC0-∞を用いて比較する．

2) カナグリフロジン 25 mg（パート 1）又は 200 mg（パート 2）を投

与したときの以下のカナグリフロジンの薬力学的作用（UGE0-24h，

食後血糖値変動）を評価する．・食後に懸濁製剤を投与したときに対する食後に錠剤を投与した

とき・空腹時に錠剤を投与したときに対する食後に錠剤を投与したと

き 3) 錠剤又は懸濁製剤によりカナグリフロジン 25 mg（パート 1）及び

200 mg（パート 2）を投与したときの安全性及び忍容性を評価す

る．

(2) パート 3 主目的 1) 食後及び食事 30 分前にカナグリフロジン 400 mg（2×200 mg 錠）

を投与したときの食後血糖値変動に及ぼす影響を Day -1 と比較す

る． 2) 食事と共にカナグリフロジン 400 mg の懸濁製剤を投与したとき

の食後血糖値変動に及ぼす影響を Day -1 と比較する．

90


表 2.7.6.6－1 試験方法（2／7）項目内容

目的（続き）副次目的 1) 食事と共にカナグリフロジン 400 mg（2×200 mg 錠）を投与したと

きの食後血糖値変動及び UGE0-24hに及ぼす影響を，食事 30 分前に

錠剤を投与したとき又は食事と共に懸濁製剤を投与したときと比

較する． 2) カナグリフロジン 400 mg（2×200 mg 錠の食後投与又は食事 30 分

前投与，若しくは懸濁製剤投与）を投与したときの血漿中インク

レチン及び他のホルモンに及ぼす影響について，Day -1 と比較す

る． 3) カナグリフロジン 400 mg（2×200 mg 錠）を投与したときの食事タ

イミングが薬物動態に及ぼす影響を評価する．また，カナグリフ

ロジン 400 mg を投与した時の Cmax及び AUC0-∞をパート 1 及びパ

ート 2 におけるカナグリフロジン 25 mg 及び 200 mg の投与量補正

した Cmax及び AUC0-∞と比較する．


試験デザイン (1) パート 1 及びパート 2 非盲検，ランダム化，3 期，クロスオーバー試験

(2) パート 3 非盲検，ランダム化，3 期，クロスオーバー試験

被験者数計画時：48 名（パート 1 及びパート 2：各 18 名，パート 3：12 名）解析時：薬力学解析対象被験者数 47 名（パート 1：18 名，パート 2：17 名，パ

ート 3：12 名）安全性解析対象被験者数 48 名（パート 1 及びパート 2：各 18 名，パ

ート 3：12 名）（カナグリフロジン濃度測定に関して，分析法バリデーション及び試

験サンプル測定が適切に実施されていなかったことから，薬物動態評

価は実施しないこととした）〔被験者数の設定根拠〕パート 1 及びパート 2 の被験者数については，血漿中カナグリフロジ

ンの変動係数は約 22%と仮定した．経口懸濁製剤に対する固形製剤の

幾何平均の予測比を 1 と仮定すると，パート 1 及びパート 2 で各パー

トあたりの被験者数が 18 名の場合，幾何平均の比の推定 90%信頼区間

はおおよそ 0.88～1.13 となる．変動が同様であると仮定すると，両側 αが 0.05 で各製剤の食後及び空

腹時状況でのカナグリフロジンのAUCで 30%の差を 80%の検出力で検

出するためには同様の被験者数が必要であると推定される．また，こ

の被験者数の場合，食後状況で，投与量により補正したカナグリフロ

ジン錠（Cmax及び AUC を用いる）の BA を推定するためには十分な精

度が得られる．幾何平均の比の真値を 1，被験者の変動係数を 45%と仮

定すると，投与量で補正した AUC 及び Cmaxについての幾何平均の比の

推定 90%信頼区間は 0.78～1.29 となる．

91


表 2.7.6.6－1 試験方法（3／7）項目内容

被験者数（続き）パート 3 の主目的はカナグリフロジン 400 mg の錠剤及び懸濁製剤を投

与したときの食後血糖値変動に及ぼす影響を，Day -1 での食後血糖値

変動と比較することであった．被験者数の 12 名は両側 αが 0.05，変動

係数が 15%と仮定した場合，検出力 80%では食後 4 時間までの血糖値

AUC が 17%減少することを確認するためには十分であると考えられ

た．

対象対象：健康成人〔選択基準〕以下の主要な基準をすべて満たす者を組み入れた． (1) 18 歳以上，55 歳以下の男女

注：1) 女性被験者では，妊娠能力がない者，すなわち閉経後又は

閉経前で外科的な避妊手術を受けた者．閉経後の定義は，

試験開始前の少なくとも18ヶ月間月経がない又はスクリー

ニング時での血清中 FSH 及び黄体形成ホルモン（以下，LH）

が閉経後の範囲まで上昇し，本試験開始前（Day 1）6～18ヶ月間月経がない者．

2) 閉経前で，外科的な避妊手術を受けた被験者では，スクリ

ーニング時及び Day -2 での hCG 妊娠検査が陰性である者．

(2) BMI が 18.5 kg/m2 以上，35 kg/m2 以下の者 (3) 非喫煙者又は刻みタバコを使用しない者（スクリーニング前 3 ヶ

月間紙巻タバコを喫煙しなかった者又は刻みタバコを含有する製

品を使用しなかった者） (4) 本試験の治験実施計画書に規定された禁止事項及び制限事項を遵

守する意思がある者 (5) 本試験の目的及び求められる手順を理解したことを示す同意文書

に署名し，本試験に参加する意思がある者 (6) 本試験とは別のファーマコゲノミクス検討の同意書に署名する機

会を受ける者．ファーマコゲノミクス検討への参加は本試験参加

において強制的なものではない．〔除外基準〕以下の主要な基準のいずれかに合致する者は，本試験の参加から除外

した． (1) 心血管疾患（不整脈，心筋梗塞，脳卒中，末梢血管疾患など），血

液学的疾患，呼吸器疾患，肝又は胃腸疾患，内分泌/代謝障害（糖

尿病など），腎疾患（腎結石症など），神経学的又は精神疾患，悪

性新生物（適切に治療された基底細胞癌又は扁平上皮癌は除く）

（ただし，これらに限定されない）を含む活動性の重要な疾患，

若しくは治験責任医師が当該被験者を除外すべきと考える他の疾

患の既往や現病歴がある者 (2) スクリーニング時又は入院時の検査で，身体所見，バイタルサイ

ン又は 12 誘導心電図に臨床的に重要な異常がある者 (3) スクリーニング時又は最初のピリオドの血液学的検査，空腹時血

液生化学検査又は尿検査で臨床的に重要な異常値がある者

92


表 2.7.6.6－1 試験方法（4／7）項目内容

対象（続き） (4) 試験開始 3 ヶ月以内に 1 日当たり 100 mg 以上のアセチルサリチル

酸（例えば，アスピリン），NSAIDs，抗凝固剤又は血液凝固に影

響することが知られている他の薬剤を慢性的に使用している者，

若しくはこれらのいずれかを試験期間中に使用する必要があると

思われる者 (5) 出血や凝固障害の既往歴がある者又は家族歴がある者 (6) 6 ヶ月以内に大手術を受けた者 (7) 胃結紮，胃バイパス，又は他の胃切除術を受けた者 (8) 尿路閉塞，慢性尿路感染症，慢性前立腺炎又は前立腺肥大などの

尿路疾患の既往がある者 (9) 胃炎及び胃腸潰瘍，又はその結果としての胃腸出血，穿孔や閉塞

などの合併がある者 (10) 食欲不振や過食症などの摂食障害の既往がある者，又はダイエッ

トや栄養療法により最近の体重変化が顕著な者 (11) 潜在的な胃腸出血の原因となるような以下のような疾患の既往歴

がある者（ただし，これらに限定されない）・胃腸の大きな病変，閉塞，穿孔及び憩室・炎症（食道炎，胃炎，胃腸管部位の潰瘍，潰瘍性大腸炎，クロ

ーン病など）・血管障害（内痔核又は外痔核，門脈圧亢進性胃障害又は結腸疾

患，胃腸の静脈瘤，血管腫，胃腸の血管奇形などの胃腸管血管

拡張症）・慢性胃腸感染症（寄生虫感染症，結核性腸炎，アメーバ症など）

・不正出血（再発性/頻繁性の喀血，口腔咽頭出血，鼻出血など）

(12) 臨床的に重要な皮膚障害を合併する者 (13) 日光又は強い人工光源，特に紫外線光源に対して皮膚過敏症の既

往がある者 (14) HBs 抗原，HCV 抗体，HIV 抗体の血清検査が陽性の者 (15) スクリーニング時又は治験薬投与開始直前の薬物｛バルビツール

酸誘導体，アヘン，コカイン，カンナビノイド類，アンフェタミ

ン類及びベンゾジアゼピン類（ただし，これらには限定されない）

を含む｝乱用の既往や合併がある者 (16) スクリーニング前 6 ヶ月以内にアルコール又は薬物の乱用歴があ

る者，若しくはスクリーニング時又は治験薬投与開始直前のアル

コール検査が陽性の者 (17) 初回治験薬投与14日以内に臨床的に重要な急性疾患に罹患した者

(18) 乳糖，ブドウ糖/ガラクトースなどに対する薬物及び/又は食物アレ

ルギーのある者 (19) Day 1 の初回治験薬投与前 14 日以内に，処方箋薬又は非処方箋薬

（ハーブ治療薬，ホメオパシー治療，若しくは治験責任医師が許可

したマルチビタミンの 1 日 1 回服薬は除くビタミン剤又はミネラル

サプリメントなど）を使用した者（アセトアミノフェンの 1 日 2 gまでの一時的な使用を除く）

(20) 過度の頻尿がある過活動性膀胱の者 (21) 治験薬投与前 90 日以内に 1 ユニット（約 450 mL）以上を献血し

93


表 2.7.6.6－1 試験方法（6／7）項目内容


期間（続き） (2) パート 3

カナグリフロジン 400 mg（錠剤及び懸濁製剤）

組み入れ基準を満たした被験者は各ピリオドの Day -3 に入院した．

Day -1 に賦形剤，Day 1 に治験薬（錠剤又は懸濁製剤）を単回服薬し

た．錠剤は朝食 30 分前に，懸濁製剤は朝食と共に服薬した．いずれ

も投与直後に 240 mL の水を飲用した．パート 3 の投与デザイン

投与群ピリオド 1 ピリオド 2 ピリオド 3

N=2

N=2

N=2

N=2

N=2

N=2

グループ 1

グループ 2

グループ 3

グループ 4

グループ 5

グループ 6

懸濁製剤，食後

懸濁製剤食後

錠剤，食後

錠剤，食後

錠剤，食事 30 分前


錠剤，食後





錠剤，食後


錠剤，食後



錠剤，食後


治療期間各パート（パート 1，パート 2，パート 3）はいずれも 3 ピリオドから

なる． (1) スクリーニング期間：28 日間（～Day 1） (2) 治験薬投与期間：4 日間（Day 1～4） (3) ウォッシュアウト：7 日間 (4) 安全性追跡期間：7～10 日間（最終投与後）

評価項目 (1) 薬物動態カナグリフロジン濃度測定に関して，分析法バリデーション及び試

験サンプル測定が適切に実施されていなかったことから，薬物動態

評価は実施しないこととした． (2) 薬力学

1) 血糖値 2) 血清中インスリン濃度 3) 尿中グルコース濃度 4) 薬力学的パラメータ・UGE0-24h及び UGE rate ・腎糖排泄閾値（以下，RTG）・血糖値及びインスリンの AUC0-4h，食前値からの最大増加量

（Cmax）・インスリン感受性，グルコース吸収

(3) 安全性

同意取得時から最終追跡調査来院まで継続して，有害事象の収集と

評価を行い，安全性と忍容性を評価した．治験薬投与下で発現した

有害事象は試験期間を通じて，継続して調査し，臨床検査値，12 誘

導心電図，バイタルサイン，身体所見の結果は症例報告書に記録し

た．

95


表 2.7.6.6－1 試験方法（7／7）項目内容



統計手法 (1) パート 1 及びパート 2 UGE0-24hと食後血糖値変動に及ぼすカナグリフロジン 25 mg 又は 200 mg の影響を検討する副次目的のために，UGE0-24h と血糖値 AUC0-4h

及び Cmaxの薬力学的パラメータを解析した．これらのパラメータに

ついて，混合効果モデルを用いて，錠剤と懸濁製剤（食後），錠剤

（食後）と錠剤（空腹時）で比較した． (2) パート 3

主目的である食後血糖値変動に及ぼすカナグリフロジン 400 mg の影

響を評価するために，血糖値 AUC0-4h及び Cmaxの薬力学的パラメー

タを解析した．血糖値 AUC0-4h及び Cmaxは Day -1 と比較し，カナグ

リフロジン 400 mg 投与後（朝食時又は朝食 30 分前の錠剤投与，若

しくは朝食時の懸濁製剤投与）の血糖値 AUC 及び Cmaxの減少を検討

した．副次目的については，血糖値 AUC 及び Cmaxを混合効果モデルにより

解析し，血糖値 AUC 及び Cmaxに及ぼす食事タイミングの影響につい

て検討した．AUC0-4h及び Cmaxの LSMean の比（Day 1/Day -1）は，

朝食時の錠剤投与と朝食 30 分前の錠剤投与（食事時での錠剤投与の

Day 1/Day -1 対食事前の錠剤投与の Day 1/Day -1），及び朝食時の錠剤

投与と朝食時の懸濁製剤投与（食事時での錠剤投与の Day 1/Day -1対食事時での懸濁製剤投与の Day 1/Day -1）の比の 95%信頼区間を示

した． (3) 安全性治験薬が少なくとも 1 回投与されたすべての被験者について，有害

事象，臨床検査，心電図，バイタルサイン，身体所見の解析を行っ

た．有害事象は一覧表とした．また，程度及び治験薬との因果関係

を一覧表とし，投与群ごとに示した．重篤な有害事象は別に算出し

た．臨床検査値は異常値を一覧表とした．尿検査及び電解質検査結

果は記述統計量で示した．


試験実施期間 2007 年 8 月 29 日～2007 年 11 月 6 日

96


表 2.7.6.6－2 検査，観察スケジュール：パート 1 及びパート 2（1／4） TREATMENT PERIOD Screen a Day

-2 Day -1

Day 1 Day 2 Day 3

Day 4

Follow up g

Predose d

0 15 min

30 min

1 h

1.5 h

2 h

2.5 h

3 h

4 h

6 h

8 h

12 h 24 h 36 h 48 h 72 h

Resident in Unit × × × × × × × × × × × × × × × × × × × e

Informed Consent × Pharmacogenomic ICF × h

Blood sample for PGx f ×Randomization ×

Medical History × Skin assessment × × × × ×

FSH/LH q × Pregnancy test p × × ×

Inclusion/Exclusion × × Physical Exam × i × i × k × i

Height × Weight × × ×

Serology b × Alcohol & Drug Screens × ×

Clinical Safety Labs j × × × × ×Vital Signs c × × × × × × × × × ×

12-Lead ECG × × × o × × × ×Study drug dose ×

Urine PD/safety l ×------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------×Blood samples for PD m × n × × × × × × ×

Plasma PK × × × × × × × × × × × × × × × ×AE/ Con Med Reporting × ×-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------× ×

a Within 28 days prior to Day 1. b Serology includes HBsAg, HIV and anti-HCV testing. c Vital signs include blood pressure and pulse and will be measured on Day –1 at T-30, T +1, T+2, and T+6 hours (where T is the planned dose time on Day 1).

Orthostatic measurements will be taken after 3 minutes standing after supine measurements. d Within 30 minutes prior to study drug dosing time. e Discharge from the Unit on Period 3, Day 4 after all 72 hour assessments are complete. f A 10 mL blood sample will be collected only from subjects who give informed consent for the pharmacogenomic component of this study. g 7-10 days after last study procedure. h Subject participation in the pharmacogenomic component of the study is optional. The pharmacogenomic sample will only be collected in Period 1.

97


表 2.7.6.6－2 検査，観察スケジュール：パート 1 及びパート 2（2／4） i Includes oral temperature. j Includes hematology, serum chemistry and urinalysis. k Abbreviated physical exam. l Urine samples will be collected at the following intervals: Predose, 0-2 hours, 2-4 hours (prior to lunch), 4-7 hours, 7-10 hours (prior to dinner), 10-13, 13-24,

24-48, and 48-72 hours postdose. Aliquots will be taken for pharmacodynamic and safety measurements. m Blood samples will be obtained for measurement of serum glucose and insulin. n –30 minutes and –10 minutes. o 12-lead ECGs will be assessed on Day -1 in Parts 1, 2 and 3 at T +2 hours and T+6 hours (where T is the planned dose time on Day 1) and on Day 1 at predose,

2, 6, and 24 hours postdose. p Serum pregnancy tests should be taken at Screening and Follow up visits. Urine pregnancy tests will be taken on Day –1. q Postmenopausal females only.

98


表 2.7.6.6－2 検査，観察スケジュール：パート 1 及びパート 2（3／4） TREATMENT PERIOD

Screen a Day -3

Day -2

Day -1

Day 1 Day 2 Day 3

Day 4

Follow up g

Predose d

0 5 min

15 min

30 min

1 h

1.5 h

2 h

2.5 h

3 h

3.5 h

4 h

4.5 h

6 h

8 h

12 h 24 h 36 h 48 h 72 h

Resident in Unit × × × × × × × × × × × × × × × × × × × × × × ×

Informed Consent × Pharmacogenomic ICF × h

Blood sample for PGx f ×Randomization ×

Medical History × Skin assessment × × × × ×

Pregnancy test q × × ×FSH/LH r ×

Inclusion/Exclusion × × Physical Exam × i × i × k × i

Height × Weight × × ×

Serology b × Alcohol & Drug Screens × ×

Clinical Safety Labs j × × × × ×Vital Signs c × × × × × × × × × × ×

12-Lead ECG o × × × × × × ×Study drug dose ×

Vehicle dose × Urine PD/safety l ×---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------×

Blood samples for Incretin × p × × × × × × Blood samples for PD (dosing w/ breakfast) m

× × n × × × × × × ×

Blood samples for PD (dosing 30 min prior to breakfast) m

× × n × × × × × × × ×

Plasma PK × × × × × × × × × × × × × × × ×

AE/ Con Med Reporting × ×---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------× ×

99


表 2.7.6.6－2 検査，観察スケジュール：パート 1 及びパート 2（4／4） a Within 28 days prior to Day 1. b Serology includes HBsAg, HIV and anti-HCV testing. c Vital signs include blood pressure and pulse and will be measured on Day –2 and Day –1 at T-30, T +1, T+2, and T+6 hours (where T is the planned dose time

on Day 1). Orthostatic measurements will be taken after 3 minutes standing after supine measurements. d Within 30 minutes prior to study drug dosing time. e Discharge from the Unit on Period 3 Day 4 after all 72 hour assessments are complete. f A 10 mL blood sample will be collected only from subjects who give informed consent for the pharmacogenomic component of this study. g 7-10 days after last study procedure. h Subject participation in the pharmacogenomic component of the study is optional. The pharmacogenomic sample will only be collected in Period 1. i Includes oral temperature. j Includes hematology, serum chemistry and urinalysis. k Abbreviated physical exam. l Urine samples will be collected at the following intervals: Predose, 0-2 hours, 2-4 hours (prior to lunch), 4-7 hours, 7-10 hours (prior to dinner), 10-13, 13-24,

24-48, and 48-72 hours postdose. Three aliquots will be taken from each timepoint. Aliquots will be taken for pharmacodynamic and safety measurements.

m Blood samples will be obtained for measurement of serum glucose and insulin. Blood samples should be taken at the same time on Day –1

and Day 1. n –30 minutes and –10 minutes. o 12-lead ECGs will be assessed on Day -1 in Parts 1, 2 and 3 at T +2 hours and T+6 hours (where T is the planned dose time on Day 1) and on Day 1 at predose,

2, 6, and 24 hours postdose. p Blood samples for measurement of incretin and other hormones will be collected on Day –1 and Day 1 at 0 (predose), 5 minutes, 0.25, 0.5, 1.0, and 2.0 hours

postdosing. q Serum pregnancy tests should be taken at Screening and Follow up visits. Urine pregnancy tests will be taken on Day –2. r Postmenopausal females only.


100


2.7.6.6.2 要約


パート 1 及びパート 2 には 36 名の被験者がランダム化され，治験薬が投与された．そのう

ち 33 名（92%）が試験を完了し，3 名が中止した．中止被験者の内訳は，1 名はパート 1 の

ピリオド 1 でカナグリフロジン 25 mg（懸濁製剤），ピリオド 2 で 25 mg（錠剤）をいずれも

食後に服薬した後に BUN が基準範囲外となったために中止した．1 名はパート 1 のピリオド

2 で 25 mg（錠剤）の食後投与及び空腹時投与終了後に尿中に血液（こん跡）が検出された

ために中止した．残る 1 名はパート 2 のピリオド 1 で 200 mg（錠剤）を空腹時投与終了後に

心電図における頻繁な転位（心室性及び心房性期外収縮）により中止した．

パート 3 では，12 名がランダム化，治験薬が投与され，すべての被験者（12 名）が試験を

完了した．

治験薬が少なくとも 1 回投与された 48 名（パート 1 及びパート 2 の 36 名，パート 3 の 12

名）を安全性解析対象集団とした．

(2) 被験者背景

安全性解析対象集団におけるパート 1 及びパート 2 の被験者背景を表 2.7.6.6－3 に，パー

ト 3 を表 2.7.6.6－4 に示した．

本試験のすべてのパートには健康被験者がランダム化され，パート 1，パート 2 及びパー

ト 3 の被験者背景は類似していた．パート 1 及びパート 2 では 36 名中 27 名（75.0%）が白

人，9 名（25.0%）が黒人であった．男性は 33 名（91.7%），女性は 3 名（8.3%）であった．

平均年齢は 33.8 歳（年齢範囲：19～54 歳）で，平均 BMI は 26.65 kg/m2 であった．

パート 3 では，12 名中 5 名（41.7%）が白人，5 名（41.7%）が黒人，1 名（8.3%）がアジ

ア人，1 名（8.3%）がその他の人種であった．また，男性は 10 名（83.3%），女性は 2 名（16.7%）

であった．平均年齢は 35.4 歳（年齢範囲：21～55 歳）で，平均 BMI は 26.46 kg/m2 であった．

101


表 2.7.6.6－3 被験者背景：パート 1 及びパート 2（安全性解析対象集団）投与群（Part 1）投与群（Part 2）

合計 (N=36)

Group 1 (N=3)

Group 2(N=3)

Group 3(N=3)

Group 4(N=3)

Group 5(N=3)

Group 6(N=3)

Group 7 (N=3)

Group 8(N=3)

Group 9(N=3)

Group 10(N=3)

Group 11(N=3)

Group 12(N=3)

年齢（歳）平均値標準偏差中央値範囲

41.0

14.93 47.0

(24；52)

38.7

13.05 43.0

(24；49)

26.3 4.16 25.0

(23；31)

31.3 9.61 33.0

(21；40)

42.3

20.21 54.0

(19；54)

29.3 2.52 29.0

(27；32)

38.7

17.24 42.0

(20；54)

27.0 6.24 25.0

(22；34)

30.7

10.02 30.0

(21；41)

22.3 1.15 23.0

(21；23)

37.7 7.23 34.0

(33；46)

40.7 2.52 41.0

(38；43)

33.8 11.13 32.5

(19；54)


3 (100)

0

2 (66.7)1 (33.3)

3 (100)

0

3 (100)

0

2 (66.7)1 (33.3)

3 (100)

0

3 (100)

0

3 (100)

0

3 (100)

0

3 (100)

0

3 (100)

0

2 (66.7)1 (33.3)

33 (91.7)

3 (8.3)

人種，n（%）白人黒人

3 (100)

0

2 (66.7)1 (33.3)

3 (100)

0

2 (66.7)1 (33.3)

3 (100)

0

1 (33.3)2 (66.7)

2 (66.7) 1 (33.3)

3 (100)

0

2 (66.7)1 (33.3)

2 (66.7)1 (33.3)

2 (66.7)1 (33.3)

2 (66.7)1 (33.3)

27 (75.0) 9 (25.0）

BMI（kg/m2）平均値標準偏差中央値範囲

24.03 4.102 23.90

(20.0；28.2)

25.67 3.329 24.00

(23.5；29.5)

20.57 1.137 20.90

(19.3；21.5)

31.00 2.651 30.40

(28.7；33.9)

22.93 2.146 21.90

(21.5；25.4)

30.17 4.315 32.30

(25.2；33.0)

25.40 3.105 25.20

(22.4；28.6)

28.03 5.636 30.40

(21.6；32.1)

29.53 2.294 30.60

(26.9；31.1)

25.40 3.984 23.10

(23.1；30.0)

27.93 5.006 26.50

(23.8；33.5)

29.17 4.100 29.10

(25.1；33.3)

26.65 4.347 25.95

(19.3；33.9) N：合計被験者数，n：部分集団における合計被験者数，BMI：body mass index． Group 1： 25 mg 懸濁製剤-食後投与/25 mg 錠剤-空腹時投与/25 mg 錠剤-食後投与． Group 2： 25 mg 懸濁製剤-食後投与/25 mg 錠剤-食後投与/25 mg 錠剤-空腹時投与． Group 3： 25 mg 錠剤-空腹時投与/25 mg 錠剤-食後投与/25 mg 懸濁製剤-食後投与． Group 4： 25 mg 錠剤-空腹時投与/25 mg 懸濁製剤-食後投与/25 mg 錠剤-食後投与． Group 5： 25 mg 錠剤-食後投与/25 mg 懸濁製剤-食後投与/25 mg 錠剤-空腹時投与． Group 6： 25 mg 錠剤-食後投与/25 mg 錠剤-空腹時投与/25 mg 懸濁製剤-食後投与． Group 7： 200 mg 懸濁製剤-食後投与/200 mg 錠剤-空腹時投与/200 mg 錠剤-食後投与． Group 8： 200 mg 懸濁製剤-食後投与/200 mg 錠剤-食後投与/200 mg 錠剤-空腹時投与． Group 9： 200 mg 錠剤-空腹時投与/200 mg 錠剤-食後投与/200 mg 懸濁製剤-食後投与． Group 10： 200 mg 錠剤-空腹時投与/200 mg 懸濁製剤-食後投与/200 mg 錠剤-食後投与． Group 11： 200 mg 錠剤-食後投与/200 mg 懸濁製剤-食後投与/200 mg 錠剤-空腹時投与． Group 12： 200 mg 錠剤-食後投与/200 mg 錠剤-空腹時投与/200 mg 懸濁製剤-食後投与． 5.3.1.2―3 Table 6 より引用

102


表 2.7.6.6－4 被験者背景：パート 3（安全性解析対象集団） Group 1

(N=2) Group 2 (N=2)

Group 3 (N=2)

Group 4 (N=2)

Group 5 (N=2)

Group 6 (N=2)

合計 (N=12)

年齢（歳）平均値標準偏差中央値範囲

27.5 9.19 27.5

(21；34)

38.0

13.38 38.0

(25；51)

35.5

17.68 35.5

(23；48)

37.5

12.02 37.5

(29；46)

40.0

21.21 40.0

(25；55)

34.0 1.41 34.0

(33；35)

35.4 11.77 33.5

(21；55)


2 (100)

0

1 (50.0) 1 (50.0)

2 (100)

0

1 (50.0) 1 (50.0)

2 (100)

0

2 (100)

0

10 (83.3) 2 (16.7)

人種，n（%）白人黒人アジア人その他

0

2 (100) 0 0

2 (100)

0 0 0

2 (100)

0 0 0

0

1 (50.0) 1 (50.0)

0

1 (50.0)

0 0

1 (50.0)

0

2 (100) 0 0

5 (41.7) 5 (41.7) 1 (8.3) 1 (8.3)

BMI（kg/m2）平均値標準偏差中央値範囲

23.70 3.960 23.70

(20.9；26.5)

24.90 0.707 24.90

(24.4；25.4)

22.95 2.475 22.95

(21.2；24.7)

30.40 0.424 30.40

(30.1；30.7)

29.05 3.465 29.05

(26.6；31.5)

27.75 0.636 27.75

(27.3；28.2)

26.46 3.404 26.55

(20.9；31.5)N：合計被験者数，n：部分集団における合計被験者数，BMI：body mass index． Group 1：400 mg 懸濁製剤-食後投与/400 mg 錠剤-空腹時投与/400 mg 錠剤-食後投与． Group 2：400 mg 懸濁製剤-食後投与/400 mg 錠剤-食後投与/400 mg 錠剤-空腹時投与． Group 3：400 mg 錠剤-空腹時投与/400 mg 錠剤-食後投与/400 mg 懸濁製剤-食後投与． Group 4：400 mg 錠剤-空腹時投与/400 mg 懸濁製剤-食後投与/400 mg 錠剤-食後投与． Group 5：400 mg 錠剤-食後投与/400 mg 懸濁製剤-食後投与/400 mg 錠剤-空腹時投与． Group 6：400 mg 錠剤-食後投与/400 mg 錠剤-空腹時投与/400 mg 懸濁製剤-食後投与． 5.3.1.2―3 Table 7 より引用

(3) 薬物動態

カナグリフロジン濃度測定に関して，分析法バリデーション及び試験サンプル測定が適切

に実施されていなかったことから，薬物動態に関する結果は示さなかった．

(4) 薬力学

1) 尿中グルコース排泄（UGE）

UGE0-24hを表 2.7.6.6－5 に，UGE rate を表 2.7.6.6－6 に示した．

Day -1 では，UGE0-24hは 0.139～0.696 g で，各群で同等であった．Day 1 では，UGE0-24hは

投与量の増加に伴い増加した．Day 1 の UGE0-24h は食後と空腹時，又は錠剤と懸濁製剤で同

程度であった．

すべての投与量において，投与 13 時間後まで，UGE rate の平均値は上昇した．UGE rate

の平均値の最大値は，カナグリフロジン 400 mg 錠剤の食後投与後の約 4.13 g/h であった．200

mg 及び 400 mg において，72 時間まで UGE rate の上昇が見られた．

103


表 2.7.6.6－5 24 時間尿中グルコース排泄量（g），平均値（標準偏差）：パート 1，パート

2 及びパート 3（薬力学解析対象集団） 24 時間尿中グルコース排泄量（UGE0-24h：g）

投与群 Day -1 Day 1 Day 2 Day 3

錠剤 25 mg，空腹時錠剤 25 mg，食後懸濁製剤 25 mg，食後

0.157 (0.105) 0.235 (0.221) 0.223 (0.340)

20.6 (8.28) 22.0 (6.40) 22.4 (7.00)

1.83 (1.56) 2.24 (2.12) 3.04 (2.35)

0.587 (0.821) 0.480 (0.705) 0.548 (0.566)

錠剤 200 mg，空腹時錠剤 200 mg，食後懸濁製剤 200 mg，食後

0.139 (0.0671) 0.229 (0.264) 0.150 (0.138)

56.0 (11.1) 59.2 (12.5) 61.9 (17.5)

32.2 (12.6) 30.7 (12.4) 34.5 (12.6)

9.94 (9.14) 12.1 (10.3) 13.3 (15.4)

錠剤 400 mg，食事 30 分前錠剤 400 mg，食後懸濁製剤 400 mg，食後

0.237 (0.207) 0.696 (1.20) 0.159 (0.112)

73.1 (34.9) 78.2 (27.7) 86.4 (45.7)

46.8 (24.4) 47.2 (13.0) 48.7 (13.6)

17.8 (11.8) 24.5 (20.9) 23.4 (15.6)

錠剤 25 mg，空腹時：N=17（1 名は中止のため）．ただし Day-1 は N=12（5 名は評価不能のため）．Day1 は N=14（3 名は

不完全採尿のため）．

錠剤 25 mg，食後：N=18．ただし Day-1 は N=14（4 名は評価不能のため）．Day1 は N=15（3 名は不完全採尿のため）．

懸濁製剤 25 mg，食後：N=17（1 名は中止のため）．ただし Day-1 は N=11（6 名は評価不能のため）．Day1 は N=13（4 名

は不完全採尿のため）．

錠剤 200 mg，空腹時：N=18．ただし Day-1 は N=7（11 名は評価不能のため）．Day1 は N=17（1 名は不完全採尿のため）．

錠剤 200 mg，食後：N=17（1 名は中止のため）．ただし Day-1 は N=7（10 名は評価不能のため）．Day1 は N=15（2 名は不

完全採尿のため）．

懸濁製剤 200 mg，食後：N=17（1 名は中止のため）．ただし Day-1 は N=7（10 名は評価不能のため）．Day1 は N=15（2

名は不完全採尿のため）．

錠剤 400 mg，食事 30 分前：N=12．ただし Day3 は N=8（4 名は評価不能のため）．

錠剤 400 mg，食後：N=12．ただし Day1 は N=9（3 名は不完全採尿のため）．Day3 は N=10（2 名は評価不能のため）．

懸濁製剤 400 mg，食後：N=12．ただし Day-1 は N=11（1 名は評価不能のため）．Day1 は N=10（2 名は不完全採尿のため）．

Day3 は N=9（3 名は評価不能のため）．


104


表 2.7.6.6－6 1 時間あたりの尿中グルコース排泄速度（g/h），平均値（標準偏差）：パート

1，パート 2 及びパート 3（薬力学解析対象集団）時間間隔

Day 1 Day 2 Day 3

投与群 0～2 時間 2～4 時間 4～7 時間 7～10 時間 10～13時間 13～24 時間 24～48 時間 48～72 時間

錠剤25 mg，空腹時錠剤25 mg，食後懸濁製剤25 mg，食後

0.731 (0.570) 1.62 (0.788) 0.872 (0.721)

1.75 (0.915) 1.67 (0.453) 1.19 (0.587)

2.35 (0.690)2.00 (0.638)2.21 (0.803)

1.07 (0.556)1.12 (0.604)1.18 (0.601)

1.13 (0.719)1.50 (0.886)1.74 (0.715)

0.185 (0.157)0.196 (0.175)0.270 (0.218)

0.0763 (0.0651) 0.0933 (0.0884) 0.127 (0.0981)

0.0244 (0.0342)0.0200 (0.0294)0.0228 (0.0236)

錠剤200 mg，空腹時錠剤200 mg，食後懸濁製剤200 mg，食後

1.47 (0.411) 2.42 (0.465) 2.82 (2.22)

2.25 (0.524) 2.94 (0.686) 2.63 (0.513)

3.49 (0.796)3.68 (0.656)3.67 (0.788)

2.29 (0.0944)2.46 (0.848)2.68 (0.964)

3.38 (0.867)3.75 (1.11)3.99 (1.09)

1.90 (0.523)1.84 (0.704)1.87 (0.915)

1.34 (0.525) 1.28 (0.516) 1.44 (0.527)

0.414 (0.381) 0.504 (0.430) 0.555 (0.642)

錠剤400 mg，食事30 分前錠剤400 mg，食後懸濁製剤400 mg，食後

2.13 (0.620) 2.46 (0.613) 2.78 (0.718)

3.29 (0.826) 3.22 (0.873) 2.90 (0.971)

3.00 (1.36)3.01 (1.23)2.77 (1.00)

3.18 (1.38)3.35 (1.70)3.27 (1.03)

4.04 (1.68)4.13 (1.17)3.75 (1.38)

2.91 (2.80) 3.94 (2.64) 3.80 (3.58)

1.95 (1.02) 1.97 (0.543) 2.03 (0.568)

0.743 (0.493) 1.02 (0.870) 0.973 (0.650)

錠剤25 mg，空腹時：N=17（1名は中止のため）．ただし2～4 時間，7～10 時間は N=15（2 名は評価不能のため）．4～7 時間，10～13 時間は N=16（1 名は評価不能のため）．錠剤25 mg，食後：N=18．ただし0～2 時間は N=17（1 名は評価不能のため）．4～7 時間，13～24 時間は N=16（2 名は評価不能の

ため）．懸濁製剤25 mg，食後：N=17（1名は中止のため）．ただし2～4 時間，10～13 時間，13～24 時間は N=16（1 名は評価不能のため）．

4～7 時間は N=14（3 名は評価不能のため）．錠剤200 mg，空腹時：N=18．ただし13～24 時間は N=17（1 名は評価不能のため）．錠剤200 mg，食後：N=17（1名は中止のため）．ただし2～4 時間は N=15（2 名は評価不能のため）．懸濁製剤200 mg，食後：N=17（1名は中止のため）．ただし2～4 時間は N=15（2 名は評価不能のため）．錠剤400 mg，食事 30 分前：N=12．ただし0～2 時間は N=11（1 名は評価不能のため）．48～72 時間は N=8（4 名は評価不能のため）．錠剤400 mg，食後：N=12．ただし4～7 時間，48～72 時間は N=10（2 名は評価不能のため）．13～24 時間は N=11（1 名は評価不

能のため）．

懸濁製剤400 mg，食後：N=12．ただし2～4 時間，7～10 時間は N=11（1 名は評価不能のため）．48～72 時間は N=9（3 名は評価

不能のため）．


2) 血糖値

血糖値 AUC0-4h及び食前の血糖値を減じた血糖値 Cmaxを表 2.7.6.6－7 に，血糖値 AUC に

及ぼす製剤の影響を表 2.7.6.6－8 に示した．

食事（朝食後）の血糖値変動は各投与量（カナグリフロジン 25 mg，200 mg 及び 400 mg）

において，錠剤と懸濁製剤投与で類似していた．

懸濁製剤を投与したとき，カナグリフロジン 400 mg の投与量において，血糖値のピーク

値は 25 mg（60%低下）及び 200 mg（52%低下）に比べて明らかに低下した．また，錠剤を

投与したとき，カナグリフロジン 400 mg の投与量において血糖値のピーク値は 25 mg（72%

低下）及び 200 mg（54%低下）に比べて低下が見られた．しかし，血糖値 AUC0-4hでは，錠

剤又は懸濁製剤の 25 mg，200 mg 及び 400 mg を投与したときでは同程度であった．

105


表 2.7.6.6－7 血糖値 AUC0-4h及び食前の血糖値を減じた血糖値 Cmax，平均値（標準偏差）：

パート 1，パート 2 及びパート 3（薬力学解析対象集団）投与量パート 1

25 mg パート 2 200 mg

パート 3 (Day -1) 400 mg

パート 3 (Day 1) 400 mg

血糖値 AUC0-4h (mg·h/dL)

懸濁製剤，食後錠剤，食後錠剤，空腹時

333 (37.3) b 330 (33.2)

341 (19.6) b

323 (35.5) b 330 (32.7) b 324 (16.8)

323 (29.0) 315 (37.7)

327 (44.9) a

319 (24.7) 326 (23.0)

328 (33.5) a

血糖値 Cmax (mg/dL)-食前の血糖値(mg/dL)

懸濁製剤，食後錠剤，食後錠剤，食事 30 分前

36.6 (16.7) b 38.1 (20.1)

NA

29.9 (15.7) b 23.7 (13.3) b

NA

30.4 (17.8) 22.6 (13.0) 28.7 (10.9)

14.5 (6.94) 10.8 (10.4) 9.89 (7.59)

NA：適用なし． a：錠剤，食事 30 分前．パート 1, 2：N=18．ただし b：N=17（中止のため）．パート 3：N=12． 5.3.1.2―3 Table 10 より引用

表 2.7.6.6－8 血糖値 AUC0-4hに及ぼす製剤の影響（薬力学解析対象集団）薬力学的パラメータ

投与量 (mg)

製剤

N

幾何平均値

幾何平均値の比（95%信頼区間）

p 値

血糖値 AUC0-4h

(mg·h/dL)

25 懸濁製剤

錠剤 17 18

331.01 328.03

1.009 (0.939 – 1.085)

0.8005

200 懸濁製剤

錠剤 18 17

320.94 328.41

0.977 (0.910 – 1.049)

0.5149


血糖値 AUC に及ぼす食事の影響を表 2.7.6.6－9 に示した．

血糖値 AUC は，カナグリフロジン 25 mg 及び 200 mg の錠剤では食後と空腹時では同程度

であった（p>0.05）．

パート 3 において，血糖値に対するカナグリフロジン 400 mg の影響を評価するために，

血糖値 AUC0-4hの解析を行った．400 mg 投与後（朝食 10 分前又は 30 分前の錠剤投与，若し

くは朝食後の懸濁製剤投与）の AUC0-4hを Day -1 と比較したところ，懸濁製剤及び錠剤共に

Day -1 から Day 1 で AUC0-4hの低下は見られなかった．同様に，錠剤 400 mg（200 mg を 2 錠）

を投与したときの食事タイミングの違い（朝食 30 分前と朝食 10 分前）でも，血糖値 AUC0-4h

に対する影響は見られなかった．

表 2.7.6.6－9 血糖値 AUC0-4hに及ぼす食事の影響（薬力学解析対象集団）薬力学的パラメータ

投与量 (mg)

空腹時又

は食後

N

幾何平均値


p 値

血糖値 AUC0-4h

(mg·h/dL)

25 空腹時食後

17 18

340.57 328.03

1.038 (0.980 – 1.100)

0.1952

200 空腹時食後

18 17

323.82 328.41

0.986 (0.935 – 1.040)

0.5935


106


3) グルコース吸収

腸管からのグルコース吸収速度は，食事からのグルコース吸収とインスリン感受性を同時

に推定できる minimal-model に基づいた方法により算出した．モデルで算出した食後最初の

30 分間での腸管からのグルコース吸収量について，カナグリフロジン 200 mg 以下の投与量

では影響はほとんど見られなかったが，カナグリフロジン 400 mg ではグルコース吸収量が

減少した．本試験では，食後又は食前 30 分の投与においても，カナグリフロジン 400 mg で

は 25 mg に比べて有意な効果が見られた．

4) 血清中インスリン

血清中インスリン AUC0-4h及び食前の血清中インスリン値を減じた血清中インスリン Cmax

を表 2.7.6.6－10 に，血清中インスリン AUC に及ぼす製剤の影響を表 2.7.6.6－11 に示した．

懸濁製剤を投与したときでは，カナグリフロジン 400 mg において，血清中インスリン濃

度のピーク値は 25 mg（37%低下）及び 200 mg（29%低下）に比べて明らかに低下した．錠

剤を投与したときでも，カナグリフロジン 400 mg において，血清中インスリン濃度のピー

ク値は 25 mg（49%低下）及び 200 mg（40%低下）に比べて明らかに低下した．しかし，錠

剤又は懸濁製剤を投与したときの血清中インスリン AUC0-4hはカナグリフロジン 25 mg，200

mg 及び 400 mg では同等であった．

表2.7.6.6－10 血清中インスリンAUC0-4h及び食前の血清中インスリン値を減じた血清中イ

ンスリン Cmax，平均値（標準偏差）：パート 1，パート 2 及びパート 3（薬力

学解析対象集団）

投与量パート 1 25 mg

パート 2 200 mg

パート 3 (Day -1) 400 mg

パート 3 (Day 1) 400 mg

血清中インスリン AUC0-4h (μU·h/mL)

懸濁製剤，食後錠剤，食後錠剤，空腹時

172 (84.4) b 159 (73.2)

30.2 (10.6) b

170 (104) b 167 (105) b 28.1 (12.3)

247 (123) 255 (144)

255 (141) a

171 (90.5) 155 (70.5)

154 (93.8) a

血清中インスリン Cmax (μU /mL)－食前の血清中インスリン(μU /mL)

懸濁製剤，食後錠剤，食後錠剤，食事 30 分前

124 (75.3) b 106 (60.0)

NA

110 (72.3) b 90.6 (63.8) b

NA

152 (92.2) 147 (69.7) 140 (82.2)

77.7 (44.6) 54.1 (27.0) 58.2 (38.7)

NA：適用なし． a：錠剤，食事 30 分前．パート 1, 2：N=18．ただし b：N=17（中止のため）．パート 3：N=12． 5.3.1.2―3 Table 15 より引用

107


表 2.7.6.6－11 血清中インスリン AUC に及ぼす製剤の影響（薬力学解析対象集団）薬力学的パラメータ

投与量 (mg)

製剤

N

幾何平均値


p 値

インスリン AUC

(μU·h/mL)

25 懸濁製剤

錠剤 17 18

156.61 145.10

1.079 (0.803 – 1.451)

< 0.6035

200 懸濁製剤

錠剤 18 17

142.84 139.50

1.024 (0.666 – 1.574)

< 0.9115


血清中インスリン AUC に及ぼす食事の影響を表 2.7.6.6－12 に示した．

血清中インスリン AUC はカナグリフロジン 25 mg 及び 200 mg の投与量においても，空腹

時投与に比べて食後投与では有意に上昇した．

パート 3 において，インスリンに対するカナグリフロジン 400 mg の影響を評価するため

に，血清中インスリン AUC0-4hを解析した．400 mg 投与後（朝食 10 分前又は 30 分前の錠剤

投与，若しくは朝食後の懸濁製剤投与）のインスリン AUC0-4hを Day -1 と比較した結果，錠

剤投与においてインスリン AUC0-4hは Day -1 から有意に減少した（p=0.0408）．同様に，400 mg

（200 mg を 2 錠）の錠剤投与では，食事のタイミングの違い（朝食 30 分前対朝食 10 分前）

による血清中インスリン AUC0-4hへの影響は見られなかった．

表 2.7.6.6－12 血清中インスリン AUC に及ぼす食事の影響（薬力学解析対象集団）薬力学的パラメータ

投与量 (mg)

空腹時又

は食後

N

幾何平均値


p 値

インスリン AUC

(μU·h/mL)

25 空腹時食後

17 18

28.48 145.10

0.196 (0.150 – 0.257)

< 0.0001

200 空腹時食後

18 17

25.81 139.50

0.185 (0.129 – 0.265)

< 0.0001


108


5) RTG

各被験者についての RTGを算出し，表 2.7.6.6－13 に示した．

RTG は投与 240 分までの区間で算出した．カナグリフロジン 200 mg 投与後の RTGは 25 mg

投与後に比べて低下した．錠剤では，RTG の平均値は空腹時でより高かった．

表 2.7.6.6－13 腎糖排泄閾値（RTG），平均値（標準偏差）（薬力学解析対象集団）投与群腎糖排泄閾値 (mg/dL)

懸濁製剤 25 mg，食後（N=17 a）錠剤 25 mg，空腹時（N=16 b）錠剤 25 mg，食後（N=18）懸濁製剤 200 mg，食後（N=16 c）錠剤 200 mg，空腹時（N=18）錠剤 200 mg，食後（N=17 a）

69.5 (11.70) 65.6 (11.6) 57.0 (9.52) 46.1 (13.2) 52.2 (6.96) 44.7 (11.3)

a：1 名は中止のため．b：1 名は中止のため．c：1 名は評価不能，1 名は中止のため．

5.3.1.2―3 Table 20 より引用

6) インスリン感受性

インスリン感受性は，グルコース吸収とインスリン感受性を同時に推定できる

minimal-model に基づいた方法を用いて評価した．インスリン感受性は，400 mg 群では高い

傾向が見られたが，いずれの投与群間においても統計学的な有意差はなかった．これらの投

与量において観察された初期のグルコース吸収の減少に関連する可能性が考えられた．

7) 血漿中インクレチン及びその他のホルモン

本試験で採取された検体について，血漿中インクレチン及びその他のホルモンに関する解

析は行っていない．


本試験ではファーマコゲノミクス試験は行っていない．

(6) 安全性

1) 有害事象

パート 1 及びパート 2 において，治験薬投与後に発現した MedDRA SOC 別 PT 別の有害事

象を表 2.7.6.6－14 に，副作用を表 2.7.6.6－15 に示した．

全体では，104 名中 20 名（19%）に有害事象が 1 件以上発現した．各群での有害事象発現

率は，食後 25 mg 懸濁製剤投与で 3 名（18%），空腹時 25 mg 錠剤投与で 6 名（35%），食後

25 mg 錠剤投与で 3 名（17%），食後 200 mg 懸濁製剤投与で 2 名（12%），空腹時 200 mg 錠剤

投与で 3 名（17%），食後 200 mg 錠剤投与で 3 名（18%）であった．

最も多く認められた有害事象（SOC）は「胃腸障害」｛6 名（6%）｝，次いで「感染症および

寄生虫症」｛5 名（5%）｝，次いで「神経系障害」｛4 名（4%）｝であった．また，最も多く認

められた有害事象（PT）は鼻咽頭炎（4 名），次いで悪心（3 名），下痢及び咽喉刺激感（い

109


ずれも 2 名）であった．有害事象を発現した 20 名のうち，7 件の有害事象は，治験薬との因

果関係が「関係あるかもしれない」，1 件は「多分関連あり」と治験責任医師により判断され

たが，「関連あり」と判断されたものはなかった．ピリオド 1 でカナグフロジン 200 mg 錠剤

を投与された被験者において発現した中等度の悪心の 1 名以外は，すべての有害事象の程度

は軽度であった．カナグリフロジンの投与量と有害事象の種類，程度又は発現率に明らかな

関連性は見られなかった．

110


表 2.7.6.6－14 器官別大分類別基本語別有害事象：パート 1 及びパート 2（安全性解析対象集団）（1／2）

器官別大分類

（MedDRA ver.10.0）発現発現発現発現発現発現発現

　基本語件数件数件数件数件数件数件数

有害事象が発現した総発現件数

又は総被験者数3 3 (18) 6 6 (35) 3 3 (17) 5 2 (12) 4 3 (17) 6 3 (18) 27 20 (19)

胃腸障害 0 0 0 0 1 1 (6) 3 1 (6) 1 1 (6) 5 3 (18) 10 6 (6)

　腹部膨満 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 (6) 1 1 (1)

　腹痛 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 (6) 1 1 (1)

　下痢 0 0 0 0 0 0 2 1 (6) 1 1 (6) 0 0 3 2 (2)

　鼓腸 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 (6) 1 1 (1)

　悪心 0 0 0 0 0 0 1 1 (6) 0 0 2 2 (12) 3 3 (3)

　歯痛 0 0 0 0 1 1 (6) 0 0 0 0 0 0 1 1 (1)

全身障害および投与局所様態 0 0 0 0 0 0 1 1 (6) 0 0 0 0 1 1 (1)

　悪寒 0 0 0 0 0 0 1 1 (6) 0 0 0 0 1 1 (1)

感染症および寄生虫症 2 2 (12) 2 2 (12) 1 1 (6) 0 0 0 0 0 0 5 5 (5)

　毛包炎 1 1 (6) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 (1)

　鼻咽頭炎 1 1 (6) 2 2 (12) 1 1 (6) 0 0 0 0 0 0 4 4 (4)

傷害、中毒および処置合併症 0 0 1 1 (6) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 (1)

　裂傷 0 0 1 1 (6) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 (1)

筋骨格系および結合組織障害 0 0 2 2 (12) 0 0 0 0 0 0 0 0 2 2 (2)

　背部痛 0 0 1 1 (6) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 (1)

　筋痙縮 0 0 1 1 (6) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 (1)

神経系障害 1 1 (6) 0 0 0 0 0 0 2 2 (11) 1 1 (6) 4 4 (4)

　浮動性めまい 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 (6) 1 1 (1)

　感覚鈍麻 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 (6) 0 0 1 1 (1)

　副鼻腔炎に伴う頭痛 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 (6) 0 0 1 1 (1)

　傾眠 1 1 (6) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 (1)

生殖系および乳房障害 0 0 0 0 1 1 (6) 0 0 0 0 0 0 1 1 (1)

　月経困難症 0 0 0 0 1 1 (6) 0 0 0 0 0 0 1 1 (1)

n (%)n (%) n (%)

(N=104)

合計 c

n (%)

錠剤200 mg b空腹時 (N=18)

錠剤200 mg b食後 (N=17)

カナグリフロジン

懸濁製剤25 mg a

(N=17)錠剤25 mg a空腹時

(N=17)錠剤25 mg a食後

(N=18)懸濁製剤200 mg b食後

(N=17)

n (%) n (%) n (%)

111


表 2.7.6.6－14 器官別大分類別基本語別有害事象：パート 1 及びパート 2（安全性解析対象集団）（2／2）

器官別大分類



呼吸器、胸郭および縦隔障害 0 0 1 1 (6) 0 0 1 1 (6) 1 1 (6) 0 0 3 3 (3)

　咽喉頭疼痛 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 (6) 0 0 1 1 (1)

　咽喉刺激感 0 0 1 1 (6) 0 0 1 1 (6) 0 0 0 0 2 2 (2)

n (%)n (%) n (%)

(N=104)

合計 c

n (%)

錠剤200 mg b空腹時 (N=18)

錠剤200 mg b食後 (N=17)


懸濁製剤25 mg a




(N=17)

n (%) n (%) n (%)


a ：25 mg 投与レジメンでは登録被験者 18 名中 16 名が終了した．2 名はすべての投与レジメン終了前に中止した．

b ：200 mg 投与レジメンでは登録被験者 18 名中 17 名が終了した．1 名はすべての投与レジメン終了前に中止した．

c ：各被験者が 3 つの異なる投与レジメンを受け，すべての被験者が試験を終了するまでに計 104 の投与レジメンに発現した事象．

食後：食事 10 分前に治験薬を投与した，空腹時：食事 30 分前に治験薬を投与した．

注：パーセントは各群の被験者数を分母として算出した．


112


表 2.7.6.6－15 器官別大分類別基本語別副作用：パート 1 及びパート 2（安全性解析対象集団）

器官別大分類



副作用が発現した総発現件数又

は総被験者数1 1 (6) 0 0 0 0 3 1 (6) 1 1 (6) 5 3 (18) 10 6 (6)

胃腸障害 0 0 0 0 0 0 2 1 (6) 0 0 4 3 (18) 6 4 (4)

　腹部膨満 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 (6) 1 1 (1)

　下痢 0 0 0 0 0 0 1 1 (6) 0 0 0 0 1 1 (1)

　鼓腸 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 (6) 1 1 (1)

　悪心 0 0 0 0 0 0 1 1 (6) 0 0 2 2 (12) 3 3 (3)

全身障害および投与局所様態 0 0 0 0 0 0 1 1 (6) 0 0 0 0 1 1 (1)

　悪寒 0 0 0 0 0 0 1 1 (6) 0 0 0 0 1 1 (1)

神経系障害 1 1 (6) 0 0 0 0 0 0 1 1 (6) 1 1 (6) 3 3 (3)

　浮動性めまい 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 (6) 1 1 (1)

　感覚鈍麻 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 (6) 0 0 1 1 (1)

　傾眠 1 1 (6) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 (1)

カナグリフロジン合計 c

懸濁製剤25 mg a




(N=17)錠剤200 mg b空腹時

(N=18)錠剤200 mg b食後

(N=17) (N=104)

n (%)n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)


a ：25 mg 投与レジメンでは登録被験者 18 名中 16 名が終了した．2 名はすべての投与レジメン終了前に中止した．

b ：200 mg 投与レジメンでは登録被験者 18 名中 17 名が終了した．1 名はすべての投与レジメン終了前に中止した．

c ：各被験者が 3 つの異なる投与レジメンを受け，すべての被験者が試験を終了するまでに計 104 の投与レジメンに発現した事象．

食後：食事 10 分前に治験薬を投与した，空腹時：食事 30 分前に治験薬を投与した．

注：パーセントは各群の被験者数を分母として算出した．


5.3.1.2―3 Appendix 3.3.1，Attachment 4.3 より引用（一部改変）

113


パート 3 における，有害事象の発現率を表 2.7.6.6－16 に，副作用を表 2.7.6.6－17 に示し

た．

全体では，36 名中 6 名（17%）に有害事象が 1 件以上発現した．1 名の被験者においてピ

リオド 1 で 4 件，ピリオド 3 で 2 件，合計 6 件の有害事象が発現した．各群での有害事象発

現率は，食後 400 mg 懸濁製剤投与で 2 名（17%），空腹時 400 mg 錠剤投与（朝食 30 分前に

服薬）で 2 名（17%），食後 400 mg 錠剤投与（朝食 10 分前に服薬）では 2 名（17%）であっ

た．

最も多く認められた有害事象（SOC）は「胃腸障害」及び「全身障害および投与局所様態」

｛いずれも 3 名（8%）｝，次いで「神経系障害」｛2 名（6%）｝であった．また，最も多く認め

られた有害事象（PT）は悪心及び熱感（いずれも 2 名）であった．

5 件の有害事象は治験薬との因果関係が関係あるかもしれないと治験責任医師により判断

されたが，多分関連あり又は関連ありと判断されたものはなかった．すべての有害事象の程

度は軽度であった．カナグリフロジンの種類（懸濁製剤又は錠剤，食後）と有害事象の程度

又は発現率に明らかな関連性は見られなかった．

表 2.7.6.6－16 器官別大分類別基本語別有害事象：パート 3（安全性解析対象集団）

器官別大分類

（MedDRA ver.10.0）発現発現発現発現

　基本語件数件数件数件数


又は総被験者数5 2 (17) 5 2 (17) 2 2 (17) 12 6 (17)

胃腸障害 1 1 (8) 1 1 (8) 1 1 (8) 3 3 (8)

　悪心 0 0 1 1 (8) 1 1 (8) 2 2 (6)

　歯痛 1 1 (8) 0 0 0 0 1 1 (3)

全身障害および投与局所様態 2 1 (8) 1 1 (8) 1 1 (8) 4 3 (8)

　活力増進 1 1 (8) 0 0 0 0 1 1 (3)

　熱感 1 1 (8) 0 0 1 1 (8) 2 2 (6)

　熱感および冷感 0 0 1 1 (8) 0 0 1 1 (3)

神経系障害 1 1 (8) 1 1 (8) 0 0 2 2 (6)

　浮動性めまい 0 0 1 1 (8) 0 0 1 1 (3)

　副鼻腔炎に伴う頭痛 1 1 (8) 0 0 0 0 1 1 (3)

精神障害 0 0 1 1 (8) 0 0 1 1 (3)

　落ち着きのなさ 0 0 1 1 (8) 0 0 1 1 (3)

呼吸器、胸郭および縦隔障害 1 1 (8) 0 0 0 0 1 1 (3)

　鼻閉 1 1 (8) 0 0 0 0 1 1 (3)

皮膚および皮下組織障害 0 0 1 1 (8) 0 0 1 1 (3)

　そう痒症 0 0 1 1 (8) 0 0 1 1 (3)

n (%) n (%) n (%) n (%)


400 mg 懸濁製剤食後(N=12)

400 mg錠剤空腹時 a

(N=12)400 mg錠剤食後 b

(N=12) (N=36)

N：合計被験者数，n：部分集団における合計被験者数． a ：食事 30 分前に投与した． b ：食事 10 分前に投与した． c ：カナグリフロジン投与群の合計．注：パーセントは各群の被験者数を分母として算出した． 5.3.1.2―3 Table 22，Appendix 3.3.2 より引用（一部改変）

114


表 2.7.6.6－17 器官別大分類別基本語別副作用：パート 3（安全性解析対象集団）

器官別大分類

（MedDRA ver.10.0）発現発現発現発現

　基本語件数件数件数件数

副作用が発現した総発現件数又

は総被験者数1 1 (8) 2 1 (8) 2 2 (17) 5 4 (11)

胃腸障害 0 0 1 1 (8) 1 1 (8) 2 2 (6)

　悪心 0 0 1 1 (8) 1 1 (8) 2 2 (6)

全身障害および投与局所様態 1 1 (8) 0 0 1 1 (8) 2 2 (6)

　活力増進 1 1 (8) 0 0 0 0 1 1 (3)

　熱感 0 0 0 0 1 1 (8) 1 1 (3)

精神障害 0 0 1 1 (8) 0 0 1 1 (3)

　落ち着きのなさ 0 0 1 1 (8) 0 0 1 1 (3)

n (%) n (%) n (%) n (%)


400 mg 懸濁製剤食後(N=12)

400 mg錠剤空腹時 a

(N=12)400 mg錠剤食後 b

(N=12) (N=36)

N：合計被験者数，n：部分集団における合計被験者数． a：食事 30 分前に投与した． b：食事 10 分前に投与した． c：カナグリフロジン投与群の合計．注：パーセントは各群の被験者数を分母として算出した．


5.3.1.2―3 Appendix 3.3.2，Attachment 4.6 より引用（一部改変）


パート 1 及びパート 2 において，死亡，その他の重篤又は高度な有害事象はなかった．ま

た，低血糖はいずれの投与群でも認められなかった．

パート 3 において，死亡，その他の重篤又は高度な有害事象はなかった．また，低血糖は

いずれの投与群でも認められなかった．


本試験中に，有害事象による試験中止はなかった．

4) 臨床検査

臨床検査では，全体としてパート 1 及びパート 2 並びにパート 3 のそれぞれにおいて，血

液学的検査値，血液生化学検査値及び尿検査値のベースラインからの平均変化量に明らかな

臨床的に重要な変化は見られなかった．臨床検査の基準値から逸脱する被験者が見られたが，

次の 2 名を除いて臨床的に重要な大きな変化ではなかった．43 歳の男性被験者において，カ

ナグリフロジン 25 mg が投与され，BUN 値が基準値上限の 1.12 倍に上昇したが，2 日以内に

回復した．27 歳の男性被験者において，カナグリフロジン 25 mg が投与され，無症候性で一

過性の尿中血液が陽性（1+から 2+）となり，尿中の赤血球数が上昇したが 14 日後には正常

化した．

すべてのパートにおいて，尿中への 24 時間累積 NAG 排泄量が Day 2 及び Day 3（1.6～2.5

倍）ではベースラインから上昇したが，投与量とは明らかな関連性はなかった．尿中への 24

時間累積 β-2-ミクログロブリン排泄量が Day 2 及び Day 3 の投与後にベースラインから約 1.6

～2.0 倍上昇したが，投与量とは明らかな関連性はなかった．

115


ベースライン後の血液学的検査値，血液生化学検査値及び尿検査値で，有害事象として報

告されたものはなかった．


バイタルサインの一部において，一過性の変化が見られたが，投与量に関連するような傾

向はなく，臨床的に重要ではないと治験責任医師により判断された．

皮膚検査を含む，身体所見を繰り返し実施したが，ベースラインからの臨床的に重要な変

化は見られなかった．

6) 心電図

臨床的に重要であると考えられる心電図の変化はなかった．パート 1 及びパート 2 では，3

名の被験者で QTcB が 450 msec 超の異常変化を示した．また，別の 3 名では QTcB がベース

ラインから 30～60 msec 変化した．パート 2 で，空腹時にカナグリフロジン 200 mg（錠剤）

が投与された 1 名は頻発する持続性の心臓転位により中止した．パート 3 では，1 名で QTcF

がベースラインから30～60 msec変化した．しかし，臨床的に重要であると考えられるQT/QTc

間隔の異常を示す被験者はいなかった．


116


2.7.6.6.3 結論

(1) 製剤や摂食状況にかかわらず，24 時間までの尿中グルコース排泄は各投与量で違いは見

られなかった．

(2) 400 mg の懸濁製剤を投与したときでは，25 mg 及び 200 mg の投与量に比べて，それぞ

れ血糖値（約 60～52%）及び血清中インスリン濃度（約 37～29%）のピーク値は低下し

た．400 mg の錠剤を投与したときでも，25 mg 及び 200 mg に比べて，それぞれ血糖値

（約 72～54%）及び血清中インスリン濃度（約 49～40%）のピーク値は低下した．しか

し，血糖値及びインスリン AUC0-4h の平均値は錠剤又は懸濁製剤の投与においても，25

mg，200 mg 及び 400 mg では同等であった．

(3) すべてのパートにおいて，投与後 Day 3 での尿中への 24 時間累積 NAG 排泄量の平均値

はベースライン（Day -1）よりも約 1.6～2.5 倍上昇した．また，投与後 Day 2 及び Day 3

での尿中への 24 時間累積 β-2-ミクログロブリン排泄量の平均値の最大上昇値は，すべて

の投与群でベースライン（Day -1）の約 1.6～2.0 倍であった．尿中への NAG 又は β-2-

ミクログロブリン排泄量の上昇は投与量には無関係であった．

(4) カナグリフロジン 25 mg，200 mg 及び 400 mg を 3 期クロスオーバー試験で単回経口投

与したときの忍容性はおおむね良好であった．死亡，重篤又は高度な有害事象，若しく

は有害事象による試験中止はなかった．いずれの投与量においても，低血糖は認められ

なかった．投与量と有害事象の種類，重症度又は発現率に明らかな関連性はなかった．

臨床検査値，身体所見，バイタルサイン又は心電図パラメータにおいて，臨床的に重要

な変化又は投与と関連のある傾向はなかった．

117


2.7.6.7 健康成人男性を対象とした単回投与試験／国内（TA-7284-01）


2.7.6.7.1 試験方法

表 2.7.6.7－1 試験方法（1／4）項目内容

試験課題名 TA-7284 の健康成人男性志願者を対象とした臨床薬理試験（単回投与試験）


目的主目的：カナグリフロジンを単回経口投与した際の安全性を検討する．

副次目的：カナグリフロジンを単回経口投与した際のカナグリフロジンの薬物

動態，薬力学的作用及びカナグリフロジンの薬物動態に対する食事

の影響を検討する．


試験デザイン漸増投与パート：単回投与，ランダム化，二重盲検，プラセボ対照，用量漸増試験

食事の影響パート：単回投与，ランダム化，非盲検，2 期クロスオーバー試験

被験者数計画時：計 48 名（各パネル 8 名）漸増投与パート各 8 名（実薬 6 名，プラセボ 2 名）食事の影響パート 8 名（すべて実薬）解析時：漸増投与パート：安全性解析対象被験者数 40 名，薬物動態解析対象被

験者数 30 名，薬力学解析対象被験者数 40 名食事の影響パート：安全性解析対象被験者数 8 名，薬物動態解析対象

被験者数 8 名，薬力学解析対象被験者数 8 名〔被験者数の設定根拠〕カナグリフロジンは欧州における健康成人に対する投与経験を有する

が，日本におけるヒトへの投与は本治験が最初である点を考慮して，

漸増投与パートについては 1 用量当たりのカナグリフロジン投与被験

者数を 6 名とした．また，カナグリフロジン投与による安全性及び忍

容性を評価するためにプラセボ投与被験者数を 2 名とした．食事の影

響パートについては，8 名すべてカナグリフロジン投与とした．

対象健康成人男性

〔選択基準〕登録時に以下の選択基準をすべて満たし，かつ同意能力を有する者を対象とした．

(1) 年齢が 20 歳以上 50 歳以下（文書同意取得時）の健康成人男性志

願者で文書による同意が得られた者．

118


表 2.7.6.7－1 試験方法（3／4）項目内容


期間

＜漸増投与パート＞

ステップ 1：カナグリフロジン 30 mg 又はプラセボステップ 2：カナグリフロジン 100 mg 又はプラセボステップ 3：カナグリフロジン 200 mg 又はプラセボステップ 4：カナグリフロジン 400 mg 又はプラセボステップ 5：カナグリフロジン 800 mg 又はプラセボを朝食開始 30 分前に，240 mL の水とともに単回経口にて服薬した．＜食事の影響パート＞ I 期及び II 期：カナグリフロジン 200 mg を朝食開始 30 分後又は絶食下で，240 mL の水とともに単回経口にて服

薬した．【1 回投与あたりの懸濁剤量】＜漸増投与パート＞

投与量 30 mg：カナグリフロジン懸濁剤 5 mg/mL を 6 mL 又はプラセボ懸濁剤を 6 mL投与量 100 mg：カナグリフロジン懸濁剤 50 mg/mLを 2 mL又はプラセボ懸濁剤を 2 mL投与量 200 mg：カナグリフロジン懸濁剤 50 mg/mLを 4 mL又はプラセボ懸濁剤を 4 mL投与量 400 mg：カナグリフロジン懸濁剤 50 mg/mLを 8 mL又はプラセボ懸濁剤を 8 mL投与量 800 mg：カナグリフロジン懸濁剤 50 mg/mL を 16 mL 又はプラセボ懸濁剤を 16 mL ＜食事の影響パート＞投与量 200 mg：カナグリフロジン懸濁剤 50 mg/mL を 4 mL

治療期間漸増投与パート：各ステップで単回投与食事の影響パート：I 期及び II 期にそれぞれ単回投与

評価項目 (1) 薬物動態 1) 血漿中カナグリフロジン濃度 2) 尿中カナグリフロジン濃度 3) 薬物動態パラメータ

tmax，Cmax，AUC0-last，AUC0-24h，AUC0-96h，AUC0-∞，t1/2，Kel，CL/F，Vd/F，Ae，Ae%，腎クリアランス（以下，CLR）

4) 代謝物検索

(2) 薬力学 1) 尿中グルコース濃度 2) 血糖値 3) 血清中インスリン濃度 4) 薬力学的パラメータ

UGE，UGE rate，血糖値（AUC0-4h，AUC4.5-8h，AUC10.5-14h，AUC0-24h），

120


表 2.7.6.7－2 検査，観察スケジュール（漸増投与パート）

1) 投与 2 日前及び投与 4 日後は体重のみ測定． 2), 4) 代謝物検索用サンプルの採取はステップ 3，5 のみで実施． 3), 5) 尿中薬物濃度及び尿中代謝物検索の投与前サンプルは投与前日の-11～0 時間（投与予定時刻の 13～24 時間後）蓄

尿とした． 6), 7) 投与前日の尿中グルコース・腎機能検査のための採尿時間は-24～-22，-22～-20，-20～-17，-17～-14，-14～-11，-11

～0 時間（投与予定時刻の 0～2, 2～4, 4～7, 7～10, 10～13, 13～24 時間後）とした． 8) 事前検査時及び投与開始から投与 24 時間後までのすべての排便．投与 24 時間後までに投与後初回の排便がない場合

には事後検査時までの初回便．

5.3.3.1―1 表 9.5.1―1 より引用

観察期間

外来外来

1日後 2日後 3日後 4日後事後検査中止時

投与直前 0 0.25 0.5 1 1.5 2 2.5 3 4 4.5 5 5.5 6 7 8 10 10.5 11 11.5 12 13 14 24 48 72 96投与9-13日後

投与7日以内

同意取得 ●

治験薬投与 ●

食事 ● ● ●

被験者背景 ●

身長・体重 ● ●1)

●1)

問診・診察（皮膚状態の観察を含む） ● ● ● ● ● ● ● ● ●

理学的検査（血圧，脈拍数，体温） ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

12誘導心電図 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

一般臨床検査 ● ● ● ● ● ● ●

その他検査 ●

血漿中薬物濃度 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

血漿中代謝物検索2) ● ● ●

尿中薬物排泄量 ●3) 24-48hr 48-72hr 72-96hr

尿中代謝物検索4)

●5) 24-48hr 48-72hr 72-96hr

血漿グルコース，血清インスリン ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

尿中グルコース ●6) 24-48hr

腎機能検査 ●7) 24-48hr 72-96hr

摂水量 ● ● ● ● ●

便潜血検査8) ●

有害事象 ●

7-10hr 10-13hr

評価期間

入院

0-2hr 2-4hr 4-7hr 13-24hr7-10hr 10-13hr

事前検査投与

2日前投与前日

投与日

0-2hr 2-4hr

7-10hr 10-13hr

4-7hr

0-2hr 2-4hr 4-7hr 13-24hr

7-10hr 10-13hr

●

●

0-2hr 2-4hr 4-7hr 13-24hr

●

13-24hr

122


表 2.7.6.7－3 検査，観察スケジュール（食事の影響パート）

1) I 期終了時の事後検査は未実施． 2) 朝食は投与 30 分前，又は絶食． 3) 投与前日及び投与 4 日後は体重のみ測定． 4) 事前検査時及び投与開始から投与 24 時間後までのすべての排便．投与 24 時間後までに投与後初回の排便がない場合

には事後検査時までの初回便．

5.3.3.1―1 表 9.5.1―2 より引用

観察期間

外来外来

1日後 2日後 3日後 4日後事後検査1) 中止時

投与直前 0 0.25 0.5 1 1.5 2 2.5 3 4 4.5 5 5.5 6 7 8 10 10.5 11 11.5 12 13 14 24 48 72 96投与9-13日後

投与7日以内

同意取得 ●

治験薬投与 ●

食事2) ● ●

被験者背景 ●

身長・体重 ● ●3)

●3)

問診・診察（皮膚状態の観察を含む） ● ● ● ● ● ● ● ● ●

理学的検査（血圧，脈拍数，体温） ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

12誘導心電図 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

一般臨床検査 ● ● ● ● ● ● ●

その他検査 ●

血漿中薬物濃度 ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

尿中薬物排泄量 ● 24-48hr 48-72hr 72-96hr

尿中グルコース 24-48hr

腎機能検査 24-48hr 72-96hr

摂水量 ● ● ● ●

便潜血検査4) ●

有害事象 ●

10-13hr

●

0-2hr 2-4hr 4-7hr 13-24hr

●

●

7-10hr

0-2hr 2-4hr 4-7hr 13-24hr7-10hr 10-13hr

事前検査投与前日

投与日

7-10hr 10-13hr

評価期間

入院

0-2hr 2-4hr 4-7hr 13-24hr

123


2.7.6.7.2 要約


1) 漸増投与パート

79 名が事前検査を受診した．適格と判断され治験に組み入れられたパネル A～E の各 10

名のうち，ステップ 1～5 で各 8 名（カナグリフロジン：6 名，プラセボ：2 名），計 40 名に

治験薬が投与された．中止した被験者はなく，40 名すべてが治験を完了した．

治験薬を少なくとも 1 回投与された被験者のうち，薬物動態が評価可能な 30 名を薬物動態

解析対象集団とした．薬力学解析対象集団及び安全性解析対象集団は，40 名を解析対象とし

た．

2) 食事の影響パート

15 名が事前検査を受診した．適格と判断され治験に組み入れられた各グループ 4 名，計 8

名に I 期及び II 期で治験薬が投与された．中止した被験者はなく，8 名すべてが治験を完了

した．

治験薬を少なくとも 1 回投与された 8 名を薬物動態解析対象集団，薬力学解析対象集団及

び安全性解析対象集団とした．

(2) 被験者背景

治験薬を投与された全被験者（安全性解析対象集団）の背景の要約を表 2.7.6.7－4 及び表

2.7.6.7－5 に示した．

1) 漸増投与パート

治験薬が投与された 40 名の年齢，身長，体重及び BMI の平均値±標準偏差は，それぞれ

23.4±2.8 歳，172.32±5.53 cm，63.34±5.30 kg 及び 21.33±1.53 kg/m2 であった．薬物動態解析対

象集団 30 名の年齢，身長，体重及び BMI の平均値±標準偏差は，それぞれ 23.3±2.4 歳，

171.16±5.28 cm，62.16±4.65 kg 及び 21.23±1.56 kg/m2 であった．

124


表 2.7.6.7－4 被験者背景の要約：漸増投与パート（安全性解析対象集団）

N：合計被験者数，BMI：body mass index．

5.3.3.1―1 表 11.2―1 より引用

2) 食事の影響パート

治験薬が投与された 8 名の年齢，身長，体重及び BMI の平均値±標準偏差は，それぞれ

22.9±1.6 歳，169.33±5.70 cm，60.16±7.90 kg 及び 20.92±1.84 kg/m2 であった．

ステップ 1(30 mg）

ステップ 2（100 mg）




ステップ 1～5実薬

ステップ 1～5プラセボ

全体

N=6 N=6 N=6 N=6 N=6 N=30 N=10 N=40性別男 6 6 6 6 6 30 10 40年齢（歳） 20-29 6 6 6 6 6 30 8 38

30-39 0 0 0 0 0 0 2 240-49 0 0 0 0 0 0 0 050- 0 0 0 0 0 0 0 0平均値（標準偏差） 22.0 (1.1) 24.0 (3.4) 23.2 (3.1) 24.2 (2.2) 23.0 (2.0) 23.3 (2.4) 23.9 (3.9) 23.4 (2.8)中央値 22.0 23.0 22.5 24.0 23.0 23.0 22.5 23.0最小値,最大値 20, 23 20, 29 20, 29 21, 28 20, 26 20, 29 21, 31 20, 31

身長(cm) 150.0-159.9 0 0 0 1 0 1 0 1160.0-169,9 1 2 4 4 3 14 1 15170.0-179.9 5 3 2 1 3 14 8 22180.0- 0 1 0 0 0 1 1 2平均値（標準偏差） 173.55 (3.27) 173.23 (6.45) 168.27 (4.11) 169.18 (6.69) 171.57 (4.55) 171.16 (5.28) 175.81 (4.95) 172.32 (5.53)中央値 174.25 174.50 167.00 169.40 170.90 170.15 176.90 172.05最小値,最大値 168.9, 177.0 164.1, 181.4 164.1, 174.5 158.5, 179.6 167.1, 179.5 158.5, 181.4 166.4, 183.8 158.5, 183.8

体重(kg) 50.0-59.9 1 1 2 3 4 11 2 1360.0-69.9 5 5 4 3 2 19 3 2270.0-79.9 0 0 0 0 0 0 5 580.0-89.9 0 0 0 0 0 0 0 0平均値（標準偏差） 63.03 (3.03) 65.80 (3.79) 60.67 (5.37) 60.87 (5.03) 60.42 (4.76) 62.16 (4.65) 66.89 (5.79) 63.34 (5.30)中央値 64.60 66.90 62.40 60.95 59.10 63.30 67.80 64.35最小値,最大値 57.3, 64.9 59.3, 69.9 51.1, 65.6 54.0, 66.8 54.2, 67.5 51.1, 69.9 56.5, 73.1 51.1, 73.1

BMI(kg/m^2) 18.5-20.0未満 2 1 1 1 2 7 2 920.0-22.5未満 3 2 3 3 4 15 6 2122.5-25.0 1 3 2 2 0 8 2 10平均値（標準偏差） 20.96 (1.46) 22.00 (2.03) 21.42 (1.74) 21.28 (1.55) 20.50 (0.91) 21.23 (1.56) 21.63 (1.50) 21.33 (1.53)中央値 21.09 22.58 21.09 21.24 20.66 20.97 21.91 21.28最小値,最大値 18.8, 22.7 18.9, 24.7 19.0, 24.0 19.0, 23.2 19.3, 21.8 18.8, 24.7 19.1, 23.5 18.8, 24.7

飲酒状況飲まない 1 0 4 5 2 12 4 16時々飲む 5 6 2 1 4 18 6 24毎日飲む 0 0 0 0 0 0 0 0

喫煙状況吸わない 4 2 0 0 3 9 5 14吸う 2 4 5 5 3 19 4 23やめた 0 0 1 1 0 2 1 3

薬物又は食物無 6 6 6 6 6 30 10 40アレルギー歴有 0 0 0 0 0 0 0 0手術歴及び無 5 6 5 5 5 26 8 34その他入院歴有 1 0 1 1 1 4 2 6合併症無 6 6 6 6 6 30 10 40

有 0 0 0 0 0 0 0 0


125


表 2.7.6.7－5 被験者背景の要約：食事の影響パート（安全性解析対象集団）


5.3.3.1―1 表 11.2―2 より引用

(3) 薬物動態

1) 血漿中カナグリフロジン濃度

a) 漸増投与パート

カナグリフロジン 30 mg，100 mg，200 mg，400 mg 又は 800 mg を単回投与したときの血

漿中カナグリフロジン濃度推移を図 2.7.6.7－1 に，薬物動態パラメータの記述統計量を表

2.7.6.7－6 に示した．

血漿中カナグリフロジン濃度は速やかに上昇し，1.25～3.75 時間（各投与群の tmax の中央

値の範囲）で Cmax に達した．Cmax 及び AUC0-∞は投与量に依存して増加し，AUC0-24h 及び

AUC0-96hも同様に増加した．各投与群の t1/2の平均値は 9.26～14.74 時間であり，投与量間で

全体グループA グループB(絶食下投与先行) (食後投与先行)

N=8 N=4 N=4性別男 8 4 4年齢（歳） 20-29 8 4 4

30-39 0 0 040-49 0 0 050- 0 0 0平均値（標準偏差） 22.9 (1.6) 23.5 (1.7) 22.3 (1.5)中央値 23.0 23.0 22.0最小値,最大値 21, 26 22, 26 21, 24

身長(cm) 150.0-159.9 0 0 0160.0-169.9 5 2 3170.0-179.9 3 2 1180.0- 0 0 0平均値（標準偏差） 169.33 (5.70) 171.53 (5.57) 167.13 (5.64)中央値 169.10 172.00 166.45最小値,最大値 161.3, 177.4 164.7, 177.4 161.3, 174.3

体重(kg) 50.0-59.9 4 2 260.0-69.9 3 2 170.0-79.9 1 0 180.0-89.9 0 0 0平均値（標準偏差） 60.16 (7.90) 60.68 (5.40) 59.65 (10.76)中央値 58.85 59.20 56.95最小値,最大値 50.4, 74.3 56.4, 67.9 50.4, 74.3

BMI(kg/m^2) 18.5-20.0未満 3 2 120.0-22.5未満 4 2 222.5-25.0 1 0 1平均値（標準偏差） 20.92 (1.84) 20.61 (1.30) 21.23 (2.44)中央値 20.62 20.26 20.90最小値,最大値 18.7, 24.5 19.6, 22.3 18.7, 24.5

飲酒状況飲まない 6 2 4時々飲む 2 2 0毎日飲む 0 0 0

喫煙状況吸わない 1 1 0吸う 6 2 4やめた 1 1 0

薬物又は食物無 8 4 4アレルギー歴有 0 0 0手術歴及び無 7 4 3その他入院歴有 1 0 1合併症無 8 4 4

有 0 0 0


126


大きな差はみられなかった．

Cmax 及び AUC についてパワーモデルを用いて傾きの 95%信頼区間を算出した．Cmax の傾

きの推定値（95%信頼区間）は 1.111（0.996～1.225）であり，傾きの 95%信頼区間は 1 を含

み用量比例的に増加した．AUC0-24h，AUC0-96h 及び AUC0-∞の傾きの推定値（95%信頼区間）

は 1.125（1.060～1.190），1.135（1.068～1.202）及び 1.136（1.069～1.204）であり，傾きの 95%

信頼区間は 1 を含まず用量比をわずかに上回る増加を示した．

N：合計被験者数，TA-7284：カナグリフロジン．

図 2.7.6.7－1 血漿中カナグリフロジン濃度推移：漸増投与パート（薬物動態解析対象集団） 5.3.3.1―1 図 11.4.1.1―1 より引用

TA-7284未変化体血漿中薬物濃度(ng/mL)


0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

8000

0 12 24 36 48 60 72 84 96

投与後時間(hr)

血漿

中薬

物濃

度(n

g/m

L)

1（30 mg,N=6）

2（100 mg,N=6）

3（200 mg,N=6）

4（400 mg,N=6）

5（800 mg,N=6）

127


表 2.7.6.7－6 血漿中薬物動態パラメータの記述統計量：漸増投与パート(薬物動態解析対

象集団） Tmax Cmax AUC 0-t AUC 0-24 AUC 0-96 AUC inf t1/2 Kel CL/F Vd/F(hr) (ng/mL) (ng・hr/mL) (ng・hr/mL) (ng・hr/mL) (ng・hr/mL) (ｈｒ) (/ｈｒ) (L/ｈｒ) (L)

1 30 mg 例数 6 6 6 6 6 6 6 6 6 6平均値 2.42 204.5092 1988 1664 2016 2019 9.26 0.0758 15.34 204標準偏差 1.88 80.5507 371 292 366 365 1.09 0.0095 3.17 48中央値 1.50 179.8582 2114 1806 2154 2156 9.59 0.0726 13.94 190最小値 1.00 110.0304 1411 1196 1447 1455 7.64 0.0679 12.71 174最大値 6.00 322.5443 2344 1907 2357 2360 10.21 0.0908 20.62 301幾何平均値 1.98 191.6478 1956 1640 1986 1988 9.21 0.0753 15.09 200変動係数 72.2 41.3 20.3 19.2 19.7 19.6 12.2 12.2 19.6 20.795%CI 下限 1.00 126.4213 1584 1343 1618 1621 8.10 0.0663 12.30 16295%CI 上限 3.91 290.5277 2416 2003 2437 2438 10.46 0.0856 18.50 248





ステップ番号

統計量投与量


5.3.3.1―1 表 14.2.1―5 より引用

b) 食事の影響パート

カナグリフロジン 200 mg を絶食下及び食後に経口投与したときの血漿中カナグリフロジ

ン濃度推移を図 2.7.6.7－2 に，薬物動態パラメータの記述統計量を表 2.7.6.7－7 に，食事の

影響の解析結果を表 2.7.6.7－8 に示した．

tmaxの中央値（範囲）は絶食下投与時で 1.75（1.00～2.50）時間，食後投与時で 3.25（2.00

～6.00）時間，Cmaxの平均値は，それぞれ 1989.3374 ng/mL 及び 1325.1848 ng/mL，AUC0-∞は

15274 ng•h/mL 及び 15044 ng•h/mL，t1/2 は 11.61 時間及び 12.04 時間であった．絶食下投与と

比較して食後投与では Cmaxが低下し，tmaxが延長したが，AUC0-∞及び t1/2 は同程度であった．

128


N：合計被験者数，TA-7284：カナグリフロジン．

図 2.7.6.7－2 血漿中カナグリフロジン濃度推移：食事の影響パート

（薬物動態解析対象集団） 5.3.3.1―1 図 11.4.1.1―3 より引用

表 2.7.6.7－7 血漿中薬物動態パラメータの記述統計量：食事の影響パート

（薬物動態解析対象集団）

Tmax Cmax AUC 0-t AUC 0-24 AUC 0-96 AUC inf t1/2 Kel CL/F Vd/F(hr) (ng/mL) (ng・hr/mL) (ng・hr/mL) (ng・hr/mL) (ng・hr/mL) (ｈｒ) (/ｈｒ) (L/ｈｒ) (L)

200 mg 絶食下例数 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8平均値 1.81 1989.3374 15207 12392 15217 15274 11.61 0.0635 13.40 220標準偏差 0.53 530.7381 2512 1881 2505 2573 3.61 0.0144 2.10 53中央値 1.75 1889.7220 14388 11555 14406 14421 10.64 0.0652 13.88 212最小値 1.00 1381.8942 12247 9906 12247 12297 8.35 0.0348 10.23 170最大値 2.50 3019.2608 19243 15330 19243 19549 19.91 0.0830 16.26 304幾何平均値 1.74 1932.2080 15034 12271 15044 15094 11.22 0.0618 13.25 214変動係数 31.8 25.9 16.1 15.0 16.1 16.4 26.9 26.9 16.4 23.295%CI 下限 1.34 1561.9134 13149 10836 13164 13174 9.00 0.0495 11.56 17795%CI 上限 2.26 2390.2913 17189 13897 17194 17295 13.99 0.0771 15.18 260

食後例数 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8平均値 3.56 1325.1848 14978 11844 14986 15044 12.04 0.0608 13.55 232標準偏差 1.72 268.0496 2289 1350 2283 2339 2.95 0.0155 1.91 54中央値 3.25 1218.6117 13783 11410 13783 13808 11.73 0.0592 14.49 219最小値 2.00 1046.5878 13029 10295 13029 13092 8.13 0.0423 10.72 177最大値 6.00 1790.4794 18562 13913 18562 18649 16.38 0.0852 15.28 342幾何平均値 3.22 1303.5573 14834 11779 14843 14895 11.72 0.0591 13.43 227変動係数 50.9 19.2 14.7 11.2 14.7 14.9 25.5 25.5 15.0 21.995%CI 下限 2.15 1112.1895 13125 10727 13139 13154 9.50 0.0479 11.86 19095%CI 上限 4.81 1527.8525 16765 12934 16768 16866 14.45 0.0729 15.21 272

絶食下/食後統計量投与量


5.3.3.1―1 表 14.2.1―6 より引用

Cmax，AUC 及び t1/2 の対数変換値及び tmax について，分散分析を行い絶食下投与に対する

食後投与の比及び差の推定値を算出し，その区間推定を行った．Cmax，AUC0-24h，AUC0-96h，

AUC0-∞及び t1/2 の幾何平均値の比の推定値（90%信頼区間）は，0.675（0.567～0.803），0.960

（0.912～1.010），0.987（0.942～1.033），0.987（0.942～1.034）及び 1.044（0.940～1.160）で

あった．Cmaxの比の 90%信頼区間は 0.8～1.25 の範囲に含まれなかったが，AUC 及び t1/2 につ

TA-7284未変化体血漿中薬物濃度(ng/mL)


0

750

1500

2250

3000

0 12 24 36 48 60 72 84 96

投与後時間(hr)

血漿

中薬

物濃

度(n

g/m

L)

絶食下（200 mg，N=8）

食後（200 mg，N=8）

129


いてはこの範囲内に含まれた．tmaxの差の推定値（90%信頼区間）は 1.750（0.390～3.110）で

あり，90%信頼区間は 0 を含まなかった．

表 2.7.6.7－8 血漿中薬物動態パラメータの食事の影響：食事の影響パート（薬物動態解析

対象集団）


5.3.3.1―1 表 11.4.1.1―4 より引用

2) 尿中カナグリフロジン濃度


カナグリフロジン投与 96 時間後までのカナグリフロジンの Ae%及び CLR を表 2.7.6.7－9

に示した．

カナグリフロジンの Ae%はいずれの投与量においても 1%未満であった．CLR の平均値は

30 mg 群でやや高かったが，その他の用量間では大きな差はみられなかった．

表 2.7.6.7－9 カナグリフロジン尿中排泄率及び腎クリアランス：漸増投与パート（薬物動

態解析対象集団）

CLr：腎クリアランス．

a：1 検体で蓄尿サンプルの取り違えがあったため除外し，n=5 となった．

5.3.3.1―1 表 11.4.1.1―5 より引用

絶食下投与に対する食後投与の差の推定 90％CI exp(90％CI) 下限上限下限上限Log(Cmax) -0.394 -0.567 -0.220 0.675 0.567 0.803Log(AUC 0-24) -0.041 -0.092 0.010 0.960 0.912 1.010Log(AUC 0-96) -0.013 -0.060 0.033 0.987 0.942 1.033Log(AUC inf) -0.013 -0.060 0.033 0.987 0.942 1.034Tmax 1.750 0.390 3.110 - - -Log(t1/2) 0.043 -0.062 0.148 1.044 0.940 1.160

推定値 exp(推定値)

尿中排泄率(%) CLr(L/hr)蓄尿期間投与後

0～96時間1 30 mg 例数 6 1 30 mg 例数 6

平均値 0.765 平均値 0.1232標準偏差 0.293 標準偏差 0.0609

2 100 mg 例数 6 2 100 mg 例数 6平均値 0.416 平均値 0.0812標準偏差 0.070 標準偏差 0.0199




ステップ番号

投与量統計量ステップ

番号投与量統計量

CLr(L/hr)

a a

130



カナグリフロジン投与 96 時間後までのカナグリフロジンの Ae%及び CLR を表 2.7.6.7－10

に示した．

Ae%及び CLR の平均値はいずれも絶食下投与時と比較して食後投与時でやや低かった．

表 2.7.6.7－10 カナグリフロジン尿中排泄率及び腎クリアランス：食事の影響パート（薬

物動態解析対象集団）

CLr：腎クリアランス．


5.3.3.1―1 表 11.4.1.1―6 より引用

3) 代謝物検索

漸増投与パートの 200 mg 及び 800 mg 投与後の血漿及び尿サンプルを用いて，LC-MS/MS

による代謝物検索を実施した．その結果，血漿中の主代謝物は，カナグリフロジンのグルク

ロン酸抱合体である M5 及び M7 であり，マイナーな代謝物として，M5 及び M7 の異性体，

カナグリフロジンの水酸化体である M8 が認められた．また，尿中の主代謝物は，M5 及び

M7 であり，その他の既知代謝物として，M1B，M6（カナグリフロジンのカルボン酸体），

M8 及び M1（M8 のグルクロン酸抱合体）が認められた．確認された代謝物のイオンピーク

をイオン強度で比較した場合，被験者により大きく異なっていたが，主代謝物 M5 及び M7

は，血漿中において，カナグリフロジンの数分の 1 からほぼ同等のイオン強度であった．一

方，尿中では，カナグリフロジンの約 10 倍から数十倍のイオン強度を示すイオンピークが認

められたが，その他の既知代謝物由来のイオンピークのイオン強度は低かった．未知代謝物

は，血漿中では認められなかったが，尿中において M6 と分子量が同じ未知代謝物の存在が

示唆された．

(4) 薬力学

1) UGE


24 時間累積 UGE の散布図を図 2.7.6.7－3 に，24 時間累積 UGE を表 2.7.6.7－11 に示し

た．

投与 0～24 時間後及び投与 24～48 時間後の 24 時間累積 UGE の平均値は，30，100，200

尿中排泄率(%) CLr(L/hr)

蓄尿期間 CLr投与後 (L/hr)

0～96時間

200 mg 絶食下例数 8 200 mg 絶食下例数 8

平均値 0.660 平均値 0.0880

標準偏差 0.285 標準偏差 0.0376

食後例数 7 食後例数 7

平均値 0.471 平均値 0.0633

標準偏差 0.115 標準偏差 0.0181

絶食下/食後投与量統計量投与量絶食下/食後統計量

a a

131


，400，800 mg 及びプラセボ群で，それぞれ 35.888 g 及び 3.808 g，51.144 g 及び 12.506 g，

55.385 g 及び 38.792 g，78.680 g 及び 57.780 g，80.523 g 及び 65.948 g，0.056 g 及び 0.056 g で

あった．24 時間累積 UGE は投与量に依存して増加したが，400 mg 以上では大きな変化は見


UGE rate の推移を図 2.7.6.7－4 に示した．UGE rate はカナグリフロジン投与後速やかに上

昇し，800 mg 群では投与 10～13 時間後，その他の投与群では投与 4～7 時間後に最大となっ

た．30～800 mg 群における平均値±標準偏差の最大値は，それぞれ 3.151±0.394 g/h，

3.561±0.327 g/h，3.151±0.894 g/h，4.158±0.465 g/h 及び 4.212±0.472 g/h であった．

24 時間累積 UGE 及び UGE rate の対数変換値について分散分析を行い，各用量とプラセボ

との用量間の差及び比の推定値を算出し，その区間推定を行った．投与 0～24 時間後及び投

与 24～48 時間後の 24 時間累積 UGE について，プラセボに対する比の推定値の 95%信頼区

間はいずれの投与群でも 1 を上回り，プラセボ群と差が認められた．投与 0～48 時間後の各

蓄尿時間帯の UGE rate についても，プラセボ群に対する比の推定値の 95%信頼区間はいず

れの投与群でも 1 を上回り，プラセボ群と差が認められた．

132



図 2.7.6.7－3 尿中グルコース 24 時間累積排泄量の散布図：漸増投与パート（薬力学解析

対象集団）

5.3.3.1―1 図 11.4.1.2―1 より引用

尿中グルコース24時間累積排泄量(g)投与後0～24時間

○：平均値　( ﾌﾟﾗｾﾎﾞ　N=10, 30 mg N=6，100 mg N=6，200 mg N=6, 400mg N=6, 800mg N=6 )

尿中グルコース24時間累積排泄量(g)投与後24～48時間

○：平均値　( ﾌﾟﾗｾﾎﾞ　N=10, 30 mg N=6，100 mg N=6，200 mg N=6, 400mg N=6, 800mg N=6 )

0

20

40

60

80

100

0 100 200 300 400 500 600 700 800 900

用量(mg)

24時

間累

積排

泄量

(g)

個体別

平均値

0

20

40

60

80

100

0 100 200 300 400 500 600 700 800 900

用量(mg)

24時

間累

積排

泄量

(g)

個体別

平均値

133


表 2.7.6.7－11 尿中グルコース24時間累積排泄量：漸増投与パート（薬力学解析対象集団）

5.3.3.1―1 表 11.4.1.2―1 より引用


図 2.7.6.7－4 尿中グルコース排泄速度の推移：漸増投与パート（薬力学解析対象集団） 5.3.3.1―1 図 14.2.2―1 より引用


24 時間累積 UGE を表 2.7.6.7－12 に，UGE rate の絶食下投与/食後投与間の差の推定を表

2.7.6.7－13 に示した．

平均 UGE0-24hは絶食下投与時で 63.989 g，食後投与時で 60.388 g であった．UGE は，食事

の条件による違いは見られなかった．


投与前日投与予定時刻（hr）

0～24 0～24 24～481 30 mg 例数 6 6 6

平均値 0.056 35.888 3.808標準偏差 0.020 4.950 2.480

2 100 mg 例数 6 6 6平均値 0.056 51.144 12.506標準偏差 0.013 10.564 6.162

3 200 mg 例数 6 6 6平均値 0.053 55.385 38.792標準偏差 0.018 11.943 9.248

4 400 mg 例数 6 6 6平均値 0.058 78.680 57.780標準偏差 0.009 8.649 6.507

5 800 mg 例数 6 6 6平均値 0.058 80.523 65.948標準偏差 0.015 9.060 17.710

1～5 プラセボ例数 10 10 10平均値 0.059 0.056 0.056標準偏差 0.008 0.010 0.016

投与後時間（hr）ステップ番号

投与量統計量

各値は平均値+標準偏差を示す各値の経過時間は各蓄尿時間の中央時間を示す

尿中グルコース排泄速度 (g/hr)

0

1

2

3

4

5

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36

経過時間(hr)

尿中

グル

コー

ス排

泄速

度(g

/hr)

1 (30mg,N=6)

2 (100mg,N=6)

3 (200mg,N=6)

4 (400mg,N=6)

5 (800mg,N=6)

プラセボ(N=10)

投与後

134


表 2.7.6.7－12 尿中グルコース 24 時間累積排泄量：食事の影響パート

（薬力学解析対象集団）


5.3.3.1―1 表 11.4.1.2―3 より引用

24 時間累積 UGE 及び UGE rate の対数変換値について分散分析を行い，絶食下投与に対す

る食後投与の差及び比の推定値を算出し，その区間推定を行った．UGE0-24h及び UGE24-48hの

比の推定値（90%信頼区間）は 0.942（0.890～0.998）及び 0.977（0.839～1.138）であり，90%

信頼区間は投与 0～24 時間後では 1 をやや下回ったが，投与 24～48 時間後では 1 を含んだ．

各蓄尿区間の排泄速度の比の推定値の 90%信頼区間は，投与 13～24 時間後では 1 をやや下

回ったが，その他の蓄尿区間ではいずれも 1 を含んだ．

表 2.7.6.7－13 尿中グルコース排泄量及び排泄速度の食事の影響（薬力学解析対象集団）


5.3.3.1―1 表 11.4.1.2―4 より引用

2) 血糖値

血糖値の推移を図 2.7.6.7－5 に，血糖値のパラメータを表 2.7.6.7－14 に示した．

カナグリフロジン群及びプラセボ群の血糖値は，朝食後では投与1～1.5時間後，昼食後で

は投与 5～5.5 時間後，夕食後では投与 11 時間後に高値を示した．朝食，昼食及び夕食後の

血糖値の最高値はプラセボ群で最も高かった．血糖値の AUC0-24hの平均値は，投与群間で同

程度であった．血糖値変化量の AUC0-24hは，800 mg 群で最も低く，30，100 及び 400 mg 群

ではプラセボ群より低かったが，200 mg 群ではプラセボ群より高かった．

絶食下投与に対する食後投与の差の推定 90％CI exp(90％CI)

推定値下限上限 exp(推定値) 下限上限Log(尿中グルコース排泄量) 投与日 0～24 -0.059 -0.116 -0.002 0.942 0.890 0.998

投与後１日後 24～48 -0.023 -0.175 0.129 0.977 0.839 1.138Log(尿中グルコース排泄速度) 投与日 0～2 0.152 -0.124 0.429 1.165 0.883 1.535

2～4 0.023 -0.282 0.327 1.023 0.755 1.3874～7 0.066 -0.072 0.204 1.068 0.930 1.2267～10 -0.199 -0.401 0.003 0.820 0.670 1.00310～13 -0.100 -0.231 0.031 0.905 0.794 1.03113～24 -0.155 -0.288 -0.022 0.856 0.750 0.978

投与後１日後 24～48 -0.023 -0.175 0.129 0.977 0.839 1.138

項目検査時期経過時間


0～24 24～48200 mg 絶食下例数 8 8

平均値 63.989 39.676標準偏差 10.412 7.229

食後例数 8 7平均値 60.388 39.013標準偏差 10.029 7.722

投与後時間（hr）投与量統計量絶食下/食後

a

135



図 2.7.6.7－5 血糖値の推移：漸増投与パート（薬力学解析対象集団） 5.3.3.1―1 図 11.4.1.2―3 より引用

表 2.7.6.7－14 血糖値パラメータ：漸増投与パート（薬力学解析対象集団）

5.3.3.1―1 表 11.4.1.2―5 より引用

3) 血清中インスリン濃度

血清中インスリン濃度の推移を図 2.7.6.7－6 に，血清中インスリンのパラメータを表 2.7.6.7－15 に示した．

カナグリフロジン群及びプラセボ群の血清中インスリン濃度は，朝食後では投与1～1.5時

間後，昼食後では投与 5 時間後，夕食後では投与 11 時間後に高値を示した．朝食，昼食及び

夕食後の血清中インスリン濃度の最高値はプラセボ群で最も高かった．

血清中インスリン濃度及び変化量の AUC0-24hは，プラセボ群で最も高く 30 mg 群と同程度

であり，100～400 mg 群で同程度であり，800 mg 群で最も低かった．

グルコースAUC(mg・hr/dL)

AUC 0-4 AUC 4.5-8 AUC 10.5-14 AUC 0-24 AUC 0-4 AUC 4.5-8 AUC 10.5-14 AUC 0-241 30 mg 例数 6 6 6 6 6 6 6 6

平均値 363 379 381 2463 -5 57 59 259標準偏差 19 32 23 90 18 32 28 109

2 100 mg 例数 6 6 6 6 6 6 6 6平均値 397 374 405 2475 20 44 75 211標準偏差 39 40 31 128 32 46 41 152

3 200 mg 例数 6 6 6 6 6 6 6 6平均値 367 386 399 2461 7 71 85 305標準偏差 15 26 21 81 26 29 30 121

4 400 mg 例数 6 6 6 6 6 6 6 6平均値 395 390 404 2547 11 54 67 239標準偏差 26 16 12 102 25 21 17 131

5 800 mg 例数 6 6 6 6 6 6 6 6平均値 377 357 389 2422 1 28 60 166標準偏差 18 24 24 91 16 25 28 90

1～5 プラセボ例数 10 10 10 10 10 10 10 10平均値 411 402 411 2574 29 68 77 282標準偏差 31 23 24 109 35 41 42 165

ステップ番号

グルコース濃度グルコース変化量投与量統計量

血漿中グルコース濃度(mg/dL)


80

100

120

140

160

180

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

投与後時間(hr)

血漿

中グ

ルコ

ース

濃度

(mg/

dL)

1（30 mg，N=6）

2（100 mg，N=6）

3（200 mg，N=6）

4（400 mg，N=6）

5（800 mg，N=6）

プラセボ (N=10)

136



図 2.7.6.7－6 血清中インスリン濃度の推移：漸増投与パート（薬力学解析対象集団） 5.3.3.1―1 図 11.4.1.2―7 より引用

表 2.7.6.7－15 血清中インスリンパラメータ：漸増投与パート（薬力学解析対象集団）

5.3.3.1―1 表 11.4.1.2―7 より引用

4) 腎尿糖再吸収阻害率

各蓄尿区間における腎尿糖再吸収阻害率を表 2.7.6.7－16，平均推移図を図 2.7.6.7－7 に示

した．

腎尿糖再吸収はカナグリフロジン投与後に速やかに阻害され，30 mg，100 mg，200 mg，

400 mg 及び 800 mg 投与における各蓄尿区間の腎尿糖再吸収阻害率の平均値の最大値はそれ

ぞれ 39.9%，52.9%，48.9%，68.2%及び 66.7%であった．投与 13～24 時間での阻害率の平均

値はそれぞれ 8.1，21.4，29.9，47.7 及び 48.5%であり，100 mg 以上において再吸収の阻害は

おおむね 24 時間以上持続した．各区間値の加重平均として算出した 24 時間平均腎尿糖再吸

収阻害率の平均値は投与量に応じて上昇したが，400 mg 投与と 800 mg 投与はほぼ同程度と

インスリンAUC(μU・hr/mL)

AUC 0-4 AUC 4.5-8 AUC 10.5-14 AUC 0-24 AUC 0-4 AUC 4.5-8 AUC 10.5-14 AUC 0-241 30 mg 例数 6 6 6 6 6 6 6 6

平均値 89.0 105.8 115.7 542.2 69.0 88.3 98.1 421.8標準偏差 11.2 25.9 18.9 107.2 11.5 21.3 13.4 71.9

2 100 mg 例数 6 6 6 6 6 6 6 6平均値 101.8 90.5 108.1 470.2 81.8 73.0 90.6 350.2標準偏差 59.3 39.6 40.4 225.8 53.0 37.2 36.1 187.8

3 200 mg 例数 6 6 6 6 6 6 6 6平均値 79.2 104.2 104.4 483.0 62.5 89.6 89.8 383.0標準偏差 29.9 33.0 35.5 139.0 25.8 29.7 32.0 115.4

4 400 mg 例数 6 6 6 6 6 6 6 6平均値 77.1 89.6 98.0 461.2 57.3 72.3 80.6 342.4標準偏差 37.7 29.5 30.6 187.0 28.7 21.3 20.1 115.3

5 800 mg 例数 6 6 6 6 6 6 6 6平均値 59.5 67.1 87.0 370.1 39.7 49.8 69.8 251.7標準偏差 17.6 12.0 16.6 62.8 17.0 13.7 18.1 64.6

1～5 プラセボ例数 10 10 10 10 10 10 10 10平均値 111.9 119.7 127.1 569.2 91.6 101.9 109.3 447.0標準偏差 29.0 30.2 32.2 126.1 28.1 28.7 33.0 120.7

インスリン変化量ステップ番号

統計量投与量インスリン濃度

血清中インスリン濃度(μU/mL)


0

20

40

60

80

100

120

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

投与後時間(hr)

血清

中イ

ンス

リン

濃度

(μU

/mL)

1（30 mg，N=6）

2（100 mg，N=6）

3（200 mg，N=6）

4（400 mg，N=6）

5（800 mg，N=6）

プラセボ (N=10)

137


なった．

表 2.7.6.7－16 腎尿糖再吸収阻害率：漸増投与パート（薬力学解析対象集団）

0～4 4～10 10～13 13～24

30 mg 被験者数 6 6 6 6 6

平均値 37.6 39.9 31.0 8.1 23.8

標準偏差 6.9 7.9 8.2 3.5 4.6

100 mg 被験者数 6 6 6 6 6

平均値 46.6 52.9 47.4 21.4 36.8

標準偏差 5.7 14.1 14.3 10.1 9.1

200 mg 被験者数 6 6 6 6 6

平均値 48.9 48.3 46.0 29.9 39.6

標準偏差 10.8 18.2 17.5 11.7 9.9

400 mg 被験者数 6 6 6 6 6

平均値 59.9 68.2 66.6 47.7 57.3

標準偏差 5.7 10.5 7.6 4.0 5.2

800 mg 被験者数 6 6 6 6 6

平均値 51.1 66.7 64.3 48.5 55.4

標準偏差 11.3 12.6 10.9 10.4 8.1

プラセボ被験者数 10 10 10 10 10

平均値 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0

標準偏差 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0

投与量統計量

腎尿糖再吸収阻害率(%) 24時間平均腎尿糖

再吸収阻害率(%)

蓄尿期間（投与後時間(hr)）

5.3.5.4―1 表 2 より引用（一部改変）

0

20

40

60

80

100

0～4hr 4～10hr 10～13hr 13～24hr

腎尿

糖再

吸収

阻害

率(%

)

投与後時間

腎尿糖再吸収阻害率

30 mg (N=6)

100 mg (N=6)

200 mg (N=6)

400 mg (N=6)

800 mg (N=6)

プラセボ (N=10)

平均値+標準偏差


図 2.7.6.7－7 腎尿糖再吸収阻害率の推移：漸増投与パート（薬力学解析対象集団） 5.3.5.4―1 図 1 より引用

138


5) 腎糖排泄閾値（RTG）

各蓄尿区間における RTGを表 2.7.6.7－17 に，平均推移図を図 2.7.6.7－8 に示した．

RTG は腎尿糖再吸収阻害率と同様，カナグリフロジン投与後速やかに低下し，30 mg，100 mg，

200 mg，400 mg及び 800 mg投与における各蓄尿区間のRTGの平均値の最低値はそれぞれ 56.0

mg/dL，48.9 mg/dL，46.5 mg/dL，34.5 mg/dL 及び 33.7 mg/dL であった．投与 10～24 時間後

の RTGは 100 mg 以上の投与量では正常空腹時血糖値（約 100 mg/dL）よりも低い値を維持し

ていた．各区間の加重平均値として算出した 24 時間平均 RTG（以下，RTG0-24h）は投与量に

応じて低下したが，400 mg 及び 800 mg では同程度の値を示した．

表 2.7.6.7－17 腎糖排泄閾値（RTG）：漸増投与パート

投与量統計量 RTG0-4h

（mg/dL） RTG4-10h



（mg/dL）

30 mg 平均値

（標準偏差） 56.0

(6.45) 62.8

(10.3) 91.4

(4.62) 78.3

(4.73)

100 mg 平均値

（標準偏差） 52.9

(9.53) 48.9

(16.9) 75.4

(13.0) 65.0

(10.83)

200 mg 平均値

（標準偏差） 46.5

(10.6) 53.8

(20.5) 69.2

(12.3) 61.6

(10.41)

400 mg 平均値

（標準偏差） 39.2

(6.24) 34.5

(13.2) 51.1

(7.12) 45.0

(7.45)

800 mg 平均値

（標準偏差） 45.7

(11.5) 33.7

(14.0) 48.6

(10.8) 44.4 (9.1)

RTG 算出において，糸球体ろ過量として日本人の推算式に基づいた eGFR 値を用いた．

5.3.5.3―5 Attachment 1 より引用（一部改変）

139


平均値±標準偏差

各値は各蓄尿時間の中央時間に対してプロットした．RTG 算出において，糸球体ろ過量として日本人の推算式に基づいた eGFR 値を用いた．

図 2.7.6.7－8 国内の健康成人におけるカナグリフロジン単回投与時の

腎糖排泄閾値（RTG）の推移：TA-7284-01 試験 5.3.5.3―5 Figure 1 より引用（一部改変）

(5) 安全性

1) 有害事象


漸増投与パートで発現した MedDRA SOC 別 PT 別の有害事象を表 2.7.6.7－18 に，副作用

を表 2.7.6.7－19 に示した．SOC が臨床検査の有害事象については，器官別分類に HLGT を

用いた．

漸増投与パートでは，有害事象はカナグリフロジン群の 30 名中 10 名（33.3%）に 16 件，

プラセボ群の 10 名中 2 名（20.0%）に 2 件認められた．カナグリフロジンの投与量別では，

100 mg 群で 6 名中 1 名（16.7%）に 1 件，200 mg 群で 6 名中 2 名（33.3%）に 4 件，400 mg

群で 6 名中 2 名（33.3%）に 4 件，800 mg 群で 6 名中 5 名（83.3%）に 7 件であった．30 mg

群では有害事象の発現はなかった．カナグリフロジン群の副作用は，100 mg 群で 1 名（16.7%）

1 件（尿中 β2 ミクログロブリン増加），200 mg 群で 1 名（16.7%）3 件（アラニン・アミノト

ランスフェラーゼ増加，アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加，尿中 β2 ミクログ

ロブリン増加各 1 件），400 mg 群で 2 名（33.3%）3 件（血中リン増加 2 件，潜血陽性 1 件），

800 mg 群で 4 名（66.7%）6 件（下痢 3 件，アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 2 件，

アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 1 件）であった．

140


表 2.7.6.7－18 器官別大分類別基本語別有害事象：漸増投与パート（安全性解析対象集団）


器官別大分類が臨床検査の有害事象は，高位グループ用語及び基本語を示した．

5.3.3.1―1 表 12.2.2―2 より引用

表 2.7.6.7－19 器官別大分類別基本語別副作用：漸増投与パート（安全性解析対象集団）


器官別大分類が臨床検査の有害事象は，高位グループ用語及び基本語を示した．

5.3.3.1―1 表 12.2.2―3 より引用


食事の影響パートで発現した MedDRA SOC 別 PT 別の有害事象を表 2.7.6.7－20 に，

MedDRA SOC 別 PT 別の副作用を表 2.7.6.7－21 に示した．食事の影響パートでは，有害事象

は絶食下投与時に 8 名中 1 名（12.5%）に 1 件，食後投与時に 8 名中 2 名（25.0%）に 4 件認

められた．食後投与時の有害事象 4 件（潜血陽性 2 件，腹痛，血中リン増加各 1 件）すべて

が副作用と判定された．

件数例数発現率件数例数発現率件数例数発現率件数例数発現率件数例数発現率件数例数発現率件数例数発現率計 0 0 0.0 1 1 16.7 4 2 33.3 4 2 33.3 7 5 83.3 16 10 33.3 2 2 20.0胃腸障害 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 3 3 50.0 3 3 10.0 0 0 0.0

下痢 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 3 3 50.0 3 3 10.0 0 0 0.0消化管検査 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 16.7 0 0 0.0 1 1 3.3 1 1 10.0

潜血陽性 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 16.7 0 0 0.0 1 1 3.3 1 1 10.0肝胆道系検査 0 0 0.0 0 0 0.0 2 1 16.7 0 0 0.0 3 2 33.3 5 3 10.0 0 0 0.0

アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 16.7 0 0 0.0 2 2 33.3 3 3 10.0 0 0 0.0アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 16.7 0 0 0.0 1 1 16.7 2 2 6.7 0 0 0.0

脂質検査 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 10.0血中トリグリセリド増加 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 10.0

蛋白および化学的検査ＮＥＣ 0 0 0.0 1 1 16.7 1 1 16.7 0 0 0.0 1 1 16.7 3 3 10.0 0 0 0.0尿中β２ミクログロブリン増加 0 0 0.0 1 1 16.7 1 1 16.7 0 0 0.0 0 0 0.0 2 2 6.7 0 0 0.0Ｃ－反応性蛋白増加 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 16.7 1 1 3.3 0 0 0.0

水分、電解質および無機質検査 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 3 2 33.3 0 0 0.0 3 2 6.7 0 0 0.0血中リン増加 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 3 2 33.3 0 0 0.0 3 2 6.7 0 0 0.0

呼吸器、胸郭および縦隔障害 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 16.7 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 3.3 0 0 0.0咽喉頭疼痛 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 16.7 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 3.3 0 0 0.0

有害事象

ステップ　4 ステップ 5400 mg 800 mg

ステップ 1 ステップ 2 ステップ 3200 mg30 mg 100 mg

N=10N=6 N=6 N=6 N=30N=6 N=6

ステップ 1～5 ステップ 1～5プラセボ実薬

件数例数発現率件数例数発現率件数例数発現率件数例数発現率件数例数発現率件数例数発現率件数例数発現率計 0 0 0.0 1 1 16.7 3 1 16.7 3 2 33.3 6 4 66.7 13 8 26.7 1 1 10.0胃腸障害 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 3 3 50.0 3 3 10.0 0 0 0.0

下痢 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 3 3 50.0 3 3 10.0 0 0 0.0消化管検査 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 16.7 0 0 0.0 1 1 3.3 1 1 10.0

潜血陽性 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 16.7 0 0 0.0 1 1 3.3 1 1 10.0肝胆道系検査 0 0 0.0 0 0 0.0 2 1 16.7 0 0 0.0 3 2 33.3 5 3 10.0 0 0 0.0

アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 16.7 0 0 0.0 2 2 33.3 3 3 10.0 0 0 0.0アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 16.7 0 0 0.0 1 1 16.7 2 2 6.7 0 0 0.0

蛋白および化学的検査ＮＥＣ 0 0 0.0 1 1 16.7 1 1 16.7 0 0 0.0 0 0 0.0 2 2 6.7 0 0 0.0尿中β２ミクログロブリン増加 0 0 0.0 1 1 16.7 1 1 16.7 0 0 0.0 0 0 0.0 2 2 6.7 0 0 0.0

水分、電解質および無機質検査 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 2 2 33.3 0 0 0.0 2 2 6.7 0 0 0.0血中リン増加 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 2 2 33.3 0 0 0.0 2 2 6.7 0 0 0.0

N=10

ステップ 1～5 ステップ 1～5実薬プラセボ副作用N=30

ステップ 1 ステップ 2 ステップ 3 ステップ　4 ステップ 5

N=6800 mg400 mg

N=630 mg 100 mg 200 mgN=6 N=6 N=6

141


表 2.7.6.7－20 器官別大分類別基本語別有害事象：食事の影響パート（安全性解析対象集

団）


5.3.3.1―1 表 12.2.2―4 より引用

表 2.7.6.7－21 器官別大分類別基本語別副作用：食事の影響パート（安全性解析対象集団）


5.3.3.1―1 表 12.2.2―5 より引用


本治験では死亡，その他の重篤な有害事象及びその他の重要な有害事象はなかった．


本治験では中止に至った有害事象はなかった．

4) 臨床検査


一般臨床検査では，各投与群において，治験薬投与後に基準値範囲を逸脱した項目が散見

されたが，いずれも臨床的に問題となる変動ではなかった．また，個々の被験者で異常変動

が認められた項目を含み，治験期間を通して，中央値の推移に投与前後で特記すべき変動は

なかった．

腎機能検査では，投与前日と比較してカナグリフロジン投与後 0～24 時間の Na，K 及び

Cl の累積排泄量がやや増加し，Mg 及び無機リン（ステップ 1 を除く）の累積排泄量がやや

減少したが，用量依存性はみられなかった．また，カナグリフロジン投与後 72～96 時間の

件数例数発現率件数例数発現率計 1 1 12.5 4 2 25.0胃腸障害 0 0 0.0 1 1 12.5

腹痛 0 0 0.0 1 1 12.5感染症および寄生虫症 1 1 12.5 0 0 0.0

感染性腸炎 1 1 12.5 0 0 0.0消化管検査 0 0 0.0 2 2 25.0

潜血陽性 0 0 0.0 2 2 25.0水分、電解質および無機質検査 0 0 0.0 1 1 12.5

血中リン増加 0 0 0.0 1 1 12.5

有害事象

200mg

N=8N=8絶食下食後

件数例数発現率件数例数発現率計 0 0 0.0 4 2 25.0胃腸障害 0 0 0.0 1 1 12.5

腹痛 0 0 0.0 1 1 12.5消化管検査 0 0 0.0 2 2 25.0

潜血陽性 0 0 0.0 2 2 25.0水分、電解質および無機質検査 0 0 0.0 1 1 12.5

血中リン増加 0 0 0.0 1 1 12.5

副作用

200mg絶食下食後

N=8 N=8

142


NAG の排泄量がやや増加し，カナグリフロジン投与後 24～48 時間及び 72～96 時間に β-2-

ミクログロブリンの排泄量がやや増加したが，いずれも用量依存性は見られなかった．カナ

グリフロジン群及びプラセボ群の Ca の 24 時間累積排泄量は，投与 0～24 時間後で 186.180

～268.708 mg（各投与群の平均値の範囲）及び 239.345 mg，投与 24～48 時間後で 181.187～

240.398 mg 及び 226.169 mg，投与 72～96 時間後で 149.407～264.198 mg 及び 243.493 mg であ

り，いずれの蓄尿区間でもカナグリフロジン投与による Ca排泄量の増加は見られなかった．

アルブミンについては，カナグリフロジン投与後の変動は見られなかった．尿浸透圧は投与

前日の同時間帯と比較して投与後 0～13 時間にかけてやや低下する傾向が見られたが，プラ

セボ群でも低下した．24 時間ごとの Ccr にはカナグリフロジン投与後に変動は見られなかっ

た．投与前日及び投与日の摂水量及び尿量は被験者間のばらつきが大きかった．


一般臨床検査では，絶食下投与，食後投与のいずれにおいても，治験薬投与後に基準値を

逸脱した項目が散見されたが，いずれも臨床的に問題となる変動ではなかった．また，治験

期間を通して，中央値の推移にも投与前後で特記すべき変動はなかった．

腎機能検査では，投与後 0～24 時間の Ca 排泄量が絶食下投与と比較して食後投与の方が

高かったが，Na，K，Cl，Mg，無機リン，アルブミン，NAG 及び β-2-ミクログロブリンの

累積排泄量は食事の条件によらず同程度であった．尿浸透圧，Ccr，摂水量及び尿量について

は，食事の条件により大きな差はなかった．

5) バイタルサイン及び身体所見 a) 漸増投与パート

800 mg 群の 3 名に下痢，200 mg 群の 1 名に咽喉頭疼痛が各 1 件認められた．下痢は治験

薬投与当日に認められたカナグリフロジンの既知の有害事象であり，治験薬投与との時間的

関連性があり，因果関係は「おそらく関連あり」と判定された．咽喉頭疼痛は治験薬投与 5

日後に認められ，発現時期が遅く，季候の変化による偶発事象と考えられ，治験薬との因果

関係は「関連なし」と判定された．いずれも軽度で無処置にて回復しており，臨床的に問題

となるものではなかった．血圧，脈拍数及び体温において，臨床的に重要な変化は認められな

かった．


絶食下投与時に1名に感染性腸炎（腹痛及び下痢），食後投与時に1名に腹痛が認められた．

感染性腸炎は事後検査 2 日前に発現した事象であり，発現時期が遅く，また当該被験者の家

族にも同様の症状が認められていたことから明らかな偶発事象と考えられ，治験薬との因果

関係は「関連なし」と判定された．腹痛は治験薬投与当日に認められたカナグリフロジンの

既知の有害事象であり，治験薬投与との時間的関連性があり，因果関係は「おそらく関連あ

り」と判定された．いずれも軽度で無処置にて回復しており，臨床的に問題となるものでは

143


なかった．

血圧，脈拍数及び体温において，臨床的に重要な変化は認められなかった．

6) 心電図

本治験では，心電図に臨床的に重要な変化は認められなかった．

7) 便潜血検査


400 mg 群の 1 名（16.7%）及びプラセボ群の 1 名（10.0%）に各 1 件潜血陽性が認められた．

治験薬投与から潜血陽性便の排泄までの経過時間を考えると発現時期が早く，他の要因の影

響とも考えられたが，治験薬投与当日に認められ，治験薬投与との時間的関連性があり，因

果関係は「関連あるかもしれない」と判定された．いずれも軽度で無処置にて回復しており，

臨床的に問題となるものではなかった．


食後投与時に 2 名（25.0%）に各 1 件潜血陽性が認められた．治験薬投与当日に認められ

た事象であり，治験薬投与との時間的関連性があり，因果関係は「関連あるかもしれない」

と判定された．いずれも軽度で無処置にて回復しており，臨床的に問題となるものではなか

った．


144


2.7.6.7.3 結論

(1) カナグリフロジンを30～800 mgの用量で単回経口投与した時のCmaxは用量依存的に増加

したが，AUCについては用量比をわずかに上回る増加を示した．カナグリフロジン 200 mg

の食後投与では，絶食下投与と比較して Cmax が低下し，tmax が延長したが，AUC には差

がなかった．カナグリフロジンの Ae%はいずれの投与量及び食事の条件でも 1%未満であ

った．

(2) 24 時間累積 UGE は用量依存的に増加したが，400 mg 以上の投与群では大きな変化は見ら

れなかった．24 時間累積 UGE 及び UGE rate に及ぼす食事の影響は見られなかった．

(3) カナグリフロジン 800 mg までの経口単回投与時における忍容性は良好であった．

145


2.7.6.8 健康成人男性を対象とした高用量単回投与試験／海外（DIA1001）


2.7.6.8.1 試験方法

表 2.7.6.8－1 試験方法（1／5）項目内容

試験課題名 A Single-Blind, Placebo-Controlled, Randomized, Sequential, Dose Escalation Pharmacokinetic, Pharmacodynamic, Safety and Tolerability Study of JNJ-28431754 Administered at Daily Doses of 800 mg and Above in Healthy Adults


目的健康成人男性にカナグリフロジン800 mg/日以上の用量を投与したとき

の薬物動態，薬力学，安全性及び忍容性を評価する．


試験デザイン単施設，単盲検，単回投与，ランダム化，プラセボ対照，Sequential，用量漸増試験

被験者数計画時：24 名解析時：薬物動態解析対象被験者数 22 名薬力学解析対象被験者数 22 名安全性解析対象被験者数 23 名〔被験者数の設定根拠〕開発初期での単回用量漸増試験であるため，被験者数を統計学的に算

出しなかった．各コホートの組み入れ被験者数（カナグリフロジン群 6名，プラセボ群 2 名）は，開発初期の用量漸増試験で採用される通常

の被験者数である．過去に実施した NAP1001 試験よりカナグリフロジ

ンの AUC 及び Cmaxの被験者間変動係数を約 31%とすると，カナグリフ

ロジンのAUC及びCmaxの平均値が真値の 72.3～138.4%（95%信頼区間）

の間であることを示すためには，各群の被験者数は 6 名で十分である

と算出された．各コホートで少なくとも 7 名の被験者が本試験を完了

することを確保するために，脱落者を考慮して各コホート 8 名，計 24名の被験者を登録することとした．

対象対象：健康成人〔選択基準〕以下の主要な基準をすべて満たす者を組み入れた． (1) 18 歳以上，55 歳以下の男性 (2) 試験の目的及び求められる手順を理解したことを示す同意文書に

署名し，本試験に参加する意思がある者 (3) 本試験の任意のファーマコゲノミクス検討のための十分な説明を


参加する機会を受ける者 (4) BMI が 18 kg/m2 以上，30 kg/m2 以下で，かつ体重が 50 kg 以上の者

(5) 5 分間座位後の収縮期血圧が 90 mmHg 以上，140 mmHg 以下，拡

張期血圧が 90 mmHg 以下の者

146


表 2.7.6.8－1 試験方法（2／5）項目内容

対象（続き） (6) 12 誘導心電図が，以下のような正常な心伝導及び心機能に一致す

る者・洞調律・脈拍数 45 bpm 以上，90 bpm 以下・QTc 間隔 450 msec 以下（Bazett 補正による）・QRS 間隔 110 msec 未満・PR 間隔 200 msec 未満・健康な心伝導及び心機能である形態

(7) 非喫煙者（タバコ又はニコチン製品の使用が 6 ヶ月間ない者）〔除外基準〕以下の主要な基準のいずれかに合致する者は，本試験の参加から除外


らかの出血異常又は血液疾患を含む），脂質異常，重要な呼吸器

疾患（気管支けいれん性呼吸器疾患を含む），糖尿病，腎又は肝

不全，甲状腺疾患，神経学的又は精神疾患，感染症（ただし，こ

れらに限定されない）を含む臨床的に重要な疾患，若しくは治験

担当医師が当該被験者を除外すべき又は試験結果の解釈に影響す

ると考える他の疾患の既往歴や現病歴のある者 (2) スクリーニング時又は治験実施医療機関入院時に臨床的に重要な

血液学的検査，血液生化学検査又は尿検査の異常があると治験担

当医師が評価した者 (3) スクリーニング時又は治験実施医療機関入院時（Day -2）の便潜血

検査が陽性の者 (4) スクリーニング時の H. pylori IgG 抗体検査が陽性の者 (5) 排便習慣（回数，硬さ，量）が最近変化した者，1 日あたりの排便

回数が 1 回未満の者 (6) 以下のような潜在性の胃腸出血の原因となり得る疾患の既往があ

る者（ただし，これらに限定されない） 1) 胃腸の大きな病変，閉塞，穿孔及び憩室 2) 食道炎，胃炎，胃腸管部位の潰瘍，潰瘍性大腸炎，クローン病な

どの炎症 3) 血管障害（内痔核又は外痔核，門脈圧亢進性胃障害又は結腸疾患，

胃腸管部位の静脈瘤，血管腫，胃腸の血管奇形などの胃腸管血管

拡張症） 4) 寄生虫感染症，結核性腸炎，アメーバ症などの慢性胃腸感染症 5) 喀血，口腔咽頭出血，鼻出血などの不正出血 6) 感染症（スクリーニング時での H. pylori 感染，胃炎，胃腸潰瘍又

はその結果の胃腸出血，穿孔や閉塞などの合併）がある者 (7) 活動性の皮膚障害の現病歴がある者 (8) 日光又は人工的な強い光線，特に紫外線に対して過敏症の既往歴

がある者

147


表 2.7.6.8－1 試験方法（4／5）項目内容

治療期間 (1) スクリーニング期間 21 日間（Day -21～-2） (2) ベースライン期間：1 日間（Day -1） (3) 単盲検治療期間：5 日間（Day 1～5） (4) 追跡期間：5 日間（Day 10～14）

評価項目 (1) 薬物動態 1) 血漿中カナグリフロジン濃度 2) 尿中カナグリフロジン濃度 3) 薬物動態パラメータ

・Cmax，tmax，t1/2，Kel，AUC0-last，AUC0-24h，AUC0-∞，%AUCexp，

CL/F，Vd/F ・CLR，Ae，Ae%

(2) 薬力学

1) 血糖値 2) 尿中グルコース濃度 3) 薬力学的パラメータ

・血糖値 AUC0-4.5h及び AUC0-24h，24 時間平均血糖値（以下，

MPG0-24h），空腹時血糖値・UGE0-24h，UGE rate


1) 本試験結果に関連する遺伝子解析のための採血を実施した．本

試験では遺伝子解析は実施しなかった． 2) 本試験終了後の遺伝子解析のための DNA を保存した．

(4) 安全性有害事象，臨床検査（血液学的検査，血液生化学検査，尿検査），

12 誘導心電図｛RR，PR，QRS，QT，QT 補正間隔（QTcF，QTcB）｝，

心拍数，T 波及び U 波形態，連続第 II 誘導心電図（テレメトリー），

バイタルサイン（脈拍数，血圧，呼吸数，口腔温度），皮膚診察，

身体所見，腎の安全性｛24 時間尿中グルコース，クレアチニン，電

解質，アルブミン，尿細管酵素（NAG，β-2-ミクログロブリン），浸

透圧による薬力学及び安全性/忍容性の評価｝便潜血検査



統計手法 (1) 薬物動態血漿中カナグリフロジン濃度推移を要約し，図示した．薬物動態パ

ラメータは投与群ごとに記述統計量を算出した． (2) 薬力学

Day 1 での 24 時間の血糖値推移を要約し，図示した．また，各薬力

学的パラメータについて記述統計量を算出した．Day 1～5 の 24 時間

累積 UGE については Day -1 からの変化量を算出した．

149


表 2.7.6.8－1 試験方法（5／5）項目内容

統計手法（続き） UGE に対するカナグリフロジンの影響を検討するため，UGE0-24hの

Day -1 からの変化量について投与量を固定効果とした分散分析を実

施し，投与量ごとにプラセボ群に対する平均値の差の点推定値と

90%信頼区間を求めた．変化率についても同様の解析を実施した． (3) 安全性少なくとも治験薬が 1 回投与されたすべての被験者について安全性

を評価した．すべての臨床検査値のベースラインは Day 1 の治験薬投

与 30 分前の値と定義した．バイタルサイン及び心電図では，投与後

に予定されている時刻のベースラインは Day -1 の相当する時刻に行

った評価の値と定義した．治験薬投与後に発現した有害事象の発現率と種類を算出し，程度（軽

度，中等度，高度），治験薬投与との関連性（関連あり，多分関連

あり，関連あるかもしれない，関連は疑わしい，関連なし）を評価

した．臨床検査値は記述統計量を算出し，ベースラインからの変化

をクロス表にした．心電図測定値とベースラインからの変化を要約

した．外れ値は下表（補正値）により分類した．バイタルサインは

測定値及びベースラインからの変化量は記述統計量を算出した．身

体所見の異常は一覧表とした．腎機能パラメータを算出した．分類範囲

ベースラインからの QTc 変化量

< 30

≥ 30～< 60

≥ 60

< 30

≥ 30～< 60

≥ 60

QTc 値

≤ 450

> 450

> 480

> 500

≤ 450

> 450～≤ 480

> 480～≤ 500

> 500


試験実施期間 2008 年 2 月 14 日～2008 年 4 月 23 日

150


表 2.7.6.8－2 検査，観察スケジュール（1／2）

Phase Screening Baseline

Study Day Days

-21 to -2Day -1

Time

-30 m

0

+2 h

+4 h

+6 h

+12 h

+24 h

Informed consent × Pharmacogenomic Informed Consent × Inclusion/Exclusion Criteria × × Medical history × Physical examination × × Skin examination × × Height × Weight × × BMI × Oral temperature × × × × × × ECG × × × × × × Vital signs × × × × × × H. pylori IgG antibody test × Serology × Clinical labs × × Urine drug screen × × Alcohol breath test × × Cotinine test × × Randomization × Blood sample for Pharmacogenomics ×

Fecal occult blood × anytime, once only

Fluid intake continuousInterval urine collection for PK, PD, and renal function

0, 0-2 h, 2-4 h, 4-7 h, 7-10 h, 10-13 h, 13-24 h

Residence in clinic continuous (evening of Day -2 to Day 5)

Standard meals times consistent with Day 1 Adverse events continuousConcomitant medication continuous


151


表 2.7.6.8－2 検査，観察スケジュール（2／2） Phase Single-Blind Follow-Up

Study Day Day 1 Day 2

Day 3

Day 4

Day 5

Follow-Up Between Days

10 and 14

Time

-30 m

-15 m

Predose 0

+10 m

+15 m

+30 m

+1 h +1 h 15 m+1 h 30 m

+2 h

+2 h 30 m

+3 h

+3 h 30 m

+4 h

+4 h 30 m

+5 h

+5 h 30 m

+6 h +6 h 30 m

+7 h +8 h +9 h +10 h

+10 h 30 m

+11 h 15 m+11 h 30 m

+12 h +12 h 30 m

+13 h +14 h +16 h +19 h +22 h

+24 h

+48 h

+72 h

+96 h

Physical examination ×

Skin examination anytime after dosing × × × × ×

Weight ×

Oral temperature × × × × × × × × × ×

ECG × × × × × × × × × ×

Continuous Lead II ECG 30 minutes predose to 6 hours postdose

Vital signs × × × × × × × × × ×

Clinical labs × × × × ×

Serum creatinine ×

Serum electrolytes ×

Fecal occult blood anytime, once only × × × ×

Fluid intake continuous

Oral dose × (×) a (×) a PK plasma JNJ-28431754 × × × × × × × × (×) bc × (×) bc (×) bc (×) c × × × × × × × ×

Plasma glucose × × × × × × × × × × ××

beforelunch

× × × × × × × ××

before dinner

× × × × × × × × × × × ×

Interval urine collection for PK, PD, and renal function 0-2 h, 2-4 h, 4-7 h, 7-10 h 10-13 h, 13-24 h, 24-48 h, 48-72 h, 72-96 h after 1st dose

Residence in clinic continuous (evening of Day -2 to Day 5)

Standard meal × × × × × × ×

Adverse events continuous

Concomitant medication continuous a see decision tree to determine if dose is divided; divided doses may be given at either 2 h or 3 h. b if a 2nd dose is given at 2 h, an additional PK sample will be taken. c if a 2nd dose is given at 3 h, an additional PK sample will be taken.


152


2.7.6.8.2 要約


本試験には 23 名の被験者が登録された．コホート 1 及びコホート 2 にランダム化された被

験者のうち，各 6 名にはそれぞれカナグリフロジン 800 mg 及び 1200 mg が，各 2 名にはプ

ラセボが投与された．コホート 3 にランダム化された被験者のうち，5 名にはカナグリフロ

ジン 1600 mg が，2 名にはプラセボが投与された．23 名中 22 名が試験を終了したが，1 名（800

mg 群）は「学業とのスケジュール調整が付かない」という理由により試験を中止し，Day 5

の来院手順は完了しなかった．

カナグリフロジン 1600 mg が投与された 1 名は，治験薬投与 1 時間以内に嘔吐が発現した

ため，薬物動態及び薬力学解析から除外し，22 名を薬物動態解析及び薬力学解析対象集団と

した．

治験薬が少なくとも 1 回投与された 23 名の被験者を安全性解析対象集団とした．

(2) 被験者背景


被験者背景は，平均年齢 32.6 歳（年齢分布：19～46 歳），平均 BMI は 26.1 kg/m2で，多

くは白人（65%）であった．1600 mg 群の体重（中央値）は他の投与群よりも大きかったが

（90 kg 対 77～79 kg），個々の被験者体重の範囲は各群で同程度であった．また，BMI（中

央値）も各群で同程度であった（プラセボ群 24.8 kg/m2 及びカナグリフロジンの各群 25.6～

27.3 kg/m2）．本試験の被験者において，臨床的に重要な治療歴の報告はなかった．

153



プラセボ

(N=6)

カナグリフロジン 800 mg (N=6)

カナグリフロジン 1200 mg

(N=6)

カナグリフロジン 1600 mg

(N=5)


合計 (N=17)

合計 (N=23)

人種，n（%）アジア人黒人又はアフリカ系

アメリカ人その他白人

0

2 (33)

0 4 (67)

1 (17) 2 (33)

0

3 (50)

0

2 (33)

1 (17) 3 (50)

0 0 0

5 (100)

1 ( 6) 4 (24)

1 ( 6)

11 (65)

1 ( 4) 6 (26)

1 ( 4)

15 (65)

性別，n（%）男

6 (100)

6 (100)

6 (100)

5 (100)

17 (100)

23 (100)


33.2 (9.56)

33.5 (21；45)

31.5 (8.31)

30.0 (20；41)

34.5 (8.73)

34.5 (21；46)

30.8 (9.65)

32.0 (19；41)

32.4 (8.46)

32.0 (19；46)

32.6 (8.54)

32.0 (19；46)


79.3 (7.06)

76.6 (73；92)

78.9 (4.84)

79.1 (72；85)

81.5 (8.17)

79.4 (74；95)

87.7 (6.75)

89.5 (79；96)

82.4 (7.31)

81.5 (72；96)

81.6 (7.22)

80.6 (72；96)


176.9 (7.13)

177.2 (167；185)

174.3 (6.51)

173.4 (167；185)

176.7 (6.14)

175.4 (170；185)

179.8 (3.21)

180.8 (176；184)

176.7 (5.73)

177.1 (167；185)

176.8 (5.95)

177.1 (167；185)

BMI（kg/m2）平均値（標準偏差）中央値範囲

25.3 (1.38)

24.8 (24；27)

26.0 (2.11)

25.6 (24；30)

26.1 (1.26)

26.0 (24；28)

27.1 (1.90)

27.3 (24；29)

26.4 (1.75)

26.3 (24；30)

26.1 (1.70)

25.8 (24；30)



(3) 薬物動態

標準朝食の摂取 10 分前にカナグリフロジンを単回経口投与したときの血漿中カナグリフ

ロジン濃度推移を図 2.7.6.8―1 に，薬物動態パラメータの要約を表 2.7.6.8－4 に示した．な

お，プラセボを投与したときのすべての血漿中カナグリフロジン濃度は検出限界以下であっ

た．

血漿中カナグリフロジン濃度は投与後速やかに上昇し，投与 1.0～2.5 時間後に最高値に達

した．血漿中濃度はおおむね二相性の消失を示し，投与 96 時間後まで測定可能であった．

AUC0-∞は投与量に比例して上昇した．1.0：1.5：2.0 の比でのカナグリフロジンの投与量に対

して，AUC0-∞の平均値は，1.00：1.56：1.98 の比で上昇した．一方，Cmax の平均値は 800～

1200 mg では上昇したが，1200 mg と 1600 mg の投与量では同程度であった．投与量 1：1.5：

2 の比に対して，Cmax の平均値は 1：1.40：1.41 の比で上昇した．t1/2 の平均値は各投与量で

16.4～23.2 時間であった．すべての投与群において，カナグリフロジンの Ae%は各投与量の

1%未満であった．

154


JNJ-28431754：カナグリフロジン． n：部分集団における合計被験者数． a：15min,1h,6h,48h,96h は n=5．15min は採血遅延，1h 及び 96h はサンプルなし，6h 及び 48h は値が不適切のため除外．

図 2.7.6.8―1 健康被験者にカナグリフロジン 800 mg，1200 mg 及び 1600 mg を投与した

ときの血漿中カナグリフロジン濃度推移（平均値±標準偏差）（薬物動態解

析対象集団） 5.3.3.1―2 Figure 1 より引用

表 2.7.6.8－4 薬物動態パラメータの要約（薬物動態解析対象集団）


平均値（標準偏差）

800 mg （N=6） 1200 mg （N=6） 1600 mg （N=4）

Cmax (ng/mL) tmax（h）a AUC0-24h（ng･h/mL） AUC0-∞（ng･h/mL） t1/2（h） Ae%

6808（2020） 1.25（1.00－2.00）

47403（14242） 63169（20811）

16.4 （6.8） 0.624（0.189）

9522（1238） 1.25（1.00－2.50）

71468（7917） 98719（10441）

23.2 （9.3） 0.646（0.212）

9618（1974） 1.50（1.00－2.00）

91105（11227） 125125（22261）

17.2 （6.4） 0.388（0.096）

N：合計被験者数． a：中央値（範囲）． 5.3.3.1―2 Table 6 より引用

a

155


(4) 薬力学

1) 尿中グルコース

UGE0-24hのベースラインからの平均変化量の各群の差の LSMean とその 90%信頼区間を表

2.7.6.8－5 に示した．

各カナグリフロジン群及びプラセボ群について，Day -1 の UGE0-24hは 0.1 g 未満であった．

プラセボ群では，Day 1 の UGE0-24hは 0.05 g であった．UGE0-24hはカナグリフロジン群ではい

ずれも同程度であった．

1 日あたりの尿中グルコース排泄量の上昇は，800～1600 mg の投与量では 96 時間まで持

続した．UGE はプラセボ群に比べて，カナグリフロジン群で有意に高かった．Day 1 の UGE

rate はカナグリフロジン群ではいずれも同程度であり，UGE rate の最大値は各カナグリフロ

ジン群で 4.17～4.75 g/h であった．

表 2.7.6.8－5 各カナグリフロジン群（800 mg，1200 mg 及び 1600 mg）とプラセボ群に

おけるベースラインからの UGE0-24h平均変化量の差とその 90%信頼区間（安全性解析対象

集団）

投与群 N LSMean(g) LSMean の

プラセボ群との差(g)

LSMean の差の

90%信頼区間

グルコース量（g）

Day 1（0-24h）

プラセボ

800 mg

1200 mg

1600 mg

6

5

6

4

-0.048

72.899

71.856

71.100

NA

72.948

71.904

71.149

NA

(59.8925；86.0027)

(59.4569；84.3519)

(57.2318；85.0653)

Day 2（24-48h）プラセボ

800 mg

1200 mg

1600 mg

5

6

6

4

-0.041

57.518

56.603

73.001

NA

57.559

56.644

73.042

NA

(41.4787；73.6401)

(40.5636；72.7250)

(55.2276；90.8567)


800 mg

1200 mg

1600 mg

6

6

6

4

-0.046

35.410

39.317

35.549

NA

35.456

39.363

35.595

NA

(21.2936；49.6189)

(25.2006；53.5259)

(19.7605；51.4291)


800 mg

1200 mg

1600 mg

6

5

6

4

-0.048

26.422

37.265

18.665

NA

26.470

37.313

18.713

NA

(12.3476；40.5916)

(23.8478；50.7775)

( 3.6593；33.7676)

N：合計被験者数，NA：該当せず．

注：1 名（カナグリフロジン 1600 mg 群）は嘔吐によりすべての日の結果から除外した．1 名（プラセボ群）は 24～48

時間の測定値が 0～24 時間，48～72 時間，72～96 時間と一致していないため，除外した．1 名（カナグリフロジン

800 mg 群）は Day 1 の 7～10 時間の検体が欠落しているため，Day 1 の UGE0-24hは算出しなかった．もう 1 名（カ

ナグリフロジン 800 mg 群）は Day 4 の 72～96 時間の検体が欠落していた．


156


2) 血糖値

カナグリフロジン及びプラセボを投与したときの血糖値推移を図 2.7.6.8―2 に，薬力学的

パラメータを表 2.7.6.8－6 に示した．

各群において，血糖値の平均値は投与 24 時間後まで食事に一致して増減を繰り返した．朝

食（投与 10 分後）から投与 1.5 時間後までの血糖値はプラセボ群に比べてカナグリフロジン

群では低かった．血糖値 AUC と MPG0-24hの平均値は，いずれもカナグリフロジン群とプラ

セボ群で同程度であった．


図 2.7.6.8―2 カナグリフロジン 800 mg，1200 mg，1600 mg 及びプラセボを投与したと

きの血糖値推移（平均値）（薬力学解析対象集団） 5.3.3.1―2 Figure 3 より引用

157


表 2.7.6.8－6 血糖値の薬力学的パラメータ，平均値（標準偏差）（薬力学解析対象集団）

投与量

血糖値の薬力学的パラメータ(n=6)

AUC0-4.5h (mg·h/dL) AUC0-24h (mg·h/dL) MPG0-24h (mg/dL)

プラセボ 800 mg 1200 mg 1600 mg a

447 (51.3) 441 (38.4) 442 (25.2) 427 (31.7)

2311 (82.5) 2381 (96.1) 2279 (123) 2247 (219)

96.3 (3.44) 99.2 (4.01) 95.0 (5.13) 93.6 (9.12)


a：n=4．



ファーマコゲノミクス検討に対する同意撤回を示した被験者はなかったが，本試験では遺

伝子型検討は実施しなかった．

(6) 安全性

1) 有害事象


2.7.6.8－8 に示した．

カナグリフロジンが投与された 17 名中 9 名（52.9%）に有害事象が 1 件以上発現し，カナ

グリフロジンの投与量の増加に伴い有害事象の発現率は増加した．プラセボ群では 6 名中 5

名（83.3%）に有害事象が 1 件以上発現した．

カナグリフロジン群に最も多く認められた有害事象（SOC）は「胃腸障害」で，次いで「心

臓障害」であった．「胃腸障害」及び「傷害、中毒および処置合併症」はカナグリフロジン

群にのみ報告された．カナグリフロジン投与期間中に最も多く認められた有害事象（PT）は

起立性頻脈症候群，腹痛，悪心であった．感覚鈍麻は 800 mg 群，下痢，嘔吐，擦過傷は 1600

mg 群にのみ報告された．

一方，プラセボ群に最も多く認められた有害事象（SOC）は「心臓障害」で，「眼障害」

及び「皮膚および皮下組織障害」はプラセボ群にのみ報告された．プラセボ群に最も多く認

められた有害事象（PT）は起立性頻脈症候群，頻脈であった．眼充血，頭痛，発疹はプラセ

ボ群にのみ報告された．

すべての有害事象の程度は軽度で，すべて回復した．

治験薬との因果関係では，すべての事象が関連なし又は関連あるかもしれないと治験担当

医師により判断され，関連あり又は多分関連ありと判断されたものはなかった．

158



器官別大分類 (MedDRA ver.10.1)　基本語発現件数 n (%) 発現件数 n (%) 発現件数 n (%) 発現件数 n (%) 発現件数 n (%)

有害事象が発現した総発現件数又は

総被験者数9 5 (83.3) 2 2 (33.3) 4 3 (50.0) 6 4 (80.0) 12 9 (52.9)

心臓障害 4 4 (66.7) 1 1 (16.7) 2 2 (33.3) 0 0 3 3 (17.6)

　起立性頻脈症候群 2 2 (33.3) 0 0 2 2 (33.3) 0 0 2 2 (11.8)

　頻脈 2 2 (33.3) 1 1 (16.7) 0 0 0 0 1 1 (5.9)

眼障害 2 1 (16.7) 0 0 0 0 0 0 0 0

　眼充血 2 1 (16.7) 0 0 0 0 0 0 0 0

胃腸障害 0 0 0 0 2 1 (16.7) 4 3 (60.0) 6 4 (23.5)

　腹痛 0 0 0 0 1 1 (16.7) 1 1 (20.0) 2 2 (11.8)

　下痢 0 0 0 0 0 0 1 1 (20.0) 1 1 (5.9)

　悪心 0 0 0 0 1 1 (16.7) 1 1 (20.0) 2 2 (11.8)

　嘔吐 0 0 0 0 0 0 1 1 (20.0) 1 1 (5.9)

傷害、中毒および処置合併症 0 0 0 0 0 0 1 1 (20.0) 1 1 (5.9)

　擦過傷 0 0 0 0 0 0 1 1 (20.0) 1 1 (5.9)

神経系障害 2 2 (33.3) 1 1 (16.7) 0 0 1 1 (20.0) 2 2 (11.8)

　浮動性めまい 1 1 (16.7) 0 0 0 0 1 1 (20.0) 1 1 (5.9)

　頭痛 1 1 (16.7) 0 0 0 0 0 0 0 0

　感覚鈍麻 0 0 1 1 (16.7) 0 0 0 0 1 1 (5.9)

皮膚および皮下組織障害 1 1 (16.7) 0 0 0 0 0 0 0 0

　発疹 1 1 (16.7) 0 0 0 0 0 0 0 0

カナグリフロジンカナグリフロジンカナグリフロジンプラセボ (N=6)


合計 (N=17)1600 mg (N=5)1200 mg (N=6)800 mg (N=6)

N：合計被験者数，n：部分集団における合計被験者数． 5.3.3.1―2 Table 9，Appendix 3.2.1 より引用（一部改変）

159



器官別大分類 (MedDRA ver.10.1)　基本語発現件数 n (%) 発現件数 n (%) 発現件数 n (%) 発現件数 n (%) 発現件数 n (%)

副作用が発現した総発現件数又は総

被験者数5 3 (50.0) 0 0 4 3 (50.0) 5 3 (60.0) 9 6 (35.3)

心臓障害 2 2 (33.3) 0 0 2 2 (33.3) 0 0 2 2 (11.8)

　起立性頻脈症候群 2 2 (33.3) 0 0 2 2 (33.3) 0 0 2 2 (11.8)

胃腸障害 0 0 0 0 2 1 (16.7) 4 3 (60.0) 6 4 (23.5)

　腹痛 0 0 0 0 1 1 (16.7) 1 1 (20.0) 2 2 (11.8)

　下痢 0 0 0 0 0 0 1 1 (20.0) 1 1 (5.9)

　悪心 0 0 0 0 1 1 (16.7) 1 1 (20.0) 2 2 (11.8)

　嘔吐 0 0 0 0 0 0 1 1 (20.0) 1 1 (5.9)

神経系障害 2 2 (33.3) 0 0 0 0 1 1 (20.0) 1 1 (5.9)

　浮動性めまい 1 1 (16.7) 0 0 0 0 1 1 (20.0) 1 1 (5.9)

　頭痛 1 1 (16.7) 0 0 0 0 0 0 0 0

皮膚および皮下組織障害 1 1 (16.7) 0 0 0 0 0 0 0 0

　発疹 1 1 (16.7) 0 0 0 0 0 0 0 0

カナグリフロジンカナグリフロジンカナグリフロジンカナグリフロジンプラセボ (N=6)

800 mg (N=6) 1200 mg (N=6) 1600 mg (N=5) 合計 (N=17)



160



本試験期間中に死亡，その他の重篤な有害事象は報告されなかった．また，その他の重要

な有害事象は報告されなかった．


本試験期間中に有害事象による試験中止は報告されなかった．

4) 臨床検査

血液学的検査及び血液生化学検査において，ベースラインから平均値が増減したものが見

られたが，臨床的に意味のある変化ではないと考えられた．個々の被験者で，一部の血液学

的検査値及び血液生化学検査値でベースラインでの基準値内から範囲を超える増減を示す被

験者が見られたが，臨床的に意味のある傾向は見られなかった．有害事象として報告された

臨床検査値異常はなかった．

腎機能において，ベースラインから投与後の平均値が増減したものが見られたが，カナグ

リフロジン群とプラセボ群で臨床的に意味のある差は見られなかった．すべての被験者で便

潜血検査は陰性であった．水分摂取データで明らかな傾向はなかった．


各群の体重，BMI，脈拍，血圧，呼吸数又は体温で，臨床的に意味のあるベースラインか

らの変化はなかった．いずれの群においても，いくつかの測定時点でバイタルサイン（血圧，

心拍数）の一部で異常があったが，臨床的に意味のある傾向や各群間の差は見られなかった．

2 名（800 mg 群及び 1200 mg 群の各 1 名）が測定値から起立性低血圧と判断され，バイタル

サインに関連する有害事象に含まれた．

試験期間中に臨床的に重要な身体所見異常は報告されなかった．

6) 心電図

補正した QT 間隔などの心電図パラメータにおいて，臨床的に意味のあるベースラインか

らの変化はなかった．カナグリフロジンにより心電図パラメータ（心拍数，PR 間隔のみ）で

一部異常値が見られたが，臨床的に意味のある傾向や各群間の差は見られなかった．ICH 分

類（>450 msec，>480 msec，>500 msec）において，臨床的に重要に分類された QTcF 値はな

かった．1200 mg 群の 1 名は，QTcF 間隔が ICH 分類（<30 msec，≥30 msec～<60 msec，≥50 msec）

においてベースラインからの臨床的に重要な変化（≥30 msec～<60 msec）を示した．有害事

象として報告された治験薬投与に関連する心臓障害はプラセボ群及び 1200 mg 群の各 2 名に

発現した起立性頻脈症候群，プラセボ群の 2 名及び 800 mg 群の 1 名に発現した頻脈であっ

た．


161


2.7.6.8.3 結論

(1) カナグリフロジンの AUC の平均値は 800～1600 mg の投与量範囲で投与量に比例して上

昇した．同様に，カナグリフロジンの Cmaxの平均値は 800～1200 mg で投与量に比例し

て上昇したが，1200～1600 mg の投与量では同程度であった．他の薬物動態パラメータ

（tmax，t1/2，Ae%）は投与量非依存的であった．

(2) カナグリフロジン 800～1600 mg を単回投与したとき，尿中グルコース濃度に対して同

程度の作用を示した．

(3) MPG0-24hの平均値はプラセボ群とカナグリフロジン群で同程度であった．

(4) カナグリフロジン 800 mg，1200 mg 又は 1600 mg を単回投与したときは安全性に問題は

なく，忍容性は良好であった．

162


2.7.6.9 薬物動態の用量比例性を検討した試験／海外（DIA1015）


2.7.6.9.1 試験方法

表 2.7.6.9－1 試験方法（1／5）項目内容

試験課題名 An Open-Label, Single-Dose, Randomized, 3-Period, Crossover Study to Evaluate the Pharmacokinetic Dose Proportionality of Canagliflozin of 50, 100, and 300 mg Under Fasted Conditions in Healthy Subjects


目的主目的絶食下においてカナグリフロジン 50 mg，100 mg 及び 300 mg を単回

経口投与したときのカナグリフロジンの薬物動態における用量比例

性を評価する．

副次目的絶食下においてカナグリフロジン 50 mg，100 mg 及び 300 mg を単回

経口投与したときの安全性及び忍容性を評価する．


試験デザイン非盲検，単施設，単回投与，ランダム化，3 期クロスオーバー試験

被験者数計画時：24 名解析時：薬物動態解析対象被験者数 24 名安全性解析対象被験者数 24 名〔被験者数の設定根拠〕文献によると，用量比 6 の場合，投与量の自然対数に対する投与量で補

正した薬物動態パラメータ（Cmax，AUC0-∞又は AUC0-last）の自然対数の

回帰直線の傾きの 90%信頼区間が -0.124～0.124 の間にあるとき，用量

比例性があると結論づけられている．用量比例性からの逸脱がない場合には，この回帰直線の傾きは 0 とな

る．用量比 6 のとき，最高用量と最低用量の間の投与量で補正した薬

物動態パラメータの平均値の比が 95%又は 105%の場合，回帰直線の傾

きはそれぞれ -0.029 又は 0.027 となる．過去の試験（DIA1017 試験）より，カナグリフロジンの AUCs 及び Cmax

の被験者内変動係数はそれぞれ 10%及び 20%未満と推定された．被験

者内変動係数を 20%とすると，少なくとも検出力 80%で真値の回帰直

線の傾きが -0.029 又は 0.027 であるとき，各薬物動態パラメータの用

量比例性があると結論するためには被験者数 19 名は十分であると考え

た．少なくとも 19 名の被験者が試験を終了することを確保するために 24名の被験者を登録することとした．もし，被験者数が 19 名を下回る場

合には，追加の被験者を登録することとした．最初の 5 名の脱落者は

入れかえないこととした．補充の被験者は男女数の均衡を保って登録

することとした．例えば，女性被験者より男性被験者の脱落が多い場

合には男性被験者を補充した．また，その逆の場合も同様であった．

163


表 2.7.6.9－1 試験方法（2／5）項目内容


に署名し，本試験に参加する意思がある者 (3) 本試験の治験実施計画書に規定された禁止事項及び制限事項を遵


性月経がない）した者，外科的な避妊処置（子宮摘出，両側の卵

巣摘出，卵管結紮，又は妊娠を不可能にするその他の方法）を受

けた者，禁欲する者，又は性活動がある場合は，試験参加前から

試験期間中及び最終治験薬投与後3ヶ月以内は有効な避妊方法（例

えば，処方箋経口避妊薬，避妊薬注射，子宮内器具，ダブルバリ

ア法，避妊薬パッチ，男性パートナーが避妊処置を行った）を行

う者 (5) 女性被験者では，スクリーニング時及び初回治療期間の Day -1 の

血清 hCG 妊娠検査が陰性である者 (6) 男性被験者では，試験期間中及び最終治験薬投与後 3 ヶ月以内に

治験担当医師が認める適切な避妊方法（例えば，精管切除，ダブ

ルバリア法，女性パートナーが有効な避妊方法を行う）を行う者，

並びに精子提供を行わない者 (7) BMI が 18 kg/m2 以上，30 kg/m2 以下で，かつ体重が 50 kg 以上の者


張期血圧が 90 mmHg 以下の者．血圧が範囲外の場合，同日に 2 回

まで再検査が認められる．〔除外基準〕以下の主要な基準のいずれかに合致する者は，本試験の参加から除外






師が当該被験者を除外すべき又は試験結果の解釈に影響すると考

える他の疾患の既往歴や現病歴のある者 (2) スクリーニング時又は Period 1 の Day -1 に血液学的検査，血液生

化学検査又は尿検査で臨床的に重要な異常値であると治験担当医

師が評価した者 (3) スクリーニング時又は Period 1 の Day -1 の検査で，身体所見，バ

イタルサイン又は12誘導心電図に臨床的に重要な異常があると治

験担当医師が評価した者

164


表 2.7.6.9－1 試験方法（4／5）項目内容


期間（続き） Day 1（各 Period）に少なくとも 10 時間絶食の朝（午前 7～9 時）に，

カナグリフロジン 50 mg，100 mg 又は 300 mg を 240 mL の水と共に服

薬した．服薬後 4 時間は絶食とした．

投与群 Period 1 Period 2 Period 3

1 （n=4） A B C

2 （n=4） B C A

3 （n=4） C A B

4 （n=4） A C B

5 （n=4） B A C

6 （n=4） C B A

Treatment A：50 mg，Treatment B：100 mg，Treatment C：300 mg

治療期間 (1) スクリーニング期間：20 日間（Day -21～-2） (2) オープンラベル治療期間：33 日間｛3 期の合計期間，2 回のウォッ

シュアウト期間（各 10～14 日間）を含む｝ (3) 追跡調査期間：7～10 日間（Period 3 の Day 4 又は早期中止時以降）

評価項目 (1) 薬物動態 1) 血漿中カナグリフロジン濃度（各 period の投与 72 時間後まで） 2) 薬物動態パラメータ

Cmax，tmax，AUC0-last，AUC0-∞，t1/2，CL/F 及び Vd/F (2) 安全性試験期間を通じて，バイタルサイン（血圧，脈拍数，体温），身体所

見，心電図，臨床検査（血液学的検査，血液生化学検査，尿検査），

有害事象（問診）により，安全性と忍容性を評価した．



統計手法 (1) 薬物動態薬物動態パラメータは投与群ごとに記述統計量を算出した．血漿中

濃度推移を図示した．投与量に対する Cmax及び AUC（実測値及び投

与量補正値）を図示した．投与量で補正した薬物動態パラメータの対数値を従属変数，投与量

の対数値を予測変数，被験者をランダム効果として，線形混合効果

モデル解析を行い，回帰直線の傾きとその 90%信頼区間を算出した．

90%信頼区間が -0.124～0.124 の間にあるとき，用量比例性があると

結論づけた．用量比例性から逸脱がある場合は，逸脱した投与量を見極めるため

に，各群の組合せについて，幾何平均値の比の 90%信頼区間を算出

することとした．投与量で補正した薬物動態パラメータの対数値に

対して，投与量の対数値を要因，被験者をランダム効果として，混

合効果モデル解析を実施することとした． (2) 安全性少なくとも治験薬が 1 回投与されたすべての被験者について安全性

166


表 2.7.6.9－1 試験方法（5／5）項目内容

統計手法（続き）と忍容性を評価した．臨床検査，身体所見，バイタルサイン，12 誘

導心電図のベースラインは各 Period の治験薬投与前に行った最終評

価と定義した．治験薬投与後に発現した有害事象の発現率と種類を算出し，程度（軽

度，中等度，高度），治験薬投与との関連性（関連あり，多分関連

あり，関連あるかもしれない，関連は疑わしい，関連なし）を評価

した．重篤な有害事象，死亡，有害事象による試験中止，持続的な

有害事象は一覧表とした．臨床検査値は記述統計量を算出し，ベー

スラインからの変化はクロス表にした．12 誘導心電図は測定値及び

ベースラインからの変化量を算出し，一覧表にした．バイタルサイ

ンはベースラインからの変化量の記述統計量を算出した．身体所見

は一覧表とした．低血糖の発現率は投与群ごとに表にした．


試験実施期間 2011 年 5 月 26 日～2011 年 8 月 4 日

167



Period Screening Treatment Periods 1, 2, and 3, with a 10-to 14-day washout between Day 1 of each Treatment Period End-of-Study

Study Day Day -21 to -2 Day -1

Day1

Day 2

Day 3

Day 4

Follow-up 7-10 days after Day 4 of Period 3 or at Early Withdrawal

Time

Predose

+0 h +30 m

in

+1 h +1 h 30 m

in

+2 h +3 h +4 h +5 h +6 h +8 h

+12 h +24 h +36 h

+48 h

+72 h

Screening Procedures

Study informed consent X

Inclusion and exclusion criteria X Xa Medical history X Xa

Physical examination X Xa XHeight X

Body weight X X XVital signs X X X X XECG X X X XSerology X

Drug screening and alcohol test X X

Open-Label Procedures

Admission to study center X

Randomization Xb Administration of canagliflozin Xc Overnight stay continuous

Fingerstick monitoring for hypoglycemia continuousd Discharge from study unit X

Pharmacokinetic procedures

Blood samples for canagliflozin PK X X X X X X X X X X X X X X X

Safety Procedures

Chemistry X X X X

Hematology X X X X Urinalysis X X X X Serum pregnancy test Xe Xe Xe


Concomitant medication continuous a Confirmation of information obtained during Screening. b Period 1 only. c Between 7:00 and 9:00 a.m. on Day 1 of each period. d If symptoms indicative of hypoglycemia appear, blood glucose will be immediately measured via a “fingerstick”. e Only females. 5.3.3.1―3 Appendix 1 より引用

168


2.7.6.9.2 要約


本試験には 24 名の被験者が登録された．6 投与群（Sequence ABC，Sequence BCA，Sequence

CAB，Sequence ACB，Sequence BAC，Sequence CBA）に 4 名ずつランダム化された．24 名

に治験薬が投与され，23 名の被験者は，治験実施計画書の規定どおり，Period 1～3 で，カナ

グリフロジン 50 mg，100 mg 又は 300 mg の 1 回投与を受け，試験を終了した．1 名（Sequence

CBA）は Period 1 でカナグリフロジン 300 mg，Period 2 でカナグリフロジン 100 mg の各 1

回投与を受けたが，Period 3 の前に蕁麻疹の有害事象を発現したことにより Period 2 で試験を

中止した．当該被験者は Period 1 及び Period 2 の薬物動態評価には含めたが，カナグリフロ

ジンの用量比例性の統計解析評価からは除外した．

少なくとも治験薬が 1 回投与されたすべての被験者（24 名）を安全性解析対象集団とし，

安全性と忍容性の解析を行った．

(2) 被験者背景


本試験には男女同数（各 12 名）が登録された．被験者背景は，Sequence BCA に登録され

た混血の 1 名を除く 23 名（96%）は白人で，平均年齢は 39.8 歳（年齢分布：26～55 歳），平

均 BMI は 24.3 kg/m2 であった．臨床的に重要な治療歴の報告はなかった．

169


表 2.7.6.9－3 被験者背景（安全性解析対象集団） Sequence

合計 (N=24)

ABC (N=4)

BCA (N=4)

CAB (N=4)

ACB (N=4)

BAC (N=4)

CBA (N=4)


44.3 (2.1)

44.0 (42；47)

40.0 (13.7)

39.5 (26；55)

41.5 (7.4)

42.0 (32；50)

43.3 (4.3)

43.5 (39；47)

34.5 (7.2)

32.0 (29；45)

35.0 (6.8)

34.0 (28；44)

39.8 (7.9)

41.5 (26；55)


2 (50) 2 (50)

2 (50) 2 (50)

2 (50) 2 (50)

2 (50) 2 (50)

2 (50) 2 (50)

2 (50) 2 (50)

12 (50) 12 (50)

人種，n（%）白人混血

4 (100)

0

4 (75) 1 (25)

4 (100)

0

4 (100)

0

4 (100)

0

4 (100)

0

23 (96) 1 (4)

民族ヒスパニック又はラテン系以外

4 (100)

4 (100)

4 (100)

4 (100)

4 (100)

4 (100)

24 (100)


70.1 (10.2)

69.4 (59；83)

79.1 (9.2)

78.2 (69；91)

69.2 (15.0)

64.0 (58；91)

74.3 (13.5)

73.0 (60；92)

68.5 (11.4)

65.1 (59；85)

74.5 (13.1)

73.1 (60；92)

72.6 (11.5)

70.4 (58；92)


166.0 (8.8)

168.5 (154；173)

174.3 (8.2)

176.0 (163；182)

172.0 (12.2)

172.5 (157；186)

172.8 (10.2)

173.5 (162；182)

176.5 (5.5)

177.0 (170；182)

174.3 (11.8)

173.5 (161；189)

172.6 (9.2)

173.5 (154；189)


25.4 (2.8)

26.1 (22；28)

26.0 (1.1)

25.9 (25；27)

23.3 (3.3)

23.3 (20；26)

24.8 (2.9)

25.0 (22；28)

21.9 (2.8)

21.6 (19；26)

24.6 (4.3)

24.2 (21；29)

24.3 (3.0)

25.3 (19；29)

eGFR（mL/min/1.73 m2）平均値（標準偏差）中央値範囲

91.7 (6.7)

91.6 (84；100)

96.0 (9.1)

99.9 (83；102)

96.2 (17.6)

93.2 (79；119)

83.1 (6.8)

81.9 (77；92)

81.9 (9.3)

84.2 (69；90)

97.6 (5.6)

98.6 (90；103)

91.1 (11.0)

90.3 (69；119)

N：合計被験者数，n：部分集団における合計被験者数，BMI：body mass index，eGFR：推算糸球体ろ過量． Treatment A：カナグリフロジン 50 mg． Treatment B：カナグリフロジン 100 mg． Treatment C：カナグリフロジン 300 mg． 5.3.3.1―3 Table 5 より引用

170


(3) 薬物動態

絶食下において健康被験者にカナグリフロジンを単回経口投与したときの血漿中カナグリ

フロジン濃度推移を図 2.7.6.9―1 に，薬物動態パラメータを表 2.7.6.9－4 に示した．

単回経口投与後，カナグリフロジンは速やかに吸収され，tmax の中央値はいずれの投与群

においても 1.5 時間であった． t1/2 の平均値は 9～11 時間であった．CL/F 及び Vd/F の平均値

はすべての投与群で同程度であった．


図 2.7.6.9―1 絶食下において健康被験者にカナグリフロジン 50 mg，100 mg，300 mg を

単回経口投与したときの血漿中カナグリフロジン濃度推移（平均値+標準偏差）

（薬物動態解析対象集団） 5.3.3.1―3 Figure 1 より引用

171


表 2.7.6.9－4 絶食下において健康被験者にカナグリフロジン 50 mg，100 mg及び 300 mg

を単回経口投与したときの血漿中カナグリフロジンの薬物動態パラメータ，

算術平均値（標準偏差）（薬物動態解析対象集団）パラメータ 50 mg 100 mg 300 mg

N Cmax (ng/mL) tmax (h) a AUC0-last (ng·h/mL) AUC0-∞ (ng·h/mL) b

t1/2 (h) b

CL/F (L/h) b

Vd/F (L) b

23 551 (137)

1.50 (1.00–5.00) 3160 (809) 3236 (837) 9.42 (1.28) 16.3 (3.82) 218 (37.0)

24 1069 (277)

1.50 (1.00–5.00) 6858 (1634) 6871 (1751) 10.1 (1.85) 15.4 (3.96) 221 (46.7)

24 2939 (524)

1.52 (1.00–4.98) 20945 (4530) 20972 (4481)

11.1 (1.60) 15.0 (3.56) 239 (63.7)


a：中央値（範囲）．

b：50 mg 群は 22 名，100 mg 群は 20 名，300 mg 群は 23 名．被験者 1 名（50 mg 群），被験者 4 名（100 mg 群），被験者 1 名

（300 mg 群）は消失相（r2 adj < 0.9）でばらつきが大きかったため，平均値算出には使用しなかった．


投与量と血漿中カナグリフロジンの Cmax 及び AUC0-∞との関連性を図 2.7.6.9―2 及び図

2.7.6.9―3 に示した．また，線形混合効果モデル解析結果を表 2.7.6.9－5 に示した．

Cmax及び AUC0-∞は投与量の増加に伴い上昇した．AUC0-∞，AUC0-last 及び Cmaxを 100 mg の

投与量で補正し，対数変換後，用量比例性評価のための統計解析を実施した．その結果，投

与量で補正した各パラメータの回帰直線の傾きの 90%信頼区間は事前に規定した範囲内

（-0.124～0.124）であった．

172



注：各ボックスについて，ボックスの下の境界線は 25 パーセンタイル，上の境界線は 75 パーセンタイルを示した．

ボックス内の実線は中央値，破線は平均値を示した．エラーバーの上は 90 パーセンタイル，下は 10 パーセンタ

イルを示した．黒丸は 90 パーセンタイルを超える外れ値，10 パーセンタイルを下回る外れ値を示した．

図 2.7.6.9―2 カナグリフロジンの Cmaxと投与量との関連性（薬物動態解析対象集団） 5.3.3.1―3 Figure 2 より引用

173



a：被験者 1 名（50 mg 群）は中止．被験者 1 名（50 mg 群），被験者 4 名（100 mg 群）及び被験者 1 名（300 mg 群）は

消失相（r2 adj < 0.9）でばらつきが大きかったため除外．

注：各ボックスについて，ボックスの下の境界線は 25 パーセンタイル，上の境界線は 75 パーセンタイルを示した．ボ

ックス内の実線は中央値，破線は平均値を示した．エラーバーの上は 90 パーセンタイル，下は 10 パーセンタイル

を示した．黒丸は 90 パーセンタイルを超える外れ値，10 パーセンタイルを下回る外れ値を示した．

図 2.7.6.9―3 カナグリフロジンの AUC0-∞と投与量との関連性（薬物動態解析対象集団） 5.3.3.1―3 Figure 3 より引用

表 2.7.6.9－5 線形混合効果モデル解析結果の要約（薬物動態解析対象集団）パラメータ N 傾き 90%信頼区間被験者内変動係数

(%)

AUC0-last (ng·h/mL) AUC0-∞ (ng·h/mL)

Cmax (ng/mL)

23 19 23

0.049 0.047 -0.064

(0.024；0.074) (0.025；0.069)

(-0.111；-0.016)

9.04 7.29

17.37 N：合計被験者数．

a：中止 1 名と消失相（r2 adj < 0.9）でばらつきが大きかった被験者 4 名を除外したため．

注：すべてのデータは 100 mg の投与量に補正し，解析した．


n=22a

aa

174


(4) 安全性

1) 有害事象

MedDRA SOC 別 PT 別の有害事象を表 2.7.6.9－6 に，副作用を表 2.7.6.9－7 に示した．

全体では 24 名中 14 名（58.3%）に有害事象が 1 件以上発現した．カナグリフロジン 50 mg

｛7/23 名（30.4%）｝，100 mg｛7/24 名（29.2%）｝に比べて，300 mg｛9/24 名（37.5%）｝で有

害事象の発現率がわずかに高かったが，意味のあるものではなかった．

最も多く認められた有害事象（SOC）は「神経系障害」｛10 名（41.7%）｝で，次いで「感

染症および寄生虫症」｛5 名（20.8%）｝であった．最も多く認められた有害事象（PT）は頭痛

｛7 名（29.2%）｝，咽頭炎｛3 名（12.5%）｝であった．頭痛の発現率は 300 mg 群｛4 名（16.7%）｝

では 50 mg 群｛2 名（8.7%）｝及び 100 mg 群｛2 名（8.3%）｝よりも高かった．咽頭炎は 50 mg

群及び 100 mg 群で発現したが，300 mg 群では発現しなかった．低血糖症に関連する有害事

象の報告はなかった．鼻閉，悪心，外陰腟紅斑，リンパ節症は 50 mg 群にのみ報告された．

失神，膀胱炎，顎痛，鼻漏，発熱，四肢損傷，腟分泌物，紅斑，蕁麻疹は 100 mg 群にのみ

報告された．また，浮動性めまい，傾眠，鼻咽頭炎，背部痛，筋骨格硬直，腹痛，上腹部痛，

末梢性浮腫，節足動物刺傷，発疹は 300 mg 群にのみ報告された．治験薬との因果関係では，

治験責任医師により多分関連あり又は関連ありと判断された事象はなく，関連あるかもしれ

ないと判断されたものは，頭痛，味覚異常，膀胱炎，腹痛，悪心，腟分泌物，発疹であった．

昆虫咬傷による蕁麻疹（程度は中等度，治験薬との因果関係は関連なし）の有害事象を除き，

すべての有害事象の程度は軽度であった．試験終了時又は追跡調査の最終来院時まで持続す

るような有害事象の報告はなかった．

175



器官別大分類

(MedDRA ver.14.0)

　基本語発現件数 n (%) 発現件数 n (%) 発現件数 n (%) 発現件数 n (%)

有害事象が発現した総発現件数又は総被

験者数9 7 (30.4) 13 7 (29.2) 16 9 (37.5) 38 14 (58.3)

血液およびリンパ系障害 1 1 (4.3) 0 0 0 0 1 1 (4.2)

　リンパ節症 1 1 (4.3) 0 0 0 0 1 1 (4.2)

胃腸障害 1 1 (4.3) 0 0 2 2 (8.3) 3 2 (8.3)

　腹痛 0 0 0 0 1 1 (4.2) 1 1 (4.2)

　上腹部痛 0 0 0 0 1 1 (4.2) 1 1 (4.2)

　悪心 1 1 (4.3) 0 0 0 0 1 1 (4.2)

一般・全身障害および投与部位の状態 0 0 1 1 (4.2) 1 1 (4.2) 2 2 (8.3)

　末梢性浮腫 0 0 0 0 1 1 (4.2) 1 1 (4.2)

　発熱 0 0 1 1 (4.2) 0 0 1 1 (4.2)

感染症および寄生虫症 2 2 (8.7) 2 2 (8.3) 1 1 (4.2) 5 5 (20.8)

　膀胱炎 0 0 1 1 (4.2) 0 0 1 1 (4.2)

　鼻咽頭炎 0 0 0 0 1 1 (4.2) 1 1 (4.2)

　咽頭炎 2 2 (8.7) 1 1 (4.2) 0 0 3 3 (12.5)

傷害、中毒および処置合併症 0 0 1 1 (4.2) 1 1 (4.2) 2 2 (8.3)

　節足動物刺傷 0 0 0 0 1 1 (4.2) 1 1 (4.2)

　四肢損傷 0 0 1 1 (4.2) 0 0 1 1 (4.2)

筋骨格系および結合組織障害 0 0 1 1 (4.2) 2 2 (8.3) 3 3 (12.5)

　背部痛 0 0 0 0 1 1 (4.2) 1 1 (4.2)

　筋骨格硬直 0 0 0 0 1 1 (4.2) 1 1 (4.2)

　顎痛 0 0 1 1 (4.2) 0 0 1 1 (4.2)

神経系障害 2 2 (8.7) 4 4 (16.7) 7 6 (25.0) 13 10 (41.7)

　浮動性めまい 0 0 0 0 1 1 (4.2) 1 1 (4.2)

　味覚異常 0 0 1 1 (4.2) 1 1 (4.2) 2 2 (8.3)

　頭痛 2 2 (8.7) 2 2 (8.3) 4 4 (16.7) 8 7 (29.2)

　傾眠 0 0 0 0 1 1 (4.2) 1 1 (4.2)

　失神 0 0 1 1 (4.2) 0 0 1 1 (4.2)

生殖系および乳房障害 1 1 (4.3) 1 1 (4.2) 0 0 2 2 (8.3)

　腟分泌物 0 0 1 1 (4.2) 0 0 1 1 (4.2)

　外陰腟紅斑 1 1 (4.3) 0 0 0 0 1 1 (4.2)

呼吸器、胸郭および縦隔障害 2 2 (8.7) 1 1 (4.2) 1 1 (4.2) 4 3 (12.5)

　咳嗽 1 1 (4.3) 0 0 1 1 (4.2) 2 2 (8.3)

　鼻閉 1 1 (4.3) 0 0 0 0 1 1 (4.2)

　鼻漏 0 0 1 1 (4.2) 0 0 1 1 (4.2)

皮膚および皮下組織障害 0 0 2 1 (4.2) 1 1 (4.2) 3 2 (8.3)

　紅斑 0 0 1 1 (4.2) 0 0 1 1 (4.2)

　発疹 0 0 0 0 1 1 (4.2) 1 1 (4.2)

　蕁麻疹 0 0 1 1 (4.2) 0 0 1 1 (4.2)

(N=23) (N=24) (N=24) (N=24)

合計カナグリフロジンカナグリフロジンカナグリフロジン

50 mg 100 mg 300 mg


注：発現率は少なくとも 1 つの有害事象を発現した被験者数を基にしたものであり，事象数によるものではない．


176



器官別大分類

(MedDRA ver.14.0)


副作用が発現した総発現件数又は総被験

者数1 1 (4.3) 4 3 (12.5) 3 3 (12.5) 8 5 (20.8)

胃腸障害 1 1 (4.3) 0 0 1 1 (4.2) 2 1 (4.2)

　腹痛 0 0 0 0 1 1 (4.2) 1 1 (4.2)

　悪心 1 1 (4.3) 0 0 0 0 1 1 (4.2)

感染症および寄生虫症 0 0 1 1 (4.2) 0 0 1 1 (4.2)

　膀胱炎 0 0 1 1 (4.2) 0 0 1 1 (4.2)

神経系障害 0 0 2 2 (8.3) 1 1 (4.2) 3 3 (12.5)

　味覚異常 0 0 1 1 (4.2) 1 1 (4.2) 2 2 (8.3)

　頭痛 0 0 1 1 (4.2) 0 0 1 1 (4.2)

生殖系および乳房障害 0 0 1 1 (4.2) 0 0 1 1 (4.2)

　腟分泌物 0 0 1 1 (4.2) 0 0 1 1 (4.2)

皮膚および皮下組織障害 0 0 0 0 1 1 (4.2) 1 1 (4.2)

　発疹 0 0 0 0 1 1 (4.2) 1 1 (4.2)

合計

(N=23) (N=24) (N=24) (N=24)

カナグリフロジンカナグリフロジンカナグリフロジン

50 mg 100 mg 300 mg


注：発現率は少なくとも 1 つの副作用を発現した被験者数を基にしたものであり，事象数によるものではない．




本試験期間中に死亡，その他の重篤な有害事象は報告されなかった．


1 名が中等度の有害事象（昆虫咬傷による蕁麻疹）を発現し，試験を中止した．当該被験

者は昆虫咬傷によるアレルギーの既往歴はなかった．本事象は Period 2 のカナグリフロジン

100 mg 投与 7 日後に発現したが，抗ヒスタミン剤とベタメタゾン投与により約 2 週間後に消

失した．治験責任医師により治験薬との因果関係は関連なしと判断された．

4) 臨床検査

カナグリフロジン投与後の臨床検査値の Day3 におけるベースラインからの平均変化量に

関しては，50 mg，100 mg 及び 300 mg のいずれの投与後においても CK の減少（37～48%），

乳酸脱水素酵素（以下，LDH）の減少（約 15%），血漿尿酸の減少（22～30%）が見られた．

これらの変化は試験終了後までには正常に回復した．その他の項目に関してはベースライン

からの平均変化量に臨床的に意味のある変化はなかった．尿検査項目ではカナグリフロジン

の薬力学的作用と考えられる尿中グルコース検査がすべての被験者で陽性であったが，それ

以外に臨床的に意味のあるベースラインからの変化はなかった．個々の被験者において，有

害事象として報告された臨床検査値異常はなく，また臨床的に意味のあるベースラインから

の変化を示した被験者は見られなかった．一部の被験者では，一過性に基準値範囲から逸脱

する検査値が見られたが，臨床的に重要なものとは考えられなかった．

177



試験期間中に，体重又は BMI に臨床的に重要な変化は報告されなかった．収縮期血圧，拡

張期血圧，脈拍数，体温に臨床的に意味のあるベースラインからの異常は見られなかった．

一過性に基準値範囲から逸脱する検査値を示した被験者が見られたが，臨床的に重要なもの

ではないと考えられた．

試験期間中に臨床的に重要な身体所見異常は報告されなかった．

6) 心電図

心電図に関しては，カナグリフロジン投与に関連するパラメータや形態の変化は見られな

かった．臨床的に重要な心電図異常は報告されなかった．


178


2.7.6.9.3 結論

(1) カナグリフロジンは 50～300 mg の用量範囲において，投与量に比例した薬物動態を示

した．

(2) 健康成人男女に対してカナグリフロジン 50 mg，100 mg 及び 300 mg を単回経口投与し

たときの忍容性はおおむね良好であった．

179


2.7.6.10 健康成人を対象とした単回及び反復投与試験／海外（DIA1030）


2.7.6.10.1 試験方法

表 2.7.6.10－1 試験方法（1／6）項目内容

試験課題名 An Open-Label, Randomized, Parallel-Group, Single-Center Study to Evaluate the Single and Multiple Dose Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Characteristics of JNJ-28431754 (Canagliflozin) in Healthy Subjects


目的主目的：健康成人被験者にカナグリフロジンを単回及び反復経口投与したと

きのカナグリフロジン並びにその代謝物M7及びM5の薬物動態を評

価する．

副次目的： (1) 健康成人被験者におけるカナグリフロジンの薬力学的作用を評価

する． (2) 安全性及び忍容性を評価する．


試験デザイン非盲検，ランダム化，単回投与，反復投与，単施設，並行群間比較，

薬物動態，薬力学的作用試験

被験者数計画時：27 名解析時：薬物動態解析対象被験者数 27 名薬力学解析対象被験者数 27 名安全性解析対象被験者数 27 名〔被験者数の設定根拠〕健康被験者を対象とした反復投与試験（DIA1002 試験及び DIA1006 試

験）のデータより，カナグリフロジンの Cmax及び AUC0-τの被験者間変

動係数は約 25%と推定された．カナグリフロジンの Cmax及び AUC0-τの

被験者間変動係数を 25%とすると，Cmax及び AUC0-τの幾何平均値の点

推定が真値の 82～122%（95%信頼区間）の間であることを示すために

は，試験を完了する被験者数は 9 名で十分であると考えた．健康な肥満被験者を対象とした過去の試験（NAP1008 試験）で，RTG0-24h

の被験者間変動係数は，カナグリフロジン 100 mg q.d.では 13%，300 mg q.d.では 21%であった．RTG0-24hの被験者間変動係数を 21%とすると，

RTG0-24hの幾何平均値の点推定が真値の 85～118%（95%信頼区間）の間

であることを示すためには，試験を完了する被験者数は 9 名で十分で

あると考えた．同じ試験において，Day 7 の UGE0-24hの被験者間標準偏差は，カナグリ

フロジン 100 mg q.d.では 13.3 g，300 mg q.d.では 27.1 g と推定された．

UGE0-24hの推定被験者間標準偏差をそれぞれ13.3 g及び27.1gとすると，

180


表 2.7.6.10―1 試験方法（2／6）項目内容

被験者数（続き） UGE0-24hの算術平均値の点推定がそれぞれ真値の -10.22～10.22 g 及び -20.83～20.83 g（95%信頼区間）の間であることを示すためには，試験

を完了する被験者数は 9 名で十分であると考えた．また，同じ試験において，Day 14 における 0～4 時間の平均 Incremental血糖値｛Incremental AUC（以下，IAUC）0-4h/4h｝及び MPG0-24hの被験

者間変動係数は，カナグリフロジン 100 mg q.d.及び 300 mg q.d.では 15%未満と推定された．被験者間変動係数を 15%とすると，0～4 時間の平

均 Incremental 血糖値及び MPG0-24hの幾何平均値の点推定が真値の 89～113%（95%信頼区間）の間であることを示すためには，試験を完了す

る被験者数は 9 名で十分であると思われた．

対象対象：健康成人〔選択基準〕以下の基準をすべて満たす者を組み入れた． (1) 18 歳以上，55 歳以下の男女 (2) 本試験の目的及び求められる手順を理解したことを示す同意文書

に署名し，本試験に参加する意思がある者 (3) ファーマコゲノミクス検討（Part 1）のために，ファーマコゲノミ

クス検討用血液検体（9 mL）を採血することに同意する者．また，

被験者は将来のファーマコゲノミクス検討（Part 2）のため，任意

の DNA サンプルの保存について同意する機会を受ける者．Part 2への参加は本臨床試験参加にとって必須ではない．

(4) 女性被験者では，閉経（少なくとも 2 年間自発性月経がない）し

た者，避妊処置を受けた者，禁欲している者，又は性活動がある

場合は，試験参加前から試験期間を通じて，処方箋経口避妊薬，

避妊薬注射，子宮内器具，ダブルバリア法，避妊パッチ，男性パ

ートナーが避妊手術を受けたなどの有効な避妊方法を行う者 (5) 女性被験者では，スクリーニング時で血清 hCG 妊娠検査が陰性で

ある者及び治療期間の Day -1 で尿妊娠検査が陰性である者．経口

避妊薬を使用している女性の場合，試験期間中及び治験薬最終投

与後 1 ヶ月間は追加の避妊方法を使用しなければならない． (6) 男性被験者では，治験担当医師が認める適切な避妊方法（精管切

除，ダブルバリア法，女性パートナーが有効な避妊方法を行うな

ど）を行う者，及び試験期間中に精子提供を行わない者 (7) BMI が 18 kg/m2 以上，30 kg/m2 以下で，かつ体重が 50 kg 以上の者


張期血圧が 90 mmHg 以下の者．血圧が範囲外の者は，2 回まで再

検査が認められる． (9) 腎機能が正常な者（下記の Cockcroft-Gault 式により Ccr が 80

mL/min 以上の者） Cockcroft-Gault 式：男性｛140−年齢（年）｝×体重（kg）/72×クレアチニン（mg/dL）=χ mL/min

181


表 2.7.6.10―1 試験方法（3／6）項目内容

対象（続き）女性〔｛140−年齢（年）｝×体重（kg）/72×クレアチニン（mg/dL）〕×0.85=χ mL/min 注：Ccr は mL/min，年齢は年，体重は kg，血清クレアチニンは

mg/dL で示し，体表面積による調整は行わなかった． (10) 非喫煙者〔除外基準〕以下の基準のいずれかに合致する者は，本試験の参加から除外した． (1) 不整脈又はその他の心臓疾患，血液学的疾患，血液凝固障害（何




は限定されない）を含む臨床的に重要な疾患，若しくは治験担当

医師が当該被験者を除外すべき又は試験結果の解釈に影響すると

考える他の疾患の既往歴や現病歴のある者 (2) スクリーニング時及び治験実施医療機関入院時の血液学的検査，

血液生化学検査又は尿検査で臨床的に重要な異常値と治験担当医

師が評価した者 (3) スクリーニング時及び治験実施医療機関入院時の検査で，身体所


ると治験担当医師が評価した者 (4) 予定された初回治験薬投与前 14 日以内に，アセトアミノフェン，


（ビタミン剤及びハーブサプリメントを含む）を使用した者 (5) 過去 5 年以内に薬物又はアルコール乱用の既往歴がある，若しく

は既往歴を確信する根拠がある者 (6) スクリーニング時及び治療期間の Day -1 にカンナビノイド類，ア

ルコール，アヘン，コカイン，アンフェタミン類，ベンゾジアゼ

ピン類，幻覚薬，バルビツール酸誘導体などの薬物乱用検査が陽

性の者 (7) 臨床的に重要なアレルギーの既往歴がある者，特に薬物又は乳糖

に対して過敏症又は不耐性がある者 (8) 治験薬又は製剤に含まれる添加剤のいずれかに対するアレルギー

がある者 (9) ヘパリンに対するアレルギーがある者，又はヘパリン起因性血小

板減少症の既往歴のある者 (10) 初回治験薬投与前 3 ヶ月以内に献血や血液製剤の提供，又は 500

mL を超える失血をした者，若しくは試験期間中又は試験終了後 1ヶ月以内に献血や血液製剤の提供予定がある者

(11) 予定された初回治験薬投与前 1 ヶ月以内，若しくはその治験薬の

半減期の10倍のいずれか長い方の期間内にその他の治験薬の投与

を受けた者又は治験用医療機器を使用した者

182


表 2.7.6.10―1 試験方法（5／6）項目内容

評価項目（続き） Cmaxの M/P 比，AUC0-τの M/P 比，累積係数（以下，AR），Aet1-t2，

Ae，Ae%，CLR (2) 薬力学 1) 血糖値 2) 尿中グルコース濃度 3) 薬力学的パラメータ

Day 1，Day 9，Day 10 の MPG0-24h，0～4 時間の平均 Incremental 血糖値（IAUC0-4h/4h） Day 1 及び Day 9 の UGE0-4h，UGE4-10h，UGE10-13h，UGE13-24h， UGE0-24h，Day 2 及び Day 10 の UGE24-48h Day 1，Day 9，Day 10 の RTG0-4h，RTG4-10h，RTG10-13h，RTG13-24h，RTG0-24h

(3) ファーマコゲノミクス 1) 本試験結果に関連する遺伝子解析のための採血を実施した．本試験

ではウリジン-5’-二リン酸-α-D-グルクロン酸転移酵素（以下，

UGT）1A9 及び UGT2B4 遺伝子のジェノタイピングを実施した． 2) 本試験終了後の遺伝子解析のための DNA を保存した．

(4) 安全性試験期間中の有害事象，臨床検査（血液学的検査，血液生化学検査，

尿検査），バイタルサイン，12 誘導心電図検査，身体所見，フィンガ

ー・スティック法によるグルコース測定により，安全性及び忍容性

を評価した．


ュール表 2.7.6.10―2 に示した．

統計手法 (1) 薬物動態カナグリフロジン，M7 及び M5 の血漿中濃度推移を投与群ごとに図

示した．カナグリフロジン，M7 及び M5 について，各時点の血漿中

濃度，Ae 及び薬物動態パラメータの記述統計量を算出した．反復投与による薬物動態変化を評価するため，Day 9 の AUC0-τを従

属変数，Day 1 の AUC0-∞を予測変数とした直線回帰分析を実施した．

(2) 薬力学

Day 1，Day 9 及び Day 10 の UGE0-24h，UGE24-48h，RTG0-24hについて記

述統計量を算出した．血糖値の被験者別及び平均値の推移を図示した．各時点の血糖値及

びすべての薬力学的パラメータについて投与群ごとに記述統計量を

算出した． (3) ファーマコゲノミクスアレルと遺伝子型の頻度を表にした．いくつかの薬物動態パラメー

タについて，UGT1A9 及び UGT2B4 との関連性を検討した．

184


表 2.7.6.10―1 試験方法（6／6）項目内容

統計手法（続き） (4) 安全性少なくとも治験薬を 1 回投与されたすべての被験者について安全性

と忍容性を評価した．臨床検査値，バイタルサイン，12 誘導心電図

のベースラインは初回治験薬投与前に行った最終評価の値と定義し

た．治験薬投与後に発現した有害事象の発現率と種類，臨床検査値，身

体所見，12 誘導心電図，バイタルサインの変化量について，スクリ

ーニング期から最後の追跡調査来院まで調査し，安全性を評価した．

治験薬投与後に発現した有害事象の発現率と種類を要約し，程度（軽

度，中等度，高度），重篤性（非重篤，重篤），治験薬投与との関連

性（関連あり，多分関連あり，関連あるかもしれない，関連は疑わ

しい，関連なし），有害事象による試験中止を評価した．臨床検査値

は記述統計量を算出し，ベースラインからの変化をクロス表にした．

12 誘導心電図及びバイタルサインは記述統計量で示した．身体所見

は一覧表とした．低血糖は投与群ごとに一覧表にした．


試験実施期間 2011 年 2 月 3 日～2011 年 4 月 8 日

185


表 2.7.6.10－2 検査，観察スケジュール（1／4） Phase Screening Open Label

Period Screening Treatment

Study Day Days -22 to -2 Day -1 Day 1 Day 2 Day 3 Day 4 Day 5 Day 6 Day 7 Day 8

Time

Predose

0

+10 min

+30 min

+1 h

+1 h 30 min

+2 h

+3 h

+4 h

+4 h 30 min

+5 h

+5 h 30 min

+6 h

+7 h

+8 h

+10 h

+10 h 30 min

+11 h

+11 h 30 min

+12 h

+14 h

+16 h

+24 h

+48 h

+72 h

0

Predose

0

Predose

0

Predose

0

Predose

0

Screening procedures

Study informed consent ×

Pharmacogenomic informed consent ×

Inclusion and Exclusion × ×

Medical history × × a

Physical examination × ×

Height and weight b ×

ECG ×

Vital signs × × × ×

Serology ×

Drug/alcohol screen × ×

Open-label procedures

Admission to study center ×

Randomization ×

Pharmacogenomic sample ×

Meals c × × ×

Finger stick glucose monitoring d continuous

Oral dose × × × × × ×

Overnight stay continuous

Discharge from study site

Pharmacokinetic (PK) procedures

Blood samples for PK assessments × × × × × × × × × × × × × × × × × × × ×

Urine samples for PK assessments 0-4, 4-10, 10-13, 13-24, 24-48 h after dosing on Day 1

Pharmacodynamic (PD) procedures

Blood samples for PD assessments × × × × × × × × e × × × × × × × e × × × × × ×

Urine samples for PD assessments 0-4, 4-10, 10-13, 13-24, 24-48 h after dosing on Day 1

186


表 2.7.6.10―2 検査，観察スケジュール（2／4） Phase Screening Open Label

Period Screening Treatment

Study Day Days -22 to -2 Day -1 Day 1 Day 2 Day 3 Day 4 Day 5 Day 6 Day 7 Day 8

Time

Predose

0

+10 min

+30 min

+1 h

+1 h 30 min

+2 h

+3 h

+4 h

+4 h 30 min

+5 h

+5 h 30 min

+6 h

+7 h

+8 h

+10 h

+10 h 30 min

+11 h

+11 h 30 min

+12 h

+14 h

+16 h

+24 h

+48 h

+72 h

0

Predose

0

Predose

0

Predose

0

Predose

0

Safety procedures

Chemistry × ×

Haematology × ×

Urinalysis × ×

Serum pregnancy test ×

Urine pregnancy test ×

Adverse events × continuous

Concomitant medication × continuous a Review of information only. b Height is only measured at screening. c Standarizied meals on Days 1, 2, 9 and 10 will be similar in terms of content and amounts. d If symptoms indicative of hypoglycemia appear, blood glucose will be immediately measured via a “fingerstick”. e Blood samples for PD assessment obtained immediately before a meal.

187


表 2.7.6.10―2 検査，観察スケジュール（3／4） Phase Open Label Follow-up

Period Treatment End-of-Study

Study Day Day 9 Day 10 Day 11

Day 12

Day 13

Day 14

( Follow up - 7 to 10 days after Day 9)/ Early

Time

Predose 0

+10m

in +30

min

+1h

+1 h 30 min

+2h

+3h

+4h

+4 h 30 min

+5h

+5 h 30 min

+6h

+7h

+8h

+10 h +10 h 30 m

in +11 h

+11 h 30 min

+12 h +14 h +16 h +24 h

+24 h 10 min

+24 h 30 min

+25 h +25 h 30 m

in +26 h +27 h +28 h

+28 h 30 min

+29 h +29 h 30 m

in +30 h +31 h +32 h +34 h

+34 h 30 min

+35 h +35 h 30 m

in +36 h +38 h +40 h

+48 h

+72 h

+96 h

+120 h


Study informed consent Pharmacogenomic informed

Inclusion and Exclusion Medical history

Physical examination × ×Height and weight b × ×

ECG × ×Vital signs × × × ×

Serology Drug/alcohol screen

Open-label procedures Admission to study center

Randomization Pharmacogenomic sample

Meals c × × × × × ×Finger stick glucose monitoring d continuous

Oral dose × Overnight stay continuous

Discharge from study site ×Pharmacokinetic (PK) procedures

Blood samples for PK assessments × × × × × × × × × × × × × × × × × ×Urine samples for PK assessments 0-4, 4-10, 10-13, 13-24 h after dosing on Day 9 24-28, 28-34, 34-37, 37-48 h after dosing on Day 9

188


表 2.7.6.10―2 検査，観察スケジュール（4／4） Phase Open Label Follow-up

Period Treatment End-of-Study

Study Day Day 9 Day 10 Day 11

Day 12

Day 13

Day 14

( Follow up - 7 to 10 days after Day 9)/ Early

Time

Predose 0

+10m

in +30

min

+1h

+1 h 30 min

+2h

+3h

+4h

+4 h 30 min

+5h

+5 h 30 min

+6h

+7h

+8h

+10 h +10 h 30 m

in +11 h

+11 h 30 min

+12 h +14 h +16 h +24 h

+24 h 10 min

+24 h 30 min

+25 h +25 h 30 m

in +26 h +27 h +28 h

+28 h 30 min

+29 h +29 h 30 m

in +30 h +31 h +32 h +34 h

+34 h 30 min

+35 h +35 h 30 m

in +36 h +38 h +40 h

+48 h

+72 h

+96 h

+120 h


Blood samples for PD assessments × × × × × × × ×e × × × × × × ×e × × × × × × × × × × × × ×e × × × × × × ×e × × × × × ×Urine samples for PD assessments 0-4, 4-10, 10-13, 13-24 h after dosing on Day 9 24-28, 28-34, 34-37, 37-48 h after dosing on Day 9

Safety procedures Chemistry × × ×

Haematology × × ×Urinalysis × × ×

Serum pregnancy test ×Urine pregnancy test ×

Adverse events continuous Concomitant medication continuous

a Review of information only. b Height is only measured at screening. c Standarizied meals on Days 1, 2, 9, and 10 will be similar in terms of content and amounts. d If symptoms indicative of hypoglycemia appear, blood glucose will be immediately measured via a “fingerstick”. e Blood samples for PD assessment obtained immediately before a meal.


189


2.7.6.10.2 要約


本試験には 27 名が登録された．カナグリフロジン 50 mg，100 mg 及び 300 mg（各 9 名の

3 群）が，Day 1 では単回経口投与，Day 4～9 では 1 日 1 回の反復経口投与を受け，すべて

の被験者が試験を終了した．

27 名すべての被験者について，薬物動態，薬力学的作用，ファーマコゲノミクス及び安全

性の評価が実施された．

また，本試験では UGT1A9 及び UGT2B4 遺伝子のジェノタイピングを実施し，UGT1A9*3

又は UGT1A9 プロモータ変異（’H5 又は H13’）若しくは UGT2B4*2 のいずれかを保有する

被験者の薬物動態データを，変異を保有しない被験者と比較した．

(2) 被験者背景

被験者背景を表 2.7.6.10―3 に示した．

全被験者の平均年齢は 42.8 歳（年齢範囲：26～55 歳），平均 BMI は 24.77 kg/m2 であった．

各群の年齢（中央値）及び平均 BMI は同程度であった．すべての被験者は白人であった．カ

ナグリフロジン 300 mg 群の 1 名はヒスパニック又はラテン系であったが，この被験者以外

はすべてヒスパニック又はラテン系以外であった．いずれの投与群も女性より男性の割合が

高かった．本試験の参加を妨げるような臨床的に重要な治療歴を有する被験者は報告されな

かった．

190




合計 (N=27)

50 mg (N=9)

100 mg (N=9)

300 mg (N=9)


6 (67) 3 (33)

5 (56) 4 (44)

7 (78) 2 (22)

18 (67) 9 (33)


44.0 (7.91)

45.0 (32；55)

43.2 (9.43)

46.0 (26；51)

41.2 (9.13)

44.0 (27；51)

42.8 (8.58)

45.0 (26；55)

人種，n（%）白人

9 (100)

9 (100)

9 (100)

27 (100)


0

9 (100)

0

9 (100)

1 (11) 8 (89)

1 (4)

26 (96)


73.56 (13.687)

70.30 (56.9；97.5)

75.50 (9.704)

78.20 (58.6；89.9)

74.28 (12.146)

77.20 (57.4；93.9)

74.44 (11.519)

77.20 (56.9；97.5)


171.8 (9.82)

175.0 (150；183)

173.4 (7.42)

174.0 (160；184)

174.3 (9.11)

176.0 (161；188)

173.2 (8.56)

175.0 (150；188)


24.84 (3.430)

26.00 (19.7；30.4)

25.13 (3.302)

25.10 (20.8；30.0)

24.32 (2.398)

25.20 (19.2；26.6)

24.77 (2.977)

25.20 (19.2；30.4)


(3) 薬物動態

1) カナグリフロジン

カナグリフロジン 50 mg，100 mg 及び 300 mg を 1 日 1 回反復投与したときのカナグリフ

ロジン，M7 及び M5 の Ctroughはいずれの投与群も反復投与 4 日目（Day 7）に定常状態とな

った．

血漿中カナグリフロジン濃度推移を図 2.7.6.10－1 に，薬物動態パラメータを表

2.7.6.10―4 に示した．

カナグリフロジンを単回投与（Day 1）及び反復投与（Day 4～9）したときの血漿中カナグ

リフロジン濃度は，いずれの投与群においても速やかに上昇し，tmaxの中央値は 1.0 時間であ

った．

191



注：カナグリフロジン 1 日 1 回の反復投与は Day 4～9 に行った．

図 2.7.6.10－1 血漿中カナグリフロジン濃度推移（平均値+標準偏差）（薬物動態解析対象

集団）

5.3.3.1―4 Figure 1 より引用

カナグリフロジンを単回投与したとき及び定常状態での Cmax 及び AUC0-τ の平均値は投与

量に伴い上昇した．カナグリフロジンの用量比 1.0：2.0：6.0 に対して，Cmax の平均値は Day

1 では約 1.0：2.0：5.6，Day 9 では約 1.0：2.3：6.8 の比で上昇した．同様に，AUC0-τの平均

値は Day 1 では約 1.0：2.1：6.4，Day 9 では約 1.0：2.2：6.9 の比で上昇した．AR（Day 1 の

AUC0-τに対する Day 9 の AUC0-τの比）の平均値は 1.03～1.12 であり，いずれの投与群におい

ても問題となるような蓄積性は見られなかった．

t1/2 の平均値は，Day 1 では 9.26～11.7 時間，Day 9 では 13.3～14.0 時間であり，Day 1 及び

Day 9 とも投与量間で違いは見られなかった．Day 1 及び Day 9 において，CL/F の平均値は

100 mg 及び 300 mg 投与で同程度であったが，50 mg 投与と比較すると約 20%低かった．Vd/F

の平均値は Day 1 では投与量間で違いはなかった．定常状態では，Vd/F の平均値は 100 mg

及び 300 mg 投与では同程度であったが，50 mg 投与と比較すると約 30%低かった．

Day 1 のカナグリフロジン単回投与 48 時間後まで及び Day 9 の 24 時間までの Ae%はいず

れも 1%未満であった．

192


表 2.7.6.10－4 カナグリフロジンの薬物動態パラメータ，平均値（標準偏差）（薬物動態解

析対象集団） Day

パラメータ

50 mg

100 mg

300 mg

Day 1 N Cmax (ng/mL) tmax (h) a AUC0-τ (ng·h/mL) AUC0-∞ (ng·h/mL) t1/2 (h) b CL/F (L/h) Vd/F (L) e

Ae%0-48h CLR (L/h)

9

521 (132) 1.00 (0.98–1.50)

2678 (1238) 3087 (1606) 9.26 (2.42) 18.6 (5.56) 243 (93.7)

0.407 (0.215) 0.0757 (0.0484)

9

1031 (282) 1.02 (1.00–5.00)

5519 (565) 6684 (906) c 11.7 (2.49) c 15.2 (2.05) c 254 (50.1) c

0.355 (0.129) 0.0564 (0.0208)

9

2897 (652) 1.00 (1.00–1.50)

17149 (3325) 20732 (4197)

11.5 (1.16) 14.9 (2.71) 250 (59.2)

0.408 (0.118) 0.0616 (0.0114)

Day 9 N Cmax (ng/mL) tmax (h) a AUC0-τ (ng·h/mL) t1/2 (h) b CL/F (L/h) Vd/F (L) e

Ae%0-24h CLR (L/h)

9

494 (164) 1.00 (0.50–2.02)

2801 (1527) 14.0 (4.62) 20.6 (6.16) 402 (149)

0.544 (0.310) 0.110 (0.0666)

9

1118 (143) 1.00 (1.00–1.50)

6056 (959) 13.3 (4.79) d 16.4 (2.16) d 304 (79.7) d

0.662 (0.214) 0.111 (0.0359)

9

3379 (728) 1.00 (1.00–1.50)

19252 (5348) 13.5 (3.22) 16.4 (3.60) 319 (104)

0.699 (0.235) 0.110 (0.0267)

AR 1.03 (0.123) 1.10 (0.119) 1.12 (0.178)

N：合計被験者数，r2adj：自由度調整済みの決定係数． a：中央値（範囲）． b：Day 1 は 72 時間まで，Day 9 は 120 時間までの血漿検体についてそれぞれ算出した． c：n=8｛1 名では Kel が算出できなかった（r2adj：0.8497）ために，Kel から算出されるパラメータについては，記述統計

量から除外した．｝ d：n=8｛1 名では Kel が算出できなかった（r2adj：0.8396）ために，Kel から算出されるパラメータについては，記述統計

量から除外した．｝ e：Vd/F は単回投与では“投与量/（Kel*AUC0-∞）”，反復投与では“投与量/（Kel*AUC0-τ）”．注：カナグリフロジン 1 日 1 回の反復投与は Day 4～9 に行った． 5.3.3.1―4 Table 6 より引用

反復投与による薬物動態変化を評価するため，Day 9 の AUC0-τと Day 1 の AUC0-∞の相関性

を直線回帰分析によって検討したところ，回帰直線の傾きは 0.955 であり，1 に近かった．自

由度調整済みの決定係数（以下，r2adj）値は 0.971 であり，AUC0-τと AUC0-∞の間には強い相

関関係が認められた．また，M7 及び M5 についても同様に解析した結果，いずれの代謝物

も回帰直線の傾きは統計学的に有意であった（p ≤ 0.0001）．

2) M7

血漿中 M7 濃度推移を図 2.7.6.10－2 に，薬物動態パラメータを表 2.7.6.10―5 に示した．

カナグリフロジンを単回投与及び反復投与したときの血漿中 M7 濃度は，いずれの投与量

においても速やかに上昇し，Day 1 及び Day 9 での tmaxの中央値は 1.5～2.0 時間であった．

193


n：部分集団における合計被験者数．注：カナグリフロジン 1 日 1 回の反復投与は Day 4～9 に行った．

図 2.7.6.10－2 血漿中 M7 濃度推移（平均値+標準偏差）（薬物動態解析対象集団）


カナグリフロジンを単回投与したとき及び定常状態での血漿中M7のCmax及びAUC0-τの平

均値は投与量に伴い上昇した．カナグリフロジンの用量比 1.0：2.0：6.0 に対して，M7 の Cmax

の平均値は Day 1 では約 1.0：1.9：5.3，Day 9 では約 1.0：1.8：6.3 の比で上昇した．同様に，

M7 の AUC0-τの平均値は Day 1 では約 1.0：2.0：6.4，Day 9 では約 1.0：1.9：6.9 の比で上昇

した．M7 の AR は 1.05～1.14 であり，いずれの投与群においても問題となる蓄積性は見ら

れなかった．

M7 の t1/2 の平均値は，Day 1 では 8.93～11.9 時間，Day 9 では 13.6～14.4 時間であった．

Ae%は，Day 1 の単回投与 48 時間後まででは約 15.9～17.6%，Day 9 の 24 時間後まででは

約 17.7～19.4%であった．

M7 の Cmax及び AUC0-τの M/P 比はそれぞれ約 0.4～0.6，約 0.5～0.7 であり，いずれの投与

量，投与日でも同程度であった．

194


表 2.7.6.10－5 M7 の薬物動態パラメータ，平均値（標準偏差）（薬物動態解析対象集団） Day

パラメータ

50 mg

100 mg

300 mg

Day 1 N Cmax (ng/mL) tmax (h) a AUC0-τ (ng·h/mL) AUC0-∞ (ng·h/mL) t1/2 (h) b Ae%0-48h CLR (L/h) M/P Cmax比 M/P AUC0-τ比

9

345 (84.7) 2.00 (1.45–3.03)

2214 (641) 2376 (769) 8.93 (2.82) 15.9 (3.50) 4.56 (1.07)

0.498 (0.127) 0.649 (0.201)

9

655 (300) 2.00 (1.50–6.00)

4327 (1465) 5221 (1738) d 11.7 (2.08) d 17.6 (2.72) 5.14 (1.30)

0.462 (0.124) 0.571 (0.177)

9

1830 (586) 2.00 (1.50–3.00)

14216 (5595) 17743 (7052)

11.9 (1.29) 16.3 (3.14) 4.49 (1.51)

0.474 (0.160) 0.604 (0.188)

Day 9 N Cmax (ng/mL) tmax (h) a AUC0-τ (ng·h/mL) t1/2 (h) b Ae%0-24h CLR (L/h) M/P Cmax比 M/P AUC0-τ比

9

364 (101) 1.53 (1.50–3.00)

2335 (682) 13.7 (5.11) c 17.7 (3.97) 5.44 (1.68)

0.572 (0.183) 0.672 (0.230)

9

641 (211) 1.50 (1.48–2.00)

4507 (1354) 13.6 (4.93) e 19.1 (4.26) 6.32 (2.63)

0.420 (0.121) 0.546 (0.161)

9

2277 (762) 2.00 (1.50–2.00)

16066 (6832) 14.4 (4.22) 19.4 (3.64) 5.47 (1.64)

0.494 (0.124) 0.608 (0.175)

AR 1.06 (0.126) 1.05 (0.121) 1.14 (0.193)

N：合計被験者数，r2adj：自由度調整済みの決定係数，M/P 比：未変化体に対する代謝物のモル比． a：中央値（範囲）． b：Day 1 は 72 時間まで，Day 9 は 120 時間までの血漿検体についてそれぞれ算出した． c：n=8｛1 名では Kel が算出できなかった（r2adj：0.8811）ために，Kel から算出されるパラメータについては，記述統計

量から除外した．｝ d：n=8｛1 名では Kel が算出できなかった（r2adj：0.8711）ために，Kel から算出されるパラメータについては，記述統計

量から除外した．｝ e：n=8｛1 名では Kel が算出できなかった（r2adj：0.8766）ために，Kel から算出されるパラメータについては，記述統計

量から除外した．｝注：カナグリフロジン 1 日 1 回の反復投与は Day 4～9 に行った． 5.3.3.1―4 Table 7 より引用

3) M5

血漿中 M5 濃度推移を図 2.7.6.10－3 に，薬物動態パラメータを表 2.7.6.10―6 に示した．

カナグリフロジンを単回投与及び反復投与したときの血漿中 M5 濃度は，いずれの投与群

においても速やかに上昇し，Day 1 及び Day 9 での tmaxの中央値は約 2.0 時間であった．

195



図 2.7.6.10－3 血漿中 M5 濃度推移（平均値+標準偏差）（薬物動態解析対象集団）


カナグリフロジンを単回投与したとき及び定常状態での血漿中M5のCmax及びAUC0-τの平

均値は投与量に伴い上昇した．カナグリフロジンの用量比 1.0：2.0：6.0 に対して，血漿中

M5 の Cmaxの平均値は Day 1 では約 1.0：1.9：5.4，Day 9 では約 1.0：1.7：5.9 の比で上昇し

た．同様に，血漿中 M5 の AUC0-τの平均値は Day 1 では約 1.0：1.9：6.2，Day 9 では約 1.0：

1.9：6.3 の比で上昇した．M5 の AR は 1.02～1.11 であり，いずれの投与群においても問題と

なる蓄積性は見られなかった．

血漿中 M5 の t1/2 の平均値は，Day 1 では 10.0～12.3 時間，Day 9 ではわずかに長くなり約

13.0～14.3 時間であった．

M5 の Ae%は，Day 1 の単回投与 48 時間後まででは 7.99～8.69%，Day 9 の 24 時間後まで

では 8.88～10.0%であった．

M5 の Cmax 及び AUC0-τの M/P 比はそれぞれ約 0.3，約 0.4～0.5 であり，いずれの投与量，

投与日でも同程度であった．

196


表 2.7.6.10－6 M5 の薬物動態パラメータ，平均値（標準偏差）（薬物動態解析対象集団） Day

パラメータ

50 mg

100 mg

300 mg

Day 1 N Cmax (ng/mL) tmax (h) a AUC0-τ (ng·h/mL) AUC0-∞ (ng·h/mL) t1/2 (h) b Ae%0-48h CLR (L/h) M/P Cmax比 M/P AUC0-τ比

9

217 (94.5) 2.00 (1.45–5.02)

1772 (972) 2235 (1320) c 10.0 (2.28) c 7.99 (3.91)

2.76 (0.705) 0.298 (0.0972) 0.484 (0.197)

9

405 (95.3) 2.02 (1.50–5.00)

3412 (944) 4464 (1518) 12.3 (2.92) 8.22 (1.84)

2.80 (0.572) 0.304 (0.108) 0.451 (0.117)

9

1177 (488) 2.00 (1.50–4.00)

10948 (4608) 14307 (5829) 12.0 (1.66) 8.69 (2.86)

2.83 (0.791) 0.306 (0.128) 0.467 (0.178)

Day 9 N Cmax (ng/mL) tmax (h) a AUC0-τ (ng·h/mL) t1/2 (h) b Ae%0-24h CLR (L/h) M/P Cmax比 M/P AUC0-τ比

9

227 (110) 2.00 (1.50–4.00)

1860 (1028) 13.0 (4.50) d 9.14 (4.05) 3.54 (1.04)

0.345 (0.155) 0.513 (0.257)

9

385 (77.7) 2.00 (1.48–4.00)

3512 (1089) 14.2 (5.45) 8.88 (1.57) 3.69 (1.12)

0.255 (0.0598) 0.420 (0.0933)

9

1342 (443) 2.00 (1.50–4.00)

11792 (4332) 14.3 (4.18) 10.0 (2.24)

3.71 (0.844) 0.297 (0.0877) 0.447 (0.117)

AR 1.07 (0.130) 1.02 (0.0964) 1.11 (0.205)

N：合計被験者数，r2adj：自由度調整済みの決定係数，M/P 比：未変化体に対する代謝物のモル比． a：中央値（範囲）． b：Day 1 は 72 時間まで，Day 9 は 120 時間までの血漿検体についてそれぞれ算出した． c：n=8｛1 名では Kel が算出できなかった（r2adj：0.8177）ために，Kel から算出されるパラメータについては，記述統計

量から除外した．｝ d：n=6｛3 名では Kel が算出できなかった（r2adj：0.5870，0.8359 及び 0.8438）ために，Kel から算出されるパラメータに

ついては，記述統計量から除外した．｝注：カナグリフロジン 1 日 1 回の反復投与は Day 4～9 に行った． 5.3.3.1―4 Table 8 より引用

(4) 薬力学

1) RTG

RTG の時間推移を図 2.7.6.10－4 に，RTG0-24hを表 2.7.6.10―7 に示した．

カナグリフロジンは用量及び時間依存的に RTG を低下させた．未治療の健康被験者での

RTG 値は 180 mg/dL と報告されているが，100 mg 及び 300 mg 投与では，RTG の平均値は最大

で約 38 mg/dL，50 mg 投与では最大で約 50 mg/dL まで低下した．RTG の低下は Day 1 と Day

9 で同程度であった．Day 10 での RTGは血漿中カナグリフロジン濃度の低下に伴いわずかに

上昇した．

197


RTG：腎糖排泄閾値．注：カナグリフロジン 1 日 1 回の反復投与は Day 4～9 に行った．注：RTG 値は検体採取区間の中間時点にプロットした（例えば，RTG0-4h値は 2 時間のところにプロット

した）．

図 2.7.6.10－4 腎糖排泄閾値の推移（平均値+標準偏差）（薬力学解析対象集団）


RTG0-24hの平均値は投与量に伴い低下した．Day 9 では，RTG0-24hの平均値は 50 mg 投与で

約 82 mg/dL，100 mg 投与で 63 mg/dL，300 mg 投与で 47 mg/dL に低下した．Day 9 での RTG0-24h

の平均値は各投与量において Day 1 と同程度であった．

表 2.7.6.10－7 24 時間腎糖排泄閾値（mg/dL），平均値（標準偏差）（薬力学解析対象集団） Day

50 mg 100 mg 300 mg

N 平均値（標準偏差） N 平均値（標準偏差） N 平均値（標準偏差）

Day 1 単回投与 Day 9 反復投与

8 a 9

75.4 (5.3) 82.1 (9.1)

9 9

58.2 (16.2) 63.0 (20.1)

9 9

45.4 (15.3) 47.0 (17.3)

N：合計被験者数． a：n=8｛1 名で腎糖排泄閾値を算出するためには，Day 1 の夜間の尿中グルコース排泄量が非常に少なかった（100 mg 未

満）ことによる．｝注：カナグリフロジン 1 日 1 回の反復投与は Day 4～9 に行った． 5.3.3.1―4 Table 9 より引用

198


2) 尿中グルコース排泄

累積 UGE の時間推移を図 2.7.6.10－5 に，UGE0-24h を表 2.7.6.10―8 に示した．

UGE は投与量に伴い増加した．Day 9 での UGE0-24h の平均値は，50 mg 投与で 28.9 g，100

mg 投与で 44.6 g 及び 300 mg 投与で 60.9 g であった．Day 10 の UGE0-24hの平均値はすべての

投与量において Day 9 よりも低く，血漿中カナグリフロジン濃度の低下に一致していた．50

mg 投与では，100 mg 投与及び 300 mg 投与よりも，夜間の UGE（UGE13-24h）がかなり小さ

かった．

注：カナグリフロジン 1 日 1 回の反復投与は Day 4～9 に行った．

図 2.7.6.10－5 累積尿中グルコース排泄量の推移（平均値+標準偏差）（薬力学解析対象集

団）


表 2.7.6.10－8 24 時間尿中グルコース排泄量（g），平均値（標準偏差）（薬力学解析対象集団） Day

50 mg 100 mg 300 mg

N 平均値（標準偏差） N 平均値（標準偏差） N 平均値（標準偏差）

Day 1 単回投与 Day 9 反復投与

9 9

34.5 (10.3) 28.9 (9.9)

9 9

48.1 (12.3) 44.6 (16.5)

9 9

62.0 (10.9) 60.9 (18.7)

N：合計被験者数．注：カナグリフロジン 1 日 1 回の反復投与は Day 4～9 に行った． 5.3.3.1―4 Table 10 より引用

199


3) 血糖値

(a) 24 時間血糖値

血糖値推移を図 2.7.6.10－6 に，MPG0-24hを表 2.7.6.10―9 に示した．

血糖値の平均値推移及び MPG0-24hは，いずれの投与量，投与日においてもおおむね同程度

であったが，50 mg 投与に比べて 100 mg 及び 300 mg 投与ではわずかに低かった．


図 2.7.6.10－6 血糖値推移（平均値+標準偏差）（薬力学解析対象集団） 5.3.3.1―4 Figure 7 より引用

表 2.7.6.10－9 24 時間平均血糖値（mg/dL），平均値（標準偏差）（薬力学解析対象集団） Day 50 mg 100 mg 300 mg

N Day 1 単回投与 Day 9 反復投与

9 100 (7.9) 99.8 (5.0)

9 92.8 (7.9) 94.5 (6.9)

9 93.3 (5.3) 93.9 (4.9)


200


(b) 朝食時の食後血糖変動

平均 Incremental 血糖値（0～4 時間）を表 2.7.6.10―10 に示した．

カナグリフロジン 100 mg 及び 300 mg 投与は，カナグリフロジン 50 mg 投与に比べて，Day

1 及び Day 9 の朝食後の初期の血糖値上昇を低下させた．血糖値の緩やかな上昇は，100 mg

及び 300 mg 投与では 30 分後に見られ，300 mg 投与では血糖値が最高濃度に達する時間が遅

延した．このように用量間で血糖値推移に違いは見られたが，0～4 時間の平均 Incremental

血糖値に違いは見られなかった．Day 10 においては 0～4 時間での RTG は 50 mg/dL 以下を維

持していたが，0～4 時間の平均 Incremental 血糖値には投与量間で意味のある差はなかった．

表 2.7.6.10－10 平均 Incremental 血糖値（0～4 時間）（mg/dL）平均値（標準偏差）（薬力

学解析対象集団） Day 50 mg 100 mg 300 mg

N Day 1 単回投与 Day 9 反復投与

9 7.4 (6.5) 9.5 (5.4)

9 4.8 (5.0) 6.2 (3.6)

9 9.0 (6.1) 9.6 (4.8)


4) 薬物動態と薬力学的作用の関連性

血漿中カナグリフロジン濃度と RTG の関連性を図 2.7.6.10－7 に，そのパラメータを表

2.7.6.10―11 に示した．

RTG は血漿中カナグリフロジン濃度の上昇に伴い低下した．RTG と血漿中カナグリフロジ

ン濃度は下記式のシグモイド曲線に当てはめた．健康被験者の RTGのベースライン値を 180

mg/dL とした．ただし，「CANA」は平均血漿中カナグリフロジン濃度（AUC/時間），RTGmin

は最大低下効果を示した．

RTG (mg/dL)=180 mg/dL−｛180 mg/dL−RTGmin (mg/dL)｝×CANA (ng/mL)÷｛CANA (ng/mL)+EC50

(ng/mL)｝

Day 1，Day 9 及び Day 10 のすべてのデータ，又は Day 9（定常状態）のデータのみを用い

た場合のいずれにおいても当てはまりは良好であった．すべてのデータを用いた場合，RTG

の最大低下効果は38 mg/dL，血漿中カナグリフロジンの50%有効濃度（以下，EC50）は21 ng/mL

であった．Day 9 のデータのみを用いた場合，EC50は 33 ng/mL とわずかに高かったが，おお

むね同様の結果となった．Day 9 のみのデータでは EC50 付近又はそれより低い血漿中カナグ

リフロジン濃度値が少なかったため，Day 1，Day 9 及び Day 10 のすべてのデータから算出さ

れた EC50がより正確であると考えられた．

201


RTG：腎糖排泄閾値，EC50：50%有効濃度．注：各プロットは，採尿日ごとの各採尿区間で算出された被験者別データを表す．血漿中カナグリフロジ

ン濃度は採尿区間の平均血漿中濃度（AUC/時間）を示す．実線はフィッティング曲線，破線はその

95%信頼区間を表す．

図 2.7.6.10－7 血漿中カナグリフロジン濃度と腎糖排泄閾値（RTG）との関連性（薬力学－

薬物動態解析対象集団） 5.3.3.1―4 Figure 9 より引用

202


表 2.7.6.10－11 薬物動態－薬力学的作用の関連性に関するパラメータ（薬物動態－薬力

学解析対象集団）パラメータ

最良適合値（95%信頼区間）

3 日間の全データを使用 (Day 1，Day 9 及び Day 10)

定常状態でのデータのみを使用 (Day 9)

RTG min (mg/dL) EC50 (ng/mL) 決定係数 r2

37.5 (34.3–40.8) 21.0 (18.3–23.8)

0.66

34.8 (29.1–40.5) 33.0 (25.0–40.9)

0.65

RTG：腎糖排泄閾値，EC50：50%有効濃度．

5.3.3.1―4 Table 13 より引用


50 mg 群の 1 名で UGT1A9*3 変異が確認され，2 つの UGT2B4*2 アレル（*2/*2）も保有し

ていた．当該被験者では，M7 の Cmax及び AUC の M/P 比は UGT1A9*3 を保有していない被

験者と比べて低かったが，M7 とカナグリフロジンの AUC はもっとも高い値を示した．M5

についても同様の結果であった．

UGT1A9*1/‘H5 又は H13’遺伝子型を保有する被験者 3 名と薬物動態パラメータの間には，

この投与群の他の被験者と比べて明らかな関連性は見られなかった．

UGT2B4 について，UGT2B4*2 を有する被験者で M5 の AUC0-τ及び Cmaxの M/P 比がわず

かに低かったが，薬物動態との明瞭な関連性は見られなかった．

(6) 安全性

1) 有害事象

治験薬投与後に発現した MedDRA SOC 別 PT 別の有害事象を表 2.7.6.10―12 に，副作用を

表 2.7.6.10―13 に示した．

全体では 27 名中 12 名（44.4%）に有害事象が 1 件以上発現した．50 mg 群では 9 名中 5 名

（55.6%），100 mg 群では 9 名中 3 名（33.3%）及び 300 mg 群では 9 名中 4 名（44.4%）に有

害事象が 1 件以上発現し，発現率は同程度であった．

試験期間中に多く認められた有害事象（SOC）は「胃腸障害」｛6 名（22.2%）｝，「神経系障

害」｛5 名（18.5%）｝及び「皮膚および皮下組織障害」｛3 名（11.1%）｝であった．また，試

験期間中に複数の被験者に認められた有害事象（PT）は浮動性めまい｛4 名（14.8%）｝，頭痛

及び頻尿｛いずれも 2 名（7.4%）｝であった．腹痛，下痢，歯の知覚過敏，発疹，皮膚刺激，

鼻咽頭炎，開放創及び発声障害は 50 mg 群にのみ，腹部不快感，口内乾燥，消化不良，紅斑，

食欲減退及び筋肉痛は 100 mg 群にのみ，腹部膨満，排尿困難及び亀頭炎は 300 mg 群にのみ

報告された．浮動性めまいは 4 名に発現したが，いずれも無治療で治癒可能で（self-limited），

程度は軽度で，治験薬との因果関係は関連は疑わしいと判断された．これらの 4 名では血圧

及び脈拍数は正常であった．「皮膚および皮下組織障害」の有害事象は3名3件に発現したが，

発疹と治験薬との因果関係は関連なし，紅斑は多分関連ありと，それぞれ治験担当医師によ

り判断された．頻尿は 2 名に発現したが，治験薬との因果関係ではいずれも多分関連ありと

203


治験担当医師により判断された．排尿困難の 1 名は治験薬との因果関係では関連あるかもし

れないと判断された．亀頭炎は 1 名に発現したが，無処置で回復したが，治験薬との因果関

係では関連ありと治験担当医師により判断された．発現したすべての有害事象の程度は軽度

であった．


器官別大分類 (MedDRA ver.13.1)



総被験者数10 5 (55.6) 8 3 (33.3) 8 4 (44.4) 26 12 (44.4)

胃腸障害 3 3 (33.3) 3 2 (22.2) 1 1 (11.1) 7 6 (22.2)

　腹部不快感 0 0 1 1 (11.1) 0 0 1 1 (3.7)

　腹部膨満 0 0 0 0 1 1 (11.1) 1 1 (3.7)

　腹痛 1 1 (11.1) 0 0 0 0 1 1 (3.7)

　下痢 1 1 (11.1) 0 0 0 0 1 1 (3.7)

　口内乾燥 0 0 1 1 (11.1) 0 0 1 1 (3.7)

　消化不良 0 0 1 1 (11.1) 0 0 1 1 (3.7)

　歯の知覚過敏 1 1 (11.1) 0 0 0 0 1 1 (3.7)

感染症および寄生虫症 1 1 (11.1) 0 0 0 0 1 1 (3.7)

　鼻咽頭炎 1 1 (11.1) 0 0 0 0 1 1 (3.7)

傷害、中毒および処置合併症 1 1 (11.1) 0 0 0 0 1 1 (3.7)

　開放創 1 1 (11.1) 0 0 0 0 1 1 (3.7)

代謝および栄養障害 0 0 1 1 (11.1) 0 0 1 1 (3.7)

　食欲減退 0 0 1 1 (11.1) 0 0 1 1 (3.7)

筋骨格系および結合組織障害 0 0 1 1 (11.1) 0 0 1 1 (3.7)

　筋肉痛 0 0 1 1 (11.1) 0 0 1 1 (3.7)

神経系障害 1 1 (11.1) 2 1 (11.1) 4 3 (33.3) 7 5 (18.5)

　浮動性めまい 1 1 (11.1) 1 1 (11.1) 3 2 (22.2) 5 4 (14.8)

　頭痛 0 0 1 1 (11.1) 1 1 (11.1) 2 2 (7.4)

腎および尿路障害 1 1 (11.1) 0 0 2 1 (11.1) 3 2 (7.4)

　排尿困難 0 0 0 0 1 1 (11.1) 1 1 (3.7)

　頻尿 1 1 (11.1) 0 0 1 1 (11.1) 2 2 (7.4)

生殖系および乳房障害 0 0 0 0 1 1 (11.1) 1 1 (3.7)

　亀頭炎 0 0 0 0 1 1 (11.1) 1 1 (3.7)

呼吸器、胸郭および縦隔障害 1 1 (11.1) 0 0 0 0 1 1 (3.7)

　発声障害 1 1 (11.1) 0 0 0 0 1 1 (3.7)

皮膚および皮下組織障害 2 2 (22.2) 1 1 (11.1) 0 0 3 3 (11.1)

　紅斑 0 0 1 1 (11.1) 0 0 1 1 (3.7)

　発疹 1 1 (11.1) 0 0 0 0 1 1 (3.7)

　皮膚刺激 1 1 (11.1) 0 0 0 0 1 1 (3.7)

合計

(N=9)

50 mg

(N=9)


(N=27)

300 mg

(N=9)

100 mg

N：合計被験者数，n：部分集団における合計被験者数． 5.3.3.1―4 Table 14 より引用（一部改変）

204






被験者数1 1 (11.1) 1 1 (11.1) 3 2 (22.2) 5 4 (14.8)

腎および尿路障害 1 1 (11.1) 0 0 2 1 (11.1) 3 2 (7.4)

　排尿困難 0 0 0 0 1 1 (11.1) 1 1 (3.7)

　頻尿 1 1 (11.1) 0 0 1 1 (11.1) 2 2 (7.4)

生殖系および乳房障害 0 0 0 0 1 1 (11.1) 1 1 (3.7)

　亀頭炎 0 0 0 0 1 1 (11.1) 1 1 (3.7)

皮膚および皮下組織障害 0 0 1 1 (11.1) 0 0 1 1 (3.7)

　紅斑 0 0 1 1 (11.1) 0 0 1 1 (3.7)

合計

(N=9) (N=9) (N=9) (N=27)


50 mg 100 mg 300 mg





本試験期間中に死亡，その他の重篤な有害事象は報告されなかった．また，低血糖及び持

続性の有害事象はなかった．


有害事象発現による試験中止はなかった．

4) 臨床検査

血液学的検査項目の平均値では，臨床的に重要なベースラインからの変化はなかった．血

液生化学検査項目の平均値では，臨床的に重要なベースラインからの変化はなかったが，以

下のような変化が観察された．血漿中尿酸濃度は，すべての投与群において Day 9 ではベー

スラインから 28～33%減少したが，最終来院時には基準値範囲内に回復した．ALT は，50 mg

群及び 300 mg 群においてベースラインからわずかに増加したが，100 mg 群では意味のある

変化はなかった．γ-GTP 及び LDH はすべての投与群においてベースラインから約 10～20%

減少したが，この減少は用量依存的ではなかった．γ-GTP は 50 mg 群及び 300 mg 群では最終

来院時にはベースライン値まで回復したが，100 mg 群では γ-GTP の回復は見られなかった．

LDH は 300 mg 群を除いて，最終来院時にはベースライン値まで回復した．CK はすべての投

与群においてベースラインに比べて減少し，投与量に伴い減少が大きくなった．しかし，最

終来院時にはおおむねベースライン値まで回復した．尿検査項目（ディップステック，検鏡，

比重及び pH など）では，臨床的に重要な変化はなかった．カナグリフロジンの作用メカニ

ズムによる一時的な尿糖が見られた．24 時間総尿量に関して，Day 1 の尿量は Day 2 よりも，

Day 9 の尿量は Day 10 よりも多かったが，カナグリフロジンの投与量に依存する傾向はなか

った．有害事象として報告された臨床検査値異常はなかった．被験者ごとでは，ベースライ

ンから最終来院までに臨床的に意味のある検査値の変化は見られなかった．一部の被験者で

ALT のわずかな増加が見られたが，ビリルビンの増加はなく，他の肝機能マーカー（AST，

205


ビリルビン又は γ-GTP など）の増加もなかった．


バイタルサイン又は身体所見では，臨床的に重要な変化はなかったが，以下のような変化

が見られた．50 mg 群では体重及び BMI の変化はなかったが，100 mg 群及び 300 mg 群では

わずかに減少が見られた．座位での脈拍数には治験薬投与が関連するような影響は見られな

かったが，300 mg 群ではわずかに脈拍数は増加した．すべての投与群において，座位での収

縮期血圧及び拡張期血圧はベースラインからわずかに低下したが，投与量には関係がなかっ

た．

6) 心電図

心電図パラメータ（心拍数，PR，QRS，QT 間隔，QTcB 又は QTcF 間隔）及び形態におい

て，50 mg，100 mg 及び 300 mg のいずれの投与群でも治験薬投与に関連した変化は見られな

かった．QTcB 又は QTcF が 480 msec 超となった被験者は，50 mg，100 mg 及び 300 mg のい

ずれの投与群でも見られなかった．300 mg 群で QTcB 又は QTcF が 450 msec 超となった被験

者はなかったが，50 mg 群では QTcB 及び QTcF で，100 mg 群では QTcB で 450 msec 超とな

った被験者が見られた．QTcB 又は QTcF 間隔がベースラインから 60 msec 超増加した被験者

は 50 mg，100 mg 及び 300 mg のいずれの投与群でもなかった．臨床的に重要な心電図異常

は見られなかった．


206


2.7.6.10.3 結論

(1) 血漿中カナグリフロジン及び代謝物の Cmax及び AUC は，Day 1 及び Day 9 共に投与量に

伴い増加した．tmaxの中央値及び t1/2 の平均値は投与量間で変化はなかった．

(2) すべての投与群において，カナグリフロジンは 4 回目の投与で定常状態に達した．

(3) カナグリフロジンの薬物動態は線形であり，反復投与による薬物動態の変化はなかった．

(4) Ae%は，カナグリフロジンでは 1%未満，M7 及び M5 ではそれぞれ約 18～19%，約 9～

10%であった．

(5) カナグリフロジン，M7 及び M5 にはいずれも問題となる蓄積性は認められなかった．

(6) RTG は投与量及び血漿中カナグリフロジン濃度に依存して低下した．血漿中カナグリフ

ロジン濃度と RTG の関係はシグモイド曲線を示し，RTGminは 38 ng/mL，EC50 は 21 ng/mL

であった．

(7) カナグリフロジン 50 mg，100 mg 及び 300 mg の単回及び反復経口投与の忍容性は，本

試験での健康成人男女においておおむね良好であった．

207


2.7.6.11 マスバランス試験／海外（NAP1006）


2.7.6.11.1 試験方法

表 2.7.6.11―1 試験方法（1／4）項目内容

試験課題名 An Open-Label Study to Investigate the Absorption, Metabolism, and Excretion of JNJ-28431754 in Healthy Male Subjects Following a Single Oral Dose Administration of 14C-JNJ-28431754

試験番号 NAP1006

目的主目的：健康成人男性に[14C]標識カナグリフロジン 200 mg（無水和物として

196 mg）を単回経口投与したときのカナグリフロジンの吸収，代謝

及び排泄を検討する．

副次目的：健康成人男性に[14C]標識カナグリフロジン 200 mg（無水和物として

196 mg）を単回経口投与したときの安全性及び忍容性を評価する．


試験デザイン単回投与，単施設，非盲検試験

被験者数計画時：6 名解析時：薬物動態解析対象被験者数 6 名安全性解析対象被験者数 6 名〔被験者数の設定根拠〕統計学に基づいた例数設計は実施しなかった．6 名はこれらの試験では

一般的な被験者数であり，薬物動態プロファイルの予備的な評価は可

能であると考えた．

対象対象：健康成人〔選択基準〕以下の主要な基準をすべて満たす者を組み入れた． (1) 18 歳以上，45 歳以下の男性 (2) 本試験の目的及び求められる手順を理解したことを示す同意文書


受け，本試験とは別のファーマコゲノミクス検討の同意文書に署名

し，参加する機会を受ける者 (4) 治験担当医師が認める適切な避妊方法（例えば，精管切除，ダブル

バリア法，女性パートナーが有効な避妊方法を行う）を行う者，並

びに試験期間中及び治験薬最終投与後 90 日以内に精子提供を行わ

ない者 (5) BMI が 18 kg/m2 以上，30 kg/m2 以下で，かつ体重が 50 kg 以上の者

208


表 2.7.6.11―1 試験方法（2／4）項目内容

対象（続き） (6) 5 分間仰臥位後の収縮期血圧が 90 mmHg 以上，140 mmHg 以下，拡

張期血圧が 90 mmHg 以下の者 (7) 非喫煙者〔除外基準〕以下の主要な基準のいずれかに合致する者は，本試験の参加から除外

した． (1) 過去 12 ヶ月の間に，職業的な理由又は医学的な理由により，放射

線の曝露を受けた者｛歯科 X 線，胸部及び骨格 X 線は除く（ただ

し，脊柱は除外）｝ (2) 排便習慣（回数，硬さ，量）が最近変化した者，及び不規則な便

通パターン（1 日あたりの排便回数が 1 回未満）の者 (3) 不整脈又はその他の心臓疾患，血液学的疾患，血液凝固障害（何






と考える他の疾患の既往歴や現病歴のある者 (4) 同意を無効にする又は試験手順を遵守する能力が制限される心理

学的及び/又は情動的な問題がある者 (5) 治験薬投与前 7 日以内に臨床的に重要な急性疾患に罹患した者 (6) スクリーニング時又は治験実施医療機関入院時の血液学的検査，

血液生化学検査又は尿検査で臨床的に重要な異常値を示すと治験

担当医師が評価した者 (7) スクリーニング時又は治験実施医療機関入院時の検査で，身体所


ると治験担当医師が評価した者 (8) 食欲不振や過食症などの摂食障害の既往がある者，又はダイエッ

トや栄養療法により最近の体重変化が顕著な者 (9) 予定された初回治験薬投与前 14 日以内に，アセトアミノフェンを

除く処方箋薬又は非処方箋薬（ビタミン剤及びハーブサプリメント

を含む）を使用した者 (10) 過去 5 年以内に薬物又はアルコール乱用の既往がある，若しくは

既往を確信する根拠がある者 (11) スクリーニング時及び Day -1 の薬物（カンナビノイド類，アルコ

ール，アヘン，コカイン，アンフェタミン類，ベンゾジアゼピン

類又はバルビツール酸誘導体など）乱用検査が陽性の者 (12) 治験薬又は製剤に含まれる添加剤のいずれかに対するアレルギー


板減少症の既往のある者 (14) 初回治験薬投与前 3 ヶ月以内に献血や血液製剤の提供，又は 500


209


表 2.7.6.11―1 試験方法（4／4）項目内容

評価項目（続き） 4) 薬物動態パラメータ血液及び血漿中の総放射能の Cmax，tmax，AUC0-24h，総放射能の血

液/血漿比尿及び糞中の総放射能排泄率

(2) 安全性試験期間を通じての有害事象，低血糖，臨床検査値，12 誘導心電図，

バイタルサイン，身体所見及び全身の皮膚評価により，安全性及び

忍容性を評価した．


ュール表 2.7.6.11―2 に示した．

統計手法 (1) 薬物動態血液及び血漿中総放射能濃度の推移図を示した．血液，血漿，尿及

び糞中の総放射能の記述統計量を算出した． (2) 安全性治験薬が投与されたすべての被験者について安全性と忍容性を評価

した．すべての臨床検査値，バイタルサイン，心電図のベースライ

ンは治験薬投与前に行った最終評価と定義した．安全性の結果はすべて一覧表にし，記述統計量を算出した．治験薬

投与後に発現した有害事象の発現率と種類を算出し，程度，治験薬

投与との関連性，重篤度を評価した．臨床検査値は記述統計量を算

出し，ベースラインからの変化をクロス表にした．心電図結果とベ

ースラインからの変化を算出した．


試験実施期間 2007 年 9 月 5 日～2007 年 10 月 4 日

211


表 2.7.6.11―2 検査，観察スケジュール（1／3） Time: Study Days SCRN 1 TRT 2 Post-TRT (Required) 3 Post-TRT (If Needed) 4 FU 5

Events -1 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 1410-14 or

17-21Informed consent 6 × Informed consent (PG) × Final eligibility assessment × Residence (or Visit) in clinic 7 × × × × × × × × × × -----------------------×------------------- ×Screening procedures 23 × Study drug administration 8 × Safety Assessment Adverse events 9 ×---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Adverse event inquiry 10 × × × × × × × × × × -----------------------×------------------- ×Body height 11 × Body temp 12 × × × -----------------------×------------------- ×Body weight 13 × × Clinical safety labs 14 × × × × × × -----------------------×------------------- ×Concom. med. Recording ×---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Drug/alcohol screen × × ECG 12-lead 15 × × × × × × -----------------------×------------------- ×Medical history and demography × Monitor for skin reaction × × × × × × × ×Monitor for symptom of hypoglycemia × × × × × × × ×Physical exam 16 × × × -----------------------×------------------- ×Serology 17 × Vital signs 18 × × × × × × -----------------------×------------------- ×PK Assessment Blood sample for PK 19 × × × × × × × ×Feces sample for PK 20 × × × × × × × × -----------------------×-------------------Urine sample for PK 21 × × × × × × × × -----------------------×-------------------PG Assessment Blood sample for PG 22 ×

212


表 2.7.6.11―2 検査，観察スケジュール（2／3） − When multiple procedures are scheduled at the same time, the following order should be followed: adverse event questioning, 12-lead ECG, vital signs, blood samplings for clinical

laboratory and pharmacokinetic assessment. All procedures should be initiated early enough to maintain the protocol-specified pharmacokinetic blood sampling time.

1. Screening starts within 21 days prior to dosing.

2. Treatment Phase (Day 1). Subject receives a single oral dose of 14C-JNJ-28431754.

3. Post-treatment Phase (Day 1 through Day 8). Subjects reside in the clinical unit. Blood, urine, and feces samples will be collected for up to 168 hours postdose. Radioactivity of

the daily collected urine and stool sample will be closely monitored.

4. On Day 8, subjects who do not show slow excretion of the radiolabel dose, i.e. none of their 120-144 hours postdose (Days 6-7) and 144-168 hours postdose (Days 7-8) collections

of urine and stool samples accounts for ≥2% of the dose/24 hours, can be discharged from the study unit after completing the discharge procedures. Subjects who, by Day 8, have

shown slow excretion of the radiolabel dose, i.e. one of their 120-144 hours postdose (Days 6-7) and 144-168 hours postdose (Days 7-8) collections of urine and stool samples

accounts for ≥2% of the dose/24 hours, will extend their residency in the study unit for up to Day 14. These subjects can be discharged prior to Day 14 when their total

radioactivity excretion data meet the discharge criteria.

5. Subjects who are discharged on Day 8 will return to the clinical unit for final safety follow-up between Day 10 and Day 14. Subject who has to extend his residency for beyond

Day 8 will return to the clinical unit between Day 17 and Day 21 for final safety follow-up.

6. Subjects must read, understand, and sign the Informed Consent Form (ICF) before being involved in any study-related procedure, including screening.

7. Potential subjects will be invited to the clinical unit for screening procedures within 21 days before dosing. Qualified subjects will be admitted to the clinical unit on Day -1 for

eligibility confirmation. Eligible subjects will reside in the clinical unit starting Day -1 through Day 8 and return for final safety follow-up between Day 10 and Day 14. Subjects

who are required to extend the residency (see Footnote # 4) may stay for up to Day 14 and return for final safety follow-up between Day 17 and Day 21.

8. Subjects receive a single oral 196 mg dose of base-form on Day 1 after an overnight fast of at least 8 hours.

9. Adverse events will be recorded starting from when the Informed Consent Form (ICF) is signed till the last study-related procedure (follow-up visit).

10. When subjects are in the clinical unit, adverse events will be queried using non-directive questions when vital signs are taken. At the follow up visit, a special adverse event

assessment is scheduled.

11. Body height will be measured at the screening visit and the collected data will be used to calculate BMI.

12. Body temperature will be measured at screening, on Day -1, at discharge, at discharge for subjects who extend the residency for after Day 8 and at final safety follow-up.

13. Body weight will be measured at screening and on Day -1.The collected screening body weight data will be used to calculate BMI.

14. Fasting (for at least 8 hours) samples for haematology, clinical chemistry, and urinalysis will be conducted at screening, on Day -1, at predose on Day 1 and at 24, 48 and 168

hours post dose (and prior to discharge for subjects who extend the residency for after Day 8) and at the follow up visit.

15. 12-lead ECG will be recorded at screening, on Day -1 and at predose on Day 1, at 2, 24, 48 and 168 hours post dose (and prior to discharge for subjects who extend the residence

for after Day 8), and at the follow up visit.

16. Physical examinations will be performed at screening, on Day -1, at discharge, at discharge for subjects who extend the residency for after Day 8 and at the follow up visit.

17. Serology tests will be performed at screening for HBsAg, anti-HCV antibody, HIV 1 and 2 antibodies.

213


表 2.7.6.11―2 検査，観察スケジュール（3／3） 18. Vital Signs (supine systolic and diastolic blood pressures and pulse rates) will be measured at screening, on Day -1, at predose on Day 1, at 2 h, 24 h, 48 h, and 168 hours postdose

(and prior to discharge for subjects who extend the residence for after Day 8), and at follow-up.

19. Venous blood samples (4 ml each) for the evaluation of JNJ-28431754 in plasma at predose and at 0.5, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 48, 72 hours post-dose (total 13 samples). For

evaluation of total radioactivity in plasma, blood samples (9 ml each) will be collected predose and at 0.5, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 48, 72, 96, 120, 144, and 168 hours

post-dose (total 17 samples). For evaluation of total radioactivity and metabolite profiling in whole blood, blood samples (20.7 ml each) will be collected predose and at 1.5, 4, 8,

12, and 24 hours post-dose (total 6 samples).

20. 24-hour Feces sample for analysis of JNJ-28431754 will be collected daily on Day 1 through Day 8 and, for subjects who are required to extend residency, during the extended

stay. For subjects who extend residency, feces will be collected for each 24-hour interval.

21. Urine samples for analysis of JNJ-28431754 will be collected at predose, 0-4, 4-8, 8-12, 12-24, 24-48, 48-72, 72-96, 96-120, 120-144, and 144-168 hours post dose (total 11

interval-collections). For subjects who extend residency, urine will be collected for each 24-hour interval.

22. A 9 mL blood sample for pharmacogenomic evaluation will be collected from subjects who consent in PG research element of this study.

23. Screening procedures as listed in protocol Sections 4.2. and 4.3. Subjects must agree to follow the prohibitions and restrictions as listed in protocol Section 4.4.


214


2.7.6.11.2 要約


本試験には 6 名の被験者が登録され，6 名すべての被験者が Day 1 に 191.7 mg の[14C]標識

カナグリフロジンを単回経口投与され，全員が試験を終了し，血液，血漿，尿及び糞中の総

放射能が解析された．

治験薬が投与された 6 名の被験者を安全性解析対象集団とした．

(2) 被験者背景


平均年齢は 34.2 歳（年齢範囲：19～45 歳），平均体重は 75.07 kg，平均 BMI は 23.50 kg/m2

のすべて白人であり，6 名の被験者背景は近似していた．

表 2.7.6.11―3 被験者背景（すべての被験者）被験者数，N 6


34.2 (9.87) 36.5

（19；45）

性別，n（%）男 6 (100)

人種，n（%）白人 6 (100)


75.07 (9.634) 76.30

（61.6：87.0）


178.8 (8.35) 179.0

（167；191）

ベースラインでの


23.50 (2.695) 24.20

（18.2；25.8）



215


(3) 薬物動態

1) 血液及び血漿中の総放射能濃度

[14C]標識カナグリフロジンを単回経口投与したときの 168 時間までの血液及び血漿中総放

射能濃度（カナグリフロジンの ng-base eq./mL として表した）の平均値を図 2.7.6.11―1 に，

薬物動態パラメータを表 2.7.6.11―4 に示した．

血漿中総放射能濃度は，血液中総放射能濃度と同様に推移した．血漿中総放射能濃度は，

おおよそ投与 2 時間後に最高値（3738 ng-base eq./mL）に達した．血漿及び血液中総放射能濃

度は，48 時間までには定量限界以下となった．

図 2.7.6.11―1 [14C]標識カナグリフロジン 191.7 mg（無水和物として 188 mg）を経口投与

したときの血液及び血漿中の総放射能濃度（平均値±標準偏差）（薬物動態解


6 名における総放射能の血漿中 AUC0-24hの平均値は，28195 ng-base eq·h/mL であり，範囲

は 15544～35670 ng-base eq·h/mL であった．血漿中総放射能濃度に対する血液中総放射能濃度

の平均値の比は各測定時点で 0.66～0.71 であった．放射能の血球への特異的な分布は観察さ

れなかった．また，時間との相関関係においても分布の差は観察されなかった．

216


表 2.7.6.11―4 [14C]標識カナグリフロジンを単回経口投与したときの血漿及び血液中の総

放射能の薬物動態パラメータ，平均値（標準偏差）（薬物動態解析対象集団）薬物動態パラメータ

血漿中の総放射能 n=6

血液中の総放射能 n=6

Cmax (ng-base eq./mL) tmax (h)a AUC0-24h (ng-base eq·h /mL)

3738 (951) 2.00 (1.50–4.00) 28195 (8150)b

2331 (630) 1.50 (1.50–4.00) 16662 (6069)c


a：中央値（最小値－最大値）．

b：6 名のうち 1 名は 12 時間までの測定結果，すなわち AUC0-12hを用いて計算した．

c：6 名のうち 4 名は 12 時間までの測定結果，すなわち AUC0-12hを用いて計算した．


2) 尿及び糞中排泄

投与 1 週間後における放射能の尿及び糞中の合計排泄率の平均値は，投与量の 92.9%（範

囲：89.7～96.0%）であった．排泄は主として糞を介しており，糞抽出物中には投与量の

55.2±5.09%が，糞残留物中には 4.53±1.77%が，凍結乾燥させた糞検体中には 0.62±0.73%が検

出された．全体として，7 日までに糞中には合計で投与量の 60.4±5.73%が回収された．Ae%

の平均は，投与量の 32.5±5.11%（範囲：25.7～37.7%）であった．

3) カナグリフロジンの代謝物

(a) 血漿

0～24 時間の血漿検体のラジオクロマトグラムでは，主にカナグリフロジンとして存在し

ており，薬物関連物質の 45.4～98.7%を占めた．1.5～12 時間の血漿検体には，他の薬物関連

物質としてカナグリフロジンの O-グルクロン酸抱合代謝物である M7（16.0～28.8%）及び

M5（1.9～29.6%）並びに水酸化代謝物である M9（2.42～3.70%）が検出された．24 時間後の

血漿中には代謝物は検出されなかった．

(b) 尿

尿中に排泄された総放射能は投与量の 32.5%であり，代謝物の同定に使用した 0～48 時間

蓄尿検体では，尿から回収された総放射能の 95%超を占めた．0～48 時間の蓄尿中にはカナ

グリフロジンは検出されず，O-グルクロン酸抱合代謝物 M5（13.3%）及び M7（17.2%）が検

出された．

(c) 糞

投与量の大部分は糞中に回収された．糞検体中に，カナグリフロジンは投与量の平均 41.5%

が排泄された．一方，水酸化代謝物 M9 及び O-グルクロン酸抱合代謝物 M7 は，それぞれ 7.0%

及び 3.2%が排泄された．

217



本試験では，ファーマコゲノミクス試験は実施されなかった．

(5) 安全性

1) 有害事象

治験薬投与後に発現した MedDRA SOC 別 PT 別の有害事象の発現率を表 2.7.6.11―5 に示

した．

6 名中 3 名（50%）に各 1 件の有害事象（PT 分類で，口内乾燥，単純ヘルペス，アラニン・

アミノトランスフェラーゼ増加，痂皮）が発現したが，治験薬との因果関係は，いずれも関連

は疑わしい又は関連なしと治験担当医師により判断された．

すべての有害事象の程度は軽度で，1 件（最終来院時まで継続した痂皮）を除いて試験終

了時までに回復した．

なお，副作用は報告されなかった．

表 2.7.6.11―5 器官別大分類別基本語別有害事象（安全性解析対象集団）


注：パーセントは合計被験者数を分母として算出した．

器官別大分類には少なくとも 1 件の有害事象が発現した被験者の合計を表示した．

5.3.3.1―5 Table 5，Appendix 3.3 より引用（一部改変）


本試験期間中に死亡，その他の重篤な有害事象又は高度な有害事象はなかった．また，低

血糖や異常な皮膚反応はなかった．


本試験期間中に有害事象による試験中止はなかった．

器官別大分類 (MedDRA ver. 3.3)基本語発現件数 n (%)

4 3 (50)

胃腸障害 1 1 (17)

口内乾燥 1 1 (17)

感染症および寄生虫症 1 1 (17)

単純ヘルペス 1 1 (17)

臨床検査 1 1 (17)

アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 1 1 (17)

皮膚および皮下組織障害 1 1 (17)

痂皮 1 1 (17)


(N=6)

有害事象が発現した総発現件数又は総被験者

数

218


4) 臨床検査

全体として，血液学的検査，血液生化学検査及び尿検査で，臨床的に重要なベースライン

からの変化はなかった．1 名で治験担当医師により臨床的に重要と判断されたアラニン・ア

ミノトランスフェラーゼ増加が見られ，有害事象として報告されたが，発現から 9 日目に回

復した．本事象と治験薬との因果関係では，関連は疑わしいと治験担当医師により判断され

た．すべての被験者で，カナグリフロジン投与 24 時間後及び 48 時間後に尿中グルコース増

加が見られたが，これはカナグリフロジンの作用機序によるものと考えられた．一部の臨床

検査パラメータで，基準値をわずかに外れる被験者が見られたが，一過性の変化であり，臨

床的に重要なものではなかった．


バイタルサインにおいて，臨床的に重要なベースラインからの変化や傾向は見られなかっ

た．

2 名の被験者では投与後に身体所見の異常が見られた．1 名，は Day 8 及び追跡調査来院時

に先天的な水平眼振が，もう 1 名は，Day 8 に左の上唇に口唇ヘルペス及び追跡来院時に左

の上唇に痂皮が報告された．

6) 心電図

12 誘導心電図パラメータにおいて，試験期間中に異常な QT/QTc 間隔又は QT/QTc 間隔の

変化を示した被験者は見られなかった．カナグリフロジン投与後に 12 誘導心電図パラメータ

（心拍数，PR 間隔，QT 間隔，QTcB 及び QTcF）の経時的変化や傾向はなかった．

（MedDRA ver. 3.3）

219


2.7.6.11.3 結論

(1) 投与 1 週間後では，尿及び糞中への放射能の総排泄率の平均値は投与量の 92.9%であっ

た．

(2) 放射能の主な排泄経路は糞を介してであった．総放射能の累積排泄率は，糞中では 60.4%，

尿中では 32.5%であった．

(3) 糞中では，主にカナグリフロジンとして存在した（41.5%）．

(4) O-グルクロン酸抱合代謝物 M7（3.2%）及び水酸化代謝物 M9（7.0%）は，低いレベルで

糞中に検出された．水酸化代謝物 M9 が尿中には検出されなかったことを除いては，尿

中の代謝物プロファイルは，血漿中の代謝物プロファイルと類似していた．

(5) 血漿中では，主にカナグリフロジンとして存在しており，その他の薬剤関連物質として

2 つの主な O-グルクロン酸抱合代謝物（M7 と M5）と少量の水酸化代謝物 M9 が存在し

た．

(6) カナグリフロジン 191.7 mg を単回経口投与したときの忍容性は良好であった．

220


2.7.6.12 2 型糖尿病患者を対象とした反復投与試験／国内（TA-7284-02）


2.7.6.12.1 試験方法

表 2.7.6.12－1 試験方法（1／6）項目内容

試験課題名 TA-7284 の 2 型糖尿病患者を対象とした臨床薬理試験（連続投与試験）


目的 2 型糖尿病患者を対象にカナグリフロジン又はプラセボを単回及び 14日間連続投与し，以下の検討を行う． ‐カナグリフロジンを単回及び 14 日間連続投与した際のカナグリフロ

ジンの薬物動態を検討する． ‐カナグリフロジンを単回及び 14 日間連続投与した際の薬力学的作用

を検討する． ‐カナグリフロジンを単回及び 14 日間連続投与した際の安全性を検討

する．


試験デザイン単回及び 14 日間連続投与，ランダム化，二重盲検，プラセボ対照，用

量漸増試験

被験者数計画時：計 60 名（各ステップ 15 名）カナグリフロジン投与：各ステップ 12 名プラセボ投与：各ステップ 3 名解析時：薬物動態解析対象被験者数 51 名（カナグリフロジン 25 mg 群：12 名 100 mg 群：12 名，200 mg 群：14 名，400 mg 群：13 名）薬力学解析対象被験者数 61 名（カナグリフロジン 25 mg 群：12 名，100 mg 群：12 名，200 mg 群：14 名，400 mg 群：13 名，プラセボ群：10名）安全性解析対象被験者数 61 名（カナグリフロジン 25 mg 群：12 名，100 mg 群：12 名，200 mg 群：14 名，400 mg 群：13 名，プラセボ群：10名）〔被験者数の設定根拠〕カナグリフロジンを単回及び 14 日間連続投与した際の，カナグリフロ

ジンの薬物動態，薬力学的作用及び安全性を検討するために，1 ステッ

プ 15 名（カナグリフロジン投与 12 名，プラセボ投与 3 名）とした．参考までに，MPG0-24hのプラセボ投与日に対する投与 16 日目の変化率

について，海外臨床試験と同等の結果を得ると仮定すると，最大用量

である 400 mg 投与とプラセボ投与との差を検出する確率は 99%，200 mg 投与とプラセボ投与との差を検出する確率は 96%となった（有意水

準 5%，両側検定）.

221


表 2.7.6.12－1 試験方法（2／6）項目内容

対象対象：2 型糖尿病患者〔選択基準〕以下の選択基準をすべて満たし，かつ同意能力を有する者を対象とした．スクリーニング検査時 (1) 糖尿病の症状が安定している 2 型糖尿病患者． (2) 経口糖尿病薬｛チアゾリジン薬（以下，TZD）は除く｝を単剤又は

2 剤併用している場合は，3 ヶ月以上一定用量で使用している患者．

(3) 年齢が 25 歳以上 65 歳以下（文書同意取得時）の患者． (4) 男性又は妊娠不能な女性．妊娠不能な女性とは，i) 閉経 12 ヶ月以

上（ただし 40 歳未満では FSH が 40 mIU/mL 以上を満たすこと）又

は，ii) 外科的処置により妊娠不能な女性とする． (5) BMI が 18.5 kg/m2 以上 39.9 kg/m2 以下の患者． (6) HbA1c（Japan Diabetes Society，以下，JDS）が 6.5%以上 10%以下の

患者． (7) 高血圧症を合併し規定した薬剤を使用している場合は，規定した薬

剤を 3 ヶ月以上一定用量で使用している患者． (8) 収縮期血圧が95 mmHg以上160 mmHg以下，拡張期血圧が50 mmHg

以上 100 mmHg 以下，脈拍数が 50 拍/分以上の患者． (9) 脂質異常症を合併し規定した薬剤を使用している場合は，規定した

薬剤を 3 ヶ月以上一定用量で使用している患者． (10) 糖尿病に対する食事療法及び運動療法を実施している場合，3 ヶ月

以上内容に変更がない患者．事前検査時 (1) 空腹時血糖が 140 mg/dL 以上 270 mg/dL 以下の患者． (2) 収縮期血圧が95 mmHg以上160 mmHg以下，拡張期血圧が50 mmHg

以上 100 mmHg 以下，脈拍数が 50 拍/分以上の患者． (3) 治験薬投与開始前 2 週間以内に糖尿病治療薬を使用していない患

者．〔除外基準〕以下の除外基準に 1 つでも該当する者は対象から除外した． (1) 2 型糖尿病に対して治療（食事療法，運動療法，経口糖尿病薬治療

等）を受けていない患者． (2) 1 型糖尿病又は続発性糖尿病の既往を有する患者． (3) 重度の低血糖を繰り返した経験のある患者． (4) 治療を必要とした糖尿病合併症の既往を有する患者． (5) 同意取得前 3 ヶ月以内にインスリン，TZD，チアジド系利尿剤，β

遮断薬を使用した患者． (6) 同意取得前3ヶ月以内に全身作用を目的としたステロイド剤を使用

した患者，又は治験期間中に全身作用を目的としたステロイド剤の

使用が必要となる可能性のある患者． (7) 同意取得前 3 ヶ月以内に NSAIDs（外用薬を除く），抗凝固薬，又は

その他の抗凝固作用のある薬剤を慢性的に使用していた患者，又は

222


表 2.7.6.12－1 試験方法（3／6）

項目内容

対象（続き）治験期間中にそれらの薬剤が必要となる可能性のある患者． (8) 出血傾向，血液凝固異常の既往又は家族歴を有する患者． (9) 胃炎や消化管潰瘍の合併症，又は消化管出血・穿孔・閉塞などの症

状を有する患者． (10) 消化管出血の起因となりうる障害の合併がある患者． (11) 薬物治療を要する皮膚症状を有する患者，又は光過敏症（特に紫

外線）の既往を有する患者． (12) スクリーニング検査及び事前検査における血清クレアチニン濃度

が院内基準値の上限を超える患者． (13) 腎臓病，腎結石，前立腺炎などの腎機能に影響を与える既往・合

併症を有する患者，又は尿路感染症を合併している患者． (14) 重大な疾患を合併している患者． (15) 摂食障害のある患者，又は最近ダイエットや食事療法により体重

が大きく変動した患者． (16) 薬物又は食物アレルギーの既往を有する患者． (17) 薬剤の消化管吸収に影響を与えることが知られている外科的手術

（虫垂炎，ヘルニア手術を除く）の既往を有する患者． (18) 治験薬投与開始前 2 週間以内に市販薬及び処方箋薬（併用可能薬

剤を除く）を使用した患者． (19) 治験薬投与開始前 1 週間以内にグレープフルーツ，クランベリー

（果実，ジュース）を摂取した患者． (20) 治験薬投与開始前 2 週間以内に St John's Wort 含有食品を摂取した

患者． (21) 心臓疾患の兆候が見られる患者（例えば 12 誘導心電図検査におい

て，QTc 間隔が 430 msec 以上であった患者），又は過去に心臓疾患

の既往がある患者． (22) 問診，診察，バイタルサイン及び 12 誘導心電図で臨床的に問題と

なる異常が認められた患者． (23) 一般臨床検査で臨床的に問題となる異常値が認められた患者． (24) 治験薬投与開始前 2 週間以内に臨床的に問題となる急性疾患に罹

患した患者． (25) アルコール中毒又は薬物中毒を有する患者． (26) HBs 抗原，梅毒血清反応，HCV 抗体，HIV 抗体が陽性の患者． (27) 治験期間中の禁煙が困難な患者．（目安として 1 日あたり 10 本以

上の喫煙習慣がある患者．） (28) 治験期間中及び最終投薬から 90 日間，避妊することに同意が得ら

れない男性患者． (29) 同意取得前 12 週間以内に 400 mL 以上，又は 4 週間以内に 200 mL

以上の採血又は献血を行った患者． (30) 同意取得前 1 年以内に 800 mL 以上の採血又は献血を行った患者．

(31) 同意取得前 12 週間以内に他の治験に参加し，治験薬の投与を受け

た患者． (32) その他，治験責任（分担）医師が本治験の対象として不適格であ

ると判断した患者．

223


表 2.7.6.12－1 試験方法（5／6）

項目内容

評価項目（続き） (3) 安全性有害事象及び副作用，一般臨床検査，腎機能検査，骨代謝関連マ

ーカー，便潜血検査，バイタルサイン，12 誘導心電図

追加解析：

eGFR，一般臨床検査，腎機能検査，骨代謝関連マーカーの変化量，

変化率


ュール表 2.7.6.12－2 に示した．

統計手法 (1) 薬物動態各用量投与後のカナグリフロジンの血漿中濃度及び尿中濃度から薬

物動態パラメータを算出し，記述統計量を算出した．投与 1 日目の

Cmax，AUC0-24h及び AUC0-∞について，パワーモデルを用いて傾きの

推定値の 95%信頼区間を算出し，用量比例性を検討した． (2) 薬力学各蓄尿時間での UGE 及び UGE rate，UGE0-24hを算出し，記述統計量

を算出した．また，投与後の UGE0-24hについてはプラセボ投与日か

ら変化量を算出し，記述統計量を算出した．血糖値及び血清中インスリン濃度からそれぞれ薬力学的パラメータ

と，投与後の各パラメータについてプラセボ投与日からの変化量及

び変化率を算出し，記述統計量を算出した．また，血中 HbA1c 及び

グリコアルブミン濃度についても，投与後の濃度について，プラセ

ボ投与日からの変化量及び変化率を算出し，記述統計量を算出した．

UGE0-24h及び UGE rate，血糖値パラメータ及び血清中インスリンパラ

メータについて，プラセボ群と各カナグリフロジン群との平均値の

差の点推定値を求め，各群間差の 95%信頼区間を推定し p 値を算出

した．分析手法は，i) 用量を固定効果とした 1 元配置分散分析，ii) 用量を固定効果とし，ベースライン値を共変量とした共分散分析，iii) 被験者をランダム効果，用量，投与日，用量×投与日を固定効果と

した混合効果モデルによる分散分析，及び iv) 被験者をランダム効

果，用量，投与日，用量×投与日，ベースライン値を固定効果とした

分散分析，の 4 手法を用いた． HbA1c は JDS 値で測定し，総括報告書は JDS 値で作成した［5.3.3.2―1］．更に，製造販売承認申請書添付資料作成にあたり，JDS 値か

ら NGSP 値に換算し，HbA1c に関するすべての解析を NGSP 値で再

算出した［5.3.5.4―2］． (3) 安全性安全性解析対象集団を対象に，各用量における有害事象及び副作用

について集計し，それぞれの発現率を算出した．

225


表 2.7.6.12－1 試験方法（6／6）項目内容統計手法（続き） (4) 追加解析

製造販売承認申請書添付資料作成にあたり，薬力学的評価項目及び

安全性評価項目の追加解析を実施した．薬力学的評価項目において

は，投与量別に投与 1 日目，投与 16 日目の，期間ごと及び 24 時間

平均の記述統計量を算出した．安全性評価項目においては，投与量

別にプラセボ投与日をベースラインとした変化量を算出し，時点ご

とに記述統計量及び算出した変化量の記述統計量の変化率（平均値

の変化率，中央値の変化率）を算出した［5.3.5.4―2］．また，薬力学的作用の評価として RTG の追加解析を実施した．RTG

は投与量別に期間ごと及び 24 時間平均の記述統計量を算出した．ま

た，血漿中カナグリフロジンと RTGとの関係について検討した［

5.3.5.3―5］．


試験実施期間 2008 年 6 月 19 日（最初の被験者の同意取得日）～2009 年 2 月 26 日（最

後の被験者の最終検査日）

226


表 2.7.6.12－2 検査，観察スケジュールス

クリー

ニ

ング

検

査

投

与

2

日前

事

前検

査

プラ

セ

ボ

投与

日

2

日

目

3

日

目

4

日

目

5

日

目

6

日

目

7

日

目

8

日

目

9

日

目

1

0日

目

1

1日

目

1

2日

目

1

3日

目

1

4日

目

1

5日

目

1

6日

目

1

7日

目

1

8日

目

1

9日

目

事

後検

査

中

止

時

-0 .5 0 0 .5 1 1 .5 2 2 .5 3 4 4 .5 6 8 1 0 .5 11 12 13 14

● ● ● ● ●

●

● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ●

●

● ●

● ● ◎ ● ● ● ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ● ● ▲ ◎ ● ● ● ● ●

血液学的検査，生化学的検査 ● ▼ ▲ ▼ ▲ ▼ ● ●

血糖 ● ▼

HbA 1C , GA ●

血液凝固系検査 ● ▲ ▼ ▲ ▼ ●

尿検査 ● ▼ ▲ ▼ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▼ ▼ ● ●

●

●

● ● ◎ ● ● ● ● ● ◎ △ △ △ ◇ ● ● △ ◎ ● ● ● ● ●

● ▲ ▲ ▲ ● ●

● ● ◎ ● ● ● ● ● ◆ ◇ ◇ ◇ ◇ ● ● ◇ ◎ ● ● ● ● ●

採尿，蓄尿 ◎ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ◎ ■ ■

クレアチニンクリアランス ● ● ●

摂水量 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

採血 ▲ ▼ ▲ ▼ ●

採尿 ▲ ▼ ▲ ▼ ●

● ●

採血 ▲ ● ● ● ● ● ● ● ● ● ▼ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ◎ ▼ ▼ ▼

採尿，蓄尿 □ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ◎ ■ ■

採血 (血糖，インスリン ) ◎ ▲ ● ● ● ▽ ● ● ▽ ● ● ● ● ▼ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ◎ ▼ ▼

採血 (HbA 1C , GA ) ▲ ▲ ▼

採尿，蓄尿（UG E） ◎ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ◎ ■ ■

●

* ◎ 投与 1日目と同じポイントで実施する． ▼ 朝食前に実施する．

1 ) ▲ 治験薬服用前に実施する． ▽ 食直前に実施する．

2 ) △ 投与 2， 6 ，1 2時間後に実施する． ■ 24時間蓄尿

3 ) 投与 2 4時間後までのすべての排便．投与 2 4時間後までに排便がない場合にはそれ以降の初回便． ◆ 投与 0.5時間前，投与 2時間後に実施する． □ 投与 13～ 24 時間後蓄尿

4 ) ◇ 投与 2時間後に実施する． ○

PD

便潜血検査

0-2h , 2-4 .5h , 4 .5-7h , 7-10 .5h , 10 .5-13h , 13-24h

0-2h , 2-4 .5h , 4 .5-7h , 7-10 .5h , 10 .5-13h , 13-24hPK

有害事象

時間

来院，入院期間

同意取得

遺伝子解析試験用採血

0-2h , 2-4 .5h , 4 .5-7h , 7-10 .5h , 10 .5-13h , 13-24h

一般臨床検査

不妊検査

腎機能

検査

理学的検査

体重

12誘導心電図

投与 1日目

●

○

抗原・抗体検査

骨

関

連

検

査

食事指導

被験者背景

治験薬服用

問診・診察（皮膚観察を含む）

実施時間の規定なし

別途同意を取得した患者のみ実施（期間中に 1回採血）

2 日目は投与 24時間後， 17 日目は最終投与 24時間後， 18 日目は最終投与 4 8時間後， 19 日目は最終投与 7 2時間後に実施する．

4 0歳未満で，外科的処置を行っていない女性のみ実施

24時間ごとに測定

3 )

1 )

3 )

2 )

入院期間 Ⅰ 入院期間 Ⅱ

*

**

*

*

*

4 )

4 )

4 )

4 )

4 )

4 ) 4 ) 4 )

4 ) 4 ) 4 )

4 ) 4 ) 4 )

* *

* *

* *

*

4 )

4 )

4 ) 4 ) 4 )

4 ) 4 )

4 )

4 )

4 )

5.3.3.2―1 表 9.5.1―1 より引用

227


2.7.6.12.2 要約


被験者の構成を図 2.7.6.12－1 に，中止被験者の集計を表 2.7.6.12－3 に示した．

文書により治験参加に同意した 100 名がスクリーニング検査を受けた．適格と判断された

被験者に対し，ステップ 1～4 で各 15 名（ステップ 3 は 16 名），計 61 名に治験薬が投与され

た．ステップ 3 でのプラセボ群で治験責任（分担）医師の判断（空腹時血糖が高値であった

ため安全性を考慮して）により中止した 1 名を除き，60 名が治験を完了した．

不適格：23例入院後から投与開始直前までの検査で不適格とされた者：5例適格だが被験者候補にならなかった者：11例

パネルA パネルB パネルC パネルD被験者候補：15例被験者候補：15例被験者候補：16例被験者候補：15例

ステップ 1 ステップ 2 ステップ 3 ステップ 425 mg 投与 100 mg 投与 200 mg 投与 400 mg 投与

TA-7284：12例 TA-7284：12例 TA-7284：14例 TA-7284：13例プラセボ：3例プラセボ：3例プラセボ：2例プラセボ：2例

完了例完了例完了例完了例TA-7284：12例 TA-7284：12例 TA-7284：14例 TA-7284：13例プラセボ：3例プラセボ：3例プラセボ：1例プラセボ：2例

TA-7284：0例 TA-7284：0例 TA-7284：0例 TA-7284：0例プラセボ：0例プラセボ：0例プラセボ：1例プラセボ：0例

中止例

被験者スクリーニング100例

中止例中止例中止例

図 2.7.6.12－1 被験者の構成 5.3.3.2―1 図 10.1 より引用

表 2.7.6.12－3 中止理由

ステップ 1 ステップ 2 ステップ 3 ステップ 4

(25 mg) (100 mg) (200 mg) (400 mg) 計

実薬プラセボ実薬プラセボ実薬プラセボ実薬プラセボN=12 N=3 N=12 N=3 N=14 N=2 N=13 N=2 N=61

1．被験者より中止の申し入れがあった 0 0 0 0 0 0 0 0 0

2．本治験の対象として明らかに不適格であることが判明した

0 0 0 0 0 0 0 0 0

3．有害事象等の発現のため，治験責任（分担）医師が治験の継続を困難と判断した

0 0 0 0 0 0 0 0 0

4．その他，治験責任(分担)医師が治験を中止すべきであると判断した

0 0 0 0 0 1 0 0 1

計 0 0 0 0 0 1 0 0 1

中止理由


5.3.3.2―1 表 14.1―1 より引用

(2) 被験者背景

治験薬を投与された全被験者の背景の要約を表 2.7.6.12－4 に示した．

228


治験薬が投与された被験者 61 名のうち，男性は 50 名，女性は 11 名であった．61 名の年

齢，身長，体重，BMI 及び空腹時血糖値の平均値±標準偏差はそれぞれ 54.3±8.8 歳，166.1±7.8

cm，70.84±12.38 kg，25.56±3.39 kg/m2 及び 170.1±24.3 mg/dL であった．HbA1c の平均値±標

準偏差は，JDS値で8.26±0.89%，National Glycohemoglobin Standardization Program（以下，NGSP）

値で 8.66±0.90%であった．また，本治験参加以前に 2 型糖尿病に対して薬剤投与による治療

歴がある被験者は，12 名であった．薬物動態解析対象集団 51 名のうち，男性は 42 名，女性

は 9 名であった．51 名の年齢，身長，体重及び BMI の平均値±標準偏差はそれぞれ 53.6±9.1

歳，166.6±7.4 cm，71.06±12.17 kg，25.52±3.43 kg/m2 であった．

表 2.7.6.12－4 被験者背景（安全性解析対象集団） 25 mg 100 mg 200 mg 400 mg 実薬プラセボ全体

N=12 N=12 N=14 N=13 N=51 N=10 N=61性別男 8 12 13 9 42 8 50

女 4 0 1 4 9 2 11

年齢 20-30未満 0 0 0 0 0 0 0（歳） 30-40未満 3 1 1 1 6 0 6

40-50未満 3 3 1 1 8 1 9

50以上 6 8 12 11 37 9 46平均値（標準偏差） 49.0 (10.6) 52.1 (7.6) 56.2 (8.6) 56.5 (8.2) 53.6 (9.1) 57.6 (6.3) 54.3 (8.8)中央値 49.0 55.0 59.0 58.0 56.0 58.5 57.0

最小値,最大値 33, 64 39, 61 31, 64 39, 65 31, 65 44, 65 31, 65身長 160.0未満 3 1 2 4 10 2 12(cm) 160.0-170.0未満 5 6 8 6 25 5 30

170.0-180.0未満 3 4 4 2 13 3 16180.0以上 1 1 0 1 3 0 3平均値（標準偏差） 167.3 (8.6) 170.2 (7.2) 165.2 (4.9) 164.1 (8.1) 166.6 (7.4) 163.7 (9.5) 166.1 (7.8)

中央値 168.0 169.0 164.0 162.0 167.0 164.5 166.0最小値,最大値 153, 185 157, 185 159, 173 153, 183 153, 185 143, 176 143, 185

体重 40.0-50.0未満 0 0 1 0 1 2 3

(kg) 50.0-60.0未満 1 1 5 1 8 0 860.0-70.0未満 4 4 5 5 18 2 2070.0-80.0未満 3 5 0 3 11 3 14

80.0-90.0未満 3 0 2 3 8 3 1190.0以上 1 2 1 1 5 0 5平均値（標準偏差） 74.24 (11.04) 73.44 (11.07) 63.67 (13.62) 73.88 (10.18) 71.06 (12.17) 69.73 (14.08) 70.84 (12.38)

中央値 72.60 71.10 61.70 75.30 69.30 73.75 69.80最小値,最大値 58.1, 94.1 55.8, 94.7 47.6, 93.6 57.6, 91.6 47.6, 94.7 42.3, 82.8 42.3, 94.7

BMI 18.5未満 0 0 2 0 2 0 2

(kg/m^2) 18.5-20.0未満 0 0 1 0 1 0 120.0-22.5未満 1 0 4 0 5 2 722.5-25.0未満 2 6 4 3 15 2 17

25.0-30.0未満 9 5 2 6 22 5 2730.0以上 0 1 1 4 6 1 7平均値（標準偏差） 26.41 (2.39) 25.25 (2.40) 23.20 (4.03) 27.44 (3.13) 25.52 (3.43) 25.75 (3.37) 25.56 (3.39)

中央値 27.30 24.85 22.55 26.20 25.50 26.15 25.50最小値,最大値 22.4, 29.9 22.5, 30.0 18.4, 32.4 23.7, 31.8 18.4, 32.4 20.3, 31.2 18.4, 32.4

空腹時血糖平均値（標準偏差） 172.2 (19.2) 162.5 (20.4) 163.4 (14.3) 170.9 (27.2) 167.2 (20.6) 184.9 (35.8) 170.1 (24.3)

(mg/dL) 中央値 169.0 162.5 160.0 165.0 164.0 191.5 164.0最小値,最大値 146, 206 141, 220 145, 188 140, 225 140, 225 142, 255 140, 255

HbA1c(JDS) 平均値（標準偏差） 8.70 (0.83) 7.88 (0.85) 8.11 (0.82) 8.18 (0.75) 8.21 (0.84) 8.49 (1.12) 8.26 (0.89)

(%) 中央値 8.80 7.55 8.05 8.10 8.10 8.35 8.10最小値,最大値 7.5, 10.1 6.9, 9.6 6.9, 9.9 7.3, 9.6 6.9, 10.1 7.0, 10.4 6.9, 10.4

HbA1c（NGSP）平均値（標準偏差） 9.11 (0.85) 8.28 (0.85) 8.51 (0.82) 8.58 (0.75) 8.61 (0.85) 8.91 (1.16) 8.66 (0.90)

(%) 中央値 9.20 7.95 8.45 8.50 8.50 8.75 8.50最小値,最大値 7.9, 10.6 7.3, 10.0 7.3, 10.3 7.7, 10.0 7.3, 10.6 7.4, 10.9 7.3, 10.9

2型糖尿病の平均値（標準偏差） 32.00 (31.72) 33.75 (28.63) 113.00 (62.33) 59.92 (44.50) 61.76 (54.99) 65.00 (39.56) 62.30 (52.50)

罹病期間中央値 26.50 29.50 96.00 58.00 46.00 55.00 46.00(ヶ月) 最小値,最大値 3.0, 123.0 10.0, 119.0 48.0, 265.0 4.0, 167.0 3.0, 265.0 24.0, 130.0 3.0, 265.02型糖尿病の無 12 12 9 7 40 9 49

前治療薬有 0 0 5 6 11 1 12運動療法無 0 0 2 2 4 1 5

有 12 12 12 11 47 9 56

食事療法無 0 0 0 1 1 0 1有 12 12 14 12 50 10 60

合併症無 0 2 0 1 3 1 4

有 12 10 14 12 48 9 57



229


5.3.3.2―1 表 11.2，5.3.5.4―2 表 11 より引用

(3) 薬物動態

1) 血漿中カナグリフロジン濃度

投与量別の血漿中カナグリフロジン濃度に関して，実測値の推移を図 2.7.6.12－2，片対数

の推移を図 2.7.6.12－3，投与 1 日目実測値の推移を図 2.7.6.12－4，投与 16 日目実測値の推

移を図 2.7.6.12－5，投与 1 日目片対数の推移を図 2.7.6.12－6，投与 16 日目片対数の推移を

図 2.7.6.12－7 に，薬物動態パラメータの統計量を表 2.7.6.12－5 に示した．

カナグリフロジン 25 mg，100 mg，200 mg，400 mg を単回投与し，1 日休薬の後，14 日間

連続投与した際の血漿中カナグリフロジン濃度は，投与後速やかに上昇し，投与 1 日目は 1.0

時間（tmaxの中央値）で Cmaxに達した．血漿からの消失は 2 相性を示し，t1/2の平均値は 10.22

～13.26 時間であった．投与 16 日目は 1.0～1.3 時間で Cmaxに達した後に減衰し，t1/2は 11.81

～16.16 時間であった．投与 1 日目と最終投与の投与 16 日目の tmax及び t1/2 に大きな差は認め


投与 1 日目の Cmax，AUC0-24h及び AUC0-∞は投与量に依存して増加した．投与 16 日目にお

いても，Cmax及び AUC0-24hは投与量に依存して増加した．

投与 1 日目の AUC0-24hに対する投与 16 日目の AUC0-24hの比から算出した AR の平均値は

1.19～1.42 となり，用量の増加に従い，やや大きくなる傾向が見られた．また，カナグリフ

ロジン 25 mg 群，100 mg 群，200 mg 群，400 mg 群における，投与 1 日目の AUC0-∞に対する

投与 16 日目の AUC0-24hの比から算出した線形係数（Linearity Factor）はいずれの投与量にお

いても 1 に近い値を示した．投与 16 日目の投与直前値に対する各投与群のトラフ濃度の比の

平均値は，投与 7 日目（連続投与開始 4 日後）で 0.93～1.00 となり，その後，投与量にかか

わらずほぼ一定となったことから，いずれの投与量においても投与 7 日目（連続投与開始 4

日後）までに定常状態に達したと考えられた．

230




※ 100mg 1hrは(N=11)

0

2000

4000

6000

8000

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 216 228 240 252 264 276 288 300 312 324 336 348 360 372 384 396 408 420 432

投与後時間(hr)

血漿

中薬

物濃

度(n

g/m

L)

1 (25 mg,N=12)

2 (100 mg,N=12)※

3 (200 mg,N=14)

4 (400 mg,N=13)


a：1 名は採血時刻ずれのため除外．

図 2.7.6.12－2 血漿中カナグリフロジン濃度推移（実測値）（薬物動態解析対象集団） 5.3.3.2―1 図 11.4.1.1―1 より引用

a

231



各値は平均値を示す

※ 100mg 1hrは(N=11)

1

10

100

1000

10000

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168 180 192 204 216 228 240 252 264 276 288 300 312 324 336 348 360 372 384 396 408 420 432

投与後時間(hr)

血漿

中薬

物濃

度(n

g/m

L)

1 (25 mg,N=12)

2 (100 mg,N=12)※

3 (200 mg,N=14)

4 (400 mg,N=13)



図 2.7.6.12－3 血漿中カナグリフロジン濃度推移（片対数）（薬物動態解析対象集団） 5.3.3.2―1 図 11.4.1.1―2 より引用

a

232




※ 100mg 1hrは(N=11)

0

2000

4000

6000

8000

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48

投与後時間(hr)

血漿

中薬

物濃

度(n

g/m

L)

1 (25 mg,N=12)

2 (100 mg,N=12)※

3 (200 mg,N=14)

4 (400 mg,N=13)



図 2.7.6.12－4 血漿中カナグリフロジン濃度推移（投与 1 日目実測値）（薬物動態解析対象集団） 5.3.3.2―1 図 11.4.1.1―3 より引用

a

233




0

2000

4000

6000

8000

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72

投与後時間(hr)

血漿

中薬

物濃

度(n

g/m

L)

1 (25 mg,N=12)

2 (100 mg,N=12)

3 (200 mg,N=14)

4 (400 mg,N=13)


図 2.7.6.12－5 血漿中カナグリフロジン濃度推移（投与 16 日目実測値）（薬物動態解析対象集団） 5.3.3.2―1 図 11.4.1.1―4 より引用

234




※ 100mg 1hrは(N=11)

0.1

1

10

100

1000

10000

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48

投与後時間(hr)

血漿

中薬

物濃

度(n

g/m

L)

1 (25 mg,N=12)

2 (100 mg,N=12)※

3 (200 mg,N=14)

4 (400 mg,N=13)



図 2.7.6.12－6 血漿中カナグリフロジン濃度推移（投与 1 日目片対数）（薬物動態解析対象集団） 5.3.3.2―1 図 11.4.1.1―5 より引用

a

235




0.1

1

10

100

1000

10000

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72

投与後時間(hr)

血漿

中薬

物濃

度(n

g/m

L)

1 (25 mg,N=12)

2 (100 mg,N=12)

3 (200 mg,N=14)

4 (400 mg,N=13)


図 2.7.6.12－7 血漿中カナグリフロジン濃度推移（投与 16 日目片対数）（薬物動態解析対象集団） 5.3.3.2―1 図 11.4.1.1―6 より引用

236


表 2.7.6.12－5 血漿中薬物動態パラメータの統計量（薬物動態解析対象集団）

AUC inf AR LF(ng・hr/mL)

1日目 16日目 1日目 16日目 1日目 16日目 1日目 1日目 16日目 1日目 16日目 1日目 16日目25 mg 例数 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12

平均値 1.0 1.0 247.7830 262.5870 1295 1556 1545 10.70 14.21 16.78 17.00 255 338 1.19 1.00標準偏差 1.0-2.0 1.0-3.0 54.5475 90.6319 240 387 313 1.76 7.46 3.27 4.25 45 178 0.12 0.09

100 mg 例数 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12平均値 1.0 1.0 1126.0114 1136.2797 5468 6635 6561 10.22 11.81 15.78 15.57 229 260 1.21 1.01標準偏差 1.0-1.5 1.0-1.5 227.6470 329.5880 899 1367 1305 1.89 3.22 3.04 2.72 46 66 0.12 0.08

200 mg 例数 14 14 14 14 14 14 14 14 13 14 14 14 13 14 14平均値 1.0 1.3 2303.9739 2688.0783 11991 16716 14834 13.26 16.16 14.37 13.14 279 304 1.38 1.11標準偏差 1.0-1.5 1.0-1.5 538.6072 805.0442 3042 5464 3755 4.96 5.87 3.89 4.08 150 142 0.17 0.12

400 mg 例数 13 13 13 13 13 13 13 13 12 13 13 13 12 13 13平均値 1.0 1.0 5028.3465 5235.7889 21836 30766 27059 12.15 15.76 15.61 13.86 269 319 1.42 1.16標準偏差 1.0-3.0 1.0-1.5 1732.8542 1122.6555 4983 7916 6838 2.34 5.56 3.65 3.85 62 155 0.29 0.26

N.C. : Not calculateda) Tmax の平均値には中央値を、標準偏差には（最小値-最大値）を表示した

(hr) (L/hr) (L)t1/2 CL/F Vd/F

(hr) (ng/mL) (ng・hr/mL)投与量統計量Tmax

a)Cmax AUC 0-24

b)1 名は t1/2が算出できなかったため除外．

5.3.3.2―1 表 11.4.1.1―1 より引用

b)

b)

b)

b)

237


2) 用量比例性の検討

投与 1 日目における，血漿中カナグリフロジンの薬物動態パラメータの用量比例性につい

て，パワーモデルを用いた解析結果及び妥当性について検討した．

Cmax，AUC0-24h 及び AUC0-∞の傾きの推定値（95%信頼区間）は，それぞれ 1.072（0.998～

1.147），1.027（0.967～1.086），1.042（0.978～1.106）となり，いずれも 1 を含み，用量比例

性が示された．また，傾き×Log（用量）の項を用量（4 水準）の効果にしたモデルとの比較

によりパワーモデルの妥当性を検討した結果，いずれのパラメータも有意ではなく，直線性

モデルは否定されなかった．

3) 尿中カナグリフロジン濃度

カナグリフロジンの Ae%及び CLR の統計量を表 2.7.6.12－6 及び表 2.7.6.12－7 に示した．

投与量に対するカナグリフロジンの Ae%は投与 1 日目及び 16 日目において，いずれの投

与群でも 1%未満であった．

投与 1 日目におけるカナグリフロジン 25 mg 群，100 mg 群，200 mg 群及び 400 mg 群のカ

ナグリフロジンの CLR の平均値は，それぞれ 0.0812 L/h，0.0739 L/h，0.0758 L/h 及び 0.0741 L/h

であり，投与 16 日目の CLR は，それぞれ 0.1065 L/h，0.1030 L/h，0.0795 L/h 及び 0.0745 L/h

であった．カナグリフロジンの CLR はいずれの投与量においても，連続投与によって大きな

変化は見られなかった．

238


表 2.7.6.12－6 カナグリフロジンの尿中排泄率の統計量（薬物動態解析対象集団）尿中排泄率(%)

3日目 4日目 5日目 6日目 15日目0～24 0～48 0～24 0～24 0～24 0～24 0～24 0～24 0～48 0～72

例数 11 11 12 12 12 12 10 12 12 12平均値 0.387 0.465 0.435 0.545 0.541 0.543 0.667 0.599 0.763 0.824標準偏差 0.070 0.090 0.141 0.159 0.162 0.186 0.255 0.183 0.257 0.294例数 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12平均値 0.384 0.458 0.376 0.527 0.525 0.628 0.635 0.641 0.800 0.868標準偏差 0.084 0.106 0.112 0.213 0.197 0.216 0.178 0.204 0.246 0.256例数 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14平均値 0.424 0.502 0.494 0.628 0.626 0.702 0.672 0.614 0.796 0.877標準偏差 0.107 0.123 0.180 0.176 0.140 0.250 0.201 0.195 0.281 0.323例数 13 13 13 13 13 13 12 13 13 13平均値 0.385 0.461 0.475 0.583 0.659 0.641 0.593 0.495 0.664 0.735標準偏差 0.097 0.126 0.131 0.185 0.148 0.185 0.149 0.153 0.189 0.223

N.C. : Not calculated

100 mg

200 mg

400 mg

投与量統計量蓄尿期間（投与後時間(hr)）

1日目 16日目

25 mg

a：1 名は蓄尿採取漏れのため除外，b：2 名は蓄尿採取漏れのため除外．

5.3.3.2―1 表 11.4.1.1―3 より引用

表 2.7.6.12－7 CLRの統計量（薬物動態解析対象集団）

CLr (L/hr)

1日目 16日目

25 mg 例数 11 12平均値 0.0812 0.1065標準偏差 0.0226 0.0390

100 mg 例数 12 12平均値 0.0739 0.1030標準偏差 0.0218 0.0372

200 mg 例数 14 14平均値 0.0758 0.0795標準偏差 0.0270 0.0232

400 mg 例数 13 13平均値 0.0741 0.0745標準偏差 0.0241 0.0321

投与量統計量投与

CLR，CLr：腎クリアランス．

a：1 名は蓄尿採取漏れのため除外．

5.3.3.2―1 表 11.4.1.1―4 より引用

(4) 薬力学

1) 尿中グルコース排泄量

UGE0-24h 及び UGE0-24h のプラセボ投与日からの変化量を図 2.7.6.12－8 及び図 2.7.6.12－9

に，UGE0-24h 及びプラセボ投与日からの変化量の統計量を表 2.7.6.12－8 及び表 2.7.6.12－9

に示した．

カナグリフロジン 25 mg 群，100 mg 群，200 mg 群及び 400 mg 群における UGE0-24hはいず

れの投与群においてもプラセボ投与日と比べて顕著な増加が認められた．カナグリフロジン

25 mg 群，100 mg 群，200 mg 群，400 mg 群及びプラセボ群におけるプラセボ投与日の UGE0-24h

の平均値はそれぞれ 24.004 g，14.551 g，16.594 g，19.062 g，18.367 g であった．カナグリフ

ロジン 25 mg 群，100 mg 群，200 mg 群及び 400 mg 群における UGE0-24hのプラセボ投与日か

らの変化量の平均値は，投与 1 日目では，それぞれ 58.539 g，93.341 g，82.124 g 及び 109.809

g となり，25 mg 群で最も小さく，100～400 mg 群間では大きな差は認められなかった．投与

16 日目では，それぞれ 62.344 g，98.506 g，71.783 g 及び 80.634 g となり，尿中グルコース排

泄作用は連続投与期間中維持された．一方，プラセボ群における UGE0-24h の変化量は投与 1

a a

a

b

a

239


日目で -2.223 g，投与 16 日目では -0.422 g となり，投与期間中に UGE0-24h の増加は見られな

かった．

a：中止のため，b：蓄尿採取漏れのため除外．


Day 0 はプラセボ投与日を示す．

図 2.7.6.12－8 尿中グルコース 24 時間累積排泄量（薬力学解析対象集団）

5.3.3.2―1 図 11.4.1.2―1 より引用

a：中止のため，b：蓄尿採取漏れのため除外．


図 2.7.6.12－9 尿中グルコース 24 時間累積排泄量の変化量（薬力学解析対象集団）

5.3.3.2―1 図 11.4.1.2―2 より引用

a

b

b

a

b

b

240


表 2.7.6.12－8 尿中グルコース 24 時間累積排泄量の統計量（薬力学解析対象集団）


プラセボ投与日 1日目 2日目 3日目 4日目 5日目 6日目 15日目 16日目 17日目 18日目0～24 0～24 24～48 0～24 0～24 0～24 0～24 0～24 0～24 24～48 48～72

例数 12 11 12 12 12 12 12 10 12 12 12平均値 24.004 84.612 41.941 85.471 84.512 82.221 78.633 89.660 86.348 44.115 33.974標準偏差 13.249 18.903 18.606 25.793 29.322 25.747 21.595 28.188 26.362 25.827 27.262例数 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12平均値 14.551 107.892 72.027 113.717 115.401 117.714 108.340 119.884 113.058 68.450 42.458標準偏差 11.526 19.673 22.128 26.954 27.149 24.569 21.292 23.405 21.978 15.468 18.660例数 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14平均値 16.594 98.718 78.079 106.365 98.795 98.231 99.732 84.440 88.377 73.324 56.666標準偏差 13.016 30.184 25.494 19.110 32.537 26.740 24.964 17.954 17.206 17.167 19.991例数 13 13 13 13 13 13 13 12 13 13 13平均値 19.062 128.871 101.172 119.822 115.173 114.211 103.547 99.482 99.696 92.370 73.373標準偏差 12.220 28.047 19.882 24.242 22.916 26.709 26.801 28.295 34.055 17.847 23.458例数 10 10 10 10 10 10 9 9 9 9 9平均値 18.367 16.144 16.954 17.025 16.711 14.393 9.088 18.399 17.434 13.375 15.870標準偏差 14.702 13.345 13.708 14.653 17.240 13.785 7.781 26.106 23.878 17.214 22.492

N.C. : Not calculated

400 mg

プラセボ


25 mg

100 mg

200 mg

a：1 名は蓄尿採取漏れのため除外，b：2 名は蓄尿採取漏れのため除外，c：1 名は中止のため．

5.3.3.2―1 表 11.4.1.2―1 より引用

表 2.7.6.12－9 尿中グルコース 24 時間累積排泄量の変化量の統計量（薬力学解析対象集団）

尿中グルコース24時間累積排泄量の変化量(g)

1日目 2日目 3日目 4日目 5日目 6日目 15日目 16日目 17日目 18日目0～24 24～48 0～24 0～24 0～24 0～24 0～24 0～24 24～48 48～72

例数 11 12 12 12 12 12 10 12 12 12平均値 58.539 17.938 61.467 60.508 58.217 54.629 63.690 62.344 20.111 9.971標準偏差 10.838 13.228 15.141 17.974 16.583 14.781 17.304 17.861 17.920 22.213例数 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12平均値 93.341 57.476 99.166 100.850 103.162 93.790 105.333 98.506 53.899 27.907標準偏差 11.878 16.884 23.111 23.928 22.036 20.830 21.649 20.577 16.510 22.680例数 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14平均値 82.124 61.485 89.771 82.201 81.637 83.138 67.847 71.783 56.731 40.072標準偏差 30.667 18.117 12.714 29.469 24.315 19.638 15.526 14.062 12.738 18.439例数 13 13 13 13 13 13 12 13 13 13平均値 109.809 82.110 100.761 96.111 95.149 84.486 80.356 80.634 73.309 54.312標準偏差 21.402 18.176 20.046 16.121 18.722 18.674 25.310 29.061 13.545 22.520例数 10 10 10 10 10 9 9 9 9 9平均値 -2.223 -1.414 -1.342 -1.656 -3.974 -8.768 0.544 -0.422 -4.481 -1.985標準偏差 4.511 4.800 7.131 12.991 9.527 8.421 15.529 13.948 10.248 12.209

N.C. : Not calculatedプラセボ投与日をベースラインとした。

400 mg

プラセボ


25 mg

100 mg

200 mg

a：1 名は蓄尿採取漏れのため除外，b：2 名は蓄尿採取漏れのため除外，c：1 名は中止のため．5.3.3.2―1 表 11.4.1.2―2 より引用

a

a

c c c c c

b

a

a

c c c

b

cc

241


UGE rate の推移を図 2.7.6.12－10 に示した．

UGE rate は，投与 1 日目において，いずれのカナグリフロジン群においても投与後 7 時間

までに最大となり，平均値の最大値はカナグリフロジン 25 mg 群，100 mg 群，200 mg 群及

び 400 mg 群ではそれぞれ，7.455 g/h，7.834 g/h，6.941 g/h 及び 8.032 g/h であった．投与 16

日目においても，UGE rate はいずれのカナグリフロジン群でも投与後 7 時間までに最大とな

り，各投与群の平均値の最大値はそれぞれ，6.471 g/h，7.103 g/h，5.694 g/h，6.462 g/h であっ

た．すべてのカナグリフロジン群において，投与 1 日目，16 日目でプラセボ投与日と比較し

て，投与後 24 時間にわたり持続した排泄速度の上昇が認められた．一方，プラセボ群の UGE

rate の最大値は，投与 1 日目では 1.451 g/h（投与後 4.5～7 時間），投与 16 日目では 1.433 g/h

（投与後 0～2 時間）となり，プラセボ投与日の最大値と比較して変化はなかった．

242


プラセボ投与日


投与1日目


※1．25mg 13-24hrは(N=11)

投与16日目


0

2

4

6

8

10

12

0-2 2-4.5 4.5-7 7-10.5 10.5-13 13-24

尿中

グル

コー

ス排

泄速

度(g

/hr

)

投与後時間(hr)

1 (25 mg,N=12)

2 (100 mg,N=12)

3 (200 mg,N=14)

4 (400 mg,N=13)

プラセボ (N=9)

0

2

4

6

8

10

12

0-2 2-4.5 4.5-7 7-10.5 10.5-13 13-24

尿中

グル

コー

ス排

泄速

度(g

/hr)

投与後時間(hr)

1 (25 mg,N=12)※1

2 (100 mg,N=12)

3 (200 mg,N=14)

4 (400 mg,N=13)

プラセボ (N=10)

0

2

4

6

8

10

12

0-2 2-4.5 4.5-7 7-10.5 10.5-13 13-24

尿中

グル

コー

ス排

泄速

度(g

/hr)

投与後時間(hr)

1 (25 mg,N=12)

2 (100 mg,N=12)

3 (200 mg,N=14)

4 (400 mg,N=13)

プラセボ (N=9)


a：1 名は採尿時刻ずれのため除外，b：1 名は蓄尿採取漏れのため除外，c：中止のため．

図 2.7.6.12－10 尿中グルコース排泄速度の推移（薬力学解析対象集団）

5.3.3.2―1 図 11.4.1.2―3 より引用

a

b

c

243


2) 腎尿糖再吸収阻害率

腎尿糖再吸収阻害率の推移を図 2.7.6.12－11 に，腎尿糖再吸収阻害率の統計量を表

2.7.6.12－10 に示した．

腎尿糖再吸収は投与 1 日目及び投与 16 日目のいずれにおいても投与後速やかに阻害され，

24 時間平均腎尿糖再吸収阻害率は用量に応じて上昇した．反復投与による大きな変化は見ら

れなかった．投与 16 日目の各蓄尿区間の腎尿糖再吸収阻害率の平均値の最大値は，25 mg，

100 mg，200 mg 及び 400 mg 投与でそれぞれ 61.9%，75.1%，74.0%及び 79.6%であり，100 mg

投与以上では用量間で大きな差は見られなかった．また，投与 13～24 時間での阻害率の平均

値はそれぞれ 35.1%，42.2%，57.9%及び 64.5%であり，いずれの投与群においても 24 時間持

続した再吸収阻害作用が認められた．


* 25 mgの13～24hrはN=11


-20

0

20

40

60

80

100

0～4.5hr 4.5～10.5hr 10.5～13hr 13～24hr

腎尿

糖再

吸収

阻害

率(%

)

投与後時間

投与1日目

25 mg (N=12*)

100 mg (N=12)

200 mg (N=14)

400 mg (N=13)

プラセボ (N=9)

0

20

40

60

80

100

0～4.5hr 4.5～10.5hr 10.5～13hr 13～24hr

腎尿

糖再

吸収

阻害

率(%

)

投与後時間

投与16日目

25 mg (N=12)

100 mg (N=12)

200 mg (N=14)

400 mg (N=13)

プラセボ (N=8)


a：1 名は蓄尿採取漏れのため除外，b：1 名はプラセボ投与日の尿中グルコース排泄量が算出できなかったため，c：1

名はプラセボ投与日の尿中グルコース排泄量が算出できなかったため，1 名は中止のため．

図 2.7.6.12－11 腎尿糖再吸収阻害率の推移（薬力学解析対象集団） 5.3.5.4―2 図 1 より引用

b

c

a

244


表 2.7.6.12－10 腎尿糖再吸収阻害率の統計量（薬力学解析対象集団）

0～4.5 4.5～10.5 10.5～13 13～24 0～4.5 4.5～10.5 10.5～13 13～24

25 mg 被験者数 12 12 12 11 11 12 12 12 12 12

平均値 50.6 59.6 40.9 25.9 41.1 59.4 61.9 50.0 35.1 47.9

標準偏差 11.7 7.3 10.4 9.4 6.9 8.4 9.5 10.0 12.2 10.1

100 mg 被験者数 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12

平均値 57.9 72.8 55.4 35.2 51.0 68.1 75.1 59.6 42.2 57.1

標準偏差 11.0 12.4 14.3 14.4 11.7 14.4 10.2 17.0 18.9 13.1

200 mg 被験者数 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14

平均値 60.4 66.8 58.1 49.3 56.7 71.6 74.0 68.6 57.9 65.6

標準偏差 11.8 20.4 13.0 11.7 12.6 10.6 10.6 10.4 8.6 8.7

400 mg 被験者数 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13

平均値 72.2 79.5 72.3 62.9 69.8 78.2 79.6 68.5 64.5 71.3

標準偏差 11.6 10.3 17.1 5.4 7.1 8.3 8.6 13.9 9.3 8.3

プラセボ被験者数 9 9 9 9 9 8 8 8 8 8

平均値 -1.2 6.1 5.4 4.0 3.7 7.0 15.6 10.8 11.6 11.6

標準偏差 11.3 8.4 7.5 12.7 9.3 12.8 9.4 9.8 13.0 10.0

投与量統計量

腎尿糖再吸収阻害率(%)

投与1日目投与16日目

蓄尿期間（投与後時間(hr)） 24時間平均

腎尿糖


蓄尿期間（投与後時間(hr)） 24時間平均

腎尿糖


a：1 名は蓄尿採取漏れのため除外，b：1 名はプラセボ投与日の尿中グルコース排泄量が算出できなかったため，c：1 名

はプラセボ投与日の尿中グルコース排泄量が算出できなかったため，1 名は中止のため．

5.3.5.4―2 表 2 より引用（一部改変）

3) 腎糖排泄閾値（RTG）

各蓄尿区間における RTGを表 2.7.6.12－11，平均推移図を図 2.7.6.12－12 に示した．

投与前日の RTGは各投与群で 212～247 mg/dL であり，健康成人の値（180～200 mg/dL）と

比べて上昇していた．投与 1 日目及び 16 日目の RTG はいずれにおいても投与後速やかに低下

し，RTG0-24hは投与量に応じて低下した．反復投与による RTG低下作用の減弱は見られなかっ

た．投与 16 日目の各蓄尿区間の RTGの平均値の最低値は，25 mg，100 mg，200 mg 及び 400 mg

投与でそれぞれ 81.8 mg/dL，57.1 mg/dL，61.9 mg/dL 及び 50.7 mg/dL であり，100 mg 以上の

投与量では投与量間で大きな差は見られず，カナグリフロジン投与による最大効果時の RTG

は 50～60 mg/dL であると考えられた．また，投与 10.5～24 時間での RTG の平均値はそれぞれ

128 mg/dL，107 mg/dL，88.4 mg/dL 及び 79.5 mg/dL であり，いずれの投与群においても 24 時

間持続した RTGの低下が認められた．

a a

ｂｂｂｂｂ c c c c c

245


表 2.7.6.12－11 腎糖排泄閾値（RTG）：漸増投与パート

投与日投与量統計量 RTG0-4.5 h

（mg/dL） RTG4.5-10.5 h

（mg/dL） RTG10.5-24h


（mg/dL） Day 0

25 mg 平均値

（標準偏差） 202

(19.8) 219

(14.8) 212

(15.4) 212

(13.5)

100 mg 平均値


(20.0) 221

(16.2) 215

(20.4) 212

(17.9)

200 mg 平均値


(20.5) 219

(30.1) 226

(17.0) 222

(18.1)

400 mg 平均値


(31.4) 214

(38.8) 236

(33.7) 227

(31.6)

プラセボ平均値


(29.6) 240

(33.3) 253

(31.9) 247

(30.1)

Day 1 25 mg


102 (23.6)

90.2 (13.2)

151 (16.5)

126 (12.8)

100 mg 平均値

（標準偏差） 83.7

(21.4) 58.5

(27.1) 120

(24.3) 98.1

(22.6)

200 mg 平均値

（標準偏差） 87.3

(25.3) 80.8

(54.9) 106

(21.1) 96.4

(27.4)

400 mg 平均値

（標準偏差） 67.0

(31.5) 49.0

(25.4) 83.6

(16.9) 71.8

(17.4)



(32.9) 231

(44.1) 255

(31.3) 248

(32.9)

Day 16 25 mg


81.8 (14.6)

85.4 (16.7)

128 (20.0)

109 (16.6)

100 mg 平均値

（標準偏差） 63.9

(26.0) 57.1

(21.3) 107

(28.8) 86.5

(23.6)

200 mg 平均値

（標準偏差） 63.5

(19.4) 61.9

(17.8) 88.4

(15.2) 77.1

(14.2)

400 mg 平均値

（標準偏差） 53.8

(26.6) 50.7

(24.5) 79.5

(17.3) 67.5

(19.1)



(31.0) 219

(30.8) 237

(30.1) 232

(27.9)

RTG 算出において，糸球体ろ過量として日本人の推算式に基づいた eGFR 値を用いた．

5.3.5.3―5 Attachment 2 より引用（一部改変）

246


平均値+標準偏差

各値は各蓄尿時間の中央時間に対してプロットした．RTG 算出において，糸球体ろ過量として日本人の推算式に基づいた eGFR 値を用いた．

図 2.7.6.12－12 国内の 2 型糖尿病患者におけるカナグリフロジン反復投与時の

腎糖排泄閾値（RTG）の推移：TA-7284-02 試験 5.3.5.3―5 Figure 4 より引用（一部改変）

4) 血糖値

プラセボ投与日，投与 1 日目及び投与 16 日目の血糖値の推移を図 2.7.6.12－13 に，プラセ

ボ投与日から最終投与日（投与 16 日目）の 2 日後までの空腹時血糖値推移を図 2.7.6.12－14

に示した．また，血糖値パラメータの統計量を表 2.7.6.12－12 に示した．

カナグリフロジン群の平均血糖値は，25 mg 群と 100 mg 群では，投与 1 日目から昼食及び

夕食後において低下が見られたが，連続投与による更なる低下は見られなかった．200 mg 以

上では，プラセボ投与日と比較して投与 1 日目から 24 時間にわたって血糖値は低く推移し，

投与 16 日目では，プラセボ投与日，投与 1 日目と比較して血糖値は低下した．一方，プラセ

ボ群では投与 1 日目と 16 日目において，プラセボ投与日と比べて血糖値に大きな変化は見ら

れなかった．

カナグリフロジン 25 mg 群，100 mg 群，200 mg 群，400 mg 群及びプラセボ群の MPG0-24h

の変化量の平均値±標準偏差は，投与 1 日目ではそれぞれ -25±10 mg/dL， -19±17 mg/dL，

-30±15 mg/dL， -43±15 mg/dL， -3±16 mg/dL，投与 16 日目ではそれぞれ -42±16 mg/dL， -29±28

mg/dL， -57±24 mg/dL， -75±29 mg/dL， -11±33 mg/dL となった．いずれのカナグリフロジ

ン群においてもプラセボ群と比較して低下量は大きく，投与 1 日目より投与 16 日目でより大

きな低下量を示した．また，25 mg 群，100 mg 群と比較して 200 mg 群，400 mg 群で低下量

は大きかった．変化率についても同様の傾向を示した．AUC0-4.5h，AUC10.5-14h についても，

MPG0-24hと同様の傾向が見られた．

247


空腹時血糖値は，100 mg 以上ではプラセボ群と比較して投与 2 日目（初回投与後 24 時間）

から明らかに低下し，その低下は連続投与期間を通して持続した．

カナグリフロジン 25 mg 群，100 mg 群，200 mg 群，400 mg 群及びプラセボ群の空腹時血

糖値の変化量の平均値±標準偏差は，投与 2 日目ではそれぞれ -8±6 mg/dL， -19±12 mg/dL，

-32±11 mg/dL， -41±17 mg/dL， -2±7 mg/dL，投与 17 日目ではそれぞれ -25±16 mg/dL， -29±22

mg/dL， -51±16 mg/dL， -60±25 mg/dL， -6±26 mg/dL となり，投与 2 日目，17 日目とも投

与量に依存した低下量の増加が見られた．また，いずれの投与群においても投与 2 日目より

投与 17 日目においてより大きな低下を示した．変化率についても同様の傾向を示した．

248




a：1 名は中止のため．

図 2.7.6.12－13 血糖値の推移（薬力学解析対象集団）

5.3.3.2―1 図 11.4.1.2―4 より引用

a

249


血漿中グルコース(空腹時)濃度


※1．プラセボ Day7～Day18は(N=9)

50

100

150

200

250

Day0

0

Day1

0

Day2

24

Day3

0

Day5

0

Day7

0

Day9

0

Day13

0

Day15

0

Day16

0

Day17

24

Day18

48

血漿

中グ

ルコ

ース

(空腹

時)濃

度(m

g/dL

)

投与後時間(hr)

1 (25 mg,N=12)

2 (100 mg,N=12)

3 (200 mg,N=14)

4 (400 mg,N=13)

プラセボ (N=10)※1




図 2.7.6.12－14 空腹時血糖値の推移（薬力学解析対象集団）

5.3.3.2―1 図 11.4.1.2―5 より引用

a

250


表 2.7.6.12－12 血糖値パラメータの統計量（薬力学解析対象集団）グルコース濃度(mg/dL)，グルコースAUC(mg・hr/dL)

1日目 2日目 17日目 0日目*

1日目 16日目 0日目*


1日目 16日目 2日目 17日目 1日目 16日目 1日目 16日目 1日目 16日目 2日目 17日目 1日目 16日目 1日目 16日目 1日目 16日目25 mg 例数 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12

平均値 165 157 140 942 867 845 818 734 649 213 188 171 -8 -25 -75 -97 -84 -169 -25 -42 -4.9 -14.7 -8.0 -10.3 -9.8 -20.0 -11.8 -19.7標準偏差 19 16 19 77 113 97 93 81 66 19 19 17 6 16 78 66 74 94 10 16 3.1 9.6 8.1 6.9 8.6 10.2 4.7 6.7

100 mg 例数 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12平均値 156 137 127 872 857 810 797 738 717 200 180 171 -19 -29 -16 -63 -59 -80 -19 -29 -11.4 -17.4 -0.8 -5.7 -5.8 -8.1 -8.9 -13.2標準偏差 20 12 12 126 68 52 119 67 53 27 15 11 12 22 78 124 126 146 17 28 6.3 11.4 8.6 13.1 14.3 15.6 7.2 12.0

200 mg 例数 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14平均値 163 131 112 972 808 668 812 727 635 209 178 151 -32 -51 -163 -303 -85 -177 -30 -57 -19.2 -30.6 -16.5 -30.4 -10.5 -21.4 -14.4 -26.9標準偏差 15 11 8 144 120 77 113 127 93 31 26 20 11 16 76 115 79 89 15 24 5.8 7.3 6.9 8.8 9.5 8.1 6.4 7.9

400 mg 例数 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13平均値 168 128 109 1047 842 641 837 721 607 217 174 142 -41 -60 -205 -406 -115 -229 -43 -75 -23.5 -34.2 -19.5 -37.9 -13.7 -26.8 -19.3 -33.6標準偏差 28 16 9 165 138 77 126 121 87 34 24 18 17 25 53 138 66 92 15 29 6.3 9.5 3.7 8.4 7.1 8.1 4.3 8.9

プラセボ例数 10 10 9 10 10 9 10 10 9 10 10 9 10 9 10 9 10 9 10 9 10 9 10 9 10 9 10 9平均値 183 181 168 1057 1111 1034 907 885 822 233 230 213 -2 -6 54 21 -22 -55 -3 -11 -1.3 -4.0 5.0 1.2 -2.7 -6.3 -1.3 -5.1標準偏差 39 42 44 193 216 272 170 211 203 45 49 52 7 26 83 175 107 157 16 33 3.6 13.1 8.5 16.4 10.6 16.0 7.0 13.8

0日目*：プラセボ投与日

24時間平均濃度AUC 0-4.5 AUC 10.5-14 24時間平均濃度空腹時濃度 AUC 0-4.5 AUC 10.5-14投与量統計量グルコース変化量変化率（%）

空腹時濃度 AUC 0-4.5 AUC 10.5-14 24時間平均濃度空腹時濃度


5.3.3.2―1 表 11.4.1.2―3 より引用

a a a a a a a a a a a a

251


5) 血清中インスリン濃度

プラセボ投与日，投与 1 日目及び 16 日目の血清中インスリン濃度の推移及びプラセボ投与

日から最終投与日（投与 16 日目）の 2 日後までの空腹時血清中インスリン濃度推移を図

2.7.6.12－15 及び図 2.7.6.12－16 に，血清中インスリンパラメータの統計量を表 2.7.6.12－13

に示した．

カナグリフロジン群の平均血清中インスリン濃度は，25 mg 群と 100 mg 群では昼食及び夕

食後，400 mg 群では朝食及び昼食後でプラセボ投与日と比べて低下傾向が見られたが，200

mg 群では明瞭な推移の変化は見られなかった．プラセボ群では投与 1 日目と 16 日目におい

て，プラセボ投与日と比べて大きな変化は見られなかった．

カナグリフロジン 25 mg 群，100 mg 群，200 mg 群，400 mg 群及びプラセボ群の血清中イ

ンスリン濃度の 24 時間平均濃度の変化量の平均値±標準偏差は，投与 1 日目ではそれぞれ

-3.4±6.9 μU/mL， -2.2±4.8 μU/mL， -1.5±1.8 μU/mL， -4.1±3.3 μU/mL， -0.3±2.5 μU/mL，投

与16日目ではそれぞれ -4.0±7.4 μU/mL， -2.9±3.1 μU/mL， -0.7±2.7 μU/mL， -2.9±4.4 μU/mL，

-1.0±2.0 μU/mL となった．カナグリフロジン群ではプラセボ群と比較して低下傾向が認めら

れたが，明瞭な用量依存性は見られなかった．変化率についても同様の傾向を示した．

AUC0-4.5hでは 200 mg 群と 400 mg 群，AUC10.5-14h では 25 mg 群と 100 mg 群でプラセボ群と比

較して低下量及び低下率が大きい傾向が見られたが，いずれのパラメータも用量に依存した

変化は見られなかった．

空腹時血清中インスリン濃度は，プラセボ群と比較して 100 mg 以上の投与群で投与 2 日

目から減少する傾向が見られた．

カナグリフロジン 25 mg 群，100 mg 群，200 mg 群，400 mg 群及びプラセボ群の空腹時血

清中インスリン濃度の変化量の平均値±標準偏差は，投与 2 日目ではそれぞれ 0.6±1.2 μU/mL，

-1.0±1.0 μU/mL， -1.5±1.4 μU/mL， -2.2±1.7 μU/mL，1.1±1.4 μU/mL，投与 17 日目ではそれぞ

れ 0.8±1.9 μU/mL， -1.1±1.3 μU/mL， -0.9±1.5 μU/mL， -1.7±1.6 μU/mL，0.7±1.4 μU/mL とな

り，プラセボ群に比べて 100 mg 群以上で空腹時血清中インスリン濃度の低下が認められた．

変化率についても同様の傾向を示した．

252


ステップ1(25 mg)血清中インスリン濃度

各値は平均値+標準偏差を示す※1．Day16　13hrと14hrは(N=11)


各値は平均値+標準偏差を示す※2．Day0 1.5hrと14hrは(N=11)　　※3．Day16 2.5hrは(N=11)


各値は平均値+標準偏差を示す※4．Day0 1.5hrと4.5hrと6hrと10.5hrは(N=13)　※5．Day1 0.5hrと4.5hrと24hr(N=13)　※6．Day16 0hrは(N=12)　 0.5hrと2.5hrと11hrは(N=13)


各値は平均値+標準偏差を示す※7．Day0 6hrは(N=12)　※8．Day1 8hrは(N=12)　※9．Day16 14hrは(N=12)

プラセボ血清中インスリン濃度

各値は平均値+標準偏差を示す※10．Day16　10.5hrは(N=8)

0

20

40

60

80

100

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

血清

中イ

ンス

リン

濃度

(μU

/mL)

投与後時間(hr)

(Day 0,N=12)

(Day 1,N=12)

(Day 16,N=12)※1

0

20

40

60

80

100

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

血清

中イ

ンス

リン

濃度

(μU

/mL)

投与後時間(hr)

(Day 0,N=12)※2

(Day 1,N=12)

(Day 16,N=12)※3

0

20

40

60

80

100

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

血清

中イ

ンス

リン

濃度

(μU

/mL)

投与後時間(hr)

(Day 0,N=14)※4

(Day 1,N=14)※5

(Day 16,N=14)※6

0

20

40

60

80

100

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

血清

中イ

ンス

リン

濃度

(μU

/mL)

投与後時間(hr)

(Day 0,N=13)※7

(Day 1,N=13)※8

(Day 16,N=13)※9

0

20

40

60

80

100

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

血清

中イ

ンス

リン

濃度

(μU

/mL)

投与後時間(hr)

(Day 0,N=10)

(Day 1,N=10)

(Day 16,N=9)※10



※1～9：溶血のため除外，※10：1 名は溶血のため除外，1 名は中止のため．

図 2.7.6.12－15 血清中インスリン濃度の推移（薬力学解析対象集団）

5.3.3.2―1 図 11.4.1.2―6 より引用

253


血清中インスリン(空腹時)濃度

各値は平均値+標準偏差を示す※1．100mg　Day7は(N=11)※2．200mg　Day2とDay13とDay18は(N=13)　Day16は(N=12)※3．400mg　Day13は(N=12)※4．プラセボ Day7～Day18は(N=9)

0

5

10

15

20

Day0

0

Day1

0

Day2

24

Day3

0

Day5

0

Day7

0

Day9

0

Day13

0

Day15

0

Day16

0

Day17

24

Day18

48

血清

中イ

ンス

リン

(空腹

時)濃

度(μ

U/m

L)

投与後時間(hr)

1 (25 mg,N=12)

2 (100 mg,N=12)※1

3 (200 mg,N=14)※2

4 (400 mg,N=13)※3

プラセボ (N=10)※4

N：合計被験者数． Day 0 はプラセボ投与日を示す．

※1～3：溶血のため除外，※4：中止のため．

図 2.7.6.12－16 空腹時血清中インスリン濃度の推移（薬力学解析対象集団）

5.3.3.2―1 図 11.4.1.2―7 より引用

254


表 2.7.6.12－13 血清中インスリンパラメータの統計量（薬力学解析対象集団）インスリン濃度(μU/mL)，インスリンAUC(μU・hr/mL)

1日目 2日目 17日目 0日目*



1日目 16日目 2日目 17日目 1日目 16日目 1日目 16日目 1日目 16日目 2日目 17日目 1日目 16日目 1日目 16日目 1日目 16日目25 mg 例数 12 12 12 12 12 12 12 12 10 12 12 10 12 12 12 12 12 10 12 10 12 12 12 12 12 10 12 10

平均値 5.2 5.8 6.0 88.4 73.0 107.1 98.4 81.7 74.6 20.9 17.5 17.1 0.6 0.8 -15.5 18.7 -16.8 -25.7 -3.4 -4.0 14.0 16.7 -3.8 28.1 -13.1 -19.7 -10.3 -14.6標準偏差 2.1 2.4 3.0 74.0 35.1 80.0 74.2 49.4 45.4 16.9 10.4 11.9 1.2 1.9 41.5 20.6 27.9 40.5 6.9 7.4 22.7 34.0 25.7 27.0 13.2 16.7 11.6 13.4

100 mg 例数 12 12 12 11 12 11 11 12 12 10 12 11 12 12 11 10 11 11 10 9 12 12 11 10 11 11 10 9平均値 4.9 3.9 3.8 77.4 76.0 79.7 104.1 87.8 74.8 19.8 17.9 14.2 -1.0 -1.1 -3.6 6.6 -11.3 -25.1 -2.2 -2.9 -14.8 -16.8 -2.0 14.7 -7.1 -20.7 -8.4 -15.6標準偏差 2.3 1.6 1.6 36.1 32.5 30.8 46.8 43.9 32.6 9.6 8.8 5.8 1.0 1.3 17.3 20.1 38.3 32.8 4.8 3.1 21.8 21.9 24.1 34.6 35.6 22.7 22.2 16.6

200 mg 例数 14 13 14 13 12 11 13 14 13 12 11 11 13 14 11 11 13 12 9 10 13 14 11 11 13 12 9 10平均値 4.3 2.9 3.4 55.3 43.7 46.1 48.3 43.5 52.7 10.2 8.9 9.3 -1.5 -0.9 -15.2 -8.1 -3.9 5.1 -1.5 -0.7 -36.2 -10.5 -23.4 -10.8 -5.5 15.9 -13.2 -3.8標準偏差 2.0 1.9 1.2 22.5 19.9 22.3 19.5 16.1 20.1 3.5 3.3 3.7 1.4 1.5 15.0 18.4 8.6 15.7 1.8 2.7 27.7 29.4 18.1 26.4 15.2 32.8 15.5 27.5

400 mg 例数 13 13 13 13 13 13 13 13 12 12 12 12 13 13 13 13 13 12 11 11 13 13 13 13 13 12 11 11平均値 6.3 4.1 4.7 108.0 77.3 65.1 73.2 68.0 74.7 18.7 13.1 14.2 -2.2 -1.7 -30.7 -42.9 -5.3 4.7 -4.1 -2.9 -30.8 -22.5 -26.5 -34.8 -8.0 9.8 -22.6 -11.6標準偏差 3.9 2.7 3.1 91.5 60.4 45.0 46.1 45.5 48.4 12.9 10.0 9.5 1.7 1.6 35.2 53.2 15.2 14.5 3.3 4.4 24.1 35.1 15.5 19.8 21.2 27.2 8.2 9.8

プラセボ例数 10 10 9 10 10 9 10 10 8 10 10 8 10 9 10 9 10 8 10 8 10 9 10 9 10 8 10 8平均値 5.2 6.3 5.9 99.7 96.6 110.1 83.4 79.3 73.0 18.9 18.6 17.2 1.1 0.7 -3.2 6.7 -4.1 -8.8 -0.3 -1.0 27.4 26.8 -0.2 18.8 -4.0 -9.3 -1.4 -3.8標準偏差 2.6 3.1 2.6 70.4 65.1 59.6 45.1 45.2 38.3 10.6 10.3 9.8 1.4 1.4 13.6 24.6 20.7 10.9 2.5 2.0 31.9 40.2 19.4 28.4 22.1 11.2 11.3 12.4


24時間平均濃度AUC 0-4.5 AUC 10.5-14 24時間平均濃度空腹時濃度 AUC 0-4.5 AUC 10.5-14投与量統計量インスリン変化量変化率（%）

空腹時濃度 AUC 0-4.5 AUC 10.5-14 24時間平均濃度空腹時濃度

a：溶血のため除外，b：1 名は中止のため，c：1 名は溶血のため除外，1 名は中止のため．

5.3.3.2―1 表 11.4.1.2―4 より引用

a a

a

a a a

aa

a a a a

a

a

a a a a

a

a

a a a a a a a a a a a a

a a

a

a

aa

a

a

aaa

a a

a aa aa a

a a a

a

c c c c c cbb b b b b

255


6) Insulinogenic index

プラセボ投与日，投与 1 日目及び投与 16 日目の Insulinogenic index を算出し，併せて

Insulinogenic index のプラセボ投与日からの変化量及び変化率を算出した．Insulinogenic index

の統計量及び一覧を表 2.7.6.12－14 に示した．

投与 1 日目において，カナグリフロジン 25 mg 群，100 mg 群，200 mg 群，400 mg 群及び

プラセボ群の Insulinogenic index の変化率±標準偏差は，それぞれ 3.0±59.9%， -29.5±81.9%，

67.1±572.5%，500.1±998.0%及び -6.9±44.1%となり，投与16日目ではそれぞれ， -24.1±44.3%，

-50.3±26.8%， -67.6±410.2%， -35.7±114.7%，-19.4±48.3%となった．いずれの投与群におい

ても変化率の個体差が大きく，投与日間又は投与量間で一定の傾向は見られなかった．

表 2.7.6.12－14 Insulinogenic index の統計量（薬力学解析対象集団）

0日目* 1日目 16日目 1日目 16日目 1日目 16日目

25 mg 例数 12 12 12 12 12 12 12平均値 0.37 0.36 0.25 -0.01 -0.12 3.0 -24.1標準偏差 0.16 0.21 0.14 0.21 0.19 59.9 44.3

100 mg 例数 12 12 12 12 12 12 12平均値 1.00 0.35 0.30 -0.65 -0.70 -29.5 -50.3標準偏差 1.32 0.37 0.14 1.38 1.25 81.9 26.8

200 mg 例数 14 13 11 13 11 13 11平均値 0.29 0.39 0.27 0.10 -0.05 67.1 -67.6標準偏差 0.19 2.00 0.62 1.99 0.56 572.5 410.2

400 mg 例数 13 13 13 13 13 13 13平均値 0.51 0.74 -0.24 0.24 -0.75 500.1 -35.7標準偏差 0.84 2.39 1.86 2.98 2.67 998.0 114.7

プラセボ例数 10 10 9 10 9 10 9平均値 0.54 0.37 0.40 -0.17 -0.18 -6.9 -19.4標準偏差 0.44 0.19 0.29 0.32 0.38 44.1 48.3


投与量統計量インスリン分泌能変化量変化率（%）

a：溶血のため除外，b：1 名は中止のため． 5.3.3.2―1 表 11.4.1.2―5 より引用

7) 血中 HbA1c 及びグリコアルブミン濃度

プラセボ投与日，投与 9 日目及び投与 17 日目の血中 HbA1c 及びグリコアルブミン濃度，

プラセボ投与日からの変化量及び変化率について算出した．血中 HbA1c 及びグリコアルブミ

ン濃度の統計量及び一覧に関して，血中 HbA1c を JDS 値で表 2.7.6.12－15，NGSP 値で表

2.7.6.12－16 に示した．

血中 HbA1c は，プラセボ群を含むすべての投与群において，プラセボ投与日，投与 9 日目，

投与 17 日目と経日的に減少した．血中 HbA1c の減少の程度はプラセボ群に比べてカナグリ

フロジン群で大きいものの，カナグリフロジン群間で大きな違いはなかった．

グリコアルブミン濃度においても，いずれのカナグリフロジン群及びプラセボ群でも，プ

ラセボ投与日，投与 9 日目，投与 17 日目と経日的に減少した．減少の程度はプラセボ群に比

べてカナグリフロジン群で大きかったが，カナグリフロジン群間で大きな違いはなかった．

a a a a a a

b b b

256


表 2.7.6.12－15 血中 HbA1c（JDS）及びグリコアルブミン濃度の統計量（薬力学解析対象

集団）

0日目

*9日目 17日目 9日目 17日目 9日目 17日目 0日目

*9日目 17日目 9日目 17日目 9日目 17日目

25 mg 例数 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12平均値 8.7 8.4 8.1 -0.3 -0.6 -3.8 -6.9 23.3 21.5 20.6 -1.8 -2.8 -7.4 -11.4標準偏差 0.8 0.7 0.7 0.1 0.3 1.3 2.6 2.7 2.0 1.7 1.3 1.8 5.2 7.0

100 mg 例数 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12平均値 7.9 7.5 7.3 -0.3 -0.6 -4.2 -7.4 22.2 20.5 19.6 -1.8 -2.6 -7.7 -11.1標準偏差 0.8 0.8 0.8 0.2 0.3 2.8 3.9 3.3 2.5 2.0 1.0 1.6 3.7 6.1

200 mg 例数 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14平均値 8.1 7.9 7.6 -0.2 -0.5 -2.8 -5.7 24.0 21.6 20.4 -2.4 -3.6 -10.0 -14.7標準偏差 0.8 0.8 0.7 0.3 0.4 3.0 4.6 3.6 2.9 2.7 1.1 1.3 3.4 4.0

400 mg 例数 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13平均値 8.2 7.9 7.4 -0.3 -0.7 -3.4 -8.7 22.7 19.9 18.3 -2.8 -4.4 -12.2 -18.9標準偏差 0.7 0.6 0.5 0.3 0.4 3.5 4.9 3.0 2.1 1.8 1.3 2.1 4.8 7.2

プラセボ例数 10 9 9 9 9 9 9 10 9 9 9 9 9 9平均値 8.5 8.1 8.0 -0.1 -0.3 -1.8 -3.3 25.6 24.1 23.8 -1.3 -1.5 -4.8 -5.7標準偏差 1.1 1.0 1.0 0.2 0.2 2.1 2.9 3.2 2.7 2.8 1.2 2.0 4.1 7.3


投与量統計量

HbA1C (%) GA (%)

(%) 変化量変化率（%） (%) 変化量変化率（%）

GA：グリコアルブミン．


5.3.3.2―1 表 11.4.1.2―6 より引用

表 2.7.6.12－16 血中 HbA1c（NGSP）及びグリコアルブミン濃度の統計量（薬力学解析対

象集団）

0日目*

9日目 17日目 9日目 17日目 9日目 17日目 0日目*

9日目 17日目 9日目 17日目 9日目 17日目

25 mg 被験者数 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12

平均値 9.11 8.77 8.49 -0.34 -0.62 -3.7 -6.7 23.34 21.54 20.56 -1.80 -2.78 -7.4 -11.4

標準偏差 0.85 0.74 0.71 0.14 0.27 1.3 2.5 2.75 2.02 1.66 1.27 1.80 5.2 7.0

100 mg 被験者数 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12

平均値 8.28 7.94 7.68 -0.33 -0.59 -4.0 -7.0 22.23 20.45 19.62 -1.78 -2.61 -7.7 -11.1

標準偏差 0.85 0.79 0.76 0.22 0.33 2.6 3.7 3.25 2.53 1.98 1.02 1.64 3.7 6.1

200 mg 被験者数 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14 14

平均値 8.51 8.27 8.03 -0.24 -0.48 -2.7 -5.5 23.99 21.55 20.41 -2.44 -3.59 -10.0 -14.7

標準偏差 0.82 0.76 0.68 0.26 0.42 2.9 4.4 3.59 2.89 2.70 1.05 1.32 3.4 4.0

400 mg 被験者数 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13 13

平均値 8.58 8.28 7.85 -0.29 -0.73 -3.3 -8.3 22.71 19.86 18.29 -2.85 -4.42 -12.2 -18.9

標準偏差 0.75 0.60 0.53 0.30 0.44 3.4 4.7 2.95 2.12 1.84 1.34 2.13 4.8 7.2

プラセボ被験者数 10 9 9 9 9 9 9 10 9 9 9 9 9 9

平均値 8.91 8.54 8.41 -0.14 -0.28 -1.7 -3.3 25.56 24.07 23.80 -1.28 -1.54 -4.8 -5.7

標準偏差 1.16 1.00 1.02 0.17 0.23 2.0 2.7 3.19 2.68 2.76 1.19 2.02 4.1 7.3


投与量統計量

HbA1c（NGSP）(%) GA (%)

濃度変化量変化率（%）濃度変化量変化率（%）

GA：グリコアルブミン．


5.3.5.4―2 表 12 より引用（一部改変）

(5) 安全性

1) 有害事象

MedDRA/J SOC 別 PT 別の有害事象を表 2.7.6.12－17 に示した．単盲検下において発現し

た有害事象のうち，2件以上発現した有害事象は下痢及び頭痛で，それぞれ 61名中 3名（4.9%）

に 3 件及び 61 名中 2 名（3.3%）に 2 件認められた．発現した有害事象はいずれも軽度であ

り，また，すべての有害事象について治験薬との合理的な可能性はなしと判断された．

二重盲検下において発現した有害事象のうち，2 件以上発現した有害事象は，便潜血陽性

｛カナグリフロジン群：51 名中 12 名（23.5%）14 件，プラセボ群：10 名中 3 名（30.0%）4

件｝，下痢｛カナグリフロジン群：51 名中 5 名（9.8%）6 件，プラセボ群：10 名中 2 名（20.0%）

4 件｝，貧血｛カナグリフロジン群：51 名中 4 名（7.8%）4 件，プラセボ群：10 名中 1 名（10.0%

名）1 件｝，尿中ケトン体陽性｛カナグリフロジン群：51 名中 3 名（5.9%）3 件｝，浮動性め

a a a a a aa a a a a a

a a a a a aa a a a a a

257


まい｛カナグリフロジン群：51 名中 2 名（3.9%）2 件｝，歯痛｛カナグリフロジン群：51 名

中 2 名（3.9%）2 件，プラセボ群：10 名中 1 名（10.0%）1 件｝及び鼻咽頭炎｛カナグリフロ

ジン群：51 名中 1 名（2.0%）1 件，プラセボ群：10 名中 3 名（30.0%）3 件｝であった．こ

れらの有害事象の投与量別の発現被験者数（発現率）は，便潜血陽性が，25 mg 群で 12 名中

5 名（41.7%），100 mg 群で 12 名中 4 名（33.3%），200 mg 群で 14 名中 2 名（14.3%），400 mg

群で 13 名中 1 名（7.7%），プラセボ群で 10 名中 3 名（30.0%）であった．下痢は，25 mg 群

で 12 名中 4 名（33.3%），100 mg 群で 12 名中 1 名（8.3%），プラセボ群で 10 名中 2 名（20.0%）

であった．貧血は，100 mg 群で 12 名中 2 名（16.7%），200 mg 群で 14 名中 1 名（7.1%），400

mg 群で 13 名中 1 名（7.7%），プラセボ群で 10 名中 1 名（10.0%）であった．尿中ケトン体

陽性は，200 mg 群で 14 名中 2 名（14.3%），400 mg 群で 13 名中 1 名（7.7%）であった．浮

動性めまいは，25 mg 群で 12 名中 2 名（16.7%），歯痛は 25 mg 群で 12 名中 1 名（8.3%），100

mg 群で 12 名中 1 名（8.3%），プラセボ群で 10 名中 1 名（10.0%）であった．

いずれのカナグリフロジン群及びプラセボ群においても便潜血陽性が見られ，25 mg 群で

は発現率が最も高く 41.7%であったが，用量の増加に伴って発現率が低くなる傾向が見られ

た．プラセボ群で 1 名に中等度の鼻咽頭炎が認められたが，ガスター注射液 20 mg 及びソリ

タ T3 号の投与により回復し，治験薬との合理的な可能性はなしと判断された．その他の有

害事象はいずれも軽度であり，高度と判定されたものはなかった．

また，本治験では治験責任（分担）医師は，問診・診察時に皮膚症状の観察を行うことと

したが，皮膚所見に関する有害事象は認められなかった．

MedDRA/J SOC 別 PT 別の副作用を表 2.7.6.12－18 に示した．二重盲検下におけるカナグ

リフロジン群で認められた副作用の投与量別の発現被験者数（発現率）は，便潜血陽性が，

25 mg 群で 12 名中 4 名（33.3%），100 mg 群で 12 名中 2 名（16.7%），プラセボ群で 10 名中 1

名（10.0%）であった．下痢は，25 mg 群で 12 名中 1 名（8.3%），プラセボ群で 10 名中 2 名

（20.0%）であった．上腹部痛は，100 mg 群で 12 名中 1 名（8.3%），尿中 β2 ミクログロブリ

ン増加は 200 mg 群で 14 名中 1 名（7.1%），尿中 N-テロペプチド増加は 25 mg 群で 12 名中 1

名（8.3%），尿中ケトン体陽性は 400 mg 群で 13 名中 1 名（7.7%），尿中デオキシピリジノリ

ン増加は 25 mg 群で 12 名中 1 名（8.3%），浮動性めまいは 25 mg 群で 12 名中 1 名（8.3%）

であった．

258



件数例数発現率件数例数発現率件数例数発現率件数例数発現率件数例数発現率件数例数発現率件数例数発現率計 6 6 9.8 21 9 75.0 13 8 66.7 6 5 35.7 8 6 46.2 48 28 54.9 15 8 80.0血液およびリンパ系障害 0 0 0.0 0 0 0.0 2 2 16.7 1 1 7.1 1 1 7.7 4 4 7.8 1 1 10.0 貧血 0 0 0.0 0 0 0.0 2 2 16.7 1 1 7.1 1 1 7.7 4 4 7.8 1 1 10.0

3 3 4.9 8 5 41.7 4 3 25.0 0 0 0.0 0 0 0.0 12 8 15.7 5 3 30.0 腹痛 0 0 0.0 1 1 8.3 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 2.0 0 0 0.0 上腹部痛 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 8.3 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 2.0 0 0 0.0 便秘 0 0 0.0 1 1 8.3 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 2.0 0 0 0.0 下痢 3 3 4.9 5 4 33.3 1 1 8.3 0 0 0.0 0 0 0.0 6 5 9.8 4 2 20.0 口内炎 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 8.3 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 2.0 0 0 0.0 歯痛 0 0 0.0 1 1 8.3 1 1 8.3 0 0 0.0 0 0 0.0 2 2 3.9 1 1 10.0全身障害および投与局所様態 0 0 0.0 1 1 8.3 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 7.7 2 2 3.9 0 0 0.0 悪寒 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 7.7 1 1 2.0 0 0 0.0 発熱 0 0 0.0 1 1 8.3 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 2.0 0 0 0.0感染症および寄生虫症 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 8.3 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 2.0 4 3 30.0 帯状疱疹 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 10.0 鼻咽頭炎 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 8.3 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 2.0 3 3 30.0傷害、中毒および処置合併症 0 0 0.0 1 1 8.3 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 2.0 0 0 0.0 節足動物刺傷 0 0 0.0 1 1 8.3 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 2.0 0 0 0.0臨床検査 0 0 0.0 9 6 50.0 4 4 33.3 5 4 28.6 5 4 30.8 23 18 35.3 5 4 40.0 尿中アルブミン陽性 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 10.0 尿中β２ミクログロブリン増加 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 7.1 0 0 0.0 1 1 2.0 0 0 0.0 血中尿酸増加 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 7.7 1 1 2.0 0 0 0.0 Ｃ－反応性蛋白増加 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 7.7 1 1 2.0 0 0 0.0 尿中血陽性 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 7.7 1 1 2.0 0 0 0.0 尿中Ｎ－テロペプチド増加 0 0 0.0 1 1 8.3 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 2.0 0 0 0.0 尿中ケトン体陽性 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 2 2 14.3 1 1 7.7 3 3 5.9 0 0 0.0 便潜血陽性 0 0 0.0 7 5 41.7 4 4 33.3 2 2 14.3 1 1 7.7 14 12 23.5 4 3 30.0 尿中デオキシピリジノリン増加 0 0 0.0 1 1 8.3 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 2.0 0 0 0.0代謝および栄養障害 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 7.7 1 1 2.0 0 0 0.0 低血糖症 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 7.7 1 1 2.0 0 0 0.0筋骨格系および結合組織障害 1 1 1.6 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 筋肉痛 1 1 1.6 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0神経系障害 2 2 3.3 2 2 16.7 2 2 16.7 0 0 0.0 0 0 0.0 4 4 7.8 0 0 0.0 浮動性めまい 0 0 0.0 2 2 16.7 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 2 2 3.9 0 0 0.0 頭痛 2 2 3.3 0 0 0.0 1 1 8.3 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 2.0 0 0 0.0 血管迷走神経性失神 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 8.3 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 2.0 0 0 0.0

胃腸障害

有害事象

単盲検400 mgプラセボ 200 mg25 mg 100 mg

N=61プラセボ実薬

二重盲検下

N=10N=12 N=12 N=14 N=51N=13


5.3.3.2―1 表 12.2.1―1 より引用


件数例数発現率件数例数発現率件数例数発現率件数例数発現率件数例数発現率件数例数発現率件数例数発現率計 0 0 0.0 10 6 50.0 3 2 16.7 1 1 7.1 1 1 7.7 15 10 19.6 7 3 30.0胃腸障害 0 0 0.0 1 1 8.3 1 1 8.3 0 0 0.0 0 0 0.0 2 2 3.9 5 3 30.0 上腹部痛 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 8.3 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 2.0 0 0 0.0 下痢 0 0 0.0 1 1 8.3 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 2.0 4 2 20.0 歯痛 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 10.0臨床検査 0 0 0.0 8 5 41.7 2 2 16.7 1 1 7.1 1 1 7.7 12 9 17.6 2 2 20.0 尿中アルブミン陽性 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 10.0 尿中β２ミクログロブリン増加 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 7.1 0 0 0.0 1 1 2.0 0 0 0.0 尿中Ｎ－テロペプチド増加 0 0 0.0 1 1 8.3 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 2.0 0 0 0.0 尿中ケトン体陽性 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 7.7 1 1 2.0 0 0 0.0 便潜血陽性 0 0 0.0 6 4 33.3 2 2 16.7 0 0 0.0 0 0 0.0 8 6 11.8 1 1 10.0 尿中デオキシピリジノリン増加 0 0 0.0 1 1 8.3 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 2.0 0 0 0.0神経系障害 0 0 0.0 1 1 8.3 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 2.0 0 0 0.0 浮動性めまい 0 0 0.0 1 1 8.3 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 2.0 0 0 0.0

単盲検プラセボ

N=61

二重盲検下

N=10プラセボ

N=14副作用

N=51実薬400 mg

N=1325 mg 100 mg 200 mgN=12 N=12


5.3.3.2―1 表 12.2.1―2 より引用

259





中止に至った有害事象はなかった．

4) 臨床検査

(a) 治験期間を通しての臨床検査値

治験期間を通して，血液学的検査及び血液生化学的検査の各検査項目の中央値は変動して

推移しているものの，投与群間で特記すべき変化の傾向を示した検査項目は見られなかった．

(b) 個々の被験者の変化

各投与群において，治験薬投与後に基準値範囲を逸脱した項目が散見されたが，有害事象

として報告された値を除き，いずれも臨床的に問題となる変動ではなかった．

尿検査において，治験期間中に陽性反応を示した項目が散見され，また個々の被験者にお

ける推移においても基準値範囲からの逸脱が認められたが，有害事象として報告された値を

除き，いずれも臨床的に問題となる変動ではなかった．なお，尿中ケトン体はプラセボ群で

治験期間中に（+）以上の陽性化を示した被験者がなかったのに対し，カナグリフロジン群

では用量依存的に陽性化を示した被験者が増加する傾向が認められた．

5) 腎機能検査

24 時間蓄尿による尿中 Ca，NAG，β-2-ミクログロブリンの排泄量の投与前値（プラセボ投

与日）からの変化量を表 2.7.6.12－19，表 2.7.6.12－20 及び表 2.7.6.12－21 に示した．尿浸

透圧は，カナグリフロジン群でプラセボ投与日と比較して投与後で高くなる傾向が見られた．

カナグリフロジン群において，尿中 Ca 排泄量の増加は見られず，プラセボ群の変動を考慮

しても，臨床的に意味のある変動は認められなかった．尿クレアチニン，電解質（Na，Cl，

K，Mg，無機リン）及び NAG の排泄量は，カナグリフロジン群及びプラセボ群共に，いず

れの測定項目においても特記すべき変化は見られなかった．β-2-ミクログロブリンの 24 時間

累積排泄量は，治験薬投与 1 日目はプラセボ群に比べカナグリフロジン群で増加したものの，

投与 2 日目には低下し，その後一定の傾向は見られなかった．Ccr は各カナグリフロジン群

において，投与 2 日目及び投与 17 日目で明らかな変化は見られなかった．

24時間の平均尿量の投与前値（プラセボ投与日）からの変化量を表 2.7.6.12－22に示した．

カナグリフロジン群において，尿量は投与 1 日目にやや増加したが，その後の 14 日間の反復

投与により尿量の変化はわずかとなった．この間，摂水量の増減は見られたが大幅な増加は

なかった．

有害事象としては，200 mg 群の 1 名（薬剤番号：3105）に尿中 β2 ミクログロブリン増加，

プラセボ群の 1 名（薬剤番号：2203）に尿中アルブミン陽性が報告された．薬剤番号 3105

260


において，尿中 β-2-ミクログロブリンは，プラセボ投与日の 24 時間排泄量は 99.7 µg であっ

たが，投与 15 日目に 235.8 µg，投与 16 日目に 230.8 µg へ増加した．無処置にて，事後検査

時にプラセボ投与日と同じレベルまで減少した．薬剤番号 2203 において，尿中アルブミンは，

プラセボ投与日の 24 時間排泄量は 23.1 mg であったが，初回投与後 24～48 時間（投与 2 日

目）の 24 時間排泄量が 66.8 mg に増加した．翌日の投与 3 日目には，無処置にて 15.1 mg に

減少し，その後治験期間を通じて上昇は認められなかった．いずれも，治験薬との因果関係

は否定されなかった．

表 2.7.6.12－19 尿中 Ca のプラセボ投与日からの変化量（安全性解析対象集団）（1／2）

項目単位投与量蓄尿期間被験

者数平均値

標準

偏差中央値最小値最大値

Ca mg 25 mg プラセボ投与日(0～24hr) - - - - - -

投与1日目(0～24hr) 11 -19.904 30.800 -11.410 -91.54 19.85

投与2日目(24～48hr) 12 1.314 33.852 -6.265 -53.61 60.52

投与3日目(0～24hr) 12 -32.993 36.905 -25.800 -113.37 10.43

投与4日目(0～24hr) 12 -25.558 25.406 -27.955 -82.17 8.98

投与5日目(0～24hr) 12 -14.433 32.250 -18.920 -89.19 36.11

投与6日目(0～24hr) 12 -38.393 45.227 -30.695 -133.55 21.14

投与15日目(0～24hr) 10 7.650 38.051 11.760 -54.50 73.78

投与16日目(0～24hr) 12 20.658 37.618 29.605 -76.38 72.44

投与17日目(24～48hr) 12 -7.710 38.305 -11.915 -100.51 38.08

投与18日目(48～72hr) 12 6.297 34.398 5.450 -71.13 61.42

100 mg プラセボ投与日(0～24hr) - - - - - -

投与1日目(0～24hr) 12 -23.228 31.220 -21.545 -73.81 28.03

投与2日目(24～48hr) 12 18.852 22.630 16.565 -13.25 56.77

投与3日目(0～24hr) 12 -20.230 29.724 -13.110 -62.42 30.92

投与4日目(0～24hr) 12 -4.119 25.652 -8.665 -38.15 38.52

投与5日目(0～24hr) 12 -17.856 35.647 -14.010 -76.41 46.15

投与6日目(0～24hr) 12 -31.101 42.559 -23.330 -122.77 41.06

投与15日目(0～24hr) 12 -0.456 30.301 -3.925 -34.35 53.60

投与16日目(0～24hr) 12 3.545 33.798 0.935 -40.06 83.72

投与17日目(24～48hr) 12 -12.658 26.920 -11.800 -44.05 50.45

投与18日目(48～72hr) 12 4.339 29.907 -4.585 -33.35 61.10

200 mg プラセボ投与日(0～24hr) - - - - - -

投与1日目(0～24hr) 14 -25.703 21.318 -18.545 -69.48 -2.32

投与2日目(24～48hr) 14 -33.561 52.259 -28.735 -158.76 51.80

投与3日目(0～24hr) 14 -30.089 32.091 -22.680 -83.51 20.71

投与4日目(0～24hr) 14 -42.846 42.591 -25.305 -131.45 14.18

投与5日目(0～24hr) 14 -30.909 40.119 -30.080 -113.36 22.84

投与6日目(0～24hr) 14 -39.952 33.565 -34.070 -99.80 14.94

投与15日目(0～24hr) 14 -30.780 44.531 -34.405 -121.36 49.89

投与16日目(0～24hr) 14 -23.658 58.913 -27.605 -108.22 121.48

投与17日目(24～48hr) 14 -29.660 51.224 -25.960 -162.10 38.68

投与18日目(48～72hr) 14 -28.527 45.683 -22.185 -107.53 38.72

プラセボ投与日からの変化量

261


表 2.7.6.12－19 尿中 Ca のプラセボ投与日からの変化量（安全性解析対象集団）

（2／2）

項目単位投与量蓄尿期間被験者数

平均値標準偏差

中央値最小値最大値

Ca mg 400 mg プラセボ投与日(0～24hr) - - - - - -

投与1日目(0～24hr) 13 -37.937 20.705 -38.740 -86.42 0.43

投与2日目(24～48hr) 13 -34.330 27.035 -36.960 -72.24 0.36

投与3日目(0～24hr) 13 -19.099 39.842 -21.560 -92.62 55.42

投与4日目(0～24hr) 13 -23.190 46.577 -19.940 -114.56 56.90

投与5日目(0～24hr) 13 -27.516 45.014 -30.750 -135.91 25.26

投与6日目(0～24hr) 13 -41.196 55.194 -40.260 -172.61 38.26

投与15日目(0～24hr) 12 -23.455 61.516 -25.705 -132.82 111.16

投与16日目(0～24hr) 13 -19.859 61.746 -10.250 -159.32 79.29

投与17日目(24～48hr) 13 2.854 58.871 6.810 -116.84 102.88

投与18日目(48～72hr) 13 -11.148 61.059 2.320 -155.54 49.91

プラセボプラセボ投与日(0～24hr) - - - - - -

投与1日目(0～24hr) 10 -27.568 19.840 -26.815 -60.19 0.74

投与2日目(24～48hr) 10 -25.138 45.104 -24.305 -127.96 30.43

投与3日目(0～24hr) 10 -31.154 29.833 -23.760 -91.72 7.03

投与4日目(0～24hr) 10 -8.555 42.378 -8.015 -75.46 50.08

投与5日目(0～24hr) 10 -10.606 36.917 3.020 -87.58 27.22

投与6日目(0～24hr) 9 -38.308 36.881 -39.370 -90.34 18.92

投与15日目(0～24hr) 9 -26.609 33.421 -16.720 -104.56 0.98

投与16日目(0～24hr) 9 -9.507 33.654 -8.780 -79.58 22.67

投与17日目(24～48hr) 9 -19.456 51.302 -10.980 -121.31 49.69

投与18日目(48～72hr) 9 -27.027 41.766 -15.240 -107.36 27.02


測定時期：投与前日（プラセボ投与日），投与 1 日目，2 日目（休薬日），3 日目（連続投与開始日），4 日目，5 日目，6

日目，15 日目，16 日目（連続投与終了日），17 日目，18 日目．

5.3.5.4―2 表 7 より引用（一部改変）

262


表 2.7.6.12－20 NAG のプラセボ投与日からの変化量（安全性解析対象集団）




NAG U 25 mg プラセボ投与日(0～24hr) - - - - - -

投与1日目(0～24hr) 11 -0.708 1.421 -0.840 -3.60 1.05

投与2日目(24～48hr) 12 -0.197 1.077 -0.045 -2.09 1.66

投与3日目(0～24hr) 12 -1.633 1.643 -0.860 -4.43 -0.05

投与4日目(0～24hr) 12 -0.195 1.416 -0.225 -3.43 2.96

投与5日目(0～24hr) 12 -0.818 1.531 -0.465 -4.76 0.96

投与6日目(0～24hr) 12 -0.138 1.745 0.065 -4.77 1.54

投与15日目(0～24hr) 10 -0.163 0.820 -0.280 -1.50 1.35

投与16日目(0～24hr) 12 0.593 1.516 0.415 -2.16 2.87

投与17日目(24～48hr) 12 0.842 1.675 0.885 -1.79 3.34

投与18日目(48～72hr) 12 0.564 2.215 0.320 -2.78 4.34

100 mg プラセボ投与日(0～24hr) - - - - - -

投与1日目(0～24hr) 12 -0.257 1.384 -0.640 -2.06 2.42

投与2日目(24～48hr) 12 -1.286 1.004 -1.435 -2.87 0.40

投与3日目(0～24hr) 12 -1.469 1.425 -1.730 -3.42 1.14

投与4日目(0～24hr) 12 -1.306 1.669 -1.510 -4.71 2.00

投与5日目(0～24hr) 12 -1.243 2.484 -1.180 -6.28 3.33

投与6日目(0～24hr) 12 -1.502 2.623 -1.135 -5.19 4.54

投与15日目(0～24hr) 12 0.832 1.934 0.285 -1.96 4.65

投与16日目(0～24hr) 12 -0.326 1.418 -0.035 -2.74 2.26

投与17日目(24～48hr) 12 -1.096 2.205 -1.010 -4.13 3.58

投与18日目(48～72hr) 12 0.288 2.201 -0.430 -2.69 5.36

200 mg プラセボ投与日(0～24hr) - - - - - -

投与1日目(0～24hr) 14 -0.037 1.001 -0.005 -1.53 1.43

投与2日目(24～48hr) 14 -1.124 1.327 -1.270 -4.01 1.03

投与3日目(0～24hr) 14 -0.062 1.546 -0.035 -3.53 2.97

投与4日目(0～24hr) 14 -0.125 1.740 0.330 -3.16 2.79

投与5日目(0～24hr) 14 0.474 2.300 0.290 -4.82 4.23

投与6日目(0～24hr) 14 -0.304 1.957 -0.590 -3.16 3.67

投与15日目(0～24hr) 14 -0.161 1.831 -0.550 -3.94 3.17

投与16日目(0～24hr) 14 0.321 1.808 0.200 -3.94 3.80

投与17日目(24～48hr) 14 0.241 1.945 0.490 -4.98 3.97

投与18日目(48～72hr) 14 0.831 2.805 0.670 -4.16 7.32

400 mg プラセボ投与日(0～24hr) - - - - - -

投与1日目(0～24hr) 13 -0.897 2.094 -0.520 -5.57 1.80

投与2日目(24～48hr) 13 -2.228 2.221 -1.620 -9.16 -0.47

投与3日目(0～24hr) 13 -2.690 2.333 -2.330 -7.84 0.72

投与4日目(0～24hr) 13 -2.972 2.574 -2.100 -8.08 0.31

投与5日目(0～24hr) 13 -2.952 2.868 -1.950 -9.87 0.43

投与6日目(0～24hr) 13 -2.790 2.328 -2.660 -8.49 0.02

投与15日目(0～24hr) 12 -2.889 2.418 -2.760 -9.39 0.32

投与16日目(0～24hr) 13 -2.785 3.342 -1.950 -13.07 -0.04

投与17日目(24～48hr) 13 -2.637 2.552 -1.800 -9.04 0.19

投与18日目(48～72hr) 13 -2.545 2.780 -1.750 -9.93 1.60


投与1日目(0～24hr) 10 0.300 1.380 -0.130 -1.05 3.74

投与2日目(24～48hr) 10 -0.425 1.500 -0.395 -1.88 2.70

投与3日目(0～24hr) 10 -0.596 1.632 -0.940 -2.63 2.20

投与4日目(0～24hr) 10 -0.607 1.436 -0.470 -3.31 1.82

投与5日目(0～24hr) 10 -0.816 2.341 -0.760 -3.92 4.52

投与6日目(0～24hr) 9 -1.773 2.225 -1.360 -5.69 0.60

投与15日目(0～24hr) 9 -0.739 1.276 -1.010 -2.26 1.52

投与16日目(0～24hr) 9 -0.423 2.079 -1.020 -2.96 3.52

投与17日目(24～48hr) 9 -0.443 1.906 -0.550 -2.77 3.07

投与18日目(48～72hr) 9 -1.572 1.693 -1.220 -4.25 0.79


NAG：β-N アセチル D グルコサミニダーゼ，測定時期：投与前日（プラセボ投与日），投与 1 日目，2 日目（休薬日），3

日目（連続投与開始日），4 日目，5 日目，6 日目，15 日目，16 日目（連続投与終了日），17 日目，18 日目．

5.3.5.4―2 表 7 より引用（一部改変）

263


表 2.7.6.12－21 β-2-ミクログロブリンのプラセボ投与日からの変化量

（安全性解析対象集団）


者数平均値

標準


β-2-ミクログロブリン μg 25 mg プラセボ投与日(0～24hr) - - - - - -

投与1日目(0～24hr) 11 35.22 39.78 29.00 -23.6 97.5

投与2日目(24～48hr) 12 -46.49 53.68 -49.40 -137.8 70.3

投与3日目(0～24hr) 12 -22.17 60.09 -25.70 -109.6 77.4

投与4日目(0～24hr) 12 -24.28 59.84 -23.00 -119.4 77.1

投与5日目(0～24hr) 12 14.08 64.93 33.85 -91.0 104.5

投与6日目(0～24hr) 12 -22.39 47.20 -33.15 -85.9 57.6

投与15日目(0～24hr) 10 39.26 72.93 23.60 -27.2 206.0

投与16日目(0～24hr) 12 0.91 48.24 5.85 -83.5 67.2

投与17日目(24～48hr) 12 -39.80 39.50 -30.15 -120.8 16.4

投与18日目(48～72hr) 12 -46.73 39.63 -60.80 -98.9 14.6

100 mg プラセボ投与日(0～24hr) - - - - - -

投与1日目(0～24hr) 12 28.08 42.06 40.30 -56.6 78.9

投与2日目(24～48hr) 12 -38.23 95.06 -38.60 -220.0 204.1

投与3日目(0～24hr) 12 -1.33 38.79 -6.60 -61.0 56.7

投与4日目(0～24hr) 12 2.88 78.65 -14.70 -130.3 182.2

投与5日目(0～24hr) 12 -4.67 57.31 -20.65 -67.7 98.1

投与6日目(0～24hr) 12 -36.46 86.07 -31.25 -282.0 49.2

投与15日目(0～24hr) 12 62.36 118.87 30.25 -53.0 305.7

投与16日目(0～24hr) 12 35.18 106.69 17.45 -68.4 342.6

投与17日目(24～48hr) 12 -64.26 94.76 -44.85 -332.6 24.4

投与18日目(48～72hr) 12 -62.13 71.04 -65.65 -211.0 74.7

200 mg プラセボ投与日(0～24hr) - - - - - -

投与1日目(0～24hr) 14 23.78 40.90 15.15 -26.8 90.9

投与2日目(24～48hr) 14 -65.60 57.71 -53.25 -221.9 20.1

投与3日目(0～24hr) 14 -22.26 55.22 -9.60 -147.0 54.3

投与4日目(0～24hr) 14 -26.45 62.72 -29.35 -136.5 103.4

投与5日目(0～24hr) 14 -32.10 63.27 -40.05 -173.3 70.0

投与6日目(0～24hr) 14 -26.66 58.46 -9.10 -133.2 60.1

投与15日目(0～24hr) 14 -1.99 102.04 -25.45 -145.6 221.2

投与16日目(0～24hr) 14 19.19 65.72 5.25 -74.2 131.1

投与17日目(24～48hr) 14 -40.93 65.68 -46.90 -138.6 83.5

投与18日目(48～72hr) 14 -41.35 76.14 -64.70 -158.2 119.0

400 mg プラセボ投与日(0～24hr) - - - - - -

投与1日目(0～24hr) 13 46.16 46.08 41.60 -33.8 117.5

投与2日目(24～48hr) 13 0.02 52.83 -12.70 -84.7 103.5

投与3日目(0～24hr) 13 16.73 105.59 -21.00 -75.4 336.0

投与4日目(0～24hr) 13 20.74 87.26 -11.80 -69.9 239.3

投与5日目(0～24hr) 13 33.91 127.23 -4.90 -92.7 425.9

投与6日目(0～24hr) 13 22.96 156.86 6.90 -155.4 491.9

投与15日目(0～24hr) 12 9.07 83.19 6.35 -108.5 213.5

投与16日目(0～24hr) 13 26.53 104.05 28.80 -188.3 201.9

投与17日目(24～48hr) 13 4.35 82.38 25.20 -108.5 118.1

投与18日目(48～72hr) 13 3.35 94.08 -9.80 -118.7 188.2


投与1日目(0～24hr) 10 -17.93 31.26 -16.90 -59.6 33.8

投与2日目(24～48hr) 10 -3.37 118.69 -42.50 -76.2 306.8

投与3日目(0～24hr) 10 -0.05 96.18 -33.25 -78.3 249.6

投与4日目(0～24hr) 10 39.94 187.73 -36.85 -80.2 546.8

投与5日目(0～24hr) 10 -12.25 84.75 -36.05 -140.9 171.3

投与6日目(0～24hr) 9 -21.32 70.84 -50.70 -96.1 119.8

投与15日目(0～24hr) 9 12.51 104.36 6.80 -155.8 203.7

投与16日目(0～24hr) 9 10.13 76.94 -4.80 -80.2 192.7

投与17日目(24～48hr) 9 -53.52 65.76 -70.90 -143.5 73.2

投与18日目(48～72hr) 9 -53.31 55.26 -65.20 -121.5 73.3


測定時期：投与前日（プラセボ投与日），投与 1 日目，2 日目（休薬日），3 日目（連続投与開始日），4 日目，5 日目，


5.3.5.4―2 表 7 より引用（一部改変）

264


表 2.7.6.12－22 尿量のプラセボ投与日からの変化量（安全性解析対象集団）（1／2）




尿量 mL 25 mg プラセボ投与日(0～24hr) - - - - - -

投与1日目(0～24hr) 11 509.5 646.0 658.0 -360 1393

投与2日目(24～48hr) 12 -781.6 803.6 -908.0 -1969 1004

投与3日目(0～24hr) 12 -375.8 818.6 -487.5 -1566 783

投与4日目(0～24hr) 12 -427.7 772.2 -641.5 -1706 807

投与5日目(0～24hr) 12 166.2 912.8 478.5 -1300 1740

投与6日目(0～24hr) 12 -289.1 651.1 -441.5 -1132 1048

投与15日目(0～24hr) 10 137.6 667.6 -111.0 -859 1107

投与16日目(0～24hr) 12 -7.3 746.1 233.0 -1410 864

投与17日目(24～48hr) 12 -617.8 589.3 -431.0 -1726 81

投与18日目(48～72hr) 12 -638.2 535.5 -762.5 -1414 264

100 mg プラセボ投与日(0～24hr) - - - - - -

投与1日目(0～24hr) 12 476.7 448.8 561.0 -289 1021

投与2日目(24～48hr) 12 -728.8 447.7 -670.0 -1315 -65

投与3日目(0～24hr) 12 -13.8 513.2 -66.0 -687 820

投与4日目(0～24hr) 12 -78.9 658.8 -321.5 -832 1263

投与5日目(0～24hr) 12 -202.0 492.8 -114.0 -935 635

投与6日目(0～24hr) 12 -214.8 512.7 -121.0 -1008 293

投与15日目(0～24hr) 12 -266.8 578.7 -215.0 -947 789

投与16日目(0～24hr) 12 -106.3 573.0 93.0 -946 649

投与17日目(24～48hr) 12 -559.6 650.3 -420.5 -1404 480

投与18日目(48～72hr) 12 -752.9 624.6 -737.5 -1554 -31


265


表 2.7.6.12－22 尿量のプラセボ投与日からの変化量（安全性解析対象集団）（2／2）


者数平均値

標準


尿量 200 mg プラセボ投与日(0～24hr) - - - - - -

投与1日目(0～24hr) 14 376.6 529.5 159.5 -275 1299

投与2日目(24～48hr) 14 -943.0 722.5 -707.0 -3170 -304

投与3日目(0～24hr) 14 -315.2 682.1 -173.5 -2100 566

投与4日目(0～24hr) 14 -435.4 680.6 -355.0 -1950 602

投与5日目(0～24hr) 14 -577.8 700.2 -617.5 -2042 904

投与6日目(0～24hr) 14 -542.2 655.5 -392.5 -1803 355

投与15日目(0～24hr) 14 -577.5 906.8 -543.0 -2080 1105

投与16日目(0～24hr) 14 -18.6 697.4 -151.0 -1060 1796

投与17日目(24～48hr) 14 -661.2 818.3 -599.5 -1980 878

投与18日目(48～72hr) 14 -595.1 706.4 -718.5 -1410 830

400 mg プラセボ投与日(0～24hr) - - - - - -

投与1日目(0～24hr) 13 710.8 607.3 611.0 -334 1803

投与2日目(24～48hr) 13 -93.1 661.4 -200.0 -980 1652

投与3日目(0～24hr) 13 -111.5 555.8 -270.0 -952 807

投与4日目(0～24hr) 13 94.2 884.5 -169.0 -998 1803

投与5日目(0～24hr) 13 24.5 735.5 -30.0 -1325 1583

投与6日目(0～24hr) 13 -318.5 1011.4 -360.0 -2220 1105

投与15日目(0～24hr) 12 -10.1 718.7 90.5 -1067 1218

投与16日目(0～24hr) 13 237.7 1150.5 370.0 -1725 2212

投与17日目(24～48hr) 13 73.0 988.5 -47.0 -1330 1686

投与18日目(48～72hr) 13 -180.5 1020.1 -407.0 -1570 1815


投与1日目(0～24hr) 10 -106.0 435.2 -200.5 -791 483

投与2日目(24～48hr) 10 -528.9 675.1 -750.5 -1055 1261

投与3日目(0～24hr) 10 -342.7 556.8 -396.0 -1119 734

投与4日目(0～24hr) 10 -409.8 460.4 -507.0 -1146 577

投与5日目(0～24hr) 10 -375.3 782.6 -424.5 -2014 1210

投与6日目(0～24hr) 9 -176.7 983.1 -667.0 -1373 1711

投与15日目(0～24hr) 9 -414.1 1034.8 -437.0 -2226 1663

投与16日目(0～24hr) 9 170.3 1031.3 -140.0 -772 2753

投与17日目(24～48hr) 9 -753.8 883.8 -820.0 -2050 1046

投与18日目(48～72hr) 9 -688.3 773.5 -848.0 -1736 1047


測定時期：投与前日（プラセボ投与日），投与 1 日目，2 日目（休薬日），3 日目（連続投与開始日），4 日目，5 日目，6


5.3.5.4―2 表 7 より引用（一部改変）

6) 骨代謝関連マーカー

骨代謝関連マーカーの投与前値（プラセボ投与日）からの変化量を表 2.7.6.12－23 に示し

た．カナグリフロジン 200 mg 群及び 400 mg 群において，PTH のプラセボ投与日からの変化

量は，投与 7 日目まで経日的上昇傾向が見られたが，投与 17 日目には低下した．25-OH ビ

タミン D のプラセボ投与日からの変化量は 400 mg 群において投与 7 日目まで上昇したが，

投与 17 日目には低下した．他の投与群では，特記すべき変化の傾向は見られなかった．

1,25-(OH)2ビタミン D のプラセボ投与日からの変化量は，400 mg 群で投与 2 日目，17 日目は

低下した．血清骨型 ALP のプラセボ投与日からの変化量は，カナグリフロジン群で低下が見

られた．血清オステオカルシン，尿 I 型コラーゲン架橋 N-テロペプチド（以下，NTX）及び

尿デオキシピリジノリン（以下，DPD）は，投与群間で特筆すべき変化の傾向は見られなか

った．血清 Ca についても，特記すべき変化の傾向は見られなかった．

266


有害事象としては，25 mg 群の 1 名（薬剤番号：1305）に尿中 NTX 増加及び尿中 DPD 増

加が報告された．尿 NTX（基準値：14.5～95.4 nMBCE/mMCr.）はプラセボ投与日（58.0

nMBCE/mMCr.）と比較して投与 17 日目で 118 nMBCE/mMCr.と約 2 倍に増加し，尿 DPD（基

準値：2.8～7.6 nM/mM•Cr）は，プラセボ投与日の正常値（6.2 nM/mM•Cr）から投与 2 日目

で 1.5 倍（9.4 nM/mM•Cr）となり治験期間中高値が持続し，投与 17 日目は 11.3 nM/mM•Cr

であった．いずれもカナグリフロジン投与終了後に無処置で回復し，治験薬との因果関係は

否定されなかった．

267


表 2.7.6.12－23 骨代謝関連マーカーのプラセボ投与日からの変化量（安全性解析対象集団）（1／8）

項目単位投与量検査時期被験

者数平均値

標準


被験

者数平均値

標準


PTH pg/mL 25 mg プラセボ投与日 12 137.3 91.4 113.0 71 408 - - - - - -

投与2日目 12 143.5 71.7 132.0 67 293 12 6.2 75.9 14.5 -181 110

投与7日目 12 107.6 49.4 91.5 50 221 12 -29.8 110.9 -9.5 -358 92

投与17日目 12 128.4 60.7 111.0 73 291 12 -8.9 87.8 8.5 -255 108

100 mg プラセボ投与日 12 158.1 73.8 154.5 50 270 - - - - - -

投与2日目 12 140.3 78.9 116.5 50 289 12 -17.8 36.8 -12.0 -78 36

投与7日目 12 141.6 86.1 114.5 50 269 12 -16.5 67.2 -8.5 -170 99

投与17日目 12 151.3 84.9 147.0 50 333 12 -6.8 43.4 -2.5 -81 63

200 mg プラセボ投与日 14 117.0 43.1 109.5 56 197 - - - - - -

投与2日目 14 138.3 53.6 126.0 73 210 14 21.3 28.1 19.5 -24 74

投与7日目 14 157.1 49.9 148.5 88 240 14 40.1 47.0 26.0 -60 113

投与17日目 14 139.7 34.0 135.5 90 193 14 22.7 43.1 17.0 -91 78

400 mg プラセボ投与日 13 99.6 46.8 74.0 50 205 - - - - - -

投与2日目 13 119.7 37.7 124.0 66 167 13 20.1 48.8 34.0 -92 94

投与7日目 13 161.5 62.7 164.0 57 296 13 61.8 45.4 69.0 -36 115

投与17日目 13 138.4 49.1 150.0 76 257 13 38.8 23.5 40.0 -6 78

プラセボプラセボ投与日 10 140.1 63.0 118.5 56 249 - - - - - -

投与2日目 10 143.0 51.6 124.0 91 225 10 2.9 54.2 6.5 -121 88

投与7日目 9 138.4 65.5 145.0 50 269 9 -5.1 54.7 2.0 -137 42

投与17日目 9 156.8 68.1 165.0 50 270 9 13.2 65.8 21.0 -117 99

検査値プラセボ投与日からの変化量

PTH：副甲状腺ホルモン，-：算出せず．

268




者数平均値

標準


被験

者数平均値

標準


VD ng/mL 25 mg プラセボ投与日 12 16.63 4.04 16.50 9.7 22.4 - - - - - -

投与2日目 12 16.79 3.35 16.85 12.3 22.5 12 0.17 2.40 0.55 -4.8 3.0

投与7日目 12 16.25 4.00 16.10 9.3 22.7 12 -0.38 2.59 -0.10 -6.4 2.8

投与17日目 12 17.00 2.82 17.95 12.0 21.7 12 0.38 4.91 2.40 -9.1 5.8

100 mg プラセボ投与日 12 19.96 5.28 20.25 11.3 27.8 - - - - - -

投与2日目 12 16.16 4.30 14.95 11.7 24.9 12 -3.80 6.44 -3.50 -13.8 5.8

投与7日目 12 17.93 4.28 15.95 14.2 26.2 12 -2.03 6.24 -2.05 -12.0 7.9

投与17日目 12 16.79 3.98 15.90 12.9 25.6 12 -3.17 5.33 -2.70 -10.2 4.4

200 mg プラセボ投与日 14 18.87 6.35 16.85 11.6 36.0 - - - - - -

投与2日目 14 19.09 6.14 16.30 10.9 31.8 14 0.22 7.37 1.80 -13.3 9.9

投与7日目 14 17.89 5.36 17.55 11.1 28.6 14 -0.99 6.05 -1.10 -12.6 9.3

投与17日目 14 19.04 4.13 18.75 12.8 29.0 14 0.16 7.67 0.85 -23.2 8.0

400 mg プラセボ投与日 13 15.95 4.07 16.00 10.0 22.0 - - - - - -

投与2日目 13 20.58 7.41 20.70 6.7 36.6 13 4.63 6.67 5.50 -3.9 15.3

投与7日目 13 20.40 6.75 18.10 10.1 32.7 13 4.45 7.15 4.20 -6.1 21.0

投与17日目 13 17.38 3.81 17.30 12.4 23.9 13 1.43 5.73 2.60 -7.5 10.4

プラセボプラセボ投与日 10 16.28 5.51 14.05 10.2 29.1 - - - - - -

投与2日目 10 15.25 2.45 14.45 12.5 20.6 10 -1.03 5.27 0.40 -14.5 3.2

投与7日目 9 17.21 4.15 17.10 11.1 23.9 9 0.26 5.37 -0.50 -8.1 10.1

投与17日目 9 17.34 4.10 17.70 11.2 24.9 9 0.39 4.11 0.20 -5.3 5.8


VD：25-OH ビタミン D，-：算出せず．

269




者数平均値

標準


被験

者数平均値

標準


活性型VD pg/mL 25 mg プラセボ投与日 12 57.0 17.8 61.0 29 81 - - - - - -

投与2日目 12 57.8 17.6 57.0 39 103 12 0.8 11.4 0.0 -19 22

投与7日目 12 55.5 11.5 57.0 42 82 12 -1.5 15.7 -1.0 -28 23

投与17日目 12 63.8 13.1 65.5 46 84 12 6.8 12.0 5.0 -15 26

100 mg プラセボ投与日 12 67.4 23.7 63.5 38 134 - - - - - -

投与2日目 12 68.3 24.4 64.5 37 135 12 0.8 15.9 5.5 -41 18

投与7日目 12 66.9 28.4 66.5 33 133 12 -0.5 35.8 -8.0 -58 76

投与17日目 12 66.0 28.1 63.0 33 134 12 -1.4 16.8 -1.0 -24 33

200 mg プラセボ投与日 14 56.8 19.1 52.0 26 95 - - - - - -

投与2日目 14 49.4 16.7 49.5 23 78 14 -7.4 19.6 -6.5 -44 26

投与7日目 14 57.4 27.2 51.0 22 116 14 0.6 17.4 -4.5 -26 34

投与17日目 14 48.6 13.0 52.0 26 69 14 -8.2 13.0 -8.0 -31 17

400 mg プラセボ投与日 13 70.4 19.3 74.0 43 101 - - - - - -

投与2日目 13 46.6 15.1 46.0 20 69 13 -23.8 14.4 -23.0 -47 0

投与7日目 13 59.5 19.5 55.0 27 104 13 -10.8 16.4 -11.0 -42 9

投与17日目 13 47.2 15.5 43.0 26 76 13 -23.2 16.1 -20.0 -64 2

プラセボプラセボ投与日 10 51.1 13.1 51.5 30 71 - - - - - -

投与2日目 10 58.7 17.2 58.0 24 81 10 7.6 11.0 11.0 -16 22

投与7日目 9 60.8 20.6 57.0 39 111 9 10.8 14.6 6.0 -8 40

投与17日目 9 57.2 19.6 52.0 31 88 9 7.2 17.6 6.0 -25 30


活性型 VD：1,25-(OH)2ビタミン D，-：算出せず．

270




者数平均値

標準


被験

者数平均値

標準


血清骨型ALP U/L 25 mg プラセボ投与日 12 26.14 5.18 25.60 17.3 36.6 - - - - - -

投与2日目 12 27.05 6.10 25.40 17.3 36.9 12 0.91 3.21 0.95 -5.2 6.1

投与7日目 12 26.17 5.86 25.30 16.6 35.1 12 0.03 2.13 -0.25 -4.0 3.7

投与17日目 12 23.17 4.25 23.30 16.5 29.3 12 -2.98 2.54 -1.85 -8.3 -0.5

100 mg プラセボ投与日 12 26.50 6.58 24.40 16.0 38.8 - - - - - -

投与2日目 12 24.16 5.59 22.90 17.0 32.3 12 -2.34 3.45 -2.50 -7.1 1.7

投与7日目 12 23.93 5.52 24.40 15.7 31.6 12 -2.57 5.10 -2.85 -10.3 3.9

投与17日目 12 22.85 5.01 23.40 15.6 30.7 12 -3.65 4.54 -3.25 -10.6 3.0

200 mg プラセボ投与日 14 27.21 6.58 26.65 13.8 40.7 - - - - - -

投与2日目 14 26.81 6.42 26.40 14.7 40.6 14 -0.40 2.12 -0.10 -3.8 2.4

投与7日目 14 26.41 6.24 25.45 14.5 37.5 14 -0.81 2.60 0.05 -6.2 2.9

投与17日目 14 23.76 6.40 22.20 14.4 38.9 14 -3.45 3.61 -3.55 -8.5 4.3

400 mg プラセボ投与日 13 32.58 14.92 30.80 20.6 78.7 - - - - - -

投与2日目 13 30.00 12.22 30.30 19.5 66.0 13 -2.58 3.56 -1.50 -12.7 1.9

投与7日目 13 31.52 10.89 28.40 18.8 60.5 13 -1.05 6.23 -1.50 -18.2 8.4

投与17日目 13 24.94 7.86 23.70 16.1 45.1 13 -7.64 7.96 -5.90 -33.6 -2.0

プラセボプラセボ投与日 10 29.55 9.78 26.05 19.8 49.9 - - - - - -

投与2日目 10 29.07 10.63 23.70 19.3 51.2 10 -0.48 2.66 -1.30 -3.5 4.8

投与7日目 9 28.73 12.67 23.10 19.2 58.3 9 -0.31 4.09 -1.10 -4.1 8.4

投与17日目 9 28.57 12.37 24.50 18.9 58.3 9 -0.48 4.32 -0.90 -4.6 8.4


ALP：アルカリホスファターゼ，-：算出せず．

271




者数平均値

標準


被験

者数平均値

標準


血清オステオカルシン ng/mL 25 mg プラセボ投与日 12 7.26 2.14 7.00 4.3 11.2 - - - - - -

投与2日目 12 7.54 2.25 7.15 5.1 12.9 12 0.28 0.66 0.10 -0.4 1.7

投与7日目 12 7.84 2.03 7.50 5.5 12.6 12 0.58 0.70 0.70 -0.7 1.4

投与17日目 12 7.45 1.85 7.30 4.6 10.3 12 0.19 0.82 0.10 -1.1 1.5

100 mg プラセボ投与日 12 6.04 1.06 6.40 4.0 7.9 - - - - - -

投与2日目 12 6.58 1.40 6.30 4.9 9.4 12 0.54 0.82 0.60 -1.0 2.1

投与7日目 12 6.55 0.94 6.55 5.0 8.4 12 0.51 0.47 0.55 -0.4 1.4

投与17日目 12 7.09 1.37 6.80 5.0 9.2 12 1.05 0.59 1.05 0.2 2.1

200 mg プラセボ投与日 14 6.91 1.90 6.85 3.1 10.3 - - - - - -

投与2日目 14 7.34 1.68 7.20 4.1 9.8 14 0.43 1.00 0.55 -1.2 2.5

投与7日目 14 6.97 2.10 6.55 2.7 10.8 14 0.06 0.91 0.05 -1.8 2.0

投与17日目 14 7.51 1.91 7.00 4.2 12.1 14 0.61 0.88 0.55 -0.6 2.2

400 mg プラセボ投与日 13 5.90 1.56 6.20 2.8 8.4 - - - - - -

投与2日目 13 6.53 1.66 6.10 3.4 10.3 13 0.63 1.52 0.30 -0.8 5.0

投与7日目 13 6.21 1.56 6.40 3.4 8.6 13 0.31 1.35 0.20 -1.7 3.6

投与17日目 13 6.80 1.90 6.70 3.2 9.9 13 0.90 1.64 1.10 -2.2 4.3

プラセボプラセボ投与日 10 6.01 1.68 5.75 4.3 9.6 - - - - - -

投与2日目 10 6.20 2.03 5.50 4.6 10.6 10 0.19 0.66 0.25 -0.8 1.4

投与7日目 9 6.21 1.81 5.60 3.7 9.7 9 0.21 0.64 0.20 -0.6 1.2

投与17日目 9 6.33 1.51 6.20 4.8 9.5 9 0.33 0.71 0.40 -0.6 1.5


-：算出せず．

272




者数平均値

標準


被験

者数平均値

標準


尿NTX nMBCE/mMCr. 25 mg プラセボ投与日 12 36.80 19.73 28.85 18.3 85.5 - - - - - -

投与2日目 12 32.69 17.89 25.35 16.0 77.8 12 -4.11 13.66 -3.15 -40.6 19.8

投与7日目 12 48.44 18.10 47.15 26.4 85.7 12 11.64 9.53 11.80 -7.9 27.7

投与17日目 12 49.84 34.59 35.05 19.3 118.0 12 13.04 23.84 2.50 -9.9 60.0

100 mg プラセボ投与日 12 36.85 12.94 36.65 21.7 64.1 - - - - - -

投与2日目 12 25.04 9.15 23.50 12.8 49.0 12 -11.81 7.45 -15.25 -20.9 1.1

投与7日目 12 35.37 13.45 33.15 15.8 58.6 12 -1.48 7.71 -4.05 -10.5 17.5

投与17日目 12 34.08 11.15 32.65 19.7 62.9 12 -2.78 8.57 -2.50 -19.4 9.5

200 mg プラセボ投与日 14 27.32 17.16 22.20 7.5 62.0 - - - - - -

投与2日目 14 30.06 16.04 27.85 8.4 61.0 14 2.74 7.69 2.15 -15.2 15.6

投与7日目 14 30.73 15.87 30.15 7.5 73.6 14 3.41 8.83 0.60 -11.9 17.5

投与17日目 14 28.47 11.46 27.40 10.8 52.4 14 1.15 13.03 2.45 -32.8 16.9

400 mg プラセボ投与日 13 43.66 27.99 40.40 18.1 113.0 - - - - - -

投与2日目 13 40.08 20.68 29.30 18.0 77.0 13 -3.58 12.72 -0.60 -39.2 10.7

投与7日目 13 41.18 23.21 34.20 12.7 87.6 13 -2.48 19.29 4.50 -50.8 16.2

投与17日目 13 42.43 31.98 32.90 12.6 139.0 13 -1.23 24.58 -2.50 -58.9 57.4

プラセボプラセボ投与日 10 33.22 15.23 27.30 17.1 69.0 - - - - - -

投与2日目 10 29.29 9.68 26.10 19.3 50.4 10 -3.93 15.60 -2.45 -35.9 17.5

投与7日目 9 32.29 9.88 34.70 16.8 49.4 9 3.04 9.51 1.50 -9.4 21.8

投与17日目 9 31.36 18.08 24.60 20.3 78.5 9 2.11 17.43 1.90 -22.3 41.3


NTX：I 型コラーゲン架橋 N-テロペプチド，-：算出せず．

273




者数平均値

標準


被験

者数平均値

標準


尿DPD nM/mM･Cr 25 mg プラセボ投与日 12 4.53 1.69 3.90 2.8 8.2 - - - - - -

投与2日目 12 6.37 2.08 5.35 4.1 10.1 12 1.84 0.65 1.80 1.0 3.2

投与7日目 12 5.95 1.47 5.60 4.1 8.8 12 1.43 0.59 1.55 0.6 2.5

投与17日目 12 6.47 2.58 5.35 3.7 11.3 12 1.94 1.68 1.55 -0.9 5.1

100 mg プラセボ投与日 12 4.88 1.11 5.20 2.7 6.7 - - - - - -

投与2日目 12 4.59 0.76 4.65 3.4 5.7 12 -0.29 0.56 -0.30 -1.2 0.8

投与7日目 12 5.22 0.74 5.50 3.9 6.2 12 0.33 0.78 0.40 -1.2 1.5

投与17日目 12 4.84 0.74 5.00 3.7 5.7 12 -0.04 0.74 0.05 -1.5 1.0

200 mg プラセボ投与日 14 5.03 1.65 4.45 2.7 8.9 - - - - - -

投与2日目 14 5.81 2.17 5.30 3.4 10.4 14 0.79 0.87 0.75 -0.7 2.4

投与7日目 14 5.18 2.33 4.20 2.7 10.7 14 0.15 1.20 0.10 -1.8 2.4

投与17日目 14 5.51 2.11 4.75 3.6 9.6 14 0.48 1.06 0.30 -1.7 2.3

400 mg プラセボ投与日 13 5.77 3.22 5.10 2.2 14.1 - - - - - -

投与2日目 13 6.27 3.83 4.70 2.4 16.1 13 0.50 1.34 0.00 -1.0 3.2

投与7日目 13 6.67 3.13 6.10 3.6 14.8 13 0.90 1.22 0.80 -1.7 2.9

投与17日目 13 6.98 2.89 6.30 4.0 12.9 13 1.21 1.99 0.90 -1.7 5.9

プラセボプラセボ投与日 10 5.46 1.67 5.85 2.7 8.5 - - - - - -

投与2日目 10 5.65 1.81 5.45 2.9 9.4 10 0.19 1.35 -0.25 -1.5 2.9

投与7日目 9 5.58 1.69 5.90 3.6 8.0 9 0.23 1.45 0.40 -1.8 2.0

投与17日目 9 5.51 1.34 5.30 3.0 7.1 9 0.17 1.23 0.40 -1.7 2.1


DPD：デオキシピリジノリン，-：算出せず．

274




者数平均値

標準


被験

者数平均値

標準


無機質（Ca） mg/dL 25 mg プラセボ投与日 12 9.50 0.21 9.45 9.2 9.9 - - - - - -

投与2日目 12 9.69 0.24 9.75 9.3 10.0 12 0.19 0.23 0.20 -0.3 0.7

投与7日目 12 9.80 0.21 9.70 9.6 10.2 12 0.30 0.19 0.30 -0.1 0.5

投与17日目 12 9.58 0.30 9.55 9.1 10.1 12 0.08 0.25 0.10 -0.4 0.5

事後検査 12 9.53 0.23 9.60 9.1 9.8 12 0.03 0.31 0.05 -0.5 0.4

100 mg プラセボ投与日 12 9.48 0.30 9.50 9.1 10.0 - - - - - -

投与2日目 12 9.72 0.21 9.75 9.4 10.0 12 0.23 0.31 0.20 -0.3 0.8

投与7日目 12 9.68 0.37 9.60 9.1 10.3 12 0.20 0.50 0.05 -0.5 1.2

投与17日目 12 9.53 0.27 9.55 9.1 10.0 12 0.05 0.44 0.00 -0.6 0.9

事後検査 12 9.54 0.38 9.55 8.9 10.2 12 0.06 0.44 0.05 -0.5 0.9

200 mg プラセボ投与日 14 9.44 0.30 9.40 8.9 10.1 - - - - - -

投与2日目 14 9.51 0.25 9.50 9.1 9.9 14 0.07 0.23 0.00 -0.3 0.5

投与7日目 14 9.44 0.40 9.45 8.5 9.9 14 0.00 0.28 0.05 -0.7 0.4

投与17日目 14 9.46 0.35 9.45 9.0 10.3 14 0.03 0.30 0.00 -0.4 0.7

事後検査 14 9.47 0.39 9.50 8.9 10.3 14 0.04 0.39 0.05 -0.8 0.8

400 mg プラセボ投与日 13 9.35 0.25 9.40 8.9 9.8 - - - - - -

投与2日目 13 9.32 0.30 9.30 8.8 9.7 13 -0.03 0.22 0.10 -0.4 0.2

投与7日目 13 9.43 0.37 9.50 8.7 10.0 13 0.08 0.35 0.20 -0.5 0.6

投与17日目 13 9.36 0.34 9.40 8.8 9.8 13 0.02 0.25 0.00 -0.4 0.4

事後検査 13 9.35 0.28 9.30 8.8 9.8 13 0.00 0.36 0.20 -0.7 0.4

プラセボプラセボ投与日 10 9.34 0.30 9.25 8.9 9.8 - - - - - -

投与2日目 10 9.44 0.33 9.50 8.9 10.0 10 0.10 0.18 0.10 -0.2 0.4

投与7日目 9 9.44 0.30 9.30 9.1 10.0 9 0.16 0.26 0.10 -0.1 0.7

投与17日目 9 9.31 0.28 9.40 8.9 9.7 9 0.02 0.23 0.00 -0.3 0.3

事後検査 9 9.34 0.27 9.30 9.0 9.8 9 0.06 0.30 0.10 -0.5 0.5


-：算出せず．

5.3.5.4―2 表 5，表 6 より引用（一部改変）

275


7) 便潜血検査

便潜血検査において陽性と認められた被験者は，二重盲検下のカナグリフロジン群で 51

名中 12 名（23.5%）14 件，プラセボ群で 10 名中 3 名（30.0%）4 件であった．カナグリフロ

ジン群における便潜血陽性の内訳は，25 mg 群で 12 名中 5 名（41.7%）7 件，100 mg 群で 12

名中 4 名（33.3%）4 件，200 mg 群で 14 名中 2 名（14.3%）2 件，400 mg 群で 13 名中 1 名（7.7%）

1 件であり，低用量群で発現率が高い傾向が認められ，高用量群での発現率はプラセボ群よ

り低かった．

25 mg 群の 1 名 1 件，100 mg 群の 2 名 2 件，プラセボ群の 1 名 1 件は，治験薬服用後 2 時

間以内の排便であり，薬剤との因果関係は否定された．200 mg 群の 2 名 2 件，400 mg の 1

名 1 件，プラセボ群の 1 名 2 件は合併症（大腸ポリープ，内痔核，裂肛）に起因する潜血便

と考えられ治験薬との因果関係は否定された．それ以外の 25 mg 群の 4 名 6 件，100 mg 群の

2 名 2 件，プラセボ群の 1 名 1 件は，治験薬との因果関係は否定されなかった．また，便潜

血陽性化を示した当該被験者はいずれも軽度で無処置にて回復（陰性化）した．


血圧，脈拍数及び体温について，治験薬投与前後に臨床的に問題となる変動を示した被験

者はなかった．平均値の推移でも特記すべき変動はなかった．また，体重について，治験薬

投与前後で異常変動を示した被験者はなかった．プラセボ群に比べて，カナグリフロジン群

で体重減少の傾向が見られたが，投与群間の違いはなかった．

9) 心電図

12 誘導心電図パラメータ（HR，QRS，QT，QTc 及び PR）について，治験薬投与前後に臨

床的に問題となる変動を示した被験者はなかった．心電図所見については，200 mg 群で，非

特異的 T 波異常 1 名，左軸偏位 1 名，I 度 AV ブロック 1 名，完全右脚ブロック 1 名の計 4

名，400 mg 群で，上室性期外収縮 1 名，左室肥大 1 名，洞性徐脈 1 名，心房性期外収縮 1 名，

洞性徐脈及び心房性期外収縮 1 名の計 5 名に異常所見が認められた．また，プラセボ群では

洞性徐脈が 1 名，不完全右脚ブロック及び I 度房室ブロックが 1 名に認められた．400 mg 群

で見られた上室性期外収縮 1 名，洞性徐脈 1 名，洞性徐脈及び心房性期外収縮 1 名を除いて，

いずれもプラセボ投与日から認められている所見であった．いずれの所見も臨床的に意義の

ある異常ではないと判断された．

（MedDRA/J ver.11.1）

276


2.7.6.12.3 結論

(1) 血漿中カナグリフロジン濃度の Cmax及び AUC は投与 1 日目及び投与 16 日目において投

与量に依存して増加した．tmax及び t1/2 は連続投与により大きな差は認められなかった．

(2) AR の平均値は 1.19～1.42 となり，用量の増加に従い，やや大きくなる傾向が見られた．

投与 1 日目の AUC0-∞に対する投与 16 日目の AUC0-24hの比から算出した線形係数はいず

れの投与群においても 1 に近い値を示した．いずれの投与量においても投与 7 日目（連

続投与開始 4 日後）までに定常状態に達したと考えられた．

(3) 投与後 24 時間までのカナグリフロジンの Ae%はいずれの投与日においても，すべての投

与群で 1%未満であった．CLR はいずれの投与群においても，連続投与による大きな変化

は見られなかった．

(4) UGE はカナグリフロジン投与により顕著に増加した．UGE0-24h のプラセボ投与日からの

変化量は，25 mg 群で最も小さく，100～400 mg 群では大きな差は認められなかった．ま

た，尿中グルコース排泄作用は連続投与期間中持続した．UGE rate はいずれのカナグリ

フロジン群においても投与 1 日目，16 日目でプラセボ投与日と比較して，投与後 24 時間

にわたって持続した上昇が認められた．

(5) 血糖値は，200 mg 以上の投与量において，プラセボ投与日と比較して投与 1 日目から 24

時間にわたって低く推移し，投与 16 日目では，プラセボ投与日，投与 1 日目と比較して

低下した．空腹時血糖値は，100 mg 以上の投与量において，投与 2 日目から低下し，連

続投与期間中，プラセボ群と比較して用量依存的に低く推移した．

(6) 血清中インスリン濃度は，カナグリフロジン群ではプラセボ投与日と比較して，若干低

い傾向が見られた．また，空腹時血清中インスリン濃度は 100 mg 以上の投与量でプラセ

ボ群と比較して低下したが，用量依存的な傾向は認められなかった．

(7) カナグリフロジン 25 mg，100 mg，200 mg，400 mg を単回及び 14 日間連続投与した結果，

安全性上問題となる有害事象は認められず，安全性及び忍容性に大きな問題はなかった．

277


2.7.6.13 2 型糖尿病患者を対象とした反復投与試験／海外（DIA1023）


2.7.6.13.1 試験方法

表 2.7.6.13－1 試験方法（1／7）項目内容

試験課題名 A Double-Blind, Placebo-Controlled, Randomized, Parallel-Group, Multi-Center Study to Evaluate the Multiple Dose Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Characteristics of JNJ-28431754 (Canagliflozin) in Subjects With Type 2 Diabetes Mellitus


目的主目的： 2 型糖尿病患者に対してカナグリフロジンを反復経口投与したときの

カナグリフロジン及びその主代謝物｛JNJ-41488525（M7）及び

JNJ-41980874（M5）｝の薬物動態を評価する．副次目的： (1) 2 型糖尿病患者におけるカナグリフロジンの薬力学的作用を評価す

る． (2) 安全性と忍容性を評価する．


試験デザイン二重盲検，ランダム化，プラセボ対照，7 日間反復投与，多施設共同，

並行群間，薬物動態及び薬力学的作用試験

被験者数計画時：36 名解析時：薬物動態解析対象被験者数 36 名薬力学解析対象被験者数 36 名安全性解析対象被験者数 36 名〔被験者数の設定根拠〕

DIA1007 試験のデータより，カナグリフロジンの Cmax及び AUC0-τの被

験者間変動係数は 25%以下と推定された．カナグリフロジンの Cmax及びAUC0-τの推定被験者間変動係数を 25%と

すると，Cmax及び AUC0-τの平均値の点推定値が真値の 82.5～121.2%（95%信頼区間）の間であることを示すためには，試験を完了する被験

者数は 9 名で十分であると考えた． NAP1002 試験のデータより，MPG0-24hのベースラインからの変化量の

被験者間標準偏差は 20 mg/dL であった．MPG0-24h のベースラインから

の変化量について，被験者間標準偏差を 20 mg/dL とすると，カナグリ

フロジン群とプラセボ群の差の点推定値が真値の±16.5 mg/dL（90%信

頼区間）であることを示すには，試験を完了する被験者数は 9 名で十

分であると考えた．

対象対象：2 型糖尿病〔選択基準〕以下の主要な基準をすべて満たす者を組み入れた．

278


表 2.7.6.13－1 試験方法（2／7）項目内容

対象（続き） (1) 25 歳以上，65 歳以下の男女 (2) ベースライン期の Day -1 前の 1～12 年の間に 2 型糖尿病と診断さ

れた者 (3) スクリーニング時に行った身体所見，治療歴，臨床検査結果，バ

イタルサイン，心電図により医学的に安定状態である者注：ルーチンの臨床検査結果（血糖値は除く）が基準値範囲を外

れていた場合には，治験責任医師の判断により，異常又は正

常値からのわずかな逸脱（例えば，正常値から 10%未満）で

臨床的に重要ではない，若しくは一般に良く見られる脂質異

常などのような糖尿病状態に一致する場合には組み入れする

ことができる．この決定は原資料に記録し，治験責任医師の

頭文字で署名する．被験者の前病歴と一致しないと治験責任

医師が考える臨床検査値異常は，1 回再検査を行い，再検査

結果がこの基準に合致する場合には登録することとした． (4) スクリーニング前 2 ヶ月間以上，おおむね安定で許可されている

血糖降下薬による治療（すなわち，治療薬の変更がない，又は用

量を 1 段階のみ変更）をしている以下の者 1) 経口血糖降下薬｛メトホルミン，スルホニル尿素薬（以下，SU），

メグリチニド（レパグリニド，ナテグリニドなど），DDP-4 阻害

薬（シタグリプチン）又は α-グルコシダーゼ阻害薬（以下，α-GI）（アカルボースなど）｝を単独で服薬し，HbA1c が 6.5%以上，9.5%以下の者

2) 低用量（すなわち，両薬剤とも最大表示量の 50%未満）の経口血

糖降下薬を 2 剤併用中で，HbA1c が 6.5%以上，9.5%以下の者 3) 血糖降下薬治療を現在行っておらず，HbA1c が 7.0%以上，10.0%

以下の者 (5) Day -2 で，空腹時血糖値が 7.8 mM（140 mg/dL）～15 mM（270

mg/dL）の者 (6) スクリーニング及び Day -1 で，

・座位での収縮期血圧が 95 mmHg 以上，160 mmHg 以下の者・座位での拡張期血圧が 50 mmHg 以上，100 mmHg 以下の者・座位での心拍数が 50 bpm 以上の者・仰臥位から立位になったときの脈拍数増加が 30 bpm 以下，収縮

期血圧減少が 20 mmHg 以下の者 (7) BMI が 18 kg/m2 以上，39.9 kg/m2 以下で，かつ体重が 50 kg 以上の

者 (8) スクリーニング前 3 ヶ月間以上は許可された抗高血圧薬を一定し

て服薬しており，本試験期間中に治療内容を変更する必要がない

と考えられる高血圧が良く管理されている者は登録できるものと

した． (9) スクリーニング前 3 ヶ月間以上は許可された脂質異常症治療薬を

一定して服薬しており，本試験期間中に治療内容を変更する必要

がないと考えられる脂質異常症が良く管理されている者は登録で

きるものとした．

279


表 2.7.6.13－1 試験方法（3／7）項目内容

対象（続き） (10) スクリーニング前 6 ヶ月間以上は一定した用量と治療内容の甲状

腺補充療法が行われており，スクリーニング時に甲状腺刺激ホル

モン（以下，TSH）が正常範囲である甲状腺機能低下症の既往歴

がある者は登録できるものとした． (11) 試験の目的及び求められる手順を理解したことを示す同意文書に

署名し，本試験に参加する意思がある者 (12) ファーマコゲノミクス検討（パート 1）のために，ファーマコゲノ

ミクス用血液検体（10 mL）を採血することに同意する者．また，

将来のファーマコゲノミクス検討（パート 2）のため，任意の DNA検体の保存について同意する機会を受ける者．なお，パート 2 へ

の参加は本試験参加にとって必須ではない． (13) 女性被験者では，閉経した者（少なくとも 2 年間自発性月経がな

い），外科的な避妊処置を受けた者，禁欲する者，又は性活動があ

る場合には，試験参加前から試験期間を通じて，有効な避妊方法

（例えば処方箋経口避妊薬，避妊薬注射，子宮内器具，ダブルバ

リア法，避妊薬パッチ，男性パートナーが避妊処置を行ったなど）

を行う者 (14) 女性被験者では，スクリーニング時及び治療期間の Day -2 で，血

清 hCG 妊娠検査が陰性の者．経口避妊薬を服薬している女性被験者では，試験期間中及び最終

治験薬投与後 1 ヶ月間は追加の避妊方法を使用することに同意す

る者 (15) 男性被験者では，治験責任医師が認める適切な避妊方法（例えば


行う）を行うこと，並びに試験期間中及び治験薬最終投与後 3 ヶ

月間は精子提供を行わない者 (16) 非喫煙者 (17) 1 日に約 500 mg 以上のカフェイン（コーヒー/紅茶では 4～5 杯，

コーラでは 8 缶に含まれる）を摂取しない者 (18) 試験が実施される地域での言語を話せ，理解できる者 (19) 当該治験実施計画書で規定される禁止事項や制限事項を遵守する

意思がある者〔除外基準〕以下の主要な基準のいずれかに合致する者は，本試験の参加から除外

した． (1) 心血管疾患（不整脈，心筋梗塞，脳卒中，末梢血管障害を含む），

血液学的疾患，血液凝固疾患（何らかの出血異常又は血液疾患を

含む），脂質異常，呼吸器疾患（気管支けいれん性呼吸器疾患を含

む），内分泌/代謝疾患（2 型糖尿病を除く），腎又は肝不全，神経

学的又は精神疾患，感染症，皮膚障害（光過敏症を含む）（ただし，

これらに限定されない）を含む臨床的に重要な疾患の既往歴や現

病歴のある者，若しくは治験責任医師が当該被験者を除外すべき

又は試験結果の解釈に影響すると考える他の疾患の既往歴や現病

歴のある者

280


表 2.7.6.13－1 試験方法（4／7）項目内容

対象（続き） (2) スクリーニング時又は治験実施医療機関入院時に臨床的に重要な

血液学的検査，血液生化学検査又は尿検査の異常を示すと治験責

任医師が評価した者 (3) 1 型ブリットル型糖尿病又は二次性糖尿病の既往歴がある者 (4) 高度な低血糖エピソードの既往歴がある者 (5) 臨床的に重要な糖尿病の合併症，すなわち網膜症，腎症

｛Modification of diet in renal disease（以下，MDRD）式による推算

糸球体ろ過量（以下，eGFR）が 70 mL/min/1.73 m2 未満又は顕性ア

ルブミン尿（200 mg/L 超）｝，ニューロパチー，胃不全麻ひ又はケ

トアシドーシスなどがある者 (6) 活動性の腎疾患，腎石症，反復性上部又は下部尿路感染症（前立

腺炎を含む）の既往歴又は現病歴がある者 (7) ウォッシュアウト期間（Day -22～ -3）中に，空腹時フィンガー・

ステック法による血糖値が 260 mg/dL 以上を示し，1 週間以内の別

の日の検査でそれが確認された者 (8) スクリーニング時又は治験実施医療機関入院時に臨床的に重要な

身体所見，バイタルサイン，又は 12 誘導心電図の異常を示すと治

験責任医師が評価した者 (9) 治験責任医師及び治験依頼者が特に許可しない限り，ウォッシュ

アウト期間開始時に禁止したアセトアミノフェン，経口避妊薬及

びホルモン補充療法を除く処方箋薬又は非処方箋薬（ビタミン剤及

びハーブサプリメントを含む）を使用した者 (10) スクリーニング時の 3 ヶ月以内に，インスリン，TZD，エクセナチ

ド，チアジド系利尿剤又は β-ブロッカーを使用した者 (11) スクリーニング時の 3ヶ月以内に，経口ステロイド剤を使用した者，

又は試験期間中に経口ステロイド剤の使用が必要と予想される者 (12) 試験開始 3ヶ月以内に血液凝固に影響することが知られているアス

ピリン（1 日 100 mg 以上），NSAIDs，抗凝固剤又は他の薬物を使用

した者，若しくは試験実施中にこれらのいずれかの使用が必要と予

想される者 (13) 大きな手術を最近（スクリーニング時の 6 ヶ月以内）受けた者 (14) 胆嚢切除を行った者 (15) 過去 5 年以内に薬物又はアルコール乱用歴がある，若しくは既往

を確信する根拠がある者 (16) スクリーニング時又は治療期間の Day -2 で，カンナビノイド類，

アルコール，アヘン，コカイン，アンフェタミン類，ベンゾジア

ゼピン類，幻覚薬，バルビツール酸誘導体など（ただし，これら

に限定されない）の薬物乱用検査が陽性の者 (17) 臨床的に重要なアレルギー，特に乳糖に対する過敏症又は不耐性

がある者 (18) 治験薬又は製剤に含まれる添加剤のいずれかに対するアレルギー


板減少症の既往歴のある者

281


表 2.7.6.13－1 試験方法（6／7）項目内容

評価項目（続き） 3) 薬物動態パラメータ Day 1 の Cmax，tmax，AUC0-τ Day 7 の Cmax，Ctrough，Cmin（最低血漿中濃度），tmax，AUC0-τ，AR，

Kel，t1/2，CL/F（カナグリフロジンのみ），Vd/F（カナグリフロ

ジンのみ）， Day 1 及び Day 7 の Ae，Ae%，CLR

4) カナグリフロジン（β-アノマー）から JNJ-41538757（α-アノマー）

へのキラル変換 (2) 薬力学

・血糖値・尿中グルコース濃度・薬力学的パラメータ

Day -1，Day 1 及び Day 7 の MPG0-24h，MPG0-4h，各時点の

Incremental 血糖値（食事直前値からの増加）と平均 Incremental血糖値 Day -1，Day 1 及び Day 7 の UGE0-24h， Day 7 の UGE24-48h Day -1，Day 1 及び Day 7 の RTG


1) 本試験結果に関連する遺伝子解析のための採血を実施した．本試

験では，UGT1A9 及び UGT2B4 遺伝子のジェノタイピングを実施

した． 2) 本試験終了後の遺伝子解析のための DNA を保存した．

(4) 安全性有害事象，臨床検査値，12 誘導心電図，バイタルサイン，身体所見

の評価をスクリーニング，ベースライン，試験終了時（又は早期中

止時）に実施し，試験期間を通じて安全性と忍容性を評価した．検査・観察スケジ

ュール表 2.7.6.13－2 に示した．

統計手法 (1) 薬物動態血漿中カナグリフロジン及び代謝物（M5，M7）の被験者別及び平均

濃度推移を図示した．各時点の血漿中カナグリフロジン及び代謝物

（M5，M7）の血中濃度及び Ae，薬物動態パラメータは投与群ごと

に記述統計量を算出した． (2) 薬力学薬力学的パラメータとそのベースラインからの変化量について記述

統計量を算出した．主な薬力学的作用評価項目は，MPG0-24hのベースラインからの変化量

とした．薬力学解析は，投与前（Day -1）及び投与後（Day 7）の両

日の薬力学データを有し，治験実施計画書からの逸脱がないすべて

の被験者について行った．

283


表 2.7.6.13－1 試験方法（7／7）項目内容

統計手法（続き）主な薬力学的作用解析投与量を固定効果，ベースラインでの空腹時血糖値を共変量として，

投与時期（Day 1，Day 7）ごとに，共分散分析を実施し，各カナグリ

フロジン群とプラセボ群との間のベースラインからの変化量の差の

点推定値と 90%信頼区間を求めた． RTG，UGE0-24h，MPG0-24h 及び Incremental 血糖値のベースラインから

の変化量について追加解析を行った．投与量を固定効果，ベースラ

イン値を共変量として，これらの評価項目のそれぞれについて，共

分散分析を実施し，各カナグリフロジン群とプラセボ群との差の点

推定値と 90%信頼区間を求めた． (3) ファーマコゲノミクスアレルと遺伝子型の頻度を表にした．いくつかの薬物動態パラメー

タについて，UGT1A9 及び UGT2B4 との関連性を検討した．

(4) 安全性治験薬が少なくとも 1 回投与されたすべての被験者について安全性

の解析を行った．すべての臨床検査値，バイタルサイン（脈拍数，収縮期及び拡張期血圧），12 誘導心電図のベースライン値は Day 1 の

初回治験薬投与前に行った最終評価値と定義した．治験薬投与後に発現した有害事象の発現頻度と種類，臨床検査値の

変化量．12 誘導心電図，バイタルサイン，身体所見について，スク

リーニング期開始から最終の追跡調査来院までを調査し，安全性を

評価した．有害事象の発現率と種類を算出し，程度（軽度，中等度，

高度），重篤性（非重篤，重篤），治験薬投与との関連性（関連あり，

多分関連あり，関連あるかもしれない，関連は疑わしい，関連なし）

を評価した．臨床検査値は記述統計量を算出し，ベースラインから

の変化をクロス表にした．12 誘導心電図及びバイタルサインは記述

統計量を示した．身体所見は一覧表にした．低血糖の発現頻度は投

与群ごとに表にした．血糖自己測定値（絶食時及び昼食後 30 分）を

一覧表にした．


試験実施期間 2010 年 4 月 6 日～2010 年 7 月 12 日

284


表 2.7.6.13－2 検査，観察スケジュール（1／4） Phase Screening Washout BaselinePeriod Screening Washout Baseline

Study Day Days -44 to -23 Days -22 to -3 Day -2 Day -1

Time

Predose

0

+10 min

+30 min

+1 h

+1.5 h

+2 h

+3 h

+4 h

+4.5 h

+5 h

+5.5 h

+6 h

+7 h

+8 h

+10 h

+10.5 h

+11 h

+11.5 h

+12 h

+14 h

+16 h

Screening procedures Study informed consent ×

Pharmacogenomic informed consent × Inclusion and Exclusion × ×

Medical history × × Physical examination × ×

Height and weight a × × ECG × ×

Vital signs × × × Orthostatic vital signs × ×

Serology × Drug/alcohol screen × ×

Washout procedures Halt current diabetic medications ×

Daily finger stick glucose monitoring b × ×Fasting plasma glucose × ×

Baseline procedures Meals c × × ×

Oral dose (Day -1 placebo only) × Overnight stay continuous

Discharge from study site Pharmacogenomic sample

Randomization × Pharmacokinetic (PK) procedures

Blood samples for PK assessments Urine samples for PK assessments

Pharmacodynamic (PD) procedures Blood samples for PD assessments × × × × × × × × d × × × × × × × d × × × × ×

Urine samples for PD assessments 0-4, 4-10, 10-13, 13-24 hs after dosing

285


表 2.7.6.13－2 検査，観察スケジュール（2／4） Phase Screening Washout BaselinePeriod Screening Washout Baseline

Study Day Days -44 to -23 Days -22 to -3 Day -2 Day -1

Time

Predose

0

+10 min

+30 min

+1 h

+1.5 h

+2 h

+3 h

+4 h

+4.5 h

+5 h

+5.5 h

+6 h

+7 h

+8 h

+10 h

+10.5 h

+11 h

+11.5 h

+12 h

+14 h

+16 h

Safety procedures Chemistry × ×

Haematology × × Urinalysis × ×

Serum pregnancy test × × Adverse events continuous

Concomitant medication × continuousa Height is only measured at screening. b See protocol Section 6.5.1 Monitoring Blood Glucose Levels for details. c Meals on Days -1, 1 and 7 will be identical in content and amounts. d Blood samples for PD assessment obtained immediately before a meal.

286


表 2.7.6.13－2 検査，観察スケジュール（3／4） Phase Double Blind Treatment Follow-upPeriod Treatment End-of-Study

Study Day Days 1 and 7 Day 2

Days 3 to 6

Day 8

Day 9

Day 10

Day 11

Day 12

( Follow up - 7 to 10 days after Day 7)/ Early Withdrawal

Time

Predose

0

+10 min

+30 min

+1 h

+1.5 h

+2 h

+3 h

+4 h

+4.5 h

+5 h

+5.5 h

+6 h

+7 h

+8 h

+10 h

+10.5 h

+11 h

+11.5 h

+12 h

+14 h

+16 h

+24 h

0

+24 h

+48 h

+72 h

+96 h

+120 h


Study informed consent Pharmacogenomic informed consent

Inclusion and Exclusion Medical history

Physical examination × ×Height and weight a × ×

ECG × ×Vital signs × × × × × × × × ×

Orthostatic vital signs Serology

Drug/alcohol screen Double-blind procedures

Meals b × × × Daily finger stick glucose monitoring c continuous × × ×

Oral dose × × ×Overnight stay continuous

Discharge from study site ×Pharmacogenomic sample d ×

Randomization Pharmacokinetic (PK) procedures

Blood samples for PK assessments × × × × × × × × × × × × × × × × × × × ×Urine samples for PK assessments e,f 0-4, 4-10, 10-13, 13-24, 24-48 hs after dosing


Blood samples for PD assessments × × × × × × × × g × × × × × × × g × × × × × × ×

Urine samples for PD assessments 0-4, 4-10, 10-13, 13-24, 24-48 hs after dosing

287


表 2.7.6.13－2 検査，観察スケジュール（4／4） Phase Double Blind Treatment Follow-upPeriod Treatment End-of-Study

Study Day Days 1 and 7 Day 2

Days 3 to 6

Day 8

Day 9

Day 10

Day 11

Day 12

( Follow up - 7 to 10 days after Day 7)/ Early Withdrawal

Time

Predose

0

+10 min

+30 min

+1 h

+1.5 h

+2 h

+3 h

+4 h

+4.5 h

+5 h

+5.5 h

+6 h

+7 h

+8 h

+10 h

+10.5 h

+11 h

+11.5 h

+12 h

+14 h

+16 h

+24 h

0

+24 h

+48 h

+72 h

+96 h

+120 h

Safety procedures

Chemistry × × ×Haematology × × ×

Urinalysis × × ×Serum pregnancy test ×

Adverse events continuousConcomitant medication continuous

a Height is only measured at screening. b Meals on Days -1, 1 and 7 will be identical in content and amounts. c See protocol Section 6.5.1 Monitoring Blood Glucose Levels for details. d Day 1 only. e Predose sample is obtained from the Day -1 13-24 h PD sample. f 24-48 hours following Day 7 only. g Blood samples for PD assessment obtained immediately before a meal.


288


2.7.6.13.2 要約


36 名に治験薬が投与され，それぞれプラセボ（9 名），カナグリフロジン 50 mg（9 名），

100 mg（8 名）及び 300 mg（10 名）の 1 日 1 回 7 日間の反復投与を受け，すべての被験者が

試験を終了した．

カナグリフロジンの投与を受けた 27 名について，薬物動態の解析を行った．また，プラセ

ボが投与されたすべての被験者 9 名について，カナグリフロジンを測定したが，代謝物 M7

及び M5 は測定しなかった．すべての薬物動態パラメータは，実際の採血時刻を用いて算出

した．

すべての被験者 36 名について薬力学の解析を行った．すべての薬力学的パラメータは，実

際の採血時刻を用いて算出した．

UGT1A9 及び UGT2B4 遺伝子のジェノタイピングを実施し，UGT1A9*3 又は UGT1A9 プ

ロモーター変異（‘H5 又は H13’）若しくは UGT2B4*2 のいずれかを保有する被験者と変異を

保有しない被験者の薬物動態を比較した．

また，少なくとも治験薬が 1 回投与された 36 名の被験者を，安全性解析対象集団とした．

(2) 被験者背景

被験者背景を表 2.7.6.13－3 に示した．

大部分の被験者は白人（94%）で，ヒスパニック又はラテン系（97%）であった．平均年

齢は 52.4 歳（年齢範囲：33～64 歳）で，平均体重は 83.1 kg，平均 BMI は 30.9 kg/m2 であっ

た．Day -2 での空腹時血糖値が 200 mg/dL 以下の被験者が 75%，200 mg/dL 超が 25%であり，

各群で空腹時血糖値に不均衡はなかった．他の被験者背景も各群で類似していた．登録され

た被験者では，試験参加を妨げるような臨床的に問題のある病歴は報告されなかった．

289


表 2.7.6.13－3 被験者背景（安全性解析対象集団）（1／2）

プラセボ (N=9)

カナグリフロジン合計

(N=36) 50 mg (N=9)

100 mg (N=8)

300 mg (N=10)

小計 (N=27)

人種，n（%）黒人又はアフリカ系アメリカ人白人

0

9 (100)

1 (11)

8 (89)

0

8 (100)

1 (10)

9 (90)

2 (7)

25 (93)

2 (6)

34 (94)

民族，n（%）ヒスパニック又はラテン系ヒスパニック又はラ

テン系以外

9 (100)

0

9 (100)

0

8 (100)

0

9 (90)

1 (10)

26 (96)

1 (4)

35 (97)

1 (3)


4 (44) 5 (56)

5 (56) 4 (44)

5 (63) 3 (38)

4 (40) 6 (60)

14 (52) 13 (48)

18 (50) 18 (50)


50.3 (9.79)

53.0 (33;63)

55.0 (9.29)

58.0 (37;64)

51.5 (4.69)

50.5 (46;58)

52.7 (7.50)

55.0 (40;61)

53.1 (7.35)

56.0 (37;64)

52.4 (7.97)

55.5 (33;64)


84.2 (15.09)

80.0 (68;119)

82.9 (19.91)

76.6 (60;123)

82.2 (11.55)

77.0 (73;103)

83.2 (20.45)

83.1 (52;121)

82.8 (17.40)

77.3 (52;123)

83.1 (16.65)

79.2 (52;123)


164.1 (9.87)

165.0 (146;176)

161.4 (11.52)

154.0 (152;180)

167.9 (10.22)

169.5 (155;186)

162.0 (10.92)

158.0 (152;181)

163.5 (10.89)

161.0 (152;186)

163.7 (10.51)

164.5 (146;186)


31.3 (4.83)

30.2 (24;39)

31.6 (5.18)

32.2 (25;40)

29.2 (2.96)

30.1 (25;34)

31.4 (5.36)

31.6 (22;40)

30.8 (4.66)

30.8 (22;40)

30.9 (4.64)

30.7 (22;40)

空腹時血糖値（mg/dL），n（%）

200 以下 200 超

7 (78) 2 (22)

7 (78) 2 (22)

6 (75) 2 (25)

7 (70) 3 (30)

20 (74) 7 (26)

27 (75) 9 (25)

空腹時血糖値（mg/dL）平均値（標準偏差）中央値範囲

182.1 (24.33)

177.0 (143;219)

188.9 (27.84)

189.0 (144;230)

182.1 (35.13)

171.5 (146;253)

185.0 (20.19)

187.0 (142;210)

185.4 (26.82)

188.0 (142;253)

184.6 (25.92)

185.0 (142;253)

HbA1c（%）平均値（標準偏差）中央値範囲

7.8 (0.80)

7.8 (7;9)

8.2 (0.85)

8.0 (7;10)

8.2 (0.63)

8.2 (7;9)

8.0 (0.73)

8.0 (7;9)

8.1 (0.72)

8.0 (7;10)

8.1 (0.74)

8.0 (7;10)

UGE0-24h（g）平均値（標準偏差）中央値範囲

9.75 (6.594)

7.62 (2.5;23.3)

14.54 (19.140)

7.74 (3.0;63.9)

15.63 (12.432)

14.87 (0.7;36.9)

10.54 (9.236)

10.76 (0.2;32.7)

13.38 (13.747)

10.43 (0.2;63.9)

12.47 (12.364)

9.60 (0.2;63.9)

eGFR（mL/min/1.73m2）平均値（標準偏差）中央値範囲

117.9 (25.23)

116.51 (92.6;157.8)

110.1 (9.42)

106.96 (98.8;126.9)

106.3 (25.49)

102.99 (72.7;159.3)

121.8 (15.15)

122.95 (95.5;149.2)

113.3 (18.12)

110.05 (72.7;159.3)

114.5 (19.84)

112.80 (72.7;159.3)

PG AUC0-4h（mg·h /dL）平均値（標準偏差）中央値範囲

984.2 (193.95)

994.0 (677.0;1374.5)

1069.1 (180.91)

1055.5 (824.3;1342.0)

947.2 (140.97)

948.3 (722.0;1133.8)

988.6 (153.28)

1016.1 (762.3;1194.5)

1003.2 (161.57)

996.3 (722.0;1342.0)

998.4 (167.51)

995.1 (677.0;1374.5)

290


表 2.7.6.13－3 被験者背景（安全性解析対象集団）（2／2）

プラセボ (N=9)

カナグリフロジン合計

(N=36) 50 mg (N=9)

100 mg (N=8)

300 mg (N=10)

小計 (N=27)

PG AUC0-24h（mg·h /dL）平均値（標準偏差）中央値範囲

4938.8 (836.75)

4654.7 (3517.9;6069.1)

5164.3 (949.52)

4864.2 (3874.7;6743.2)

4656.4 (551.01)

4644.7 (3963.6;5411.9)

4689.3 (838.82)

4619.9 (3702.9;6375.8)

4837.9 (811.31)

4767.5 (3702.9;6743.2)

4863.1 (806.82)

4741.0 (3517.9;6743.2)

N：合計被験者数，n：部分集団における合計被験者数，BMI：body mass index，eGFR：推算糸球体ろ過量，PG：血糖値， UGE：尿中グルコース排泄量．注：空腹時血糖値は Day -2 の測定値を使用；HbA1c はスクリーニングの測定値を使用．UGE0-24hは Day -1 の測定値を使用； eGFR は Day 1 の投与前測定値を使用；AUC0-4h（朝食後）及び AUC0-24hは Day -1 の測定値を使用．

eGFR は以下に示す MDRD 式を用いて算出した．eGFR=175×（標準血清クリアチニン）-1.154×年齢-0.203×0.742（女性の

場合）又は 1.212（黒人の場合）．eGFR は黒人か否かにかかわらず，mL/min/1.73m2で表示した． 5.3.3.2―2 Table 5 より引用

(3) 薬物動態


カナグリフロジンを単回及び反復経口投与したときの血漿中カナグリフロジン濃度推移を

図 2.7.6.13―1 に，薬物動態パラメータを表 2.7.6.13－4 に示した．

すべてのカナグリフロジン群において，血漿中カナグリフロジン濃度は速やかに上昇し，

Day 1 及び Day 7 における tmaxの中央値は，1.50～2.00 時間であった．

Day 1 及び Day 7 における血漿中カナグリフロジンの Cmax及び AUC の平均値は，投与量の

増加に伴い上昇した．カナグリフロジンの用量比 1.0：2.0：6.0 に対し，Cmaxは Day 1 では 1.0：

2.6：8.2 の比で，Day 7 では 1.0：2.3：8.7 の比で上昇した．また，AUC0-τは Day 1 では 1.0：

2.0：7.2 の比で，Day 7 では 1.0：2.0：7.6 の比で上昇した．t1/2 の平均値は，Day 7 では 13.7

～16.3 時間であり，投与量間で違いは見られなかった．また，AR（Day 1 に対する Day 7 の

AUC0-τの比）は 1.29～1.36 であった．定常状態における Ae%0-24hは 1%未満であった．なお，

反復投与後の血漿中カナグリフロジン濃度の Ctroughは，いずれの投与群も Day 4 に定常状態

に達した．

291



図 2.7.6.13―1 2 型糖尿病被験者にカナグリフロジン 50 mg，100 mg 及び 300 mg を単回

及び反復経口投与したときの Day 1 及び Day 7 における血漿中カナグリフ

ロジン濃度推移（平均値+標準偏差）（薬物動態解析対象集団） 5.3.3.2―2 Figure 1 より引用

292


表 2.7.6.13－4 2 型糖尿病被験者にカナグリフロジン 50 mg，100 mg 及び 300 mg を単回

及び反復経口投与したときのカナグリフロジンの薬物動態パラメータ，平均

値（標準偏差）（薬物動態解析対象集団）パラメータ

50 mg (n=9) 100 mg (n=8) 300 mg (n=10)

Day 1 Day 7 Day 1 Day 7 Day 1 Day 7

Cmax (ng/mL) tmax (h) a

AUC0-τ

(ng·h/mL） t1/2 (h) CL/F (L/h) Vd/F (L) AR b

Ae0-24h (mg) Ae%0-24h (%) Ae0-48h (mg) Ae%0-48h (%) CLR (L/h)

426 (106) 2.00

(1.00–4.00) 3139 (935)

NR NR NR NR

0.231 (0.0683) 0.462 (0.137)

NR NR

0.0824 (0.0455)

536 (174) 2.00

(1.00–5.00) 4059 (1105)

16.3 (4.8) 13.2 (3.89) 301 (90.1)

1.30 (0.108) 0.417 (0.143) 0.833 (0.287) 0.527 (0.194) 1.05 (0.388)

0.111 (0.0562)

1096 (444) 1.50

(1.00–5.00) 6357 (1431)

NR NR NR NR

0.545 (0.101) 0.545 (0.101)

NR NR

0.0879 (0.0148)

1227 (481) 1.50

(1.00–5.00) 8225 (1947)

13.7 (2.1) 13.0 (4.43) 250 (50.7)

1.29 (0.109) 0.746 (0.230) 0.746 (0.230) 0.908 (0.235) 0.908 (0.235)

0.0933 (0.0286)

3480 (844) 1.5

(1.00–6.00) 22583 (7343)

NR NR NR NR

1.21 (0.380) 0.404 (0.127)

NR NR

0.0557 (0.0168)

4678 (1685) 1.5

(1.00–2.00) 30995 (11146)

14.9 (4.8) 11.3 (5.21) 226 (89.4)

1.36 (0.123) 2.26 (0.968) 0.752 (0.323)

2.85 (1.37) 0.951 (0.457)

0.0776 (0.0364)

n：部分集団における合計被験者数，NR：報告なし． a：中央値（最小値－最大値）． b：AR=AUC0-τ(Day 7)/ AUC0-τ(Day 1)． 5.3.3.2―2 Table 6 より引用

2) 代謝物 M7 及び M5

カナグリフロジンを単回及び反復経口投与したときの代謝物 M7 及び M5 の血漿中濃度推

移を図 2.7.6.13―2 及び図 2.7.6.13―3 に，薬物動態パラメータを表 2.7.6.13－5 及び表

2.7.6.13－6 に示した．

すべてのカナグリフロジン群において，M7 及び M5 の血漿中濃度は速やかに上昇した．

Day 1 及び Day 7 における tmaxの中央値は，M7 では 2.0～3.0 時間，M5 では 1.75～4.5 時間

であった．

両代謝物の Cmax及び AUC の平均値は投与量の増加に伴い上昇し，tmax及び t1/2は投与量間

で違いは見られなかった．Day 7 での t1/2 の平均値は，M7 では 13.9～17.2 時間，M5 では 13.8

～14.8時間であった．本試験での用量範囲では，Day 7の最終投与から 24時間までのAe%は，

M7 で約 27～32%，M5 では約 10%であった．

カナグリフロジン 50 mg，100 mg 及び 300 mg を反復投与したときの Day 7 での AR の平均

値は，M7 では 1.23～1.28 であった．M5 では，50 mg で 1.25，100 mg で 1.22，300 mg で 1.43

であった．

Day 1 及び Day 7 における M7 及び M5 について，カナグリフロジンに対する代謝物の割合

である M/P 比（分子量補正値）の平均値は，Cmax 及び AUC0-τで同程度であった．いずれの

代謝物も，Cmaxの M/P 比の平均値は投与量の増加に伴い低下した． AUC0-τの M/P 比の平均

値は，M7 では 50 mg と 100 mg で同程度であったが，300 mg ではわずかに低下し，M5 では，

100 mg と 300 mg で同程度であったが，50 mg ではわずかに上昇した．本試験での用量範囲

において，Day 1 及び Day 7 における Cmax及び AUC0-τの M/P 比は，M7 ではそれぞれ 0.528

～0.945 及び 0.700～1.04，M5 では 0.312～0.503 及び 0.516～0.669 であった．

293




及び反復経口投与したときの Day 1 及び Day 7 における血漿中 M7 濃度推

移（平均値+標準偏差）（薬物動態解析対象集団） 5.3.3.2―2 Figure 2 より引用

294




及び反復経口投与したときの Day 1 及び Day 7 における血漿中 M5 濃度推

移（平均値+標準偏差）（薬物動態解析対象集団） 5.3.3.2―2 Figure 3 より引用

295



及び反復経口投与したときの代謝物 M7 の薬物動態パラメータ，平均値（標

準偏差）（薬物動態解析対象集団）パラメータ

50 mg (n=9) 100 mg (n=8) 300 mg (n=10)


Cmax (ng/mL) Cmax (M/P 比) b

tmax (h) a

AUC0-τ (ng·h/mL) AUC0-τ (M/P 比) b t1/2 (h) ARc


547 (255) 0.945 (0.289)

3.00 (3.00–4.05) 4637 (3048) 1.04 (0.356)

NR NR

14.5 (3.00) 21.2 (4.39)

NR NR

3.82 (1.47)

608 (305) 0.824 (0.184)

3.00 (2.00–5.05) 5765 (3989) 1.00 (0.435) 17.2 (5.0)

1.23 (0.146) 21.0 (4.76) 30.7 (6.97) 24.8 (6.26) 36.3 (9.16) 4.26 (1.21)

1126 (547) 0.795 (0.411)

3.00 (2.00–6.00) 8721 (4445) 1.02 (0.498)

NR NR

34.3 (8.75) 25.1 (6.40)

NR NR

4.43 (1.36)

1276 (588) 0.800 (0.328)

2.50 (2.00–5.00)

10819 (5216) 0.979 (0.468)

13.9 (2.4) 1.25 (0.122) 43.6 (15.0) 31.9 (11.0) 51.3 (17.9) 37.5 (13.1) 4.40 (1.29)

2591 (631) 0.571 (0.173)

3.00 (1.5–6.00)

22036 (5941) 0.754 (0.216)

NR NR

85.5 (11.8) 20.9 (2.87)

NR NR

4.24 (1.63)

3122 (542) 0.528 (0.154)

2.00 (1.5–3.00)

28110 (7655) 0.700 (0.178)

15.0 (4.7) 1.28 (0.186) 111 (16.8) 27.0 (4.09) 132 (26.4) 32.3 (6.43) 4.31 (1.70)

n：部分集団における合計被験者数，NR：報告なし，M：代謝物，P：カナグリフロジン． a：中央値（最小値－最大値）． b：M/P 比=｛パラメータ（代謝物）/分子量（代謝物）｝/｛パラメータ（カナグリフロジン）/分子量（カナグリフロジン）｝カナグリフロジンの分子量は 454 g/mole，M7 の分子量は 620.6 g/mole． c：AR 比=AUC0-τ(Day 7)/ AUC0-τ(Day 1)． 5.3.3.2―2 Table 8 より引用


及び反復経口投与したときの代謝物 M5 の薬物動態パラメータ，平均値（標

準偏差）（薬物動態解析対象集団）パラメータ

50 mg (n=9) 100 mg (n=8) 300 mg (n=10)


Cmax (ng/mL) Cmax (M/P 比) b

tmax (h) a

AUC0-τ (ng·h/mL) AUC0-τ (M/P 比) b t1/2 (h) ARc


290 (144) 0.503 (0.171)

4.00 (2.00–5.00) 2933 (1796)

0.669 (0.231) NR NR

4.78 (1.51) 6.99 (2.20)

NR NR

2.03 (1.06)

324 (132) 0.469 (0.187)

4.00 (1.50–6.00) 3607 (2109)

0.641 (0.253) 14.8 (3.9)

1.25 (0.283) 6.90 (1.79) 10.1 (2.62) 8.17 (2.18) 12.0 (3.19) 2.27 (1.01)

503 (177) 0.381 (0.202)

4.50 (2.00–5.00) 4871 (1303)

0.574 (0.148) NR NR

11.1 (2.20) 8.11 (1.61)

NR NR

2.41 (0.736)

559 (191) 0.371 (0.199)

3.00 (1.50–6.00) 6003 (1943)

0.535 (0.149) 14.2 (2.6)

1.22 (0.242) 13.1 (3.25) 9.57 (2.38) 15.5 (3.71) 11.4 (2.71)

2.35 (0.745)

1472 (474) 0.326 (0.113)

4.50 (1.50–8.00)

15307 (4296) 0.516 (0.111)

NR NR

31.4 (6.40) 7.67 (1.56)

NR NR

2.25 (0.860)

1900 (534) 0.312 (0.0778)

1.75 (1.00–4.00)

21911 (7865) 0.537 (0.149)

13.8 (4.6) 1.43 (0.337) 43.0 (8.31) 10.5 (2.03) 51.4 (11.7) 12.5 (2.86)

2.19 (0.872)

n：部分集団における合計被験者数，NR：報告なし，M：代謝物，P：カナグリフロジン． a：中央値（最小値－最大値）． b：M/P 比=｛パラメータ（代謝物）/分子量（代謝物）｝/｛パラメータ（カナグリフロジン）/分子量（カナグリフロジン）｝カナグリフロジンの分子量は 454 g/mole， M5 の分子量は 620.6 g/mole． c：AR 比=AUC0-τ(Day 7)/ AUC0-τ(Day 1)． 5.3.3.2―2 Table 9 より引用

3) カナグリフロジンのキラル変換

本試験ではカナグリフロジン（β-アノマー）から JNJ-41538757（α-アノマー）への変換を

検討した．血漿検体中のカナグリフロジンのキラル状態を Day 1（0，3，8 及び 12 時間）及

296


び Day 7（3，8 及び 12 時間）に 10 名の被験者（プラセボ 2 名，カナグリフロジン 50 mg 2

名，100 mg 1 名，300 mg 5 名）で検討した．α-アノマーは，2 名から得られた 3 検体のみで

定量限界の 5 ng/mL をわずかに上回る濃度となり，1 名は Day 7 の 3 時間で 6.83 ng/mL，もう

1 名は Day 7 の 3 時間で 5.15 ng/mL，12 時間で 5.05 ng/mL であった．

Day 1 及び Day 7 の他の測定時点では，α-アノマー濃度はいずれも定量限界未満であった．

血漿中カナグリフロジンの Cmaxは，300 mg 群の Day 1 及び Day7 でそれぞれ約 3480 ng/mL

及び 4678 ng/mL であることから，血漿中カナグリフロジン濃度は，少なくとも α-アノマー

濃度の 700～900 倍高いことを示している．これらの結果より，in vivo において，カナグリフ

ロジンの α-アノマーへのキラル変換はごくわずかであると考えられた．

(4) 薬力学

1) RTG

Day 1 及び Day 7 におけるベースラインからの RTGの変化量推移を図 2.7.6.13―4 に，変化

量を表 2.7.6.13－7 に示した．

Day -1 での RTG0-24hの平均値は約 212～244 mg/dL であり，血糖値が高い被験者で RTG は高

くなる傾向にあった．Day 1 及び Day 7 において，RTG は投与量の増加に伴い低下した．カナ

グリフロジン 100 mg では，日中に最大付近の低下が見られ，夜間及び深夜では低下は小さ

くなったが，300 mg では，1 日を通じて最大付近の低下を維持した．RTG0-24hの平均値はすべ

てのカナグリフロジン群において，Day -1 に比べて 100 mg/dL 以上の低下を示したが，プラ

セボでは，ほとんど変化は見られなかった．Day 7 における RTG0-24hの平均変化率は，カナグ

リフロジン 50 mg では 52%，100 及び 300 mg では 64%であった．

297


RTG：腎糖排泄閾値． RTG は投与 0～4 時間後，4～10 時間後，10～24 時間後及び 13～24 時間後の区間で算出し

た．各値は平均値±標準誤差で示した．RTG は算出した区間の中央時間にプロットした（例

えば，0～4 時間後の区間で算出した RTGは 2 時間の位置にプロットした）．プラセボ群の

値は 24 時間血糖値及び尿中グルコース排泄量を用いて算出し（プラセボが投与された被

験者では，いずれかの区間蓄尿で十分な尿中グルコース排泄量が得られず，RTG を正確に

算出することができない場合があるため），12 時間の位置にプロットした．

図 2.7.6.13―4 Day 1（左図）及び Day 7（右図）における腎糖排泄閾値のベースラインか

らの変化量の日内推移（薬力学解析対象集団） 5.3.3.2―2 Figure 4 より引用

298


表 2.7.6.13－7 24 時間平均腎糖排泄閾値のベースラインからの変化量における各カナグリ

フロジン群とプラセボ群との対比較とその 90%信頼区間（薬力学解析対象

集団）測定日

プラセボ (n=9)

50 mg (n=9)

100 mg (n=8)

300 mg (n=10)

Day -1，ベースライン（mg/dL） 235.49 (26.688) 244.17 (34.756) 212.06 (21.668) 237.13 (33.135)

Day 1（mg/dL）ベースラインからの変化量

（mg/dL） LSMean の差（標準誤差）a

90%信頼区間

243.82 (26.208) 8.34 (16.033)

NA

143.42 (29.852) -100.7 (20.738)

-106.0 (8.668) b

(-120.65;-91.259)

97.54 (20.996) -114.5 (14.52)

-131.3 (9.237) b

(-146.96;-115.64)

104.44 (26.505) -132.7 (28.065)

-140.4 (8.401) b

(-154.67;-126.19)

Day 7（mg/dL）ベースラインからの変化量

（mg/dL） LSMean の差（標準誤差）a

90%信頼区間

234.53 (31.882) -0.95 (31.238)

NA

119.32 (32.869) -124.8 (21.014)

-119.7 (10.224) b

(-137.07;-102.40)

76.75 (15.855) -135.3 (19.826)

-145.6 (10.894) b

(-164.05;-127.11)

85.06 (20.049) -152.1 (27.620)

-150.3 (9.908) b

(-167.13;-133.53)

n：部分集団における合計被験者数，NA：該当せず． a：p 値及び信頼区間は投与群を要因，ベースライン（Day -1）の腎糖排泄閾値を共変量とする共分散分析モデルからの LSMean を用いたカナグリフロジン群とプラセボ群の間の対比較による．多重性の調整は行わなかった． b：p 値<0.001． 5.3.3.2―2 Table 10 より引用

2) UGE

UGE0-24hの変化量を表 2.7.6.13－8 に示した．

ベースラインである Day -1 において，UGE0-24hの平均値（標準偏差）はプラセボ群で 9.75

（6.594）g，50 mg 群で 14.54（19.140）g，100 mg 群で 15.63（12.432）g，300 mg 群で 10.54

（9.236）g であり，投与群間にわずかなバラつきがあった．Day 1 の UGE0-24hのベースライ

ンからの変化量の平均値（標準偏差）は， 50 mg 群で 66.24（12.915）g，100 mg 群で 101.67

（17.971）g，300 mg 群で 102.54（23.882）g であった．UGE0-24hの増加は投与期間である 7

日間維持され，Day 7 での変化量の平均値は約 84.71～103.46 g であった．プラセボ群では

UGE0-24hは Day -1（9.75 g）から Day 7（16.16 g）ではわずかに増加した．反復投与後と同様，

単回投与後においても，すべてのカナグリフロジン群で，UGE0-24h はプラセボ群に対して統

計学的に有意に増加した．

299


表 2.7.6.13－8 24 時間尿中グルコース排泄量のベースラインからの変化量（平均値及び標

準偏差）における各カナグリフロジン群とプラセボ群との対比較とその

90%信頼区間（薬力学解析対象集団）測定日

プラセボ (n=9)

50 mg (n=9)

100 mg (n=8)

300 mg (n=10)

Day -1，ベースライン（g） 9.75 (6.594) 14.54 (19.140) 15.63 (12.432) 10.54 (9.236)

Day 1（g）ベースラインからの変化量（g） LSMean の差（標準誤差）a

90%信頼区間

12.36 (8.631) 2.61 (4.762)

NA

80.78 (26.770) 66.24 (12.915) 62.95 (8.026) b

(49.345;76.563)

117.30 (18.804) 101.67 (17.971) 98.24 (8.307) b

(84.155;112.325)

113.09 (27.222) 102.54 (23.882) 99.82 (7.748) b

(86.684;112.956)

Day 7（g）ベースラインからの変化量（g） LSMean の差（標準誤差）a

90%信頼区間

16.16 (13.970) 6.41 (14.150)

NA

99.25 (17.539) 84.71 (20.937) 79.59 (9.830) b

(62.926;96.259)

119.08 (30.660) 103.46 (24.321) 98.64 (10.174) b

(81.386;115.886)

111.50 (24.346) 100.95 (21.959) 94.76 (9.488) b

(78.669;110.845)

n：部分集団における合計被験者数，NA：該当せず． a：p 値及び信頼区間は投与群を要因，ベースライン（Day -1）の尿中グルコース排泄量を共変量とする共分散分析モデルからの LSMean を用いたカナグリフロジン群とプラセボ群の間の対比較による．多重性の調整は行わなかった． b：p 値<0.001． 5.3.3.2―2 Table 11 より引用

3) 血糖値

血糖値の推移を図 2.7.6.13―5 に示した．

血糖値は，いずれのカナグリフロジン群においても，Day -1 に比べて，Day 1 で 24 時間持

続した低下を示し，Day 7 では更に低下した．プラセボ群の血糖値は，Day -1 に比べて，Day

1 及び Day 7 とも低下は見られなかった．

300


プラセボ群は n=9，50 mg 群は n=9，100 mg 群は n=8，300 mg は n=10．


図 2.7.6.13―5 2 型糖尿病被験者にカナグリフロジン 50 mg，100 mg 及び 300 mg 又はプ

ラセボを単回及び反復経口投与したときの血糖値推移（平均値+標準偏差）（薬

力学解析対象集団） 5.3.3.2―2 Figure 6 より引用

MPG0-24hの変化量を表 2.7.6.13－9 に示した．

ベースライン（Day -1）において，MPG0-24hは各群で同程度であり，約 195～217 mg/dL で

あった．いずれのカナグリフロジン群においても，MPG0-24h のベースラインからの低下は，

Day 1 及び Day 7 ともプラセボ群に対して統計学的に有意であった．

301


表 2.7.6.13－9 24 時間平均血糖値のベースラインからの変化量（平均値及び標準偏差）に

おける各カナグリフロジン群とプラセボ群との対比較とその 90%信頼区間

（薬力学解析対象集団）測定日

プラセボ (n=9)

50 mg (n=9)

100 mg (n=8)

300 mg (n=10)

Day -1，ベースライン（mg/dL） 207.23 (35.108) 216.70 (39.867) 195.40 (23.122) 196.73 (35.075)

Day 1（mg/dL）ベースラインからの変化量（mg/dL） LSMean の差（標準誤差）a

90%信頼区間

213.67 (41.141) 6.44 (15.699)

NA

190.16 (32.841) -26.54 (22.090) -35.88 (9.021) b

(-51.173;-20.583)

169.18 (19.251) -26.21 (17.282) -36.11 (9.360) b

(-51.983;-20.243)

164.33 (20.716) -32.40 (20.712) -42.75 (8.950) b

(-57.930;-27.579)

Day 7（mg/dL）ベースラインからの変化量（mg/dL） LSMean の差（標準誤差）a

90%信頼区間

215.16 (46.459) 7.93 (26.939)

NA

184.94 (38.291) -31.76 (36.583) -42.21 (12.852) c

(-64.004;-20.423)

157.63 (18.392) -37.77 (13.659) -48.72 (13.335) b

(-71.329;-26.108)

150.81 (22.792) -45.91 (23.613) -57.26 (12.752) b

(-78.877;-35.636)

n：部分集団における合計被験者数，NA：適用なし． a：p 値及び信頼区間は投与群を要因，ベースライン（Day 1 の投与前）の空腹時血糖値を共変量とする共分散分析モデルからの LSMean を用いたカナグリフロジン群とプラセボ群の間の対比較による．多重性の調整は行わなかった． b：p 値<0.001． c：p 値=0.003． 5.3.3.2―2 Table 12 より引用

4) 食後血糖値変動

カナグリフロジン投与により，血糖値は 1 日を通じて低下し，空腹時及び食後血糖値は低

下した（図 2.7.6.13―5）．カナグリフロジン投与による食後血糖値の低下の程度を評価する

ために，朝食，昼食及び夕食での食前値からの平均 Incremental 血糖値を算出した．なお，食

後の平均 Incremental 血糖値は，食前の血糖値が比較的安定な Day -1 及び Day 7 で評価した．

300 mg群において，朝食後の平均 Incremental血糖値はベースラインの61 mg/dLから13 mg/dL

（プラセボに対する LSMean の差）低下したが，50 mg 群及び 100 mg 群では低下は見られな

かった．また，昼食及び夕食後において，300 mg 群では低下は見られなかった．

5) 薬物動態と薬力学的作用の関連性

血漿中カナグリフロジン濃度と RTG 変化率の関連性を図 2.7.6.13―6 に，血漿中カナグリ

フロジン濃度と RTGとの関連性に関する薬力学的パラメータを表 2.7.6.13－10 に示した．

血漿中カナグリフロジン濃度とRTGの関連性は，下記のシグモイド曲線モデルで記述した．

ΔRTG（%）=-ΔRTGmax（%）×｛[CANA]/（［[CANA]+ EC50）｝

ΔRTG（RTG のベースラインからの変化率）及び[CANA]｛RTG 算出区間での平均血漿中カ

ナグリフロジン濃度（ng/mL）｝を上記モデル式にあてはめ，ΔRTGmax（RTG の最大低下率）

及び EC50（RTGmaxの 50%となる血漿中カナグリフロジン濃度）を算出した（図 2.7.6.13―6）．

302


RTG：腎糖排泄閾値，EC50：50%有効濃度，EC90：90%有効濃度．

各点は Day 1 又は Day 7 のどちらかの 3 区間のうちの 1 つ（0～4 時間，4～10 時間及び 10～24 時間）におけ

る各被験者を示した．各ポイントについては，x 座標は区間内での平均血漿中カナグリフロジン濃度を，y

座標は Day -1 に対する RTG変化率を示した．実線はフィッティング曲線，破線はその 95%信頼区間を示し，

EC50及び EC90値は Day 1 及び Day 7 の両日から得られたデータを用いて求めた．プラセボが投与された被験

者はカナグリフロジン濃度が 1 ng/mL 未満にプロットし，図の左端に示した．

図 2.7.6.13―6 血漿中カナグリフロジン濃度と腎糖排泄閾値の変化率の関連性（薬力学解


上記モデル式は投与量又は濃度と効果の関係性がシグモイド曲線で示された過去のいくつ

かの試験（TA-7284-01 試験，TA-7284-02 試験，DIA1007 試験）を基に選択した．ΔRTG及び

［CANA］の値は 0～4 時間，4～10 時間及び 10～24 時間の区間で算出し，すべての被験者

データを用いて非線形回帰した．その結果，Day 1 及び Day 7 のすべてのデータ又は Day 7

のデータのみを用いた場合のいずれにおいても同様の結果となり，RTG の最大低下率は約

65%，EC50 及び 90%有効濃度（以下，EC90）値はそれぞれ約 30 ng/mL 及び約 300 ng/mL であ

った．

303


表 2.7.6.13－10 血漿中カナグリフロジン濃度と腎糖排泄閾値に及ぼすカナグリフロジン

の影響に関するパラメータ（薬力学解析対象集団） Day 1 及び Day 7 の値を用いた結果 Day 7（定常状態）の値のみを用いた結果

ΔRTGmax (%) EC50 (ng/mL) EC90 (ng/mL) 決定係数

64.0 (61.0–67.0) 32.1 (19.4–44.8)

289.0 (174.7–403.2) 0.71

68.9 (64.9–72.9) 35.2 (17.3–53.2)

317.1 (155.6–478.5） 0.76

RTG：腎糖排泄閾値，EC50：50%有効濃度，EC90：90%有効濃度．表示結果は最適値と 95%信頼区間である． 5.3.3.2―2 Table 14 より引用


100 mg 群の 1 名のみが UGT1A9*3 変異を保有していた．UGT1A9*3 アレルを保有しない

被験者と比べ，Day 1 及び Day 7 の M7 の AUC0-τ及び Cmaxは 2 倍小さかったが，カナグリフ

ロジンの AUC0-τ はわずかな上昇であった（14～23%）．この被験者の M7 の M/P 比は，

UGT1A9*3 アレルを保有しない他の被験者に比べて，Day 1 及び Day 7 の AUC0-τと Day 1 の

Cmaxでもっとも低かった．また，当該被験者は UGT2B4*2 アレルも保有しており，Day 1 の

M5 の AUC0-τ（-28%）及び Cmax（-15%）はわずかに低下していたが，Day 7 の AUC0-τ及び

Cmaxは同程度であった．

UGT1A9*1/‘H5 又は H13’遺伝子型を保有する被験者（50 mg 群と 100 mg 群の計 2 名）と薬

物動態パラメータの間には，この投与群の他の被験者と比べて明らかな関連性は見られなか

った．

各群において，カナグリフロジン及び代謝物 M5 と M7 の Day 1 及び Day 7 における AUC0-τ

及び Cmax は，UGT2B4 の遺伝子型群で明らかな差はなかった．AUC0-τ及び Cmax について，

M5 の M/P 比は UGT2B4*2 アレルを保有する被験者ではわずかに低かった．

(6) 安全性

1) 有害事象

治験薬投与後に発現した MedDRA SOC 別 PT 別の有害事象を表 2.7.6.13－11 に，副作用を

表 2.7.6.13－12 に示した．

36 名中 10 名（27.8%）に有害事象が 1 件以上発現した．プラセボ群｛22.2%（2/9 名）｝と

カナグリフロジン群｛29.6%（8/27 名）｝で，有害事象の発現率は同程度であった．カナグリ

フロジン群では，100 mg 群｛25.0%（2/8 名）｝及び 300 mg 群｛20.0%（2/10 名）｝に比べて，

50 mg 群｛44.4%（4/9 名）｝で有害事象の発現率がわずかに高かった．

カナグリフロジン群で最も多く認められた有害事象（SOC）は，「胃腸障害」｛4 名（14.8%）｝

及び「神経系障害」｛2 名（7.4%）｝であった．カナグリフロジン群で最も多く認められた有

害事象（PT）は便秘｛3 名（11.1%）｝，頭痛｛2 名（7.4%）｝であり，その他の有害事象はい

ずれも 1 件のみの発現であった．また，プラセボ群では背部痛｛2 名（22.2%）｝のみが報告

された．悪心，熱感，裂傷及び頻尿は 50 mg 群にのみ，肛門周囲痛は 100 mg 群にのみ，貧

血は 300 mg 群にのみ，背部痛はプラセボ群にのみ報告された．すべての有害事象の程度は

304


軽度であり，治験担当医師によりすべての有害事象は回復したと判断された．

治験薬との因果関係で関連あり及び多分関連ありと治験責任医師により判断された有害事

象はなかった．治験薬との因果関係で関連あるかもしれないと判断された有害事象は，頻尿

（50 mg 群の 1 件）及び頭痛（100 mg 群の 1 件）であった．

305




　基本語発現件数 n (%) 発現件数 n (%) 発現件数 n (%) 発現件数 n (%) 発現件数 n (%) 発現件数 n (%)


総被験者数2 2 (22.2) 6 4 (44.4) 3 2 (25.0) 2 2 (20.0) 11 8 (29.6) 13 10 (27.8)

血液およびリンパ系障害 0 0 0 0 0 0 1 1 (10.0) 1 1 (3.7) 1 1 (2.8)

　貧血 0 0 0 0 0 0 1 1 (10.0) 1 1 (3.7) 1 1 (2.8)

胃腸障害 0 0 3 3 (33.3) 2 1 (12.5) 0 0 5 4 (14.8) 5 4 (11.1)

　便秘 0 0 2 2 (22.2) 1 1 (12.5) 0 0 3 3 (11.1) 3 3 (8.3)

　悪心 0 0 1 1 (11.1) 0 0 0 0 1 1 (3.7) 1 1 (2.8)

　肛門周囲痛 0 0 0 0 1 1 (12.5) 0 0 1 1 (3.7) 1 1 (2.8)

全身障害および投与局所様態 0 0 1 1 (11.1) 0 0 0 0 1 1 (3.7) 1 1 (2.8)

　熱感 0 0 1 1 (11.1) 0 0 0 0 1 1 (3.7) 1 1 (2.8)

傷害、中毒および処置合併症 0 0 1 1 (11.1) 0 0 0 0 1 1 (3.7) 1 1 (2.8)

　裂傷 0 0 1 1 (11.1) 0 0 0 0 1 1 (3.7) 1 1 (2.8)

筋骨格系および結合組織障害 2 2 (22.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 2 2 (5.6)

　背部痛 2 2 (22.2) 0 0 0 0 0 0 0 0 2 2 (5.6)

神経系障害 0 0 0 0 1 1 (12.5) 1 1 (10.0) 2 2 (7.4) 2 2 (5.6)

　頭痛 0 0 0 0 1 1 (12.5) 1 1 (10.0) 2 2 (7.4) 2 2 (5.6)

腎および尿路障害 0 0 1 1 (11.1) 0 0 0 0 1 1 (3.7) 1 1 (2.8)

　頻尿 0 0 1 1 (11.1) 0 0 0 0 1 1 (3.7) 1 1 (2.8)

合計

(N=36)


プラセボ

(N=9)

50 mg

(N=9)

100 mg

(N=8)

300 mg

(N=10)

小計

(N=27)


306




　基本語発現件数 n (%) 発現件数 n (%) 発現件数 n (%) 発現件数 n (%) 発現件数 n (%) 発現件数 n (%)


被験者数0 0 1 1 (11.1) 1 1 (12.5) 0 0 2 2 (7.4) 2 2 (5.6)

神経系障害 0 0 0 0 1 1 (12.5) 0 0 1 1 (3.7) 1 1 (2.8)

　頭痛 0 0 0 0 1 1 (12.5) 0 0 1 1 (3.7) 1 1 (2.8)

腎および尿路障害 0 0 1 1 (11.1) 0 0 0 0 1 1 (3.7) 1 1 (2.8)

　頻尿 0 0 1 1 (11.1) 0 0 0 0 1 1 (3.7) 1 1 (2.8)


プラセボ 50 mg 100 mg 300 mg 小計合計

(N=9) (N=9) (N=8) (N=10) (N=27) (N=36)




307



本試験期間中に死亡はなかった．また，低血糖に関連した有害事象はなかった．


治験薬投与開始以降に有害事象発現による試験中止はなかった．

4) 臨床検査

臨床検査（血液学的検査，血液生化学検査及び尿検査）において，臨床的に重要と考えら

れる治療又はカナグリフロジン投与に関連するようなベースラインからの変化はなかった．

しかし，以下のようなわずかな変化が見られた．血漿クレアチニンが 50 mg 群，100 mg 群及

び 300 mg 群で，わずかにベースラインから上昇したが，追跡調査来院時（最終投与の 7～10

日後）にはベースライン値に回復した．血漿 Mg が 50 mg 群，100 mg 群及び 300 mg 群で，

わずかにベースラインから上昇したが，追跡調査来院時（最終投与の 7～10 日後）にはベー

スライン値に回復した．血漿尿酸が 100 mg 群及び 300 mg 群で，わずかに低下した．プラセ

ボ群のヘモグロビン量は採血による失血のため，Day 7 及び Day 9 ではベースラインからわ

ずかに低下した．50 mg 群，100 mg 群及び 300 mg 群のヘモグロビン量はわずかにプラセボ

群よりも低下したが，投与終了評価時（Day 14）ではプラセボ群と同程度であった．ヘマト

クリットのベースラインからの変化はヘモグロビンに良く類似していた．一部の被験者では，

基準値範囲を逸脱した臨床検査項目が見られたが，散発的で一時的なものであり，臨床的に

重要ではないと考えた．300 mg 群の 1 名で貧血が見られたが，程度は軽度で，治験薬との因

果関係では関連は疑わしいと治験担当医師により判断された．当該被験者は硫酸第一鉄を投

与され，試験終了時には回復した．


脈拍，拡張期血圧及び収縮期血圧において，治療又はカナグリフロジン投与に関連する臨

床的に重要な又は臨床的に懸念されるような変化はなかった．しかし，以下のようなわずか

な変化が見られた．座位での収縮期血圧は，カナグリフロジン群でベースラインから低下し

たが，試験終了評価時にはベースライン値に回復した．収縮期血圧のベースラインからの変

化に明らかなカナグリフロジンの用量依存性はなかった．拡張期血圧は，プラセボ群とカナ

グリフロジン群で明らかな差はなかった．座位での脈拍数にもプラセボ群とカナグリフロジ

ン群で明らかな差はなかった．バイタルサインに関連する有害事象は報告されなかった．本

試験期間中に，すべての投与群で体重の変化はなかった．

また，臨床的に重要な身体所見の異常又は傾向はなかった．

6) 心電図

心電図評価では，本試験期間中に QT 間隔などの臨床的に重要な心電図パラメータにベー

スラインからの変化はなかった．散発的に，心電図パラメータ値が一時的に基準値範囲をわ

308


ずかに外れたが，投与量や治療期間に関連するような臨床的に意味のある傾向は見られなか

った．100 mg 群の 1 名では，Day 9 の QTcF が 461 msec を示したが，スクリーニング時（449

msec）や Day -2（434 msec）に比べて，臨床的に重要な変化ではないと考えられた．ICH 分

類（すなわち，450 msec 超，480 msec 超，500 msec 超）において，臨床的に重要と分類され

た他の QTcF 値はなかった．


309


2.7.6.13.3 結論

(1) 血漿中カナグリフロジン及びその代謝物の Cmax及び AUC の平均値は，Day 1 及び Day 7

において，用量依存的に上昇した．tmaxの中央値及び t1/2 の平均値は用量間で変化はなか

った．

(2) カナグリフロジンはすべての用量について，Day 4 に定常状態に達した．カナグリフロ

ジンの Ae%は 1%未満であった．M7 の Ae%は 27～38%，M5 は 10～11%であった．

(3) 定常状態において，すべてのカナグリフロジン群でカナグリフロジン（29～36%）及び

M7（23～28%）はわずかな蓄積が見られた．M5 は，カナグリフロジン 50 mg 群及び 100

mg 群（22～25%）で同程度のわずかな蓄積が見られたが，カナグリフロジン 300 mg 群

（43%）では，わずかに高い蓄積が見られた．

(4) カナグリフロジン（β-アノマー）から JNJ-41538757（α-アノマー）へのキラル変換はご

くわずかであった．

(5) カナグリフロジン投与により，RTGは用量に伴い低下した．RTG0-24hは，カナグリフロジ

ン 50 mg 群では約 120 mg/dL に，カナグリフロジン 100 mg 群又は 300 mg 群では約 80

mg/dL に低下した．

(6) 血漿中カナグリフロジン濃度と RTG との関連性はシグモイド曲線で記述され，RTGの最

大低下率は約 65%，EC90値は約 300 ng/mL であった．

(7) カナグリフロジン投与により，UGE0-24h はベースライン（Day -1）及びプラセボ群に比

べて増加した．

(8) MPG0-24h は，1 週間のカナグリフロジン投与により，プラセボ群に対して有意に低下し

た．

(9) UGT1A9*3 アレルを保有する被験者では，AUC0-τ及び Cmaxのカナグリフロジンに対する

M7 の比は小さいことから，UGT1A9 は，カナグリフロジンの M7 への代謝に関与して

いる可能性が示唆された．

(10) 2 型糖尿病の成人男女におけるカナグリフロジン 50 mg，100 mg 及び 300 mg の 1 日 1 回

反復経口投与の忍容性はおおむね良好であった．

310


2.7.6.14 腎機能障害者を対象とした臨床薬理試験／海外（DIA1003）


2.7.6.14.1 試験方法

表 2.7.6.14―1 試験方法（1／8）項目内容

試験課題名 An Open-Label, Single-Dose Study to Evaluate JNJ-28431754 Pharmacokinetics, Pharmacodynamics and Safety in Non-Diabetic Subjects With Varying Degrees of Renal Function


目的主目的：種々の程度の腎機能を有する非糖尿病被験者及び血液透析を必要と

する末期腎不全（以下，ESRD）の非糖尿病被験者に，カナグリフロ

ジンを単回経口投与したときのカナグリフロジンの薬物動態及び薬

力学的作用を検討する．

副次目的：種々の程度の腎機能を有する非糖尿病被験者及び ESRD の非糖尿病

被験者におけるカナグリフロジンの薬物動態及び薬力学的作用を健

康被験者と比較する．


試験デザイン非盲検，単回投与，多施設共同，並行群間比較試験

被験者数計画時：40 名解析時：薬物動態解析対象被験者数 40 名薬力学解析対象被験者数 40 名安全性解析対象被験者数 40 名〔被験者数の設定根拠〕種々の用量のカナグリフロジンを単回投与した NAP1001 試験のデータ

より，カナグリフロジンの被験者間変動係数はAUCs及びCmaxでは 30%以下，UGE0-24 hでは約 24%と推定された．カナグリフロジンの AUCs 及び Cmaxの被験者間変動係数を 30%とする

と，AUCs 及び Cmaxの幾何平均値が真値の 73.0～137.0%（95%信頼区間）

の間であることを示すためには，各腎機能障害群の被験者数は 6 名で

十分であると考えた．カナグリフロジン投与時の UGE0-24hの被験者間変動係数を 24%とする

と，UGE0-24hの算術平均値が真値の 74.8～125.2%（95%信頼区間）の間

であることを示すためには，各腎機能障害群の被験者数は 6 名で十分

であると考えた．各群で試験を完了する被験者 6 名を確保するために各群 8 名を登録す

ることとした．

対象対象：健康成人〔選択基準〕以下の主要な基準をすべて満たす者を組み入れた．

311


表 2.7.6.14―1 試験方法（2／8）項目内容

対象（続き） (1) 18 歳以上，79 歳以下の男女 (2) 本試験の目的及び求められる手順を理解したことを示す同意文書


受け，本試験とは別のファーマコゲノミクス検討用の同意文書に

署名し，参加を申し込む機会を受ける者 (4) 女性被験者では，閉経（少なくとも 1 年間自発性月経がない）し

た者，外科的な避妊処置を受けた者，禁欲する者，又は性活動が

ある場合は，試験参加前から試験を通じて，有効な避妊方法（25 μg以下のエチニルエストラジオールを含有する処方箋経口避妊薬，

プロゲステロン避妊注射，子宮内器具，ダブルバリア法，男性パ

ートナーが避妊処置を受けている）を行う者 (5) 女性被験者では，スクリーニング時の血清 hCG 妊娠検査が陰性で，

かつグループ 1～4 の被験者では Day -2，グループ 5 の被験者では

各治療期の Day -2 の尿妊娠検査又は血清妊娠検査が陰性の者．経

口避妊薬を使用中の女性は試験期間中及び治験薬最終服薬後 1 ヶ

月間は追加の避妊方法を実施しなければならない． (6) 男性被験者では，試験期間中及び治験薬最終服薬後 3 ヶ月間に治

験担当医師が認める適切な避妊方法（精管切除，ダブルバリア法，

女性パートナーが有効な避妊方法を行うなど）を行う者，並びに

精子提供を行わない者 (7) BMI が 20 kg/m2 以上，40 kg/m2 以下で，かつ体重が 50 kg 以上の者

(8) 初回治験薬投与前の少なくとも 6 ヶ月間に 1 日当たり紙タバコ 10本又は葉巻 2 本若しくは刻みタバコ 2 本を超える習慣的な喫煙が

ない者腎機能が正常な被験者は以下の追加の選択基準を満たさなければなら

ない． (9) 治験薬投与前 3 週間以内に行ったスクリーニングの身体所見，治

療歴，バイタルサイン，12 誘導心電図及び臨床検査結果で健康な

者．5 分間座位後又は仰臥位後の収縮期血圧が 90 mmHg 以上，140 mmHg 以下，拡張期血圧が 90 mmHg 以下の者

(10) 臨床検査でのヘマトクリット値が基準値範囲内である者 (11) 12 誘導心電図が以下のような正常な心伝導及び心機能の者

・洞調律・脈拍数 45 bpm 以上，90 bpm 以下・QTc 間隔 450 msec 以下（Bazett 補正による）・QRS 間隔 110 msec 以下・PR 間隔 200 msec 未満・健康な心伝導及び心機能に一致する形態

(12) 腎機能障害被験者であるグループ2～5のすべての被験者の平均年

齢（±20 歳）及び平均体重（±30%）に関して均衡がとれているこ

と

312


表 2.7.6.14―1 試験方法（3／8）項目内容

対象（続き） (13) 腎機能が正常な者（Ccr が 80 mL/min 以上）及び腎障害のない者（血

液検査及び尿検査の異常又は画像診断を含む） Cockcroft-Gault: 男性［140−年齢（年）］×体重（kg）/72×クレアチニン（mg/dL）=χ mL/min

女性｛［140−年齢（年）］×体重（kg）/72×クレアチニン（mg/dL）｝×0.85=χ mL/min

注：Ccr は mL/min，年齢は年，体重は kg，血清クレアチニンは

mg/dL で示し，体表面積による調整は行わなかった．軽度，中等度又は高度腎機能障害のある被験者は以下の追加の選択基

準を満たさなければならない． (14) Ccr が 50～80 mL/min 未満は軽度腎機能障害，30～50 mL/min 未満

は中等度腎機能障害，30 mL/min 未満は高度腎機能障害とした． (15) 5 分間座位後の収縮期血圧が 180 mmHg を下回る，拡張期血圧が

110 mmHg を下回る者 (16) ヘマトクリット値が 28%超の者 (17) 初回治験薬投与前3週間以内に行ったスクリーニングの身体所見，

治療歴，バイタルサイン，12 誘導心電図及び臨床検査結果で，腎

機能障害に一致し，安定した健康状態にある者．腎機能障害又は

基礎疾患により，ある特定の検査項目では基準値範囲を外れるか

もしれない．このような基準値範囲外の検査値は原資料に記録し，

治験担当医師の頭文字を署名する． (18) 安定した腎疾患の者 (19) スクリーニング前 14 日以内は，治療薬用量及び治療内容が一定し

ている者 ESRDのグループ5の被験者は以下の追加の選択基準を満たさなければ

ならない． (20) 初回治験薬投与前3週間以内に行ったスクリーニングの身体所見，

治療歴，バイタルサイン，12 誘導心電図及び臨床検査結果で， ESRD と一致し，安定した健康状態にある者．腎機能障害又は基

礎疾患により，ある特定の検査項目では基準値範囲を外れるかも

しれない．このような基準値範囲外の検査値は原資料に記録し，

治験担当医師の頭文字を署名する． (21) 5 分間座位後の収縮期血圧が 180 mmHg を下回る，拡張期血圧が

110 mmHg を下回る者 (22) スクリーニング時及びベースラインでのヘマトクリット値が 30%

超の者（グループ 5 の被験者の Period 1 のみ） (23) スクリーニング前 14 日以内は，治療薬用量及び治療内容が一定し

ている者 (24) 1 週当たり 3 回の血液透析を受けており，少なくとも 1 ヶ月間同様

の透析内容とスケジュールの者

313


表 2.7.6.14―1 試験方法（4／8）項目内容

対象（続き）〔除外基準〕以下の主要な基準のいずれかに合致する者は，本試験の参加から除外

した． (1) 臨床的に重要な呼吸器疾患，肝疾患，胃腸疾患，生殖器疾患，神

経学的疾患，精神疾患の既往歴，若しくは糖尿病の既往歴又は現

病歴がある者，また，ファンコーニ症候群の既往歴のある者又は

本試験結果の解釈に影響するような状態にある者 (2) 過去 6 ヶ月以内に薬物又はアルコール乱用の既往がある，若しく

は乱用が疑われる者 (3) スクリーニング時及びグループ 1～4 の被験者では Day -2，グルー

プ 5の被験者では各治療期の Day -2の検査で，カンナビノイド類，


ゼピン類，幻覚薬，バルビツール酸誘導体などの薬物乱用検査が

陽性の者．処方薬により薬物検査結果が陽性の被験者は許可する

こととした． (4) 治験薬又は製剤に含まれる添加剤のいずれかに対するアレルギー

がある者 (5) ヘパリンに対するアレルギーがある者又はヘパリン起因性血小板

減少症の既往歴がある者 (6) 初回治験薬投与前 6 週間以内に献血や血液製剤の提供，又は 500


(7) 予定された初回治験薬投与前 1 ヶ月以内，若しくは治療薬の半減

期の10倍のいずれか長い方の期間内にその他の治験薬の投与を受

けた者又は治験用医療機器を使用した者 (8) 固形の経口用製剤を水と共に飲み込むことができない者（治験薬

を噛んだり，分割，溶解又は粉砕してはならない） (9) 授乳婦又は試験期間中に妊娠計画がある者 (10) HIV1 及び 2 抗体，HBs 抗原検査が陽性の者 (11) C 型肝炎に起因する活動性肝疾患の既往歴，C 型肝炎又は C 型肝

炎の前治療（インターフェロンなど）に起因する重要な肝酵素増

加の既往歴がある者．注：HCV 抗体検査が陽性の被験者で，肝疾患の文書化された治療

歴がない場合は登録できる． (12) 試験実施に影響を及ぼすような手術や処置の予定がある者 (13) 治験担当医師又は治験実施医療機関の直接の管理下にある当該試

験や他の治験に直接的に関係する治験担当医師又は治験実施医療

機関に雇用されている者（勤務者や治験担当医師の家族を含む）

(14) 排尿頻度が過度の過敏膀胱の者 (15) 胃炎及び胃腸潰瘍並びにその結果の胃腸出血，穿孔，閉塞などの

合併がある者 (16) 食欲不振や過食症などの摂食障害の既往歴がある者，又はダイエ

ットや栄養療法により最近の体重変化が顕著な者

314


表 2.7.6.14―1 試験方法（6／8）項目内容


期間（続き）・Group 1：正常群（Ccr≥80 mL/min）・Group 2：軽度腎機能障害群（Ccr 50～<80 mL/min）・Group 3：中等度腎機能障害群（Ccr 30～<50 mL/min）・Group 4：高度腎機能障害群（Ccr <30 mL/min）・Group 5：末期腎不全群（血液透析患者） (1) Group 1～3

カナグリフロジン 200 mg を 10 時間絶食下で 240 mL の水により朝

食 10 分前に単回，経口にて服薬した． (2) Group 4

カナグリフロジン 200 mg を 10 時間絶食下で 120 mL の水により朝

食 10 分前に単回，経口にて服薬した． (3) Group 5

血液透析終了 1 時間後にカナグリフロジン 200 mg を 120 mL の水に

より単回経口にて服薬し（Treatment A；1 回目），約 10 日後の血液

透析開始 2 時間前に 2 回目のカナグリフロジン 200 mg を 120 mL の

水により単回，経口にて服薬した（Treatment B；2 回目）．

治療期間 Group 1～4 (1) スクリーニング期間（ベースライン期間を含む）：22 日間（Day -21

～-1） (2) オープンラベル治療期間：6 日間（Day 1～6） (3) 追跡期間 Group 5 (1) スクリーニング期間（ベースライン期間を含む）：22 日間（Day -21

～-1） (2) オープンラベル治療期間：Treatment A 及び Treatment B の各 6 日間

（Day 1～6） (3) 追跡期間

評価項目 (1) 薬物動態 1) 血漿中カナグリフロジン濃度，M7 及び M5 濃度 2) 尿中カナグリフロジン濃度，M7 及び M5 濃度 3) 薬物動態パラメータ・Cmax，tmax，AUC0-last，AUC0-∞，AUC0-∞に対する外挿部分の比率

{100×(AUC0-∞ - AUC0-last)/AUC0-∞}，Kel，t1/2，Vd/F（カナグリフロ

ジンのみ），透析抽出比，透析クリアランス，CL/F（カナグリフ

ロジンのみ），Cmaxの M/P 比，AUC0-∞の M/P 比・Ae，Ae%，CLR，Ccr

(2) 血漿たん白結合 1) Day 1 の投与直前の血漿に[14C]標識カナグリフロジンを添加した

時の血漿たん白結合率 2) 血漿中の総たん白，アルブミン，α1-酸性糖たん白質（以下，α1-AGP）

濃度

316


表 2.7.6.14―1 試験方法（7／8）項目内容

評価項目（続き） (3) 薬力学 1) Day -1 及び Day 1 の血糖値 AUC0-4h，MPG0-4h，AUC0-24h，

MPG0-24h 2) Day -1 及び Day 1～4 の UGE（UGE0-24h，UGE24-48h，UGE48-72h） 3) Day1 の RTG

(4) ファーマコゲノミクス 1) 本試験結果に関連する遺伝子解析のための採血を実施した．本試


(5) 安全性試験期間を通じて，有害事象を評価し，臨床検査（血液学的検査，

血液生化学検査，尿検査），12 誘導心電図（RR，PR，QRS，QT，QT補正間隔），心拍数，バイタルサイン（脈拍，血圧，呼吸数，鼓膜温

度又は口腔温度），身体所見により安全性と忍容性を評価した．低血

糖は試験期間を通じて調査した．


ュール表 2.7.6.14―2 に示した．

統計手法 (1) 薬物動態投与群ごとにカナグリフロジン，代謝物 M7 及び M5 の個体別及び平

均濃度推移を作成した．血漿，尿及び透析液中の濃度について時点

ごとに記述統計量を算出した．また，すべての薬物動態パラメータ

について投与群ごとに記述統計量を算出した．主要評価パラメータを AUCs（AUC0-last，AUC0-∞）及び Cmaxとし，カ

ナグリフロジン及び各代謝物の主要パラメータを対数変換後，腎機

能障害の程度を固定効果とした分散分析を実施し，各腎機能障害群

と腎機能正常群間の幾何平均値の比の点推定値と 90%信頼区間を求

めた．Group 5 においても同様に，血液透析終了後及び開始前の主要

パラメータについて，各腎機能障害群と腎機能正常群間の幾何平均

値の比の点推定値と 90%信頼区間を求めた．70 kg の体重に補正した

時の主要パラメータについても同様の解析を実施した． (2) 薬力学

24 時間 UGE（UGE0-24h，UGE24-48h，UGE48-72h）及び血糖値の AUC（AUC0-4h，AUC0-24h）について，カナグリフロジン投与前後で記述

統計量を算出した．主要パラメータは 24 時間 UGE の Day-1 からの変化量とし，腎機能

障害の程度を固定効果とした分散分析を実施し，各腎機能障害群と

腎機能正常群間の平均値の差の点推定値と 90%信頼区間を求めた．

Day1，2 及び 3 の 24 時間 UGE の Day-1 からの変化量とクレアチニ

ンクリアランスとの線形回帰分析を実施した．


317


表 2.7.6.14―1 試験方法（8／8）項目内容

統計手法（続き）容性の解析対象とした．すべての臨床検査値及びバイタルサイン，

心電図測定のベースラインは，グループ 5 の被験者では各治療期の

初回治験薬投与前に行った最終評価，グループ 1～4 の被験者では初

回治験薬投与前に行った最終評価と定義した．治験薬投与後に発現

した有害事象の発現率と種類はグループごとに算出し，程度（軽度，

中等度，高度），治験薬投与との関連性（関連あり，多分関連あり，

関連あるかもしれない，関連は疑わしい，関連なし）を評価した．

臨床検査値は記述統計量を算出した．12 誘導心電図測定値とベース

ラインからの変化量を算出した．バイタルサインはベースラインか

らの変化量を記述統計量で算出した．身体所見は一覧表とした．低

血糖（発現がある場合）は一覧表にした．


試験実施期間 2008 年 3 月 10 日～2008 年 11 月 24 日

318


表 2.7.6.14―2 検査，観察スケジュール（1／6） Phase Screening Baseline Study Day (Groups 1 to 4) Days -21 to -3 Day -2 Day -1

Time 0

+30 min

+1 h

+1.5 h

+2 h

+3 h

+4 h

+4.5 h

+5 h

+6 h

+8 h

+10 h

+10.5 h

+11 h

+12 h

+14 h

+16 h


Informed consent ×


Medical history × ×


Height and Weight a × ×

ECG ×

Vital signs × ×

Serology ×



Meals × × ×

Oral dose

Overnight stay continuous Discharge from study site


Urine creatinine predose, 0-2, 2-4, 4-7, 7-10, 10-13, 13-24 hs

Serum creatinine Obtained mid - point of the 24-hour urine collection


Blood samples for PK assessments (3 mL)

Urine samples for PK assessments

Pharmacodynamic procedures

Blood samples for PD assessments (2 mL) × × × × × × × × × × × × × × × ×Urine samples for PD assessments predose, 0-2, 2-4, 4-7, 7-10, 10-13, 13-24 hs

Safety procedures

Creatinine clearance ×

Chemistry × ×

Haematology × ×

Urinalysis × ×


Urine pregnancy test ×

Adverse events continuous Concomitant medication continuous a Height is only measured at screening.

319


表 2.7.6.14―2 検査，観察スケジュール（2／6） Phase Open-Label End-of-Study

Study Day (Groups 1 to 4) Day 1 Day 2 Day 3 Day 4 Day 5 Day 6 End-of-Study or Early Withdrawal

Time

Predose

0

+10 min

+30 min

+1 h

+1.5 h

+2 h

+3 h

+4 h

+4.5 h

+5 h

+6 h

+8 h

+10 h

+10.5 h

+11 h

+12 h

+14 h

+16 h

+24 h

+48 h

+72 h

+96 h

+120 h Screening procedures Informed consent Inclusion and Exclusion Medical history Physical examination ×Height and Weight a ×ECG ×Vital signs × × × × × × × × × × ×Serology Drug/alcohol screen Open-label procedures Meals × × × Oral dose × Overnight stay continuousDischarge from study site ×Pharmacogenomic sample Urine creatinine 13-24 hours Pharmacokinetic procedures Blood samples for PK assessments (3 mL) × × × × × × × × × × × × × × × ×Urine samples for PK assessments predose, 0-2, 2-4, 4-7, 7-10, 10-13, 13-24, 24-48, 48-72 hsPlasma protein binding × Pharmacodynamic procedures Blood samples for PD assessments (2 mL) × × × × × × × × × × × × × × × × × × × × × ×Urine samples for PD assessments predose, 0-2, 2-4, 4-7, 7-10, 10-13, 13-24, 24-48, 48-72 hsSafety procedures Creatinine clearance Chemistry × ×Haematology × ×Urinalysis × ×Serum pregnancy test Urine pregnancy test ×Adverse events continuousConcomitant medication continuous

a Height is only measured at screening.

320


表 2.7.6.14―2 検査，観察スケジュール（3／6） Phase Screening Baseline Period 1 - Treatment A (HD Subjects) Screening Baseline Study Day Days -21 to -3 Day -2 Day -1

Time 0

+30 min

+1 h

+1.5 h

+2 h

+3 h

+4 h

+4.5 h

+5 h

+6 h

+8 h

+10 h

+10.5 h

+11 h

+12 h

+14 h

+16 h


Informed consent ×





ECG ×

Vital signs ×

Serology ×



Meals × × × × Oral dose b



Hemodialysis session


Blood samples for PK assessments (3 mL) Pharmacodynamic procedures

Blood samples for PD assessments (2 mL) × × × × × × × × × × Urine samples for PD assessments

Safety procedures

Chemistry × ×

Haematology × ×

Urinalysis × ×

Serum pregnancy test × ×

Adverse events continuous Concomitant medication continuous a Height is only measured at screening. b Period 1 study drug administration 1 hour after HD session.

321


表 2.7.6.14―2 検査，観察スケジュール（4／6） Phase Open-Label End-of-Study Period 1 - Treatment A (HD Subjects) Periods 1, 2 (washout of 10 days between dosing in Periods 1 and 3) End-of-Study

Study Day Day 1 Day 2

Day 3

Day 4

Day 5

Day 6

End-of-Study or Early Withdrawal

Time

-5 h -1 h

Predose 0

+10 min

+30 min

+1 h +1.5 h +2 h +3 h +4 h

+4.5 h +5 h +6 h +8 h +10 h

+10.5 h +11 h +12 h +14 h +16 h

+24 h

+48 h

+72 h

+96 h

+120 h Screening procedures

Informed consent

Inclusion and Exclusion

Medical history

Physical examination ×Height and Weight a ×ECG ×Vital signs × × × × × × × × ×Serology

Drug/alcohol screen


Meals × × ×

Oral dose b ×


Discharge from study site ×

Pharmacogenomic sample

Hemodialysis session c × c × Pharmacokinetic procedures

Blood samples for PK assessments (3 mL) × × × × × × × × × × × × × × × ×

Plasma protein binding ×

Pharmacodynamic procedures

Blood samples for PD assessments (2 mL) × × × × × × × × × ×

Urine samples for PD assessments predose, 0-2, 2-4, 4-7, 7-10, 10-13, 13-24, 24-48, 48-72 hs

Safety procedures ×Chemistry × ×Haematology × ×Urinalysis × ×Serum pregnancy test ×Adverse events continuous Concomitant medication continuous

a Height is only measured at screening. b Period 1 study drug administration 1 hour after HD session. c Hemodialysis session will be 4 hours in duration and prior to dosing.

322


表 2.7.6.14―2 検査，観察スケジュール（5／6） Phase Screening Baseline Period 2 - Treatment B (HD Subjects) Screening BaselineStudy Day Days -21 to -3 Day -2 Day -1

Time 0

+30 min

+1 h

+1.5 h

+2 h

+3 h

+4 h

+4.5 h

+5 h

+6 h

+8 h

+10 h

+10.5 h

+11 h

+12 h

+14 h

+16 h


Informed consent ×





ECG ×

Vital signs ×

Serology ×



Meals × × × ×

Oral dose b



Hemodialysis session


Blood samples for PK assessments (3 mL)

Dialysate fluid collection for PK assessments Pharmacodynamic procedures Blood samples for PD assessments (2 mL) × × × × × × × × × × ×

Urine samples for PD assessments

Safety procedures

Chemistry × ×

Haematology × ×

Urinalysis × ×

Serum pregnancy test × ×

Adverse events continuous Concomitant medication continuous a Height is only measured at screening. b Period 2 study drug administration 2 hours before HD session. c Both pre and post dialyzer samples to be obtained.

323


表 2.7.6.14―2 検査，観察スケジュール（6／6） Phase Open-Label End-of-Study Period 2 - Treatment B (HD Subjects) Periods 1, 2 (washout of 10 days between dosing in Periods 1 and 2) End-of-Study Study Day Day 1 Day

2Day

3Day

4Day

5Day

6End-of-Study or Early

Withdrawal

Time

Predose

0

+ 10 min

+30 min

+1 h

+1.5 h

+2 h

+3 h

+4 h

+4.5 h

+5 h

+6 h

+8 h

+10 h

+10.5 h

+11 h

+12 h

+14 h

+16 h

+24 h

+48 h

+72 h

+96 h

+120 h

Screening procedures Informed consent Inclusion and Exclusion Medical history Physical examination ×Height and Weight a ×ECG ×Vital signs × × × × × × × × × × × × ×Serology Drug/alcohol screen Open-label procedures Meals × × × × Oral dose b × Overnight stay continuous Discharge from study site × Pharmacogenomic sample Hemodialysis session continuous × Pharmacokinetic procedures Blood samples for PK assessments (3 mL) × × × × × × × × × × × × × × × × PK Blood samples during dialysis (3 mL) × c × c × c × c × c Blood samples for extraction ratio (2 mL) × c × c × c × c × c Dialysate fluid collection for PK assessments × 2-3, 3-4, 4-5, 5-6 hs Plasma protein binding × Pharmacodynamic procedures Blood samples for PD assessments (2 mL) × × × × × × × × × × × Urine samples for PD assessments predose, 0-2, 2-4, 4-7, 7-10, 10-13, 13-24, 24-48, 48-72 hs Safety procedures ×Chemistry × ×Haematology × ×Urinalysis × ×Serum pregnancy test ×Adverse events continuousConcomitant medication continuous

a Height is only measured at screening. b Period 2 study drug administration 2 hours before HD session. c Both pre and post dialyzer samples to be obtained. 5.3.3.3―1 Appendix 1.1 より引用

324


2.7.6.14.2 要約


2010 年に FDA から新しい腎機能障害に関するガイダンス案が発布されたことから，これ

に基づき以下のように分類し，薬物動態及び薬力学的作用の評価を行った．なお，安全性評

価は治験実施計画書に規定した従来の腎機能分類に従った．

eGFR が≥ 90 mL/min/1.73 m2 を腎機能正常群（以下，正常群），60～89 mL/min/1.73 m2 を軽

度腎機能障害群（以下，軽度障害群），30～59 mL/min/1.73 m2 を中等度腎機能障害群（以下，

中等度障害群），15～29 mL/min/1.73 m2 を高度腎機能障害群（以下，高度障害群）及び< 15

mL/min/1.73 m2 で透析が必要でない被験者又は透析が必要な被験者を末期腎不全群（以下，

ESRD 群）とした．新しい分類では，正常群は 3 名，軽度障害群は 10 名，中等度障害群は 9

名，高度障害群は 10 名，ESRD 群は 8 名の計 40 名の男女が本試験に登録され，すべての被

験者が試験を終了した．なお，ESRD に分類された被験者（8 名）には変更がないことから，

薬物動態及び薬力学的作用の評価に変更はなかった．

正常群，軽度障害群，中等度障害群及び高度障害群（治験実施計画書に規定した従来の腎

機能分類）の各 8 名（計 32 名）は Day 1 に絶食下でカナグリフロジン 200 mg の単回経口投

与を受けた．また，ESRD 群の 8 名は Day 1 の透析後に 1 回目のカナグリフロジン 200 mg の

単回経口投与，その約 10 日後（透析前）に 2 回目のカナグリフロジン 200 mg の単回経口投

与を受けた．

カナグリフロジンが投与された 40 名の被験者データについて，薬物動態，薬力学的作用及

び安全性の解析を行った．すべてのパラメータは実際の投与時刻を用いて算出した．

(2) 被験者背景

従来の腎機能障害の分類を用いた場合の被験者背景を表 2.7.6.14―3 に，新しい分類による


登録された 40 人の被検者のうち，男性は 55%及び女性は 45%で，多くが白人（73%）であ

った．平均年齢は 55.9 歳（年齢範囲：29～77 歳）であった．

325


表 2.7.6.14―3 被験者背景（安全性解析対象集団）腎機能

合計 (N=40)

正常 (N=8)

軽度障害 (N=8)

中等度障害 (N=8)

高度障害 (N=8)

末期腎不全 (N=8)

人種，n（%）白人黒人又はアフリカ

系アメリカ人

7 (88) 1 (13)

6 (75) 2 (25)

7 (88) 1 (13)

7 (88) 1 (13)

2 (25) 6 (75)

29 (73) 11 (28)


5 (63) 3 (38)

3 (38) 5 (63)

2 (25) 6 (75)

5 (63) 3 (38)

7 (88) 1 (13)

22 (55) 18 (45)


52.0 (8.30)

50.5 (42；65)

59.8 (16.65)

67.0 (31；75)

62.6 (15.46)

67.5 (29；77)

61.3 (11.55)

63.5 (45；77)

43.8 (7.30)

44.5 (31；56)

55.9 (13.79)

56.5 (29；77)


92.53 (8.880)

92.30 (82.4；105.9)

70.05 (8.447)

67.25 (61.0；85.4)

77.74 (15.217)

74.90 (54.0；97.3)

72.73 (12.149)

74.60 (51.5；88.1)

103.96 (22.896)

105.45 (70.0；137.7)

83.40 (18.959)

81.40 (51.5；137.7)


172.36 (10.036)

173.00 (157.4；185.4)

165.21 (10.618)

162.15 (154.0；185.4)

166.73 (10.926)

164.55 (152.5；188.0)

171.04 (7.792)

171.00 (157.0；184.0)

177.65 (7.872)

177.00 (169.4；194.3)

170.60 (10.083)

170.00 (152.5；194.3)

N：合計被験者数，n：部分集団における合計被験者数．注：各腎機能群のクレアチニンクリアランス値の範囲は従来の分類に基づき，正常群は≥80 mL/min，軽度障害群は 50～

<80 mL/min，中等度障害群は 30～<50 mL/min，高度障害群は<30 mL/min，末期腎不全群はスクリーニング前少なくとも 3

ヶ月に血液透析を必要とするものである． 5.3.3.3―1 Table 1 より引用

表 2.7.6.14―4 FDA ガイダンス案（2010）による推算糸球体ろ過量（eGFR；MDRD 式）

を用い分類した被験者背景（安全性解析対象集団）

腎機能

正常 (N=3)

軽度障害 (N=10)


高度障害 (N=10)

人種，n（%）白人黒人又はアフリカ系アメリカ人

3 (100) 0 (0)

8 (80) 2 (20)

7 (77.8) 2 (22.2)

9 (90) 1 (10)


1 (33.3) 2 (66.7)

5 (50) 5 (50)

3 (33.3) 6 (66.7)

6 (60) 4 (40)


52 (8.3)

49 (45；61)

61 (12)

61 (42；75)

61 (16)

66 (31；77)

58 (15)

58 (29；77)


83.4 (0.87)

83.6 (82.4；84.1)

81.6 (18.6)

82.9 (54.0；106)

74.0 (14.9)

72.1 (51.5；97.3)

77.3 (9.80)

76.4 (59.9；94.1)


162 (4.15)

163 (157；166)

169 (11.7)

167 (153；185)

166 (10.3)

163 (157；185)

173 (7.41)

171 (165；188)

eGFR（MDRD）（mL/min/1.73m2）平均値（標準偏差）中央値範囲

96.4 (6.17)

96.2 (90.4；103)

70.5 (8.35)

67.4 (61.5；87.6)

46.4 (10.4)

47.3 (34.8；59.7)

20.9 (4.18)

22.2 (12.3；25.8)

N：合計被験者数，n：部分集団における合計被験者数，eGFR：推算糸球体ろ過量，MDRD：modification of diet in renal disease．注：各腎機能群の推算糸球体ろ過量の範囲は，正常群は 90 mL/min/1.73 m2以上，軽度腎障害群は 60～89 mL/min/1.73 m2，中等度腎障害群は 30～59 mL/min/1.73 m2，高度腎障害群は 15～29 mL/min/1.73 m2である． 5.3.3.3―1 Addendum Table 1 より引用

326


(3) 薬物動態


カナグリフロジンを単回経口投与したときの血漿中カナグリフロジン濃度推移を図

2.7.6.14―1 に示した．

カナグリフロジン 200 mg を単回経口投与したとき，カナグリフロジンは速やかに吸収さ

れ，tmax の中央値はすべての投与群で 1.0～3.5 時間であった．血漿中カナグリフロジン濃度

の平均値は，すべての測定時点で，正常群に比べて，軽度障害群，中等度障害群及び高度障

害群で高かった．

n：部分集団における合計被験者数，eGFR：推算糸球体ろ過量，ESRD：末期腎不全．注：各腎機能群の推算糸球体ろ過量の範囲は，正常群は 90 mL/min/1.73 m2以上，軽度腎障害群

は 60～89 mL/min/1.73 m2，中等度腎障害群は 30～59 mL/min/1.73 m2，高度腎障害群は 15～29 mL/min/1.73 m2 である．

図 2.7.6.14―1 種々の程度の腎機能を有する被験者での血漿中カナグリフロジン濃度推移

（平均値+標準偏差）（薬物動態解析対象集団） 5.3.3.3―1 Addendum Figure 1 より引用

血漿中及び尿中カナグリフロジンの薬物動態パラメータを表 2.7.6.14―5 に示した．

t1/2 の平均値は正常群（14.2 時間）に比べて，軽度障害群（22.8 時間），中等度障害群（17.5

時間），高度障害群（23.9 時間），透析前の ESRD 群（21.4 時間）及び透析後の ESRD 群（17.2

時間）ではわずかに長かった．CL/F の平均値は正常群に比べて，軽度障害群，中等度障害群

及び高度障害群で低かった．ESRD 群の CL/F の平均値には 4 時間透析の実施タイミングによ

る影響は見られず，正常群と同程度であった．CLR 及び Ae%は低く，Ae%の平均値はすべて

の投与群で投与量の 1%未満であった．

327


表 2.7.6.14―5 種々の程度の腎機能を有する被験者でのカナグリフロジンの血漿中及び尿

中薬物動態パラメータ，平均値（標準偏差）（薬物動態解析対象集団）薬物動態パラメータ

腎機能

正常 (N=3)

軽度障害

(N=10)

中等度障害

(N=9)

高度障害

(N=10)

末期腎不全（透析前)

b

(N=8)

末期腎不全（透析後)

b

(N=8)

Cmax (ng/mL)

1880 (475)

1469 (669)

1717 (427)

1746 (665)

1433 (509)

1287 (277)

tmax (h) a

1.00

(0.50–2.00) 3.50

(1.00–5.00) 1.50

(1.00–5.00) 1.50

(1.00–5.00) 2.25

(1.0–6.0) 2.00

(1.5–5.0)

AUC0-∞ (ng·h/mL)

14862 (5380)

17172 (6075)

18715 (4504)

22304 (5566)

14205 (3648)

13587 (3216)

AUC0-last (ng·h/mL)

14663 (5369)

16821 (6063)

18440 (4395)

21790 (5494)

13758 (3322)

13271 (3019)

t1/2 (h)

14.2 (5.21)

22.8 (9.34)

17.5 (6.11)

23.9 (10.6)

21.4 (12.0)

17.2 (4.9)

Vd/F (L)

277 (23.7)

427 (205)

279 (94.2)

322 (148)

428 (205)

365 (68.8)

CL/F (L/h)

14.9 (6.12)

12.8 (3.78)

11.2 (2.56)

9.51 (2.46)

15.0 (4.05)

15.4 (3.22)

Ae %

0.74 (0.37)

0.40 (0.13)

0.32 (0.16)

0.19 (0.09)

NA NA

CLR (L/h)

0.13 (0.11)

0.05 (0.03)

0.04 (0.02)

0.02 (0.01)

NA NA

N：合計被験者数，NA：評価なし． a：中央値（範囲）． b：透析前（血液透析 2 時間前に投与）又は透析後（血液透析 1 時間後に投与）． c：N=7．注：各腎機能群の推算糸球体ろ過量の範囲は，正常群は 90 mL/min/1.73 m2以上，軽度腎障害群は 60～89 mL/min/1.73 m2，中等度腎障害群は 30～59 mL/min/1.73 m2，高度腎障害群は 15～29 mL/min/1.73 m2である． 5.3.3.3―1 Addendum Table 2 より引用

薬物動態パラメータの幾何平均値の比とその 90%信頼区間を表 2.7.6.14―6 に示した．ま

た，体重 70 kg で補正した薬物動態パラメータの幾何平均値の比とその 90%信頼区間を表

2.7.6.14―7 に示した．

Cmax の平均値は正常群に比べて，軽度障害群，中等度障害群，高度障害群，ESRD 群の透

析後及び透析前で，それぞれ約 27%，9%，10%，31%及び 25%低かった．AUC0-∞の平均値は

正常群に比べて，軽度障害群，中等度障害群及び高度障害群で，それぞれ約 15%，29%及び

53%高かった．ESRD 群における AUC0-∞の平均値は透析後及び透析前共に正常群と同程度で

あった．

328


表 2.7.6.14―6 各腎機能障害群と正常腎機能群のカナグリフロジンの薬物動態パラメータ

の幾何平均値の比とその 90%信頼区間（薬物動態解析対象集団）パラメータ

腎機能

N

Geometric LSMean

幾何平均値の

比（%）（障害/正常）

90%信頼区間

Cmax (ng/mL)

正常群軽度障害群中等度障害群高度障害群末期腎不全（透析後）群末期腎不全（透析前）群

3 10 9

10 8 8

1836.86 1344.24 1665.59 1660.96 1263.11 1373.40

- 73.18 90.68 90.42 68.76 74.77

- (49.74–107.67) (61.33–134.07) (61.46–133.04) (52.41–90.23) (52.44–106.60)

AUC0-∞ (ng·h/mL)


3 10 9

10 8 8

14150.57 16340.41 18252.11 21664.18 13281.42 13784.90

- 115.48 128.98 153.10 93.86 97.42

- (83.84–159.05) (93.27–178.38) (111.15–210.87) (67.04–131.40) (67.24–141.14)

AUC0-last (ng·h/mL)


3 10 9

10 8 8

13945.59 15989.85 17994.39 21160.57 12989.77 13393.26

- 114.66 129.03 151.74 93.15 96.04

- (83.20–158.02) (93.24–178.56) (110.10–209.12) (66.69–130.09) (66.95–137.77)

N：合計被験者数．注：データは自然対数スケールで解析したが，結果はオリジナルスケールに逆変換した．注：各腎機能群の推算糸球体ろ過量の範囲は，正常群は 90 mL/min/1.73 m2以上，軽度腎障害群は 60～89 mL/min/1.73 m2，中等度腎障害群は 30～59 mL/min/1.73 m2，高度腎障害群は 15～29 mL/min/1.73 m2である． 5.3.3.3―1 Addendum Table 3 より引用

体重補正した Cmax の平均値は正常群に比べて，軽度障害群，中等度障害群，高度障害群，

ESRD 群の透析後及び透析前で，それぞれ約 30%，21%，17%，16%及び 9%低かった．体重

補正した AUC0-∞の平均値は正常群に比べて，軽度障害群，中等度障害群，高度障害群，ESRD

群透析後及び透析前で，それぞれ約 10%，12%，41%，14%及び 19%高かった．

329


表 2.7.6.14―7 各腎機能障害群と正常腎機能群の体重で補正したカナグリフロジンの薬物

動態パラメータの幾何平均値の比とその 90%信頼区間（薬物動態解析対象

集団）パラメータ

腎機能

N

Geometric LSMean

幾何平均値の


90%信頼区間

Cmax (ng/mL)a


3 10 9

10 8 8

2187.53 1528.22 1728.60 1819.81 1834.64 1994.84

- 69.86 79.02 83.19 83.87 91.19

- (51.11–95.49)

(57.58–108.44) (60.86–113.71) (63.42–110.92) (67.58–123.06)

AUC0-∞ (ng·h/mL)a 正常群

軽度障害群中等度障害群高度障害群末期腎不全（透析後）群末期腎不全（透析前）群

3 10 9

10 8 8

16852.04 18576.76 18942.65 23736.07 19291.07 20022.37

- 110.23 112.41 140.85 114.47 118.81

- (80.78–150.44) (82.04–154.01)

(103.21–192.22) (78.06–167.88) (83.14–169.78)

AUC0-last (ng·h/mL)a 正常群

軽度障害群中等度障害群高度障害群末期腎不全（透析後）群末期腎不全（透析前）群

3 10 9

10 8 8

16607.92 18178.23 18675.19 23184.29 18867.45 19453.52

- 109.46 112.45 139.60 113.61 117.13

- (80.12–149.53) (81.99–154.23)

(102.19–190.71) (77.67–166.16) (82.51–166.28)

N：合計被験者数． a ：70 kg で体重補正した（パラメータ×体重/70 kg）．注：データは自然対数スケールで解析したが，結果はオリジナルスケールに逆変換した．注：各腎機能群の推算糸球体ろ過量の範囲は，正常群は 90 mL/min/1.73 m2以上，軽度腎障害群は 60～89 mL/min/1.73 m2，中等度腎障害群は 30～59 mL/min/1.73 m2，高度腎障害群は 15～29 mL/min/1.73 m2である． 5.3.3.3―1 Addendum Table 4 より引用


カナグリフロジンを単回経口投与したときの代謝物 M7 及び M5 の血漿中濃度推移をそれ

ぞれ図 2.7.6.14―2 及び図 2.7.6.14―3 に示した．

カナグリフロジン 200 mg を単回経口投与したときの M7 及び M5 の血漿中薬物濃度はすべ

ての群の被験者において速やかに増加し，tmaxの中央値は M7 及び M5 共にすべての投与群で

2.0～6.0 時間であった．

330


n：部分集団における合計被験者数，eGFR：推算糸球体ろ過量，ESRD：末期腎不全．注：各腎機能群の推算糸球体ろ過量の範囲は，正常群は 90 mL/min/1.73 m2以上，軽度腎障害群

は 60～89 mL/min/1.73 m2，中等度腎障害群は 30～59 mL/min/1.73 m2，高度腎障害群は 15～29 mL/min/1.73 m2である．

図 2.7.6.14―2 種々の程度の腎機能を有する被験者での血漿中 M7 濃度推移（平均値+標準

偏差）（薬物動態解析対象集団） 5.3.3.3―1 Addendum Figure 2 より引用

331


n：部分集団における合計被験者数，eGFR：推算糸球体ろ過量，ESRD：末期腎不全．注：各腎機能群の推算糸球体ろ過量の範囲は，正常群は 90 mL/min/1.73 m2以上，軽度腎障害群は

60～89 mL/min/1.73 m2，中等度腎障害群は 30～59 mL/min/1.73 m2，高度腎障害群は 15～29 mL/min/1.73 m2である．

図 2.7.6.14―3 種々の程度の腎機能を有する被験者での血漿中 M5 濃度推移（平均値+標準

偏差）（薬物動態解析対象集団） 5.3.3.3―1 Addendum Figure 3 より引用

代謝物 M7 及び M5 の薬物動態パラメータを表 2.7.6.14―8 に示した．

Cmaxの M/P 比は M7 では 0.58～1.34，M5 では 0.31～1.04 であり，AUC0-∞では M7 では 0.79

～1.84，M5 では 0.63～1.84 であった．両代謝物について，これらの値は正常群と軽度障害群

では同程度であったが，中等度腎障害，高度腎障害及び ESRD 群では大きくなった．t1/2 の平

均値は M7 では，正常群と比べ，軽度障害群又は高度障害群，透析前の ESRD 群ではおおむ

ね同程度であったが，中等度障害群及び透析後の ESRD 群では，正常群に比べて約 20%短く

なった．M5 については，t1/2 の平均値は，正常群に比べて腎障害群では 74～127%延長した．

M7 の Ae%は腎障害の程度に伴い低下した．M5 の Ae%は正常群と軽度障害群及び中等度

障害群では同程度で，その差は 10%未満であったが，高度障害群では低かった．

332


表 2.7.6.14―8 種々の程度の腎機能を有する被験者での代謝物の薬物動態パラメータ，平

均値（標準偏差）（薬物動態解析対象集団）薬物動態パラメータ

腎機能

正常 (N=3)

軽度障害

(N=10)

中等度障害

(N=9)

高度障害

(N=10)

末期腎不全（透析前)

d

(N=8)

末期腎不全（透析後)

d

(N=8)

M7 Cmax (ng/mL)

1420 (60.0)

1255 (482)

3038 (146)

1699 (530)

2313

(1372)

2038

(1197)

tmax (h)a 2.00

(2.00–3.00) 4.00

(2.00–6.00) 4.00

(2.00–6.00) 3.00

(2.00–6.00) 3.52

(2.00–6.00) 3.00

(2.00–6.00)

AUC0-∞ (ng·h/mL) 16887 (4988)

17669 (5901)

46522 (36263)

30780 (14454)

35120 (29380)

32229 (25524)

AUC0-last (ng·h/mL) 15726 (5579)

17257 (5842)

46169 (36180)

29983 (14389)

34111 (27895)

31744 (25079)

t1/2 (h) 22.0 (17.6)

21.6 (8.92)

16.9 (4.19)

24.8 (14.53)

22.5 (12.8)

17.9 (7.1)

Cmax M/P 比b 0.584

(0.189) 0.677

(0.249) 1.34

(0.616) 0.746

(0.231) 1.20

(0.61) 1.22

(0.08)

AUC0-∞M/P 比b 0.848

(0.104) 0.785

(0.219) 1.79

(1.02) 1.00

(0.349) 1.84

(1.42) 1.79

(1.31)

Ae%c 16.1

(5.03) 16.1

(3.87) 11.8

(3.72) 4.20

(1.82) NAs NAs

M5 Cmax (ng/mL)

749

(85.0)

746

(172)

1688 (939)

1357 (714)

1628 (689)

1725 (687)

tmax (h)a 4.00

(4.00–4.00) 4.50

(2.00–8.00) 4.02

(2.00–6.00) 4.00

(4.00–24.12) 6.00

(6.00–6.00) 6.00

(5.00–6.00)

AUC0-∞ (ng·h/mL) 10826 e (4896)

14176 (4871)

33932 (28767)

36437 (23912)

32238 (22600)

33625 (19683)

AUC0-last (ng·h/mL) 12389 (4546)

13886 (4901)

33648 (28759)

35669 (23724)

31198 (21422)

32975 (19106)

t1/2 (h) 9.72 e (1.10)

20.8 (10.2)

17.2 (4.59)

22.1 (8.52)

19.4 (9.7)

16.9 (6.2)

Cmax M/P 比b 0.310

(0.117) 0.415

(0.147) 0.711

(0.321) 0.586

(0.287) 0.87

(0.39) 1.04

(0.50)

AUC0-∞M/P 比b 0.630 e

(0.06) 0.636

(0.239) 1.25

(0.759) 1.15

(0.600) 1.65

(1.07) 1.84

(0.96)

Ae%c 7.14

(1.96) 7.43

(2.75) 7.91

(3.49) 2.28

(1.29) NAs NAs

N：合計被験者数，NAs：評価なし，M/P 比：未変化体に対する代謝物のモル比． a：中央値（範囲）．

b：モル比=｛パラメータ（代謝物）/モル量（代謝物）｝/｛パラメータ（カナグリフロジン）/モル量（カナグリフロジン）｝；

モル量：カナグリフロジン（454 g/mole）；M7）及び M5（620.6 g/mole）． c：Ae%はモル量で調整した． d：透析前（血液透析 2 時間前に投与）又は透析後（血液透析 1 時間後に投与）． e：1 名は消失相でばらつきが大きかったため除外し，N=2 となった．注：各腎機能群の推算糸球体ろ過量の範囲は，正常群は 90 mL/min/1.73 m2以上，軽度腎障害群は 60～89 mL/min/1.73 m2，

中等度腎障害群は 30～59 mL/min/1.73 m2，高度腎障害群は 15～29 mL/min/1.73 m2である． 5.3.3.3―1 Addendum Table 5 より引用

333


代謝物 M7 及び M5 の薬物動態パラメータの幾何平均値の比とその 90%信頼区間を表

2.7.6.14―9，体重補正した薬物動態パラメータの幾何平均値の比とその 90%信頼区間を表

2.7.6.14―10 に示した．

M7 の Cmaxの平均値は正常群に比べて，軽度障害群で約 18%低く，中等度障害群，高度障

害群，ESRD 群の透析後及び透析前では，それぞれ約 91%，14%，27%及び 39%高かった．

M7 の AUC0-∞の平均値は正常群に比べて，軽度障害群，中等度障害群，高度障害群，ESRD

群の透析後及び透析前の ESRD 群でそれぞれ約 3%，127%，71%，64%及び 69%高かった．

M5 の Cmaxの平均値は正常群に比べて，軽度障害群で約 3%低く，中等度障害群，高度障害

群，ESRD 群の透析後及び透析前ではそれぞれ約 102%，61%，117%及び 100%高かった．M5

の AUC0-∞の平均値は正常群に比べて，軽度障害群，中等度障害群，高度障害群，ESRD 群の

透析後及び透析前でそれぞれ約 31%，172%，195%，190%及び 160%高かった．

334


表 2.7.6.14―9 各腎機能障害群と正常腎機能群のM7及びM5の薬物動態パラメータの幾何

平均値の比とその 90%信頼区間（薬物動態解析対象集団）パラメータ

腎機能

N

Geometric LSMean

幾何平均値の


90%信頼区間

M7 Cmax (ng/mL)

正常群軽度障害群中等度障害群高度障害群末期腎不全（透析後）群

末期腎不全（透析前）群

3

10 9

10 8 8

1419.15 1167.96 2712.91 1615.17 1804.46 1965.48

-

82.30 191.16 113.81 127.15 138.50

-

(51.78–130.80) (119.57–305.63) (71.61–180.89) (73.41–220.22) (70.07–273.76)

AUC0-∞ (ng·h/mL) 正常群軽度障害群中等度障害群高度障害群末期腎不全（透析後）群


3 10 9

10 8 8

16321.06 16838.99 36983.26 27959.69 26826.29 27553.91

- 103.17 226.60 171.31 164.37 168.82

- (58.53–181.88)

(127.61–402.36) (97.18–302.00) (83.82–322.32) (75.90–375.52)

AUC0-last (ng·h/mL) 正常群軽度障害群中等度障害群高度障害群末期腎不全（透析後）群


3 10 9

10 8 8

14939.84 16432.05 36662.67 27178.82 26365.72 26782.36

- 109.99 245.40 181.92 176.48 179.27

- (61.98–195.18)

(137.29–438.66) (102.52–322.82) (88.06–353.66) (79.02–406.70)

M5 Cmax (ng/mL)



3

10 9

10 8 8

745.39 725.87

1509.03 1201.35 1616.37 1490.28

-

97.38 202.45 161.17 216.85 199.93

-

(60.87–155.80) (125.78–325.83) (100.74–257.85) (142.05–331.03) (119.68–334.01)

AUC0-∞ (ng·h/mL) 正常群軽度障害群中等度障害群高度障害群末期腎不全（透析後）群


3 10 9

10 8 8

10257.49 13427.77 27854.36 30291.22 29795.68 26682.31

- 130.91 271.55 295.31 290.48 260.13

- (64.33–266.40)

(132.57–556.25) (145.11–600.97) (138.44–609.49) (103.06–656.57)

AUC0-last (ng·h/mL) 正常群軽度障害群中等度障害群高度障害群末期腎不全（透析後）群


3 10 9

10 8 8

11731.71 13110.39 27555.95 29568.46 29316.23 26000.48

- 111.75 234.88 252.04 249.89 221.63

- (61.19–204.11)

(127.62–432.30) (138.00–460.33) (136.83–456.35) (105.65–464.91)

N：合計被験者数．注：データは自然対数スケールで解析したが，結果はオリジナルスケールに逆変換した．注：各腎機能群の推算糸球体ろ過量の範囲は，正常群は 90 mL/min/1.73 m2以上，軽度腎障害群は 60～89 mL/min/1.73 m2，中等度腎障害群は 30～59 mL/min/1.73 m2，高度腎障害群は 15～29 mL/min/1.73 m2である． 5.3.3.3―1 Addendum Table 6 より引用

体重補正した M7 の Cmax の平均値は正常群に比べて，軽度障害群で約 21%低く，中等度障

害群，高度障害群，ESRD 群の透析後及び透析前でそれぞれ約 67%，5%，55%及び 69%高か

った．体重補正した M7 の AUC0-∞の平均値は正常群に比べて，軽度障害群で約 2%低く，中

等度障害群，高度障害群，ESRD 群の透析後及び透析前で，それぞれ約 97%，58%，100%及

び 106%高かった．

体重補正した M5 の Cmax の平均値は正常群に比べて，軽度障害群で約 7%低く，中等度障

335


害群，高度障害群，ESRD 群の透析後及び透析前で，それぞれ約 76%，48%，164%及び 144%

高かった．体重補正した M5 の AUC0-∞の平均値は正常群に比べて，軽度障害群，中等度障害

群，高度障害群，ESRD 群の透析後及び透析前でそれぞれ約 24%，135%，170%，252%及び

215%高かった．

表 2.7.6.14―10 各腎機能障害群と正常腎機能群の体重で補正した M7 及び M5 の薬物動態

パラメータの幾何平均値の比とその 90%信頼区間（薬物動態解析対象集

団）パラメータ

腎機能

N

Geometric LSMean

幾何平均値の


90%信頼区間

M7 Cmax (ng/mL)

a



3

10 9

10 8 8

1690.08 1327.80 2815.55 1769.64 2620.95 2854.83

-

78.56 166.59 104.71 155.08 168.92

-

(51.19–120.57) (107.96–257.06) (68.23–160.69) (87.06–276.24) (80.37–355.00)


軽度障害群中等度障害群高度障害群末期腎不全（透析後）群


3 10 9

10 8 8

19436.89 19143.58 38382.48 30633.66 38964.80 40021.65

- 98.49 197.47 157.61 200.47 205.91

- (55.69–174.20) (110.84–351.81) (89.11–278.75) (98.43–408.29) (89.18–475.41)




3 10 9

10 8 8

17791.99 18680.95 38049.76 29778.11 38295.82 38900.99

- 105.00 213.86 167.37 215.24 218.64

- (58.97–186.94) (119.24–383.57) (94.00–297.99)

(103.74–446.57) (92.85–514.85)

M5 Cmax (ng/mL)

a



3

10 9

10 8 8

887.70 825.21

1566.12 1316.25 2347.76 2164.61

-

92.96 176.43 148.28 264.48 243.85

-

(60.32–143.26) (113.85–273.39) (96.21–228.51)

(156.66–446.51) (136.44–435.82)




3 10 9

10 8 8

12286.95 15265.50 28908.19 33188.17 43277.80 38755.67

- 124.24 235.28 270.11 352.23 315.42

- (59.99–257.33) (112.83–490.58) (130.41–559.45) (144.25–860.05) (113.48–876.76)




3 10 9

10 8 8

13971.40 14904.68 28598.50 32396.29 42581.39 37765.32

- 106.68 204.69 231.88 304.78 270.30

- (57.60–197.59)

(109.65–382.13) (125.19–429.49) (148.56–625.26) (119.67–610.55)

N：合計被験者数． a：70 kg で体重補正した（パラメータ×体重/70 kg）．注：データは自然対数スケールで解析したが，結果はオリジナルスケールに逆変換した．注：各腎機能群の推算糸球体ろ過量の範囲は，正常群は 90 mL/min/1.73 m2以上，軽度腎障害群は 60～89 mL/min/1.73 m2，中等度腎障害群は 30～59 mL/min/1.73 m2，高度腎障害群は 15～29 mL/min/1.73 m2である． 5.3.3.3―1 Addendum Table 7 より引用

336


3) カナグリフロジンの透析抽出比

カナグリフロジンの透析抽出比は 0.047 未満であり，カナグリフロジンは 4 時間の透析に

よりほとんど除去されなかった．

4) カナグリフロジンの血漿たん白結合

血漿たん白結合率，総たん白，アルブミン及び α1-AGP 濃度の要約を表 2.7.6.14―11 に示

した．

3 μg/mL の濃度では，血漿たん白に対する[14C]標識カナグリフロジンの結合率，総たん白

濃度及びアルブミン濃度はすべての腎機能障害群で同程度であった．α1-AGP 濃度は腎機能

の低下に伴い上昇した．

表 2.7.6.14―11 種々の程度の腎機能を有する被験者での血漿たん白結合，総たん白，アル

ブミン及び α1-AGP，平均値（標準偏差）（薬物動態解析対象集団）パラメータ

腎障害

正常 (N=3)

軽度障害 (N=10)


高度障害 (N=10)

たん白結合 (%)a

総たん白 (g/dL) アルブミン (g/dL) α1-AGP (mg/dL)

99.07 (0.12) 7.3 (0.89) 4.4 (0.26) 78.4 (18.0)

99.12 (0.07) 7.4 (0.24) 4.4 (0.24) 75.4 (11.1)

99.07 (0.20) 7.6 (0.50) 4.1 (0.52)

93.4 (13.0)

99.05 (0.14) 7.3 (0.58) 4.3 (0.28)

102.5 (17.1)

N：合計被験者数，α1-AGP：α1-酸性糖たん白質． [14C]標識カナグリフロジン濃度は 3 μg/mL であった．注：各腎機能群の推算糸球体ろ過量の範囲は，正常群は 90 mL/min/1.73 m2以上，軽度腎障害群は 60～89 mL/min/1.73 m2，中等度腎障害群は 30～59 mL/min/1.73 m2，高度腎障害群は 15～29 mL/min/1.73 m2である． 5.3.3.3―1 Addendum Table 8 より引用

(4) 薬力学

1) 尿中グルコース排泄

UGE0-24hを表 2.7.6.14―12に，UGE0-24hの変化量と eGFRの関係を図 2.7.6.14―4に，UGE0-24h

変化量の LSMean の差とその 90%信頼区間を表 2.7.6.14―13 に示した．

すべての群において，カナグリフロジン投与により，Day 1 での UGE0-24h はベースライン

（Day -1）と比べて上昇した．ベースラインからの UGE0-24hの増加量は，GFR の増加に伴い

増加した．透析が実施されたすべての被験者では尿量が十分でなかったことから，データは

示さなかった．

337


n：部分集団における合計被験者数，UGE：尿中グルコース排泄量，eGFR：推算糸球体ろ過量．注：ΔUGE0-24hは Day -1 から Day 1 における UGE の差とした．注：各腎機能群の推算糸球体ろ過量の範囲は，正常群は 90 mL/min/1.73 m2以上，軽度腎障害群は 60～89

mL/min/1.73 m2，中等度腎障害群は 30～59 mL/min/1.73 m2，高度腎障害群は 15～29 mL/min/1.73 m2

である．

図 2.7.6.14―4 種々の程度の腎機能を有する被験者ごとでのベースラインからの 24 時間

尿中グルコース排泄変化量と推算糸球体ろ過量（薬力学解析対象集団） 5.3.3.3―1 Addendum Figure 4 より引用

表 2.7.6.14―12 種々の程度の腎機能を有する被験者ごとでの 24 時間尿中グルコース排泄

量（薬力学解析対象集団）腎機能 Day -1 (0～24 時間) Day 1 (0～24 時間) Day 2 (24～48 時間) Day 3 (48～72 時間)

正常 (N=3) 軽度障害 (N=10) 中等度障害 (N=9) 高度障害 (N=10)

0.223 (0.2655) 0.059 (0.0224) 0.129 (0.2009) 0.092 (0.1155)

53.260 (15.5895) 38.375 (16.8223) 17.235 (10.8808)

4.361 (1.9311)

23.722 (6.7001) 18.917 (8.4442) 8.967 (5.3398) 1.973 (1.0841)

7.444 (2.4701) 5.865 (3.0763) a 2.850 (1.7352) 0.949 (0.9870)

N：合計被験者数．単位は g で，括弧内は標準偏差を示す．注：各腎機能群の推算糸球体ろ過量の範囲は，正常群は 90 mL/min/1.73 m2以上，軽度腎障害群は 60～89 mL/min/1.73 m2，中等度腎障害群は 30～59 mL/min/1.73 m2，高度腎障害群は 15～29 mL/min/1.73 m2である． a：1 名はデータ欠値のため，N=9 となった． 5.3.3.3―1 Addendum（177 頁）より引用（一部改変）

Day 1 におけるベースラインからの UGE0-24h変化量の平均値は正常群に比べて，腎機能が

低下した被験者群では有意に低かった．投与後の Day 2 及び Day 3 においても同様の傾向が

見られた．

eGFR

338


表 2.7.6.14―13 各腎機能障害群と正常腎機能群のベースラインからの 24 時間尿中グルコー

ス排泄量の LSMean とその差及びその 90%信頼区間（薬力学解析対象集

団）パラメータ腎機能 N LSMean 値 LSMean 値の差標準誤差 90%信頼区間

UGE0-24h 正常軽度障害中等度障害高度障害

3 10 9

10

53.04 38.32 17.11 4.27

- -14.72 -35.93 -48.77

- 7.88 7.98 7.88

- (-28.12；-1.32)

(-49.50；-22.36) (-62.17；-35.37)


3 10 9

10

23.50 18.86 8.84 1.88

- -4.64

-14.66 -21.62

- 3.87 3.92 3.87

- (-11.23；1.95) (-21.33；-7.99)

(-28.20；-15.03)


3 9 a 9

10

7.22 5.81 2.72 0.86

- -1.41 -4.50 -6.36

- 1.38 1.38 1.36

- (-3.76；0.93) (-6.84；-2.15) (-8.68；-4.05)

N：合計被験者数，UGE：尿中グルコース排泄量．注：結果は腎機能（正常，軽度，中等度，高度）を因子とする共分散分析モデルから得た．注：各腎機能群の推算糸球体ろ過量の範囲は，正常群は 90 mL/min/1.73 m2以上，軽度腎障害群は 60～89 mL/min/1.73 m2，中等度腎障害群は 30～59 mL/min/1.73 m2，高度腎障害群は 15～29 mL/min/1.73 m2である． a：1 名はデータ欠値のため，N=9 となった． 5.3.3.3―1 Addendum Table 9 より引用

2) 尿量

カナグリフロジン投与後の尿量を表 2.7.6.14―14 に示した．

試験期間中の尿量の平均値は腎機能障害群に比べて正常群で高かった．透析を行っている

被験者では尿量が十分でなかったことから，データは示さなかった．

表 2.7.6.14―14 正常から高度障害までの腎機能を有する被験者にカナグリフロジン 200 mg

を単回投与したときの尿量（mL），平均値（標準偏差）（薬力学解析対象集団）腎機能 Day -1 (0～24 時間) Day 1 (0～24 時間) Day 2 (24～48 時間) Day 3 (48～72 時間)


4077 (2190) 2906 (1202) 2231 (547)

2990 (1469)

4261 (2410) 3067 (815) 2345 (719)

2835 (1213)

3732 (2295) 1844 (754) 1622 (600) 2204 (868)

3537 (2307) 2176 (1307) 1595 (645) 1928 (702)

N：合計被験者数．注：各腎機能群の推算糸球体ろ過量の範囲は，正常群は 90 mL/min/1.73 m2以上，軽度腎障害群は 60～89 mL/min/1.73 m2，中等度腎障害群は 30～59 mL/min/1.73 m2，高度腎障害群は 15～29 mL/min/1.73 m2である． 5.3.3.3―1 Addendum Table 10 より引用

3) 血糖値

血糖値の薬力学的パラメータを表 2.7.6.14―15 に示した．

すべての投与群において，Day -1（ベースライン）の血糖値はおおむね正常の推移を示し

た．Day 1 での血糖値の AUC0-24hの平均値は，いずれの投与群においても Day -1 に比べて注

目すべき変化はなかった．

339


表 2.7.6.14―15 種々の程度の腎機能を有する被験者での Day -1 及び Day 1 における血糖

値の薬力学的パラメータ，平均値（標準偏差）（薬力学解析対象集団）パラメータ

腎機能


Day -1 AUC0-24h (mg·h/dL) MPG0-24h (mg/dL) Day 1 AUC0-24h (mg·h/dL) MPG0-24h (mg/dL)

2541 (111) 106 (4.64)

2524 (53) 105 (2.29)

2542 (277) 106 (11.5)

2471 (223) 103 (9.29)

2516 (326) 105 (13.7)

2532 (282) 105 (11.8)

2517 (310) 106 (14.0)

2565 (373) 107 (15.4)

N：合計被験者数，MPG：平均血糖値．注：各腎機能群の推算糸球体ろ過量の範囲は，正常群は 90 mL/min/1.73 m2以上，軽度腎障害群は 60～89 mL/min/1.73 m2，中等度腎障害群は 30～59 mL/min/1.73 m2，高度腎障害群は 15～29 mL/min/1.73 m2である． 5.3.3.3―1 Addendum Table 11 より引用

4) RTG

カナグリフロジン投与後のRTGを表 2.7.6.14―16に示した．RTGの算出に用いた eGFRは，

MDRD 式に基づいて算出した後，被験者ごとの体表面積で換算した値を用いて算出した．

カナグリフロジン投与後の 24 時間平均 RTGの平均値は，正常群では約 76 mg/dL，軽度障

害群では約 72 mg/dL であったが，中等度障害群では約 86 mg/dL，高度障害群では約 96 mg/dL

であった．

表 2.7.6.14―16 種々の程度の腎機能を有する被験者での腎糖排泄閾値，平均値（標準偏差）

（薬力学解析対象集団）腎機能 RTG0-4h (mg/dL) RTG4-10h (mg/dL) RTG10-24h (mg/dL) RTG0-24h (mg/dL)


74.4 (3.33) 68.9 (17.0) 91.8 (24.7) 99.7 (15.5)

70.9 (13.2) 59.3 (13.3) 83.4 (26.7) 91.6 (16.1)

78.3 (8.09) 77.7 (9.43) 85.6 (23.2) 97.3 (15.4)

75.8 (8.08) 71.6 (9.95) 86.1 (21.3) 96.3 (14.6)

N：合計被験者数，RTG：腎糖排泄閾値．注：各腎機能群の推算糸球体ろ過量の範囲は，正常群は 90 mL/min/1.73 m2以上，軽度腎障害群は 60～89 mL/min/1.73 m2，中等度腎障害群は 30～59 mL/min/1.73 m2，高度腎障害群は 15～29 mL/min/1.73 m2である． 5.3.3.3―1 Addendum Table 12 より引用

(5) 安全性

1) 有害事象


表 2.7.6.14―18 に示した．

カナグリフロジンが投与された 40 名中 14 名（35.0%）に有害事象が 1 件以上発現した．

各群での有害事象発現被験者数及び発現率は，正常群では 8 名中 2 名（25.0%），軽度障害群

では 8 名中 4 名（50.0%），中等度障害群では 8 名中 2 名（25.0%），高度障害群では 8 名中 4

名（50.0%）であった．また，ESRD 群では透析後は 8 名中 2 名（25.0%）で，透析前では発

現はなかった．有害事象の発現率，パターン，程度では，正常群と腎機能障害群で差は見ら

れなかった．すべて最終来院までに回復した．

カナグリフロジン投与で最も多く認められた有害事象（SOC）は「胃腸障害」｛8 名（20.0%）｝，

340


次いで「全身障害および投与局所様態」｛4 名（10.0%）｝，「神経系障害」｛3 名（7.5%）｝であ

った．カナグリフロジン投与で最も多く認められた有害事象（PT）は悪心｛4 名（10.0%）｝，

浮動性めまい｛3 名（7.5%）｝，上腹部痛及び背部痛｛いずれも 2 名（5.0%）｝であった．血管

穿刺部位血腫は正常群のみ，ヘモグロビン減少，背部痛及び冷汗は軽度障害群のみ，下痢は

中等度障害群のみ，腹部不快感，疲労及び歩行障害は高度障害群のみ，無力症は透析後の

ESRD 群のみに報告された．

治験責任医師が治験薬との因果関係を関連あり又は多分関連ありと判断した有害事象は 3

件（1 名では 2 件発現）であった．軽度障害群の 1 名に発現した軽度のヘモグロビン減少は，

治験薬との因果関係は関連ありと判断された．正常群の 1 名に発現したいずれも軽度の悪心

及び浮動性めまいは，治験薬との因果関係は多分関連あり判断された．その他の有害事象は

いずれも関連あるかもしれない，関連は疑わしい又は関連なしと判断された．

341


表 2.7.6.14―17 器官別大分類別基本語別有害事象（安全性解析対象集団）


　基本語発現件数 n (%) 発現件数 n (%) 発現件数 n (%) 発現件数 n (%) 発現件数 n (%) 発現件数 n (%) 発現件数 n (%)


又は総被験者数3 2 (25.0) 8 4 (50.0) 2 2 (25.0) 6 4 (50.0) 2 2 (25.0) 0 0 21 14 (35.0)

胃腸障害 1 1 (12.5) 3 2 (25.0) 2 2 (25.0) 2 2 (25.0) 1 1 (12.5) 0 0 9 8 (20.0)

　腹部不快感 0 0 0 0 0 0 1 1 (12.5) 0 0 0 0 1 1 (2.5)

　上腹部痛 0 0 1 1 (12.5) 0 0 0 0 1 1 (12.5) 0 0 2 2 (5.0)

　下痢 0 0 0 0 1 1 (12.5) 0 0 0 0 0 0 1 1 (2.5)

　悪心 1 1 (12.5) 2 1 (12.5) 1 1 (12.5) 1 1 (12.5) 0 0 0 0 5 4 (10.0)

全身障害および投与局所様態 1 1 (12.5) 0 0 0 0 2 2 (25.0) 1 1 (12.5) 0 0 4 4 (10.0)

　無力症 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 (12.5) 0 0 1 1 (2.5)

　疲労 0 0 0 0 0 0 1 1 (12.5) 0 0 0 0 1 1 (2.5)

　歩行障害 0 0 0 0 0 0 1 1 (12.5) 0 0 0 0 1 1 (2.5)

　血管穿刺部位血腫 1 1 (12.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 (2.5)

臨床検査 0 0 1 1 (12.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 (2.5)

　ヘモグロビン減少 0 0 1 1 (12.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 (2.5)

筋骨格系および結合組織障害 0 0 2 2 (25.0) 0 0 0 0 0 0 0 0 2 2 (5.0)

　背部痛 0 0 2 2 (25.0) 0 0 0 0 0 0 0 0 2 2 (5.0)

神経系障害 1 1 (12.5) 0 0 0 0 2 2 (25.0) 0 0 0 0 3 3 (7.5)

　浮動性めまい 1 1 (12.5) 0 0 0 0 2 2 (25.0) 0 0 0 0 3 3 (7.5)

皮膚および皮下組織障害 0 0 2 1 (12.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 2 1 (2.5)

　冷汗 0 0 2 1 (12.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 2 1 (2.5)

(N=8)

合計

(N=40)

腎機能

正常

(N=8)

軽度障害

(N=8)

中等度障害

(N=8)

高度障害

(N=8)

透析後

(N=8)

ESRD ESRD

透析前

N：合計被験者数，n：部分集団における合計被験者数，ESRD：末期腎不全． 5.3.3.3―1 Table 15，Appendix 3.2.1 より引用（一部改変）

342


表 2.7.6.14―18 器官別大分類別基本語別副作用（安全性解析対象集団）


　基本語発現件数 n (%) 発現件数 n (%) 発現件数 n (%) 発現件数 n (%) 発現件数 n (%) 発現件数 n (%) 発現件数 n (%)

副作用が発現した総発現件数又は総被験者数

2 1 (12.5) 6 3 (37.5) 2 2 (25.0) 3 3 (37.5) 0 0 0 0 13 9 (22.5)

胃腸障害 1 1 (12.5) 3 2 (25.0) 2 2 (25.0) 1 1 (12.5) 0 0 0 0 7 6 (15.0)

　腹部不快感 0 0 0 0 0 0 1 1 (12.5) 0 0 0 0 1 1 (2.5)

　上腹部痛 0 0 1 1 (12.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 (2.5)

　下痢 0 0 0 0 1 1 (12.5) 0 0 0 0 0 0 1 1 (2.5)

　悪心 1 1 (12.5) 2 1 (12.5) 1 1 (12.5) 0 0 0 0 0 0 4 3 (7.5)

全身障害および投与局所様態 0 0 0 0 0 0 1 1 (12.5) 0 0 0 0 1 1 (2.5)

　疲労 0 0 0 0 0 0 1 1 (12.5) 0 0 0 0 1 1 (2.5)

臨床検査 0 0 1 1 (12.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 (2.5)

　ヘモグロビン減少 0 0 1 1 (12.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 (2.5)

神経系障害 1 1 (12.5) 0 0 0 0 1 1 (12.5) 0 0 0 0 2 2 (5.0)

　浮動性めまい 1 1 (12.5) 0 0 0 0 1 1 (12.5) 0 0 0 0 2 2 (5.0)

皮膚および皮下組織障害 0 0 2 1 (12.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 2 1 (2.5)

　冷汗 0 0 2 1 (12.5) 0 0 0 0 0 0 0 0 2 1 (2.5)

腎機能

ESRD ESRD

正常軽度障害中等度障害高度障害透析後透析前合計

(N=8) (N=8) (N=8) (N=8) (N=8) (N=8) (N=40)

N：合計被験者数，n：部分集団における合計被験者数，ESRD：末期腎不全．治験薬との因果関係が「関連あるかもしれない」，「多分関連あり」，「関連あり」を副作用とした． 5.3.3.3―1 Appendix 3.2.1，Attachment 1.2.2 より引用（一部改変）

343



本試験期間中に死亡，その他の重篤な有害事象の報告はなかった．また，低血糖はなかっ

た．


本試験期間中に有害事象発現による試験中止はなかった．

4) 臨床検査

臨床検査値では，ヘモグロビン/ヘマトクリットのわずかな上昇が正常群，軽度障害群，中

等度障害群で見られたが，高度障害群では見られなかった．ESRD 群におけるヘモグロビン/

ヘマトクリットの変化は透析のタイミングによるものと考えられた．血小板数の変化は見ら

れなかった．ESRD 群においてアルブミンのわずかな減少が見られたが，他の群では見られ

なかった．正常群及び腎機能障害群において BUN がわずかに増加したが，血清クレアチニ

ンは変化しなかった．ESRD 群では，血清クレアチニンと Day 2，Day 6 の BUN にかなりの

変化が見られたが，透析スケジュールによるものと考えられた．Mg 及びリン酸塩は正常群

及び腎機能障害群でわずかに増加したが，ESRD 群ではより大きく増加し，透析スケジュー

ルによるものと考えられた．Na 及び Cl は正常群及び腎機能障害群でわずかに減少した．中

性脂肪は正常群及び腎機能障害群で約 10%増加したが，ESRD 群では増加しなかった．ビリ

ルビンは各群でわずかに増加したが，ESRD 群の透析後で最も大きな増加を示した．尿酸は

正常群及び腎機能障害群で減少し，正常群で最も減少した．ESRD 群の透析前では尿酸は増

加したが，カナグリフロジンの影響によるものではなかった．血清電解質又は血清 Ca の顕

著な変化は見られなかった．

治験薬投与後の血液学的検査，血液生化学検査及び尿検査のその他の項目において，異常

値を示したものがいずれの群においても見られたが，これらの異常値は基礎疾患の腎疾患や

透析によるものと考えられた．臨床検査値で有害事象として報告されたのは上述のヘモグロ

ビン減少の 1 件のみであった．


脈拍数，拡張期血圧又は収縮期血圧は正常群又は腎機能障害群で臨床的に重要な変化はな

かった．また，体温は臨床的に重要な変化はなかった．体重はすべての群で変化なし又はわ

ずかに減少した．

6) 心電図

心電図検査は臨床的に重要な変化はなかった．また，有害事象として報告された心電図所

見の変化はなかった．


344


2.7.6.14.3 結論

(1) カナグリフロジンの AUCs は正常な腎機能を有する健康被験者（正常群）に比べて，軽

度障害群，中等度障害群及び高度障害群でわずかに増加したが，ESRD 群では同程度で

あった．カナグリフロジンの t1/2 の平均値は正常群に比べて，軽度障害群，中等度障害

群，高度障害群及び透析前後の ESRD 群でわずかに長くなった．

(2) 代謝物 M7 及び M5 の AUCs は，正常群に比べて，軽度障害群，中等度障害群，高度障

害群及び透析前後の ESRD 群で高かった．t1/2 の平均値は，正常群と比べ，M7 では腎機

能障害群で延長は見られなかったが，M5 では腎機能障害群で延長した．

(3) カナグリフロジンの代謝物 M7 及び M5 の Ae%の平均値は，M7 では腎機能障害の程度

に伴い低下したが，M5 では正常群と軽度障害群及び中等度障害群では同程度であり，

高度障害群では低下した．

(4) カナグリフロジンと代謝物 M7 及び M5 の 4 時間透析による除去はわずかであった．

(5) 正常群に比べて，カナグリフロジン投与による UGE0-24h増加量は腎機能障害の程度に応

じて低下した．

(6) 健康被験者の RTGは約 180 mg/dL と報告されているが，カナグリフロジン投与により，

正常群，軽度障害群，中等度障害群及び高度障害群の RTG は低下した．正常群と軽度障

害群の RTGは最も低く，腎障害の程度がより高度な被験者ではそれより高かった．

(7) 本試験において，カナグリフロジンの忍容性は良好であり，安全性プロフィールから，

今後の開発の継続は妥当と思われた．

345


2.7.6.15 肝機能障害者を対象とした薬物動態試験／海外（DIA1013）


2.7.6.15.1 試験方法

表 2.7.6.15－1 試験方法（1／6）項目内容

試験課題名 An Open-Label Study to Evaluate the Pharmacokinetics of a Single Oral Dose of 300 mg JNJ-28431754 (Canagliflozin) in Subjects With Various Degrees of Impaired Hepatic Function Compared With Subjects With Normal Hepatic Function


目的主目的：軽度又は中等度肝機能障害を有する被験者に，カナグリフロジン 300 mgを単回経口投与したときのカナグリフロジンの薬物動態を肝機能

が正常な被験者と比較する．

副次目的： (1) 軽度又は中等度肝機能障害を有する被験者に，カナグリフロジン

300 mg を単回経口投与したときの代謝物 M7 及びM5 の薬物動態を

肝機能が正常な被験者と比較する． (2) カナグリフロジンの安全性と忍容性を評価する．


試験デザイン非盲検，単回投与，多施設共同，薬物動態試験

被験者数計画時：24 名解析時：薬物動態解析対象被験者数 24 名安全性解析対象被験者数 24 名〔被験者数の設定根拠〕過去の試験結果より，健康被験者にカナグリフロジン 300 mg を投与し

たときの AUC 及び Cmax の被験者間変動係数は 30%以下と推定された．

種々の程度の肝機能障害を有する治験対象集団に対するカナグリフロ

ジンの AUC 及び Cmaxの被験者間変動係数を 40%とすると，AUC 及び

Cmaxの幾何平均値の点推定値が真値の 71.6～139.7%（95%信頼区間）の

間であることを示すためには，各肝機能群の被験者数は 8 名で十分で

あると考えた．肝機能障害における治験の FDA ガイダンスにも述べられているとお

り，本試験では各肝機能群の被験者数は 8 名とした．

対象対象：種々の程度の肝機能障害を有する被験者〔選択基準〕以下の主要な基準をすべて満たす者を組み入れた． (1) 18 歳以上，70 歳以下の男女 (2) 本試験の目的及び求められる手順を理解したことを示す同意文書

に署名し，本試験に参加する意思がある者 (3) 女性被験者では，閉経した者（2 年以上自発性月経がない），外科

346


表 2.7.6.15―1 試験方法（2／6）項目内容

対象（続き）的な避妊処置を受けた者，禁欲する者，又は性活動がある場合に

は，治験参加前から試験期間を通じて，有効な避妊方法（経口処

方箋避妊薬，避妊薬注射，子宮内器具，ダブルバリア法，避妊薬

パッチ，男性パートナーが避妊処置を行っているなど）を行う者 (4) 女性被験者では，スクリーニング時の血清 hCG 妊娠検査が陰性で，

かつ Day -2 の尿妊娠検査が陰性の者．経口避妊薬を使用する女性

被験者は，試験期間中及び最終治験薬投与後 1 ヶ月間は追加の避

妊方法を使用しなければならない． (5) 男性被験者では，治験担当医師が認める適切な避妊方法（精管切

除，ダブルバリア法，女性パートナーが有効な避妊方法を行うな

ど）を行うこと及び試験期間中に精子提供を行わないことに同意

する者 (6) BMI が 18 kg/m2 以上，33 kg/m2 以下，かつ体重が 50 kg 以上の者 (7) 初回治験薬投与前の少なくとも 1 ヶ月間に 1 日紙巻タバコ 10 本又

は葉巻 2 本若しくは刻みタバコ 2 パイプ以上の習慣的な喫煙をし

ない者．肝機能が正常な被験者では，以下の追加基準を満たさなければならな

い． (8) 平均年齢（範囲：-15～15 歳）及び平均体重（範囲：-25～25%）に

関して，肝機能障害群と被験者背景が同程度である者 (9) スクリーニング時及び治験薬投与前に 5 分間座位後の収縮期血圧

が 90 mmHg 以上，160 mmHg 以下，拡張期血圧が 55 mmHg 以上，

100 mmHg 以下の者 (10) 12 誘導心電図が，心伝導及び心機能に関して正常，又は臨床的に

重要な所見がない者

軽度又は中等度肝機能障害被験者では，以下の追加基準を満たさなけ

ればならない． (11) 軽度又は中等度の肝機能障害で，治験薬投与前 21 日以内に行った

試験前の身体所見，病歴，12 誘導心電図，バイタルサイン，臨床

検査項目（血液学的検査，血液生化学検査，尿生化学検査）より，

採用可能な臨床状態にある者．管理された高血圧及び肝機能障害

の一次診断と直接一致する問題がある被験者は組み入れることと

した．変性関節疾患，管理された糖尿病又は甲状腺ホルモン補充

療法により管理された甲状腺状態のような安定で軽度の慢性合併

症を有する被験者は組み入れることとした．これらは治験依頼者

の医学専門家とケースバイケースで相談し，被験者を試験に登録

する前に医学専門家により正式に許可を受けなければならない．

血液生化学検査又は血液学的検査若しくは尿検査結果が検査部門

の基準値範囲内でなかった場合，治験担当医師が逸脱は臨床的に

重要ではないと判断した場合のみ被験者を組み入れることとし

た．これは原資料に明確に記録した．被験者の基礎疾患状態に関

連する検査結果は基準値範囲を外れていることがあるかもしれな

い｛血清ビリルビン，アルブミン，国際標準化比（以下，INR）は，

347


表 2.7.6.15―1 試験方法（3／6）項目内容

対象（続き） Child-Pugh 分類によるスコアにより個々に評価することとした｝．

(12) スクリーニング時にChild-Pughの合計スコアが 5～6を軽度肝機能

障害被験者，スコアが 7～9 を中等度肝機能障害被験者として組み

入れ，入院前に確認した． (13) 基礎疾患又は肝不全に関連する状態を治療する併用療法は許可し

た．試験参加前から試験期間も同様に，3 ヶ月間は一定した投薬治

療が必要であるが，少なくとも 4 週間一定した投与量又は治療内

容である者（甲状腺ホルモン補充は除く）〔除外基準〕以下の主要な基準のいずれかに合致する者は，本試験の参加から除外

した． (1) スクリーニング時又は Day -2 で，積極的なアルコール乱用又は薬

物乱用がある者，若しくはアルコール検査が陽性の者注：積極的なアルコール乱用/薬物乱用の被験者は除外することと

したが，アルコール乱用/薬物乱用の既往歴がある被験者は組

み入れることとした． (2) 臨床的に重要なアレルギー，特に乳糖に対する過敏症又は不耐性

の既往がある者 (3) 治験薬又は製剤に含まれる添加剤のいずれかに対するアレルギー


板減少症の既往のある者 (5) 初回治験薬投与前の 3 ヶ月以内に献血や血液製剤の提供，又は 500


(6) HIV1 及び 2 抗体検査が陽性の者 (7) 予定された初回治験薬投与前の 1 ヶ月以内，若しくは治験薬の半

減期の10倍のいずれか長い方の期間内に他の治験薬の投与を受け

た者又は治験用医療機器を使用した者 (8) 臨床的に重要な電解質失調（低カリウム血症，低マグネシウム血

症，低カルシウム血症など）がある者，又は電解質失調になりや

すい状態（慢性嘔吐，神経性無食欲症，神経性過食症など）にあ

る者．利尿薬を使用している者及び/若しくは摂食又は電解質補充

により電解質平衡が安定な者は除外しなかった． (9) クローン病などの治験薬の吸収，代謝，排泄を変える外科的又は

内科的状態にある者（選択基準に記述した肝機能障害は除く） (10) あらかじめ定義したように，スクリーニング時に得られた血清ク

レアチニン量からCockcroft-Gault式より算出したCcrが 60 mL/min以下の腎機能障害がある者

(11) 固形の経口用製剤を水と共に飲み込むことができない者（治験薬

を噛んだり，分割，溶解又は粉砕してはならない）

348


表 2.7.6.15―1 試験方法（4／6）項目内容

対象（続き） (12) 女性被験者では，妊婦，授乳婦又は試験期間中に妊娠計画がある

者 (13) 試験実施に影響するような手術又は処置の予定がある者 (14) 治験担当医師又は治験実施医療機関の管理下にある当該試験や他

の治験に直接的に関係する治験担当医師又は治験実施医療機関に

雇用されている者（勤務者や治験担当医師の家族を含む）肝機能が正常な被験者で，以下の追加基準のいずれかに合致する者は，

本試験の参加から除外した． (15) 不整脈又はその他の心臓疾患，血液学的疾患，血液凝固障害（何


患（気管支けいれん性呼吸器疾患を含む），糖尿病，腎不全，甲状

腺疾患，神経学的又は精神疾患，感染症（ただし，これらに限定

されない）を含む臨床的に重要な疾患，若しくは治験担当医師が

当該被験者を除外すべき又は試験結果の解釈に影響を及ぼすと考

える他の疾患の既往や現病歴のある者 (16) スクリーニング時又は Day -2 で，臨床的に重要な血液学的検査，

血液生化学検査又は尿検査の異常があると治験担当医師が評価し

た者 (17) スクリーニング時又は Day -2 で，臨床的に重要な身体所見，バイ

タルサイン又は 12 誘導心電図（スクリーニング時のみ）の異常が

あると治験担当医師が評価した者 (18) 予定された初回治験薬投与前 14 日以内に，アセトアミノフェン，


（ビタミン剤及びハーブサプリメントを含む）を使用した者 (19) スクリーニング時又は治療期間の Day -2 で，カンナビノイド類，


ゼピン類，メタカロン，フェノチアジン類，プロポキシフェン又

はバルビツール酸誘導体などの薬物乱用検査が陽性の者 (20) HIV1 及び 2 抗体，HBs 抗原又は HCV 抗体検査が陽性の者．HCV

抗体検査陽性は確認が必要である． (21) 男性では 1 日あたり 5 ドリンク超（最大で週あたり 24 ドリンク），

女性では 1 日 4 ドリンク超（最大で週あたり 20 ドリンク）のアル

コールを摂取する者．1 ドリンクはビールでは 12 オンス（～360 mL），ワインでは 4 オンス（～120 mL）又は蒸留酒では 1 オンス

（～30 mL）とする．軽度又は中等度肝機能障害被験者では，以下の追加基準のいずれかに

合致する者は，本試験の参加から除外した． (22) 臨床病期の評価で肝性脳症が 3 度又は 4 度の者，若しくは臨床評

価が不確定な場合には，Connection-the-Number Test で 90 秒超の者

349


表 2.7.6.15―1 試験方法（6／6）項目内容

評価項目（続き） (2) カナグリフロジンの血漿たん白結合 Day 1 の投与前の血漿検体に最終濃度 3.0 µg/mL の[14C]標識カナグリ

フロジンを添加し，非結合型分率及び結合型分率を求めた． (3) 安全性試験期間を通じて，有害事象，臨床検査値，12 誘導心電図，バイタ

ルサイン，身体所見，水分摂取量と排出量により安全性及び忍容性

を評価した．低血糖は試験期間を通じて調査した．


ュール表 2.7.6.15―2 に示した．

統計手法 (1) 被験者背景年齢，BMI，体重，身長，肝機能（Child-Pugh 分類及びパラメータ）

は記述統計量（平均値，標準偏差，中央値，最小値，最大値）を算

出した．性別及び人種は一覧表にした． (2) 薬物動態

カナグリフロジン及び代謝物（M7 及び M5）の個別及び平均の血漿

中濃度推移を肝機能群ごとに図示した．各測定時での血漿中濃度及

び尿中濃度の記述統計量を算出した．すべてのカナグリフロジン（血

漿及び非結合型）及び代謝物（M5 及び M7）の薬物動態パラメータ

について肝機能群ごとに記述統計量を算出した．主要評価パラメータをカナグリフロジン（血漿及び非結合型）及び

代謝物（M5 及び M7）の Cmax及び AUCs（AUC0-last，AUC0-∞）とし，

これら薬物動態パラメータを対数変換後，肝機能障害の程度を固定

効果とした分散分析を実施し，各肝機能障害群と肝機能正常群間の

幾何平均値の比の点推定値と 90%信頼区間を求めた．


容性解析の対象とした．臨床検査値，バイタルサイン，12 誘導心電図のベースラインは治験

薬投与前に行った最終評価と定義した．有害事象の発現率と種類を要約し，程度（軽度，中等度，高度），

重篤性（非重篤，重篤），治験薬投与との関連性（関連あり，多分

関連あり，関連あるかもしれない，関連は疑わしい，関連なし），

有害事象による治験薬投与中止を評価した．臨床検査値は記述統計

量を算出し，治験薬投与前後の変化をクロス表にした．12 誘導心電

図の測定値及びベースラインからの変化量を算出した．バイタルサ

インは記述統計量を算出した．身体所見は一覧表とした．低血糖は

一覧表にした．


試験実施期間 2010 年 9 月 2 日～2011 年 4 月 25 日

351


表 2.7.6.15－2 検査，観察スケジュール（1／2） Phase Screening Open-Label Treatment Phase End-of-study

Study Day Days -23 to -3

Day -2

Day -1 Day 1

Day 2

Day 3

Day 4

Day 5

Day 6

Follow-up 7 to 10 days after Day 6

or at Early Withdrawal

Time

Predose

0

+10 min

+30 min

+1 h

+1.5 h

+2 h

+3 h

+4 h

+5 h

+6 h

+8 h

+10 h

+12 h

+16 h

+24 h

+48 h

+72 h

+96 h

+120 h


Informed consent ×

Inclusion and exclusion × × b

Medical history × × b

Physical examination × × e × × b

Height and weight a × × ×

ECG × ×

Vital signs × × × × × × × × ×

Serology ×


Child-Pugh classification and Number Connection Test c × ×


Admission to study center ×


Finger stick monitoring of glucose for hypoglycemia d continuous

Oral dose ×

Standard meals × × × × × ×

Discharge from study site ×

Pharmacokinetic (PK) procedures

Blood samples for PK assessments × × × × × × × × × × × × × × × × ×

Urine samples for PK assessments 0-24 h and 24-48 h after dose

Blood sample for plasma protein binding ×

Safety procedures

Record daily fluid input and output -24-0 h (Day-1), 0-24 h (Day 1), and 24-48 h (Day 2)

Chemistry × × × ×

352


表 2.7.6.15―2 検査，観察スケジュール（2／2） Phase Screening Open-Label Treatment Phase End-of-study


Day -2

Day -1 Day 1

Day 2

Day 3

Day 4

Day 5

Day 6

Follow-up 7 to 10 days after Day 6


Time

Predose

0

+10 min

+30 min

+1 h

+1.5 h

+2 h

+3 h

+4 h

+5 h

+6 h

+8 h

+10 h

+12 h

+16 h

+24 h

+48 h

+72 h

+96 h

+120 h

Haematology × × × ×

Coagulation panel × × × ×

Urinalysis × × × ×


Urine pregnancy test × ×


Concomitant medication continuous a Height is only measured at screening. b Review of data only. c Subjects are grouped on the basis of 2 clinical features (encephalopathy and ascites) and 3 laboratory-based parameters (albumin, bilirubin, and prothrombin time). Determination of bilirubin, albumin, and

prothrombin time is part of the laboratory tests performed at screening and on Day -2. Encephalopathy grading will be done by the principal investigator according to the clinical staging. If the results of

clinical evaluation are inconclusive, Connect-The-Number Test will be done. d Blood glucose will be determined if symptoms of hypoglycemia occur. e Limited physical examination only; Abbreviated physical examination in subjects with hepatic impairment will focus on evaluation of encephalopathy and ascites to verify the Child Pugh score.


353


2.7.6.15.2 要約


本試験には肝機能が正常な被験者（以下，正常群），軽度肝機能障害被験者（以下，軽度障

害群）及び中等度肝機能障害被験者（以下，中等度障害群）の各 8 名，計 24 名が登録され，

すべての被験者が試験を終了した．

すべての被験者から薬物動態検討のための採血及び採尿が行われた．薬物動態及び薬物動

態データの統計解析はすべての被験者について実施された．1 名の被験者（中等度障害群）

ではカナグリフロジン及びその代謝物 M7 と M5 の尿中薬物濃度がすべての採尿区間で，い

ずれも検出限界以下であったことから，尿中薬物動態パラメータの推定は行わなかった．な

お，当該被験者のカナグリフロジン，M7 及び M5 の血漿中薬物濃度は他の中等度障害群被

験者の範囲内であった．また，1 名の被験者は 24～48 時間区間の尿量が不明であったことか

ら，0～48 時間の尿中薬物動態パラメータの算出は行わなかった．

また，すべての被験者を安全性解析対象集団とした．

(2) 被験者背景


各群の被験者背景はおおむね均衡が取れていたが，正常群は他の群よりも年齢がわずかに

低く，中等度障害群は他の群よりも体重及び BMI がわずかに小さかった．

全体では，多くの被験者が白人であり，女性に比べて男性がわずかに多かった．平均年齢

は 46.5 歳（正常群）～55.4 歳（中等度障害群）であった．肝機能障害群におけるベースライ

ンでの Child-Pugh 分類合計スコアは本試験で計画した肝機能障害に一致するものであった．

正常群では臨床的に重要な既往歴の報告はなかった．C 型肝炎は肝臓の基礎疾患として最も

多く，軽度障害群ではすべての被験者，中等度障害群では 6 名が有していた．肝硬変は中等

度障害群の 6 名で報告され，うち 3 名は脳症を有していた．

354


表 2.7.6.15－3 被験者背景（安全性解析対象集団）肝機能

合計 (N=24) 正常群

(N=8) 軽度障害群

(N=8) 中等度障害群

(N=8)


3 (38) 5 (63)

3 (38) 5 (63)

3 (38) 5 (63)

9 (38)

15 (63)

人種，n（%）アメリカ先住民又はアラスカ先住民黒人又はアフリカ系アメリカ人その他白人

0

1 (13) 1 (13) 6 (75)

0

1 (13) 0

7 (88)

1 (13)

1 (13)

0 6 (75)

1 (4)

3 (13)

1 (4) 19 (79)


2 (25) 6 (75)

0

8 (100)

0

8 (100)

2 (8)

22 (92)


46.5 (4.75)

47.0 (40；56)

50.1 (6.96)

53.0 (36；56)

55.4 (5.07)

55.0 (50；62)

50.7 (6.58)

50.5 (36；62)


78.31 (9.148)

80.20 (64.0；91.2)

78.95 (10.965)

78.45 (60.5；97.0)

74.74 (13.775)

75.15 (53.0；98.0)

77.33 (11.108)

78.45 (53.0；98.0)


169.0 (7.74)

167.6 (160；180)

171.9 (6.09)

174.0 (163；178)

173.0 (9.98)

177.0 (158；183)

171.3 (7.92)

173.6 (158；183)


27.468 (3.2815)

26.990 (23.33；32.69)

26.811 (3.9499)

27.835 (19.53；31.31)

24.868 (3.4509)

23.745 (20.57；29.91)

26.382 (3.5947)

26.890 (19.53；32.69)

Child-Pugh 分類合計スコア a 平均値（標準偏差）中央値範囲

5.3 (0.46)

5.0 (5；6)

7.9 (0.83)

8.0 (7；9)

6.6 (1.50)

6.5 (5；9)

N：合計被験者数，n：部分集団における合計被験者数，BMI：body mass index． a：Child-Pugh スコアは軽度及び中等度肝機能障害の被験者のみ算出した． 5.3.3.3―2 Table 3 より引用

(3) 薬物動態


カナグリフロジン投与後の血漿中カナグリフロジン濃度推移を図 2.7.6.15―1 に，薬物動態

パラメータを表 2.7.6.15―4 に，幾何平均値の比とその 90%信頼区間を表 2.7.6.15―5 に示し

た．

血漿中カナグリフロジン濃度は速やかに上昇し，tmax の中央値は 1.75～2.0 時間であった．

血漿中カナグリフロジン濃度推移は，正常群，軽度障害群及び中等度障害群で同様であった．

355


t1/2 の平均値は正常群では 14.8 時間，軽度障害群では 17.6 時間及び中等度障害群では 13.1 時

間であった．CL/F 及び CLNR の平均値はすべての肝機能群で同程度であった．Vd/F の平均値

は正常群に比べて，軽度障害群では約 14%大きく，中等度障害群では約 20%小さかった．投

与 48 時間後までの Ae%は，正常群では投与量の 0.48%，軽度障害群では 0.53%及び中等度障

害群では 1.47%であった．Cmax及び AUC0-∞の平均値はすべての肝機能群で同程度であった．

AUC0-∞，AUC0-last 及び Cmaxの Geometric LSMean は，すべての肝機能群で同程度であった．

AUC0-∞，AUC0-last 及び Cmaxの幾何平均値の比は，正常群に対して軽度障害群では，それぞれ

109.57%，106.34%及び 107.49%であり，その 90%信頼区間はすべて 100%を含んだ．同様に，

正常群に対して中等度障害群では，カナグリフロジンの AUC0-∞，AUC0-last 及び Cmaxの幾何平

均値の比はそれぞれ 110.83%，107.98%及び 95.79%であり，その 90%信頼区間はすべて 100%

を含んだ．


図 2.7.6.15―1 種々の程度の肝機能の被験者にカナグリフロジンを投与したときの血漿中

カナグリフロジン濃度推移（平均値+標準偏差）（薬物動態解析対象集団） 5.3.3.3―2 Figure 1 より引用

356


表 2.7.6.15－4 種々の程度の肝機能の被験者にカナグリフロジンを投与したときの血漿中

カナグリフロジンの薬物動態パラメータ，平均値（標準偏差）（薬物動態解

析対象集団）パラメータ

肝機能

正常群軽度障害群中等度障害群

N Cmax (ng/mL) tmax (h) a

AUC0-last (ng·h/mL) AUC0-∞ (ng·h/mL) t1/2 (h) Vd/F (L) CL/F (L/h) Ae (%) CLR (L/h) CLNR (L/h) Ccr (mL/min)

8 2844 (794)

1.75 (1.00–5.00) 25072 (6845)

24632 (7132) b

14.8 (2.72) b

270 (59.1) b

13.1 (3.70) b

0.479 (0.120) 0.0632 (0.0154) 13.0 (3.70) b

101 (13.9)

8 3038 (670)

2.00 (1.00–5.00) 26910 (8624) 27162 (8609) 17.6 (4.17) 308 (131)

12.0 (3.62) 0.534 (0.126)

0.0674 (0.0151) 11.9 (3.61) 100 (20.3)

8 2810 (1037)

2.00 (1.00–5.00) 26704 (5811) 26866 (5788) 13.1 (3.05) 217 (61.7) 11.6 (2.40)

1.47 (0.329) c

0.169 (0.0459) c

10.7 (2.27) c

92.2 (16.2)

N：合計被験者数．CLNR：非腎クリアランス，r2 adj：自由度調整済みの決定係数． a：中央値（最小値－最大値）． b：n=7，1 名は消失相において血漿中濃度の変動が大きかったため（r2 adj：0.8322），パラメ

ータの記述統計量から除外した． c：n=6，1 名は尿中濃度が検出限界以下であったため，1 名は尿量不明であったためパラメ

ータの記述統計量から除外した． 5.3.3.3―2 Table 4 より引用


カナグリフロジンの薬物動態パラメータの幾何平均値の比及びその 90%信

頼区間（薬物動態解析対象集団）パラメータ肝機能 N Geometric LSMean 幾何平均値の比

（%）（障害群/正常群）

90%信頼区間

Cmax (ng/mL) 正常群軽度障害群中等度障害群

8 8 8

2765.43 2972.69 2649.06

107.49 95.79

(84.17；137.28) (75.01；122.33)

AUC0-∞ (ng·h/mL) 正常群軽度障害群中等度障害群

7 a

8 8

23760.81 26033.81 26334.03

109.57 110.83

(85.84；139.84) (86.83；141.46)

AUC0-last (ng·h/mL) 正常群軽度障害群中等度障害群

8 8 8

24230.93 25767.67 26164.28

106.34 107.98

(84.05；134.55) (85.34；136.62)

N：合計被験者数，r2 adj：自由度調整済みの決定係数． a：n=7，1 名は消失相において血漿中濃度の変動が大きかったため（r2 adj：0.8322），パラ

メータの記述統計量から除外した．注：データは自然対数スケールで解析したが，結果は逆変換し，オリジナルスケールで示

した． 5.3.3.3―2 Table 5 より引用

357



(a) 代謝物 M7

カナグリフロジン投与後の血漿中 M7 濃度推移を図 2.7.6.15―2 に，薬物動態パラメータを

表 2.7.6.15―6 に，幾何平均値の比とその 90%信頼区間を表 2.7.6.15―7 に示した．

カナグリフロジン投与後，血漿中 M7 濃度は速やかに上昇し，すべての肝機能群における

tmaxの中央値は 2.5～4.5 時間であった．血漿中 M7 濃度はすべての測定時点で肝機能の低下に

伴い上昇した．t1/2 の平均値は正常群（15.6 時間）に比べて，中等度障害群（14.0 時間）では

短く，軽度障害群（18.4 時間）では長かった．Ae%は肝機能の低下に伴い上昇し，正常群，

軽度障害群，中等度障害群で，それぞれ 17.2%，22.9%，34.5%であった．CLR の平均値は肝

機能の低下に伴いわずかに低下した．Cmax及び AUC0-∞の平均値とこれらパラメータのカナグ

リフロジンに対する M7 のモル比（M/P 比）の平均値は，肝機能の低下に伴い上昇した．

AUC0-∞，AUC0-last 及び Cmaxの Geometric LSMean は正常群に比べて，軽度障害群又は中等

度障害群では上昇した．AUCs の幾何平均値は正常群に比べて，軽度障害群では 58%（AUC0-∞）

及び 44%（AUC0-last），中等度障害群では 113%（AUC0-∞）及び 96%（AUC0-last）高かった．

Cmax についても上昇は小さいものの，同様な傾向が見られ，正常群に比べて，軽度障害群で

は 35%，中等度障害群では 58%上昇した．

358




M7 濃度推移（平均値+標準偏差）（薬物動態解析対象集団） 5.3.3.3―2 Figure 3 より引用

359



M7 の薬物動態パラメータ，平均値（標準偏差）（薬物動態解析対象集団）パラメータ

肝機能



AUC0-last (ng·h/mL) AUC0-∞ (ng·h/mL) t1/2 (h) Ae (%) CLR (L/h) M/P Cmax 比 M/P AUC0-∞比

8 1913 (986)

2.50 (2.00–6.00) 21483 (10344) 19513 (8979) b

15.6 (2.93) b

17.2 (4.01)

4.16 (1.60)

0.474 (0.149) 0.586 (0.206) b

8 2488 (906)

3.00 (2.00–6.00) 31241 (15427) 31599 (15477)

18.4 (4.18) 22.9 (4.27) 3.98 (1.81)

0.602 (0.196) 0.864 (0.304)

8 2903 (1125)

4.50 (2.00–6.00) 38788 (7787) 38953 (7820) 14.0 (3.21)

34.5 (15.5) c

3.79 (1.42) c

0.775 (0.216)

1.09 (0.270)

N：合計被験者数，r2 adj：自由度調整済みの決定係数． a：中央値（最小値－最大値）． b：n=7，1 名は消失相において血漿中濃度の変動が大きかったため（r2 adj：0.8374），パラメ

ータの記述統計量から除外した． c：n=6，1 名は尿中濃度が検出限界以下であったため，1 名は尿量不明であったためパラメ



M7 の薬物動態パラメータの幾何平均値の比及びその 90%信頼区間（薬物動

態解析対象集団）パラメータ肝機能 N Geometric LSMean 幾何平均値の比


90%信頼区間

Cmax (ng/mL)


8 8 8

1709.69 2308.25 2704.19

135.01 158.17

( 91.16；199.96) (106.79；234.26)


7 a

8 8

17943.73 28396.22 38254.72

158.25 213.19

(110.80；226.03)(149.26；304.51)


8 8 8

19410.35 28031.05 38091.80

144.41 196.24

(100.62；207.27)(136.73；281.67)

N：合計被験者数，r2 adj：自由度調整済みの決定係数． a：n=7，1 名は消失相において血漿中濃度の変動が大きかったため（r2 adj：0.8374），パラメ

ータの記述統計量から除外した．注：データは自然対数スケールで解析したが，結果は逆変換し，オリジナルスケールで示し

た． 5.3.3.3―2 Table 7 より引用

(b) 代謝物 M5

カナグリフロジン投与後の血漿中 M5 濃度推移を図 2.7.6.15―3 に，薬物動態パラメータを

表 2.7.6.15―8 に，幾何平均値の比とその 90%信頼区間を表 2.7.6.15―9 に示した．

360


カナグリフロジン投与後の血漿中 M5 濃度の tmax の中央値はすべての肝機能群において，

4.0～4.5 時間であった．血漿中 M5 濃度の平均値推移は，中等度障害群では正常群に比べて，

投与 4 時間後まではより速やかに上昇したが，投与 8 時間以降では同程度であった．軽度障

害群では正常群に比べて，投与 4 時間後までは同程度に上昇したが，投与 8 時間以降ではわ

ずかに大きかった．t1/2 の平均値は正常群（14.4 時間）に比べて，軽度障害群（17.1 時間）で

は長く，中等度障害群（12.5 時間）では短かった．Ae%の平均値は肝機能の低下に伴い上昇

し，正常群，軽度障害群，中等度障害群でそれぞれ 8.17%，9.36%，10.0%であった．CLR の

平均値はすべての肝機能群で同程度であったが，軽度障害群ではわずかに大きかった．Cmax

の平均値は正常群に比べて，軽度障害群では低く，中等度障害群では高かった．AUC0-∞の平

均値は肝機能の低下に伴い上昇した．Cmax及び AUC0-∞について，カナグリフロジンに対する

代謝物のモル比は正常群に比べて，軽度障害群では低下し，中等度障害群では上昇した．

AUC0-∞，AUC0-last 及び Cmaxの Geometric LSMean は，軽度障害群では正常群と同程度であ

った．中等度障害群では Cmaxは正常群に比べて 15%，AUC0-∞は 39%，AUC0-last は 33%のわず

かな上昇が見られた．



M5 濃度推移（平均値+標準偏差）（薬物動態解析対象集団） 5.3.3.3―2 Figure 5 より引用

361



M5 の薬物動態パラメータ，平均値（標準偏差）（薬物動態解析対象集団）パラメータ

肝機能



AUC0-last (ng·h/mL) AUC0-∞ (ng·h/mL) t1/2 (h) Ae (%) CLR (L/h) M/P Cmax 比 M/P AUC0-∞比

8 1565 (884)

4.00 (2.00–5.00) 19624 (7288)

18939 (7318) b

14.4 (3.21) b

8.17 (2.13)

1.95 (0.492)

0.414 (0.259) 0.586 (0.261) b

8 1397 (517)

4.00 (1.50–6.00) 20793 (11207) 21028 (11282)

17.1 (2.44) 9.36 (2.80)

2.29 (0.766) 0.340 (0.123) 0.560 (0.180)

8 1648 (465)

4.50 (2.00–5.00) 25849 (8144)

26117 (8778) c

12.5 (3.34) c

10.0 (2.65) d

1.82 (0.902) d

0.456 (0.121)

0.682 (0.151) c

N：合計被験者数，r2 adj：自由度調整済みの決定係数． a：中央値（最小値－最大値）． b：n=7，1 名は消失相において血漿中濃度の変動が大きかったため（r2 adj：0.8312），パラメ

ータの記述統計量から除外した． c：n=7，1 名は消失相において血漿中濃度の変動が大きかったため（r2 adj：0.8555），パラメ

ータの記述統計量から除外した． d：n=6，1 名は尿中濃度が検出限界以下であったため，1 名は尿量不明であったためパラメ



M5 の薬物動態パラメータの幾何平均値の比及びその 90%信頼区間（薬物動

態解析対象集団）パラメータ肝機能 N Geometric LSMean 幾何平均値の比


90%信頼区間

Cmax (ng/mL) 正常群軽度障害群中等度障害群

8 8 8

1381.73 1295.67 1591.43

93.77 115.18

(65.01；135.26) (79.85；166.13)


7 a

8 7 b

17815.40 18758.13 24738.95

105.29 138.86

(72.11；153.73) (93.93；205.28)


8 8 8

18442.32 18525.92 24612.45

100.45 133.46

(70.28；143.59) (93.36；190.77)


ータの記述統計量から除外した． b：n=7，1 名は消失相において血漿中濃度の変動が大きかったため（r2 adj：0.8555），パラメ


た． 5.3.3.3―2 Table 9 より引用

362


3) カナグリフロジンの血漿たん白結合

カナグリフロジンの血漿たん白結合を表 2.7.6.15―10 に，非結合型カナグリフロジンの薬

物動態パラメータを表 2.7.6.15―11 に，幾何平均値の比とその 90%信頼区間を表

2.7.6.15―12 に示した．

カナグリフロジンの血漿たん白との非結合分率は正常群と軽度障害群で同程度であったが，

中等度障害群では約 20%上昇した．アルブミン及び α1-AGP 濃度は正常群と軽度障害群で同

程度であったが，中等度障害群ではそれぞれ約 11%及び 14%低かった．アルブミン，α1-AGP

及び総たん白濃度とカナグリフロジンの非結合分率との関連性について，非結合分率を従属

変数，アルブミン，α1-AGP 又は総たん白を説明変数とする線形回帰モデルで評価した．そ

の結果，回帰直線の傾きはアルブミンでは統計学的に有意であった｛y=1.61－0.126x；自由

度調整済みの決定係数（以下，r2 adj）：0.139；p=0.0412｝が，α1-AGP 及び総たん白では有意

ではなかった．

非結合型カナグリフロジンの CL/F の平均値は肝機能の低下に伴い低下した．非結合型カ

ナグリフロジンの Vd/F は，正常群に比べて軽度障害群では同程度であったが，中等度障害

群では約 33%低下した．

非結合型カナグリフロジンの AUC0-∞，AUC0-last 及び Cmaxの Geometric LSMean は正常群に

比べて，軽度障害群ではわずかに上昇した（約 10%）．中等度障害群では，正常群に比べて

Cmaxで 14%，AUC0-∞で 31%，AUC0-last では 28%のわずかな上昇が見られた．

表 2.7.6.15－10 種々の程度の肝機能の被験者における血漿たん白結合（薬物動態解析対象集

団）

パラメータ

肝機能


N % fu % fb アルブミン (g/100 mL) α1-AGP (mg/100 mL) 総たん白 (g/100 mL)

8 1.03 (0.128)

98.98 (0.1282) 4.20 (0.665)

74.3 (17.1) 6.99 (0.445)

8 1.04 (0.130)

98.96 (0.1302) 4.29 (0.173)

77.2 (32.4) 7.34 (0.407)

8 1.23 (0.191)

98.78 (0.1909) 3.75 (0.652)

64.2 (48.2) 7.28 (0.707)

N：合計被験者数，% fu：非結合型分率，% fb：結合型分率，α1-AGP：α1-酸性糖タンパク． 5.3.3.3―2 Table 10 より引用

363


表 2.7.6.15－11 種々の程度の肝機能の被験者にカナグリフロジンを投与したときの血漿

中非結合型カナグリフロジンの薬物動態パラメータ，平均値（標準偏差）

（薬物動態解析対象集団）パラメータ

肝機能


N Cmax (ng/mL) AUC0-last (ng·h/mL) AUC0-∞ (ng·h/mL) Vd/F (L) CL/F (L/h)

8 29.0 (7.94) 260 (85.9)

257 (91.4) a

27724 (7818) a

1307 (469) a

8 31.4 (8.20) 272 (65.9) 275 (65.8)

29464 (10449) 1147 (272)

8 32.8 (7.33) 331 (99.4) 333 (99.4)

18502 (6884) 983 (317)



表 2.7.6.15－12 種々の程度の肝機能の被験者にカナグリフロジンを投与したときの血漿

中非結合型カナグリフロジンの薬物動態パラメータの幾何平均値の比及び

その 90%信頼区間（薬物動態解析対象集団）パラメータ肝機能 N Geometric LSMean 幾何平均値の比


90%信頼区間

Cmax (ng/mL)


8 8 8

28.17 30.61 32.09

108.69 113.93

(88.46；133.53) (92.73；139.97)


7 a

8 8

242.73 268.12 319.02

110.46 131.43

(83.97；145.30) (99.91；172.89)


8 8 8

246.80 265.36 316.96

107.52 128.43

(82.70；139.79) (98.78；166.97)



た． 5.3.3.3―2 Table 12 より引用

4) 探索解析

アルブミン，ビリルビン及び INR とカナグリフロジンの Cmax及び AUC0-∞の関連性につい

て，カナグリフロジンの Cmax及び AUC0-∞を従属変数，アルブミン，ビリルビン又は INR を

説明変数とする線形回帰モデルで評価した．Cmax及び AUC0-∞についての回帰直線の傾きはア

ルブミン，ビリルビン又は INR と統計学的に有意ではなかった．

364


(4) 安全性

1) 有害事象

治験薬投与後に発現した有害事象を MedDRA SOC 別 PT 別に表 2.7.6.15―13 に，副作用を

表 2.7.6.15―14 に示した．

全体では 24 名中 7 名（29.2%）に有害事象が 1 件以上発現したが，各群での有害事象の発

現被験者数は少なく，正常群では 8 名中 1 名（12.5%），軽度障害群では 8 名中 4 名（50.0%）

及び中等度障害群では 8 名中 2 名（25.0%）であった．

試験期間中に最も多く認められた有害事象（SOC）は「神経系障害」｛4 名（16.7%）｝，「皮

膚および皮下組織障害」｛3 名（12.5%）｝であった．また，最も多く認められた有害事象（PT）

は頭痛｛4 名（16.7%）｝，多汗症｛2 名（8.3%）｝であった．熱疲労は正常群にのみ，水疱，上

腹部痛及び挫傷は軽度障害群にのみ，悪心，嘔吐及びほてりは中等度障害群にのみ報告された．

治験薬との因果関係で治験責任医師により関連あり又は多分関連ありと判断された有害事

象はなかった．因果関係が関連あるかもしれないと判断された有害事象は，頭痛，多汗症，

上腹部痛，悪心及び嘔吐であったが，このうち上腹部痛以外の有害事象は 1 名の被験者（中

等度障害群の女性）で発現した．正常群の 1 名で Day 12（治験薬投与 11 日後）に発現した

高度の熱疲労（治験薬との因果関係は関連なし）の 1 件を除く，他の有害事象の程度はすべ

て軽度であった．また，すべての有害事象は最終来院までに回復した．



　基本語発現件数

n (%)発現件数

n (%)発現件数

n (%)発現件数

n (%)


総被験者数1 1 (12.5) 6 4 (50.0) 6 2 (25.0) 13 7 (29.2)

胃腸障害 0 0 1 1 (12.5) 2 1 (12.5) 3 2 (8.3)

　上腹部痛 0 0 1 1 (12.5) 0 0 1 1 (4.2)

　悪心 0 0 0 0 1 1 (12.5) 1 1 (4.2)

　嘔吐 0 0 0 0 1 1 (12.5) 1 1 (4.2)

傷害、中毒および処置合併症 1 1 (12.5) 1 1 (12.5) 0 0 2 2 (8.3)

　挫傷 0 0 1 1 (12.5) 0 0 1 1 (4.2)

　熱疲労 1 1 (12.5) 0 0 0 0 1 1 (4.2)

神経系障害 0 0 2 2 (25.0) 2 2 (25.0) 4 4 (16.7)

　頭痛 0 0 2 2 (25.0) 2 2 (25.0) 4 4 (16.7)

皮膚および皮下組織障害 0 0 2 2 (25.0) 1 1 (12.5) 3 3 (12.5)

　水疱 0 0 1 1 (12.5) 0 0 1 1 (4.2)

　多汗症 0 0 1 1 (12.5) 1 1 (12.5) 2 2 (8.3)

血管障害 0 0 0 0 1 1 (12.5) 1 1 (4.2)

　ほてり 0 0 0 0 1 1 (12.5) 1 1 (4.2)

合計

(N=24)

肝機能


(N=8)(N=8)(N=8)


365



器官別大分類 (MedDRA ver.13.1)　基本語発現件数 n (%) 発現件数 n (%) 発現件 n (%) 発現件数 n (%)副作用が発現した総発現件数又は総

被験者数0 0 4 3 (37.5) 4 1 (12.5) 8 4 (16.7)

胃腸障害 0 0 1 1 (12.5) 2 1 (12.5) 3 2 (8.3)

　上腹部痛 0 0 1 1 (12.5) 0 0 1 1 (4.2)

　悪心 0 0 0 0 1 1 (12.5) 1 1 (4.2)

　嘔吐 0 0 0 0 1 1 (12.5) 1 1 (4.2)

神経系障害 0 0 2 2 (25.0) 1 1 (12.5) 3 3 (12.5)

　頭痛 0 0 2 2 (25.0) 1 1 (12.5) 3 3 (12.5)

皮膚および皮下組織障害 0 0 1 1 (12.5) 1 1 (12.5) 2 2 (8.3)

　多汗症 0 0 1 1 (12.5) 1 1 (12.5) 2 2 (8.3)

(N=8) (N=8) (N=8) (N=24)

肝機能

正常群軽度障害群中等度障害群合計

N：合計被験者数，n：部分集団における合計被験者数．治験薬との因果関係が「関連あるかもしれない」，「多分関連あり」，「関連あり」を副作用とした． 5.3.3.3―2 Attachment DAE03 より引用（一部改変）


本試験期間中に死亡，その他の重篤な有害事象を発現した被験者はなかった．低血糖は報



本試験期間中に有害事象発現による試験中止はなかった．

4) 臨床検査

血液学的検査では，正常群でベースラインに比べて Day 4 にヘモグロビンのわずかな増加

が見られたが，肝機能障害群では見られなかった．活性型部分トロンボプラスチン時間（以

下，APTT）及びプロトロンビン INR などの血液凝固関連パラメータの変化はなかった．そ

の他の血液学的検査項目では明らかな変化はなかった．肝機能検査では，明らかな変化や変

化の傾向は見られなかった．すべての肝機能群でベースラインに比べて Day 4 で LDH は低下

した．血漿中尿酸はすべての肝機能群でベースラインに比べて Day 4 で低下した．正常群で

血清クレアチニンはわずかに上昇した．中等度障害群で BUN はわずかに上昇した．すべて

の肝機能群でベースラインに比べて Day 4 に血漿中 CK はわずかに低下した．有害事象とし

て報告された臨床検査値異常はなかった．水分摂取又は尿量に関する明らかな変化は見られ

なかったが，個々の被験者では尿量の少ない被験者が 2 名見られた．


いずれの肝機能群においても，体重又は BMI に臨床的に重要な変化は見られなかった．座

位での収縮期血圧及び拡張期血圧は正常群でベースラインからわずかに低下したが，肝機能

障害群では見られなかった．すべての肝機能群で，座位での脈拍数がベースラインからわず

かに増加した．

366


試験期間中に臨床的に重要な身体所見の異常は見られなかった．

6) 心電図

すべての肝機能群で，カナグリフロジン 300 mg を単回経口投与したときの心電図パラメ

ータ（心拍数，PR，QRS，QT，QTcB 又は QTcF 間隔）及び形態に治験薬投与に関連する明

らかな変化はなかった．臨床的に重要な心電図異常は報告されなかった．


367


2.7.6.15.3 結論

(1) カナグリフロジンの薬物動態は軽度肝機能障害及び中等度肝機能障害により意味のある

影響を受けないことが示された．

(2) M7 の薬物動態は，肝機能障害による影響が認められた．M5 への影響の程度は M7 より

も小さかった．これらのグルクロン酸抱合代謝物は薬理学的に不活性であるため，これ

らの上昇は臨床的に重要ではないと考えられる．

(3) 本試験での薬物動態の結果から，カナグリフロジンを軽度肝機能障害者及び中等度肝機

能障害者に投与する際の投与量調整は必要ないことが示唆された．

(4) カナグリフロジン 300 mg の単回経口投与は，肝機能が正常な被験者，軽度肝機能障害

及び中等度肝機能障害のある被験者に対して良好な忍容性を示した．

368


2.7.6.16 テネリグリプチンとの薬物相互作用試験／国内（TA-7284-10）


2.7.6.16.1 試験方法

表 2.7.6.16－1 試験方法（1／5）項目内容

試験課題名 TA-7284とテネリグリプチンの健康成人男性を対象とした臨床薬理試

験（薬物相互作用試験）


目的健康成人男性を対象に，カナグリフロジンとテネリグリプチンを併用

投与した際の薬物相互作用，安全性及び忍容性について検討する．併

せて，薬力学的作用を探索的に検討する．

開発のフェーズ第 III 相

試験デザイン非盲検，上乗せ（被相互作用薬単回投与，相互作用薬反復投与）試験

被験者数計画時： Group 1 として 25 名，Group 2 として 19 名解析時：薬物動態解析対象被験者数 Group 1 として 25 名，Group 2 として 18 名

薬力学解析対象被験者数（Group 2 のみ）18 名安全性解析対象被験者数 Group 1 として 25 名，Group 2 として 19 名〔被験者数の設定根拠〕カナグリフロジンとテネリグリプチンを併用したときの薬物動態パラ

メータの個体内の変動係数及び幾何平均値の比に関する情報がないた

め，統計学的に被験者数を設定することが困難である．そこで，Group 1 については，過去に国内外で実施されたカナグリフロジンの単回投与

による臨床試験で得られた個体内変動係数を参考に，必要被験者数を

見積った．なお，主評価パラメータの 1 つである AUC0-72h はデータと

して取得していないため，AUC0-∞で代用した．個体内変動係数が得ら

れた試験は，国内で実施された製剤間バイオアベイラビリティ比較試

験［TA-7284-03 試験］及び海外で実施された食事の影響試験［DIA1043試験］であった．各試験の Cmax 及び AUC0-∞の個体内変動係数は，

TA-7284-03 試験でそれぞれ 6.65%及び 6.78%，DIA1043 試験でそれぞれ

22.06%及び 8.24%であった．個体内変動係数が大きかった DIA1043 試

験の結果を参考とし，必要被験者数を見積もった．薬物動態パラメー

タの母平均の幾何平均値の比が 5%異なると仮定して，Cmax及び AUC0-∞

の幾何平均値の比の90%信頼区間が80～125%に収まる被験者数を算出

すると，それぞれ 22 名及び 5 名であった（α=0.05，β=0.20）．なお，参

考とした食事の影響試験での Cmax及び AUC0-∞の幾何平均値は，それぞ

れ約 1%及び約 8%異なっていた．同様に，Group 2 では，過去に本治験と同一デザインで実施されたテ

ネリグリプチンとグリメピリドとの薬物相互作用試験（3000-A10 試験）

の結果を参考とし，必要被験者数を見積もった．Cmax 及び AUC0-72h の

個体内CV値は，それぞれ18.48%及び 4.26%であった．Cmax及びAUC0-72h

369


表 2.7.6.16―1 試験方法（2／5）項目内容

被験者数（続き）の幾何平均値の比の90%信頼区間が80～125%に収まる被験者数を算出

すると，それぞれ 16 名及び 3 名であった（α=0.05，β=0.20）．なお，

3000-A10 試験での Cmax及び AUC0-72hの幾何平均値は，約 3%及び約 8%異なっていた．以上のことから，脱落を考慮し，Group 1 は 25 名，Group 2 は 19 名を

設定した．

対象健康成人男性〔選択基準〕事前検査時に以下の選択基準をすべて満たし，かつ同意能力を有する

者を対象とした． (1) 年齢が 20 歳以上 50 歳以下（同意取得時）の健康成人男性で文書に

よる同意が得られた者 (2) 日本人〔除外基準〕事前検査時又は試験期間 Iの入所時に以下の除外基準に1つでも該当す

る者は対象から除外した． (1) 心臓，肝臓，腎臓，消化器系，呼吸器系，神経系，造血機能及び内

分泌機能について，以下に示す疾患に対する薬物治療，入院加療な

どの治療歴を有する者 1) 心臓：狭心症，不整脈，心筋梗塞，心不全などの心疾患 2) 肝臓，腎臓：肝機能及び腎機能の低下を伴う肝及び腎疾患 3) 消化器系：胃潰瘍，膵炎などの消化器疾患（ただし，薬物療法のみ

で 5 年以上再発がみられない者は除く） 4) 呼吸器系：肺結核，閉塞性肺疾患などの呼吸器系疾患 5) 神経系：知覚障害などの神経障害を伴う疾患 6) 造血機能：基準値を著しく逸脱した貧血所見などを伴う血液疾患 7) 内分泌機能：甲状腺，副甲状腺機能，下垂体機能などの内分泌機能

に著しく影響を及ぼすと判断される内分泌疾患 (2) アルコール中毒又は薬物中毒を有する者 (3) 薬物又は食物アレルギーの既往を有する者 (4) 事前検査において BMI が 18.5 kg/m2 未満，又は 25.0 kg/m2 を超える

者．又は体重が 50.0 kg 未満の者 (5) 同意取得前 12 週以内に 400 mL 以上，又は 4 週以内に 200 mL 以上

の献血又は採血を行った者 (6) 同意取得前 1 年以内に 800 mL 以上の献血又は採血を行った者 (7) 薬剤の消化管吸収に影響を与えることが知られている外科的手術

（虫垂切除，ヘルニア手術を除く）を行った者 (8) 事前検査で心臓疾患の兆候がみられる者（例えば 12 誘導心電図検


臓疾患の既往がある者 (9) 事前検査で HBs 抗原，梅毒血清反応，HCV 抗体，HIV 抗原・抗体

が陽性の者 (10) 治験責任（分担）医師により，入所前日及び入所期間中の禁酒，入

所期間中の禁煙を保てないと判断された者

370


表 2.7.6.16―1 試験方法（4／5）項目内容

評価項目（続き） (2) 薬力学活性型グルカゴン様ペプチド-1（以下，GLP-1）濃度（Group 2），総

GLP-1 濃度（Group 2） (3) 安全性

有害事象及び副作用，臨床検査，バイタルサイン（血圧，脈拍数，

体温），12 誘導心電図


ュール表 2.7.6.16―2 に示した．

統計手法 (1) 薬物動態カナグリフロジンとテネリグリプチンを併用投与した際の薬物相互

作用の評価について，Group 1 ではカナグリフロジンの AUC0-72h及び

Cmaxを主評価パラメータとして，それぞれの幾何平均値の比（併用

投与時/単独投与時）の 90%信頼区間が 0.80～1.25 の範囲にあるとき

薬物動態学的な相互作用が無いと判定することとした．また，Group 2 ではテネリグリプチンの AUC0-72h及び Cmaxを主評価パラメータと

し，同様に薬物動態学的な相互作用が無いことを判定することとし

た．また，参考パラメータとして tmax，AUC0-24h，AUC0-last，AUC0-∞，

t1/2，Kel，MRT0-∞及び CL/F も同様に幾何平均値の比とその 90%信頼

区間（tmaxは算術平均の差の 90%信頼区間）を算出した．カナグリフロジン及びテネリグリプチンの血漿中濃度について，

Group 別に採血時間別の記述統計量を算出した．カナグリフロジン及びテネリグリプチンの薬物動態パラメータにつ

いて，Group 別に用法ごとの記述統計量及び用法間比（tmaxは差）の

記述統計量を算出した．また，カナグリフロジン及びテネリグリプチンの血漿中濃度時間推

移のグラフを作成した．

(2) 薬力学活性型 GLP-1 濃度及び総 GLP-1 濃度について，Group 2 における採

血時間別の記述統計量を算出した．また，薬力学的パラメータにつ

いて，Group 2 での用法ごとの記述統計量を算出した．また，テネリ

グリプチンとカナグリフロジンを併用投与した際の薬物相互作用に

ついて，活性型 GLP-1 及び総 GLP-1 濃度の Cmax，tmax，AUC0-4h及び

AUC0.5-4hの平均値の差とその 95%信頼区間を算出した．

(3) 安全性 Group 別に発現時期区分ごとの有害事象及び副作用について集計し，

それぞれの発現割合を算出した．また，Group 別に測定時点ごとの臨

床検査，バイタルサイン及び 12 誘導心電図の測定結果について記述

統計量又はシフトテーブルを示した．

372


表 2.7.6.16―1 試験方法（5／5）項目内容

統計手法（続き） (4) 信頼区間区間推定は信頼係数を 95%として算出した．ただし，薬物動態評価

における薬物相互作用評価の区間推定は，信頼係数を 90%として算

出した．


試験実施期間 2012 年 9 月 11 日～2012 年 11 月 12 日

373


表 2.7.6.16－2 検査，観察スケジュール（1／2）

Group 1

Day -1

Day 2

Day 3

Day 4

Day -1

Day 1

Day 2

Day 3

Day 4

Day 5

Day 6

Day 8

Day 9

Day 10

0 0.5 1 1.5 2 3 4 6 8 12 24 48 72 0 0.5 1 1.5 2 3 4 6 8 12 24 48 72

●

● ●

● ● ● ● ● ● ● ● ●

●

● ● ▲ ● ● ● ● ● ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ● ▲ ▲ ● ● ●

● ● ▲ ● ● ▲ ▲ ● ● ● ●

● ● ▲ ● ● ▲ ▲ ● ● ● ●

● ▲ ● ● ▲ ▲ ▲ ● ● ●

●

TA-7284測定用採血 ▲ ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ▲ ● ● ● ● ● ● ● ● ● ▲ ▲ ●

テネリグリプチン測定用採血 ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲

●

同意取得日

事前検査

試験期間Ⅰ（入所）試験期間Ⅱ（入所）事後検査

中止時Day 1 Day 7

時間（hr）

同意取得

治験薬投与

テネリグリプチン投与

被験者背景

問診／診察

バイタルサイン

12誘導心電図

臨床検査

免疫検査

PK

有害事象

*1*1*1*1

374


表 2.7.6.16―2 検査，観察スケジュール（2／2）

Group 2

Day

-1

Day 3

Day 4

Day

-1

Day 1

Day 2

Day 3

Day 4

Day 5

Day 6

Day 9

Day 10

0 0.5 1 1.5 2 3 4 8 12 24 36 48 72 0 0.5 1 1.5 2 3 4 8 12 24 36 48 72

●

● ● ● ● ● ● ● ● ●

● ●

●

● ● ▲ ● ● ● ● ● ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ● ▲ ▲ ● ● ●

● ● ▲ ● ● ▲ ▲ ● ● ● ●

● ● ▲ ● ● ▲ ▲ ● ● ● ●

● ▲ ● ● ▲ ▲ ▲ ● ● ●

●

TA-7284測定用採血 ▲ ▲ ▲ ▲ ▲ ▲

テネリグリプチン測定用採血 ▲ ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ● ▲ ● ● ● ● ● ● ● ● ▲ ● ▲ ●

PD 活性型GLP-1濃度，総GLP-1濃度 ▲ ● ● ● ● ● ● ▲ ● ● ● ● ● ●

●

同意取得日

事前検査

試験期間Ⅰ（入所）試験期間Ⅱ（入所）事後検査

中止時Day 1 Day 2 Day 7 Day 8

時間（hr）

同意取得

治験薬投与

テネリグリプチン投与

被験者背景

問診／診察

バイタルサイン

12誘導心電図

臨床検査

免疫検査

PK

有害事象

*1*1

▲：治験薬又はテネリグリプチン投与前，空腹時に実施した．

*1：試験期間 II 終了時のみ実施した．中止被験者では実施しなかった．

TA-7284：カナグリフロジン

5.3.3.4―1 表 9.5.1.1―1 より引用

375


2.7.6.16.2 要約


事前検査で適格と判断され，文書により治験参加に同意した被験者を治験に組み入れた．

被験者の内訳は，Group 1 が 25 名及び Group 2 が 19 名であり，試験期間 I でカナグリフロジ

ン 200 mg 又はテネリグリプチン 40 mg，試験期間 II でカナグリフロジン 200 mg 及びテネリ

グリプチン 40 mg を投与した．Group 1 では 25 名，Group 2 では有害事象発現のため治験責

任（分担）医師の判断により中止した 1 名を除く 18 名が治験を完了した．

薬物動態の解析対象集団は，カナグリフロジン及びテネリグリプチンの併用投与後の薬物

濃度データが全く得られなかった被験者を除いた者とし，Group 1 で 25 名，Group 2 で 18 名

であった．薬力学の解析対象集団は，カナグリフロジン及びテネリグリプチンの併用投与後

の薬力学的評価データが全く得られなかった被験者を除いた者とし，Group 2 で 18 名であっ

た．安全性解析対象集団は，カナグリフロジン又はテネリグリプチンを少なくとも 1 回投与

された被験者，かつカナグリフロジン又はテネリグリプチン投与後の安全性データが得られ

た被験者とし，Group 1 で 25 名，Group 2 で 19 名，計 44 名であった．

(2) 被験者背景


被験者の年齢，身長，体重及び BMI の平均値±標準偏差は，Group 1 の 25 名でそれぞれ

27.4±6.2 歳，171.2±3.8 cm，61.57±4.54 kg，21.00±1.53 kg/m2，Group 2 の 19 名でそれぞれ 25.8±3.2

歳，170.7±4.7 cm，62.46±5.64 kg，21.45±1.83 kg/m2 であった．

376


表 2.7.6.16―3 被験者背景（安全性解析対象集団）（1／2）

N=25

被験者数 %

性別男 25 100.0

人種日本人 25 100.0

年齢（歳） 20-30未満 16 64.0

30-40未満 9 36.0

40-50 0 0.0

平均値 27.4

標準偏差 6.2

中央値 25.0

最小値 20

最大値 39

身長(cm) 150未満 0 0.0

150-160未満 0 0.0

160-170未満 9 36.0

170-180未満 16 64.0

180以上 0 0.0

平均値 171.2

標準偏差 3.8

中央値 171.0

最小値 165

最大値 178

体重(kg) 50.0-60.0未満 9 36.0

60.0-70.0未満 16 64.0

70.0-80.0未満 0 0.0

80.0-90.0未満 0 0.0

90.0以上 0 0.0

平均値 61.57

標準偏差 4.54

中央値 61.40

最小値 51.0

最大値 69.1

BMI（kg/m2） 18.5-20.0未満 6 24.0

20.0-22.5未満 16 64.0

22.5-25.0 3 12.0

平均値 21.00

標準偏差 1.53

中央値 21.20

最小値 18.5

最大値 24.4

合併症の有無無 25 100.0

有 0 0.0

項目カテゴリーGroup 1

377


表 2.7.6.16―3 被験者背景（安全性解析対象集団）（2／2）

N=19

被験者数 %

性別男 19 100.0

人種日本人 19 100.0

年齢（歳） 20-30未満 17 89.5

30-40未満 2 10.5

40-50 0 0.0

平均値 25.8

標準偏差 3.2

中央値 25.0

最小値 22

最大値 34

身長(cm) 150未満 0 0.0

150-160未満 0 0.0

160-170未満 9 47.4

170-180未満 10 52.6

180以上 0 0.0

平均値 170.7

標準偏差 4.7

中央値 172.0

最小値 162

最大値 178

体重(kg) 50.0-60.0未満 6 31.6

60.0-70.0未満 11 57.9

70.0-80.0未満 2 10.5

80.0-90.0未満 0 0.0

90.0以上 0 0.0

平均値 62.46

標準偏差 5.64

中央値 62.50

最小値 54.7

最大値 75.8

BMI（kg/m2） 18.5-20.0未満 6 31.6

20.0-22.5未満 8 42.1

22.5-25.0 5 26.3

平均値 21.45

標準偏差 1.83

中央値 21.90

最小値 18.5

最大値 24.3

合併症の有無無 19 100.0

有 0 0.0

項目カテゴリーGroup 2

BMI：body mass index，N：合計被験者数．

5.3.3.4―1 表 11.2―1 より引用

378


(3) 薬物動態

1) カナグリフロジンの薬物動態に及ぼすテネリグリプチンの影響（Group 1）

カナグリフロジン 200 mg を単独投与又はカナグリフロジン 200 mg 及びテネリグリプチン

40 mg を併用投与した際の血漿中カナグリフロジン濃度推移を図 2.7.6.16―1 に，カナグリフ

ロジンの薬物動態パラメータの記述統計量を表 2.7.6.16―4 に，カナグリフロジンの薬物動態

パラメータに対するテネリグリプチン併用投与の影響を表 2.7.6.16－5 に示した．

Group 1 では，カナグリフロジンの AUC0-72h及び Cmaxを主評価パラメータとしてカナグリ

フロジンの薬物動態パラメータに対するテネリグリプチン併用投与の影響を検討した．カナ

グリフロジン 200 mg を単独投与又はカナグリフロジン 200 mg 及びテネリグリプチン 40 mg

を併用投与した際のカナグリフロジンの平均血漿中濃度は同様の推移を示した．AUC0-72h の

幾何平均値の比（併用投与時/単独投与時）は 0.982，その 90%信頼区間は 0.955～1.011 であ

り，Cmax の幾何平均値の比は 0.982，その 90%信頼区間は 0.880～1.095 であった．AUC0-72h

及び Cmaxの幾何平均値の比の 90%信頼区間は事前に規定した範囲（0.80～1.25）内であった

ことから，カナグリフロジンの薬物動態はテネリグリプチン併用投与による影響を受けず，

薬物動態学的な相互作用はないと判定した．

平均値＋SD

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72

血漿

中濃

度（ng

/m

L）

時間（hr）

TA-7284 200 mg 単独投与(N=25)

TA-7284 200 mg 及び

テネリグリプチン40 mg 併用投与(N=25)

TA-7284：カナグリフロジン，SD：標準偏差，N：合計被験者数．

図 2.7.6.16―1 血漿中カナグリフロジン濃度推移（リニアプロット）（薬物動態解析対象集

団） 5.3.3.4―1 図 11.4.1.1.1―1 より引用

379


表 2.7.6.16－4 カナグリフロジンの薬物動態パラメータの記述統計量（薬物動態解析対象集団）

NC：Not calculated

幾何平均値及び変動係数は0が算出対象に含まれる場合は算出せず，「NC」と表示する

Cmax Tmax AUC0-24hr AUC0-72hr AUC0-t AUC0-∞ t1/2 Kel MRT0-∞ CL/F

(ng/mL) (hr) (ng・hr/mL) (ng・hr/mL) (ng・hr/mL) (ng・hr/mL) (hr) (/hr) (hr) (L/hr)

Group 1 被験者数 25 25 25 25 25 25 25 25 25 25

TA-7284 200 mg 単独投与平均値 2125.4794 1.6 12639 15681 15681 16063 14.10 0.0543 14.47 12.77

標準偏差 646.5618 0.7 2032 2538 2538 2571 4.77 0.0164 3.32 2.14

中央値 1971.4237 1.5 12394 15139 15139 15462 12.51 0.0554 14.38 12.93

最小値 1254.4017 1.0 9061 10488 10488 10522 8.39 0.0276 9.42 9.49

最大値 3183.9272 3.0 16385 20773 20773 21085 25.07 0.0826 22.19 19.01

幾何平均値 2032.8840 1.5 12484 15483 15483 15863 13.40 0.0517 14.11 12.61

変動係数(%) 31.2 42.0 16.1 16.4 16.4 16.4 33.1 33.1 23.1 16.4

Group 1 被験者数 25 25 25 25 25 24 24 24 24 24

TA-7284 200 mg 平均値 2053.9118 1.7 12480 15389 15389 15796 13.26 0.0559 13.67 12.99

及び標準偏差 506.7000 0.5 1997 2436 2436 2558 3.81 0.0138 2.90 2.14

テネリグリプチン 40 mg 併用投与中央値 1957.5942 1.5 12263 15361 15361 15706 11.82 0.0587 12.95 12.74

最小値 1261.0984 1.0 9400 11402 11402 11453 8.91 0.0310 10.21 9.45

最大値 3221.0112 3.0 17088 20787 20787 21157 22.36 0.0778 19.63 17.46

幾何平均値 1995.5326 1.6 12332 15207 15207 15597 12.80 0.0542 13.39 12.82

変動係数(%) 24.9 30.3 15.7 15.8 15.8 16.5 27.2 27.2 20.6 16.5

Group 1 被験者数 25 25 25 25 25 24 24 24 24 24

TA-7284 200 mg 単独投与平均値 1.034 0.1 0.990 0.986 0.986 0.982 0.996 1.037 0.975 1.026

に対する標準偏差 0.366 0.7 0.069 0.081 0.081 0.087 0.170 0.206 0.133 0.093

TA-7284 200 mg　及び中央値 0.955 0.0 1.000 0.988 0.988 0.982 1.030 0.973 0.952 1.019

テネリグリプチン 40 mg 併用投与最小値 0.529 -1.5 0.842 0.841 0.841 0.837 0.597 0.750 0.733 0.881

の比（併用投与/単独投与）* 最大値 2.027 1.0 1.104 1.127 1.127 1.135 1.335 1.673 1.239 1.195

変動係数(%) ＝ [exp（SD2）- 1]

1/2 ×100にて算出する．SDは対数変換値の標準偏差を示す．

*: Tmaxは，差の要約統計量を算出する．

Group用法要約統計量

TA-7284：カナグリフロジン．a：1 名は t1/2が算出できなかったため徐外し，n=24 となった． 5.3.3.4―1 表 11.4.1.1.1―1 より引用

a a a a a

a a a a a

380


表 2.7.6.16－5 カナグリフロジンの薬物動態パラメータに対するテネリグリプチン併用投

与の影響（主評価パラメータ）（薬物動態解析対象集団）

被験者数幾何平均値の比

（併用投与時／単独投与時）幾何平均値の比の90%信頼区間

AUC0-72hr (ng・hr/mL) 25 0.982 0.955　～　1.011

Cmax (ng/mL) 25 0.982 0.880　～　1.095

Group 1　TA-7284未変化体

TA-7284：カナグリフロジン． 5.3.3.4―1 表 11.4.1.1.2―1 より引用

2) テネリグリプチンの薬物動態に及ぼすカナグリフロジンの影響（Group 2）

テネリグリプチン 40 mg を単独投与又はカナグリフロジン 200 mg 及びテネリグリプチン

40 mg を併用投与した際の血漿中テネリグリプチン濃度推移を図 2.7.6.16―2 に，テネリグリ

プチンの薬物動態パラメータの記述統計量を表 2.7.6.16―6 に，テネリグリプチンの薬物動態

パラメータに対するカナグリフロジン併用投与の影響を表 2.7.6.16－7 に示した．

Group 2 では，テネリグリプチンの AUC0-72h及び Cmaxを主評価パラメータとしてテネリグ

リプチンの薬物動態パラメータに対するカナグリフロジン併用投与の影響を検討した．テネ

リグリプチン 40 mg を単独投与又はカナグリフロジン 200 mg 及びテネリグリプチン 40 mg

を併用投与した際のテネリグリプチンの平均血漿中濃度は同様の推移を示した．AUC0-72h の

幾何平均値の比は 0.983，その 90%信頼区間は 0.940～1.028 であり，Cmax の幾何平均値の比

は 0.976，その 90%信頼区間は 0.903～1.056 であった．AUC0-72h及び Cmax の幾何平均値の比

の 90%信頼区間は事前に規定した範囲（0.80～1.25）内であったことから，テネリグリプチ

ンの薬物動態はカナグリフロジン併用投与による影響を受けず，薬物動態学的な相互作用は

ないと判定した．

平均値＋ SD

0

100

200

300

400

500

600

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72

血漿

中濃

度（ng

/mL）

時間（hr）

テネリグリプチン40 mg 単独投与(N=18)

テネリグリプチン40 mg 及び

TA-7284 200 mg 併用投与(N=18)

TA-7284：カナグリフロジン，SD：標準偏差，N：合計被験者数．

図 2.7.6.16―2 血漿中テネリグリプチン濃度推移（リニアプロット）（薬物動態解析対象集

団） 5.3.3.4―1 図 11.4.1.1.1―3 より引用

381


表 2.7.6.16－6 テネリグリプチンの薬物動態パラメータの記述統計量（薬物動態解析対象集団） NC：Not calculated

幾何平均値及び変動係数は0が算出対象に含まれる場合は算出せず，「NC」と表示する

Cmax Tmax AUC0-24hr AUC0-72hr AUC0-t AUC0-∞ t1/2 Kel MRT0-∞ CL/F

(ng/mL) (hr) (ng・hr/mL) (ng・hr/mL) (ng・hr/mL) (ng・hr/mL) (hr) (/hr) (hr) (L/hr)

Group 2 被験者数 18 18 18 18 18 18 18 18 18 18

テネリグリプチン40 mg 単独投与平均値 458.3 1.1 2651.8 3494.3 3494.3 3781.2 24.0 0.0306 21.5 10.89

標準偏差 78.75 0.6 337.9 534.4 534.4 646.3 6.5 0.0068 5.5 1.96

中央値 485.3 1.0 2625.7 3391.8 3391.8 3635.5 21.8 0.0318 20.2 11.01

最小値 272.5 0.5 1892.2 2534.8 2534.8 2612.4 16.9 0.0183 12.0 8.16

最大値 545.9 3.0 3249.4 4526.5 4526.5 4902.7 37.9 0.0411 32.3 15.31

幾何平均値 450.8 1.0 2630.9 3455.2 3455.2 3727.9 23.3 0.0297 20.9 10.73

変動係数(%) 19.6 46.2 13.2 15.6 15.6 17.6 25.1 25.1 25.8 17.6

Group 2 被験者数 18 18 18 18 18 18 18 18 18 18

TA-7284 200 mg 平均値 444.9 1.1 2595.4 3457.0 3457.0 3699.5 22.1 0.0325 20.7 11.20

及び標準偏差 66.58 0.3 409.5 683.1 683.1 743.6 4.8 0.0059 4.2 2.08

テネリグリプチン 40 mg 併用投与中央値 446.3 1.0 2489.5 3371.1 3371.1 3540.0 20.7 0.0336 20.5 11.31

最小値 331.8 0.5 1878.8 2516.8 2516.8 2867.2 16.2 0.0188 14.7 7.62

最大値 579.4 2.0 3498.5 4943.9 4943.9 5250.4 36.9 0.0427 31.0 13.95

幾何平均値 440.1 1.1 2565.7 3396.3 3396.3 3632.9 21.7 0.0320 20.3 11.01

変動係数(%) 15.3 29.0 15.7 19.4 19.4 19.6 19.8 19.7 20.0 19.6

Group 2 被験者数 18 18 18 18 18 18 18 18 18 18

テネリグリプチン40 mg 単独投与平均値 0.994 0.0 0.978 0.989 0.989 0.981 0.972 1.130 1.000 1.032

に対する標準偏差 0.204 0.7 0.072 0.111 0.111 0.113 0.307 0.395 0.239 0.117

TA-7284 200 mg　及び中央値 0.995 0.0 0.988 0.972 0.972 0.962 0.964 1.037 0.946 1.040

テネリグリプチン 40 mg 併用投与最小値 0.666 -2.0 0.838 0.820 0.820 0.802 0.453 0.522 0.554 0.795

の比（併用投与/単独投与）* 最大値 1.633 1.0 1.128 1.317 1.317 1.258 1.912 2.201 1.542 1.247

変動係数(%) ＝ [exp（SD2）- 1]

1/2 ×100にて算出する．SDは対数変換値の標準偏差を示す．

*: Tmaxは，差の要約統計量を算出する．

Group用法要約統計量

TA-7284：カナグリフロジン． 5.3.3.4―1 表 11.4.1.1.1―2 より引用

382


表 2.7.6.16－7 テネリグリプチンの薬物動態パラメータに対するカナグリフロジン併用投

与の影響（主評価パラメータ）（薬物動態解析対象集団）

被験者数幾何平均値の比

（併用投与時／単独投与時）幾何平均値の比の90%信頼区間

AUC0-72hr (ng・hr/mL) 18 0.983 0.940　～　1.028

Cmax (ng/mL) 18 0.976 0.903　～　1.056

Group 2　テネリグリプチン未変化体

5.3.3.4―1 表 11.4.1.1.2―2 より引用

(4) 薬力学

テネリグリプチン 40 mg を単独投与又はカナグリフロジン 200 mg 及びテネリグリプチン

40 mgを併用投与した際の活性型GLP-1及び総GLP-1の血漿中濃度推移を図 2.7.6.16―3に，

薬力学的パラメータの平均値の差（併用投与時－単独投与時）及びその 95%信頼区間を表

2.7.6.16―8 に示した．

カナグリフロジン 200 mg 及びテネリグリプチン 40 mg を併用投与した際の活性型 GLP-1

及び総 GLP-1 の血漿中濃度は，いずれも単独投与時と比較し高値で推移した．

活性型GLP-1及び総GLP-1の薬力学的パラメータに対するカナグリフロジン併用投与の影

響を検討した．活性型 GLP-1 の Cmaxの平均値の差（併用投与時－単独投与時）は 0.96 pmol/L，

その 95%信頼区間は -1.03～2.95 pmol/L，tmaxの平均値の差は -0.4 時間，その 95%信頼区間

は -0.9～0.2時間，AUC0-4hの平均値の差は 2.9 pmol⋅h/L，その 95%信頼区間は 1.1～4.7 pmol⋅h/L，

AUC0.5-4hの平均値の差は 2.9 pmol⋅h/L，その 95%信頼区間は 1.1～4.7 pmol⋅h/L であった．これ

らの薬力学的パラメータのうち，AUC0-4h及び AUC0.5-4hは，カナグリフロジン 200 mg 及びテ

ネリグリプチン 40 mg を併用投与することによる増加が認められた．

総 GLP-1 の Cmaxの平均値の差は 2.98 pmol/L，その 95%信頼区間は -0.24～6.19 pmol/L，tmax

の平均値の差は -0.7 時間，その 95%信頼区間は -1.4～0.0 時間，AUC0-4hの平均値の差は 11.5

pmol⋅h/L，その 95%信頼区間は 7.8～15.2 pmol⋅h/L，AUC0.5-4hの平均値の差は 10.8 pmol⋅h/L，

その 95%信頼区間は 7.7～14.0 pmol⋅h/L であった．これらの薬力学的パラメータのうち，

AUC0-4h及び AUC0.5-4hは，カナグリフロジン 200 mg 及びテネリグリプチン 40 mg を併用投与

することによる増加が認められた．

383


平均値＋SD 平均値＋SD

0

5

10

15

0 1 2 3 4

活性

型G

LP-1

濃度

(pm

ol/

L)

時間（hr）



TA-7284 200 mg 併用投与(N=18)

0

5

10

15

0 1 2 3 4

総G

LP-1

濃度

(pm

ol/

L)

時間（hr）



TA-7284 200 mg 併用投与(N=18)

↑食事開始

↑食事開始

TA-7284：カナグリフロジン，SD：標準偏差，N：合計被験者数

図 2.7.6.16―3 活性型 GLP-1 濃度及び総 GLP-1 濃度推移（リニアプロット）（薬力学的評

価の解析対象集団） 5.3.3.4―1 図 11.4.1.2.1―1

表 2.7.6.16―8 テネグリプチンの薬力学的パラメータに対するカナグリフロジン併用投与

の影響（薬力学解析対象集団）

テネリグリプチン40 mg TA-7284 200 mg

単独投与及び

テネリグリプチン 40 mg

併用投与

被験者数平均値平均値平均値の差

（併用投与時－単独投与時）平均値の

差の95%信頼区間

活性型GLP-1 CmaxGLP-1 (pmol/L) 18 4.93 5.89 0.96 -1.03　～　2.95

Tmax GLP-1 (hr) 18 2.0 1.6 -0.4 -0.9　～　0.2

AUC0-4hr GLP-1 (pmol・hr/L) 18 10.0 12.9 2.9 1.1　～　4.7

AUC0.5-4hr GLP-1 (pmol・hr/L) 18 9.6 12.5 2.9 1.1　～　4.7

総GLP-1 CmaxTGLP-1 (pmol/L) 18 10.45 13.42 2.98 -0.24　～　6.19

Tmax TGLP-1 (hr) 18 2.0 1.3 -0.7 -1.4　～　0.0

AUC0-4hr TGLP-1 (pmol・hr/L) 18 22.8 34.3 11.5 7.8　～　15.2

AUC0.5-4hr TGLP-1 (pmol・hr/L) 18 21.5 32.3 10.8 7.7　～　14.0

薬力学的パラメータ

テネリグリプチン40 mg 単独投与

に対する

TA-7284 200 mg及びテネリグリプチン 40 mg

併用投与

TA-7284：カナグリフロジン．

5.3.3.4―1 表 11.4.1.2.2―1 より引用

(5) 安全性

1) 有害事象

MedDRA/J SOC 別 PT 別の有害事象を表 2.7.6.16―9 に，MedDRA/J SOC 別 PT 別の副作用

を表 2.7.6.16―10 に示した．

有害事象の発現被験者数（発現率）及び発現件数は，Group 1 で 25 名中 3 名（12.0%）に 3

件，Group 2 で 19 名中 1 名（5.3%）に 1 件認められた．内訳は，Group 1 で鼻咽頭炎が 2 名

（8.0%）に 2 件，頭痛が 1 名（4.0%）に 1 件，発現時期区分 3 に発現し，Group 2 で全身紅

斑が 1 名（5.3%）に 1 件，発現時期区分 2 に発現した．発現した有害事象の程度はいずれも

軽度であった．カナグリフロジンの副作用は Group 2 で発現した全身紅斑 1 件であり，テネ

384


リグリプチンの副作用はなかった．発現した有害事象は，すべて回復した．

385


表 2.7.6.16―9 器官別大分類別基本語別有害事象（安全性解析対象集団） Group 1

有害事象


（基本語）

計 0 0 0.0 0 0 0.0 3 3 12.0 3 3 12.0

感染症および寄生虫症 0 0 0.0 0 0 0.0 2 2 8.0 2 2 8.0

鼻咽頭炎 0 0 0.0 0 0 0.0 2 2 8.0 2 2 8.0

神経系障害 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 4.0 1 1 4.0

頭痛 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 4.0 1 1 4.0

発現時期区分：

1. 試験期間Ⅰの被相互作用薬の投与後から試験期間Ⅱの相互作用薬投与までに発現

2. 試験期間Ⅱの相互作用薬投与後から試験期間Ⅱの被相互作用薬及び相互作用薬併用投与までに発現

3. 試験期間Ⅱの被相互作用薬及び相互作用薬併用投与後に発現

Group 2

有害事象


（基本語）

計 0 0 0.0 1 1 5.3 0 0 0.0 1 1 5.3

皮膚および皮下組織障害 0 0 0.0 1 1 5.3 0 0 0.0 1 1 5.3

全身紅斑 0 0 0.0 1 1 5.3 0 0 0.0 1 1 5.3

発現時期区分：1. 試験期間Ⅰの被相互作用薬の投与後から試験期間Ⅱの相互作用薬投与までに発現



発現件数発現被験者数発現割合（%）発現件数発現被験者数発現割合（%）

N=19 N=19 N=18 N=19


Group 2

発現時期区分：1 発現時期区分：2 発現時期区分：3 安全性評価期間全体

テネリグリプチン40 mg単回投与 TA-7284 200 mg 反復投与 TA-7284 200 mg 及び

テネリグリプチン40 mg 併用投与


N=25 N=25 N=25 N=25


Group 1


TA-7284 200 mg 単独投与テネリグリプチン 40 mg 反復投与TA-7284 200 mg 及び

テネリグリプチン 40 mg 併用投与


5.3.3.4―1 表 12.2.2―1 より引用

386


表 2.7.6.16－10 器官別大分類別基本語別副作用（安全性解析対象集団） Group 2

治験薬

副作用


（基本語）

計 0 0 0.0 1 1 5.3 0 0 0.0 1 1 5.3皮膚および皮下組織障害 0 0 0.0 1 1 5.3 0 0 0.0 1 1 5.3

全身紅斑 0 0 0.0 1 1 5.3 0 0 0.0 1 1 5.3

発現時期区分：

1. 試験期間Ⅰの被相互作用薬の投与後から試験期間Ⅱの相互作用薬投与までに発現




N=19 N=19 N=18 N=19


Group 2


テネリグリプチン40 mg単回投与 TA-7284 200 mg 反復投与 TA-7284 200 mg 及び

テネリグリプチン40 mg 併用投与


5.3.3.4―1 表 12.2.2―2 より引用

387



治験期間中に死亡，その他の重篤な有害事象はなかった．


有害事象の発現により Group 2 の 1 名が治験を中止した．中止に至った被験者 1 名（被験

者番号：T100212）は試験期間 II の Day 2 のカナグリフロジン投与後に軽度の全身紅斑を発

現した．治験責任（分担）医師によりカナグリフロジンとの因果関係は合理的な可能性あり

と判断され，テネリグリプチンとの因果関係は，テネリグリプチン投与 15 日後に発現した事

象であることから，合理的な可能性なしと判断された．本事象は，アレグラ錠，リンデロン

―VG 軟膏，セレスタミン錠による処置で回復した．

4) 臨床検査

治験期間を通して，血液学的検査及び生化学検査の各検査項目について平均値の推移には

投与前後で特記すべき変動は見られなかった．尿検査においても特記すべき変化は認められ

なかった．


血圧，脈拍数，体温において，平均値の推移について特記すべき変動は認められなかった．

また，いずれの被験者においても特記すべき変動は認められなかった．

6) 心電図

12 誘導心電図のパラメータの平均値の推移について特記すべき変動は認められなかった．

また，いずれの被験者においてもパラメータの推移について特記すべき変動は認められず，

臨床的に意義のある異常所見は認められなかった．


388


2.7.6.16.3 結論

(1) カナグリフロジンとテネリグリプチンの併用投与による薬物動態学的な相互作用はない

と考えられた．

(2) カナグリフロジン 200 mg とテネリグリプチン 40 mg を併用投与した際の薬力学的作用

を探索的に検討した結果，活性型 GLP-1 及び総 GLP-1 の血漿中濃度は，いずれも単独投

与時と比較して高値で推移した．

(3) カナグリフロジンとテネリグリプチンの併用投与による安全性に問題はなく，忍容性は

良好であった．

389


2.7.6.17 リファンピシンとの薬物相互作用試験／海外（DIA1029）


2.7.6.17.1 試験方法

表 2.7.6.17－1 試験方法（1／5）項目内容

試験課題名 An Open-Label, Fixed-Sequence Study to Assess Effects of Steady-State Rifampin on the Single-Dose Pharmacokinetics of Canagliflozin in Healthy Subjects


目的主目的健康被験者にカナグリフロジンを単回投与したときの薬物動態に及

ぼす定常状態のリファンピシン（国際一般名で記載．5.3.3.4―2 では

米国薬局方で rifampin と表記）の影響を評価する．

副次目的安全性及び忍容性を評価する．


試験デザイン単施設，非盲検，Fixed-Sequence 試験

被験者数計画時：14 名解析時：薬物動態解析対象被験者数 14 名

安全性解析対象被験者数 14 名〔被験者数の設定根拠〕健康被験者にカナグリフロジンを単回投与した試験結果（DIA1017 試

験）より，カナグリフロジンの AUCs 及び Cmaxの被験者内変動係数は

20%以下と推定された． AUC 及び Cmaxの被験者内変動係数を 20%とし，リファンピシン反復投

与の併用及び非併用下でカナグリフロジンを単回投与したときのカナ

グリフロジンの薬物動態パラメータの平均値の比が真値の 86～116%（90%信頼区間）の間であることを示すためには，12 名で十分である

と考えた．脱落者を見込んで，14 名を組み入れることとした．試験を完了する被験者数が 12 名より少ない場合には，追加の被験者を

組み入れることとした．初の 2 名の脱落者は入れ替えないこととし

た．被験者の脱落により，試験完了者数が 12 名を下回る場合には，試

験を完了する被験者数が 12 名になるまで入れ替えを行うこととした．

入れ替えを行う被験者の性別は，入れ替えられる被験者の性別と同じ

とした．


に署名し，本試験に参加する意思がある者

390


表 2.7.6.17－1 試験方法（2／5）項目内容

対象（続き） (3) ファーマコゲノミクス検討（Part 1）のために，ファーマコゲノミ

クス試験用血液検体（10 mL）を採血することに同意する者．また，

被験者は将来のファーマコゲノミクス検討（Part 2）のため，任意

の DNA サンプルの保存について同意するかを尋ねられる．Part 2への参加は本試験参加にとって必須ではない．

(4) 本試験の治験実施計画書に規定された禁止事項及び制限事項を遵


性月経がない）した者，又は外科的な避妊処置（子宮摘出，両側

の卵巣摘出，卵管結紮，又は妊娠を不可能にするその他の方法；

被験者は避妊処置を受けたという医学的な証拠書類を提供しなけ

らばならない）を受けた者 (6) 女性被験者では，スクリーニング期間中及び Day -1 での血清 hCG

妊娠検査が陰性である者 (7) 男性被験者では，試験期間中及び治験薬終投与後 3 ヶ月間に治

験担当医師が認める適切な避妊方法（例えば，精管切除，ダブル

バリア法，女性パートナーが有効な避妊方法を行う）を行う者，

並びに精子提供を行わない者 (8) BMI が 18 kg/m2 以上，30 kg/m2 以下で，かつ体重が 50 kg 以上の者


張期血圧が 90 mmHg 以下の者．血圧が範囲外の者は，同日に 2 回

まで再検査が認められる．〔除外基準〕以下の主要な基準のいずれかに合致する者は，本試験の参加から除外






師が当該被験者を除外すべき又は試験結果の解釈に影響すると考

える他の疾患の既往歴や現病歴のある者 (2) スクリーニング期間中又は Day -1 の血液学的検査，血液生化学検

査（基準値範囲上限を超える ALT，AST，ビリルビン又はクレア

チニンを含む）又は尿検査で臨床的に重要な異常値を示すと治験

担当医師が評価した者 (3) スクリーニング期間中又は Day -1 の検査で，身体所見，バイタル

サイン又は12誘導心電図に臨床的に重要な異常があると治験担当

医師が評価した者

391


表 2.7.6.17－1 試験方法（4／5）項目内容


期間（続き）の治験薬服薬は絶食下で行い，服薬後更に 4 時間絶食を続けた．その他の治験薬投与日は，同様に絶食下で服薬し，服薬後更に 1 時間

絶食を続けた．

治療期間 (1) スクリーニング期間：20 日間（Day -21～-2） (2) オープンラベル期間：14 日間（Day -1～13） (3) 治療終了／追跡期間：退院後 5～7 日間

評価項目 (1) 薬物動態 1) 血漿中カナグリフロジン及び M7，M5 濃度 2) 尿中カナグリフロジン及び M7，M5 濃度 3) 血漿中リファンピシン濃度（Day 9 及び Day 10 の投与 2 時間後）

4) 薬物動態パラメータ・カナグリフロジン

Day 1 及び Day 10 の Cmax，tmax，AUC0-last，AUC0-∞，t1/2，Cmaxの

M/P 比，AUC0-∞の M/P 比 Day 1 及び Day 10 の Aet1-t2，Ae，Ae %，CLR


験では UGT1A9 及び UGT2B4 のジェノタイピングを実施した．

2) 本試験終了後の遺伝子解析のための DNA を保存した． (3) 安全性試験期間を通じて，有害事象（低血糖症を含む），バイタルサイン（血

圧，脈拍数，体温），12 誘導心電図検査，臨床検査（血液学的検査，

血液生化学検査，尿検査）及び身体所見を調査し，安全性及び忍容

性を評価した．


ュール表 2.7.6.17－2 に示した．

統計手法 (1) 被験者背景少なくとも治験薬を 1 回投与されたすべての被験者の年齢，BMI，体

重，身長及び腎機能について記述統計量を算出した．性別及び人種

は一覧表にした． (2) 薬物動態

カナグリフロジン，M7 及び M5 の血漿中濃度の推移を投与群ごとに

図示した．血漿中及び尿中のカナグリフロジン，M7 及び M5 の各時

点濃度及び薬物動態パラメータについて，投与群ごとに記述統計量

を算出した．投与 2 時間後の血漿中リファンピシン濃度について，

記述統計量を算出した．対数変換したカナグリフロジンのAUC0-∞及びCmaxについて，投与｛リ

ファンピシン反復投与併用下（Day 10），非併用下（Day 1）のカナグ

リフロジンの単回投与｝を固定効果，被験者をランダム効果とした

混合効果モデルにより，リファンピシン併用及び非併用下における

幾何平均値の比と 90%信頼区間を算出した．M7 及び M5 の AUC0-∞

又は Cmaxについても同様の解析を実施した．

393


表 2.7.6.17－1 試験方法（5／5）項目内容

統計手法（続き） (3) ファーマコゲノミクス解析する遺伝子について，アレルと遺伝子型の頻度を表にした．カ

ナグリフロジン単独投与後及びカナグリフロジンとリファンピシン

併用投与後のカナグリフロジンと主代謝物のM7及びM5の薬物動態

パラメータの一部について，UGT1A9 及び UGT2B4 遺伝子型との関

連性を調べた．

(4) 安全性少なくとも治験薬を 1 回投与されたすべての被験者について安全性

と忍容性を評価した．臨床検査値，身体所見結果，バイタルサイン

及び 12 誘導心電図のベースライン値は，治験薬投与前に行った終

評価値と定義した．有害事象は MedDRA version 14.0 を用いてコーディングした．治験薬

投与後に発現した有害事象は投与群ごとに発現頻度を算出した．有

害事象による投与中止，高度又は重篤な有害事象を調査した．臨床

検査値は検査項目ごとで要約した．ベースライン及び各評価時点で

の各検査項目について記述統計量を算出した．ベースラインからの

変化は記述統計量を算出すると共にクロス表とした．基準値を逸脱

した検査結果を示した被験者を一覧表にした．12 誘導心電図測定値

は評価時点ごとに算出した．ベースラインからの変化量も算出した．

QTc 間隔及びベースラインからの変化量を評価時点ごとに記述統計

量を算出した．外れ値のカテゴリー分析は ICH E14 ガイダンスに従

い行った．QTc 間隔が 450 msec 超，480 msec 超又は 500 msec 超を示

した被験者の割合を，QTc 間隔のカテゴリーを用いて算出した．ま

た，QTc 間隔がベースラインから 30 msec 超又は 60 msec 超延長した

被験者の割合をカテゴリーを用いて算出した．治験責任医師が重要

と判断した 12 誘導心電図異常はすべて報告した．バイタルサインは

ベースラインからの変化量の記述統計量を算出した．異常値を示し

た被験者の発現頻度を算出した．すべてのバイタルサインのデータ

及び異常を示した被験者を一覧表とした．身体所見の異常は一覧表

とした．低血糖の発現頻度を投与群ごとに表にした．


試験実施期間 2011 年 7 月 12 日～2011 年 9 月 11 日

394


表 2.7.6.17－2 検査，観察スケジュール（1／2） Phase Screening Open-Label Treatment End-of-Study


Day -1

Day 1

Day 2

Day 3

Day 4

Days 5 to 8

Day 9

Day 10

Day 11

Day 12

Day 13 End-of-Study

Time

Predose 0 h

30 min

1 h 1 h 30 m

in 2 h 3 h 4 h 6 h 8 h

10 h 12 h 16 h

24 h

48 h

Predose 0 h

0 h

0 h 2 h

Predose 0 h

30 min

1 h 1 h 30 m

in 2 h 3 h 4 h 6 h 8 h

10 h 12 h 16 h

Predose 0 h

Predose 0 h

0 h Follow-up(b)

(or Early Withdrawal)

Screening Procedures Study informed consent × Pharmacogenomics informed consent × Inclusion and exclusion criteria × ×(a) Medical history × ×(a) Physical examination × ×(a) ×Height × Body weight × × ×Vital signs × × × × × × ×ECG × × × × ×Serology × Drug screening, alcohol test, and cotinine test

× ×

Open-Label Procedures Admission to study center × Pharmacogenomic blood sample × Administration of canagliflozin(c) × ×Administration of rifampicin(c) × × × × × ×Overnight stay continuousDischarge from study unit ×

Pharmacokinetic Procedures Blood samples for canagliflozin, M7 and M5

×(d) × × × × × × × × × × × × × ×(d) ×(d) × × × × × × × × × × × ×(d) ×(d) ×

Blood samples for rifampicin × ×Interval urine samples for canagliflozin, M7 and M5

0-4 h, 4-12 h, 12-24 h, 24 -48 h, 48-72 h 0-4 h, 4-12 h, 12-24 h, 24 -48 h, 48-72 h

Safety Procedures Chemistry × × × ×Hematology × × × ×Urinalysis × × × ×Serum pregnancy test × × ×Monitoring for hypoglycemia continuous(e)

Adverse events continuousConcomitant medication continuous

395


表 2.7.6.17－2 検査，観察スケジュール（2／2） See legend below

Legend

(a) Confirmation of information obtained during the Screening Phase.

(b) 5 to 7 days after discharge from the study.

(c) All study drugs will be taken between 8:00 and 9:00 a.m.

(d) To be collected approximately 5 minutes before study drug administration.

(e) If a subject shows signs and/or symptoms of hypoglycemia, a finger stick glucose measurement will be performed.


396


2.7.6.17.2 要約


本試験には適格性基準を満たした 14 名の被験者が組み入れられ，Day 1 にカナグリフロジ

ン 300 mg の単回経口投与，Day 4～9 にリファンピシン 600 mg の 1 日 1 回経口投与，Day 10

にカナグリフロジン 300 mg とリファンピシン 600 mg 併用投与，Day 11～12 にリファンピシ

ン 600 mg の 1 日 1 回経口投与を受けた．すべての被験者が試験を完了した．

すべての被験者の薬物動態データについて，薬物動態の評価と統計解析が行われた．また，

すべての被験者を安全性解析対象集団とした．

(2) 被験者背景

安全性解析対象集団における被験者背景を表 2.7.6.17－3 に示した．なお，薬物動態及びフ

ァーマコゲノミクスの解析対象集団における被験者背景は安全性解析対象集団における被験

者背景と同様であった．

被験者の内訳は，すべて男性被験者であり，年齢は 18～47 歳に分布し，平均年齢は 30.3

歳，平均 BMI は 23.9 kg/m2，平均体重は 75.0 kg であった．また，12 名（86%）がヒスパニ

ック又はラテン系以外の民族，2 名（14%）がヒスパニック又はラテン系民族であった．本

試験において，参加を妨げるような臨床的に重要な治療歴は報告されなかった．

表 2.7.6.17－3 被験者背景（安全性解析対象集団）被験者数，N 14

年齢（歳）平均（標準偏差）中央値範囲

30.3 (8.44) 26.5 (18；47)

性別，n（%）男 14 (100)

人種，n（%）黒人又はアフリカ系アメリカ人白人

3 (21) 11 (79)


2 (14) 12 (86)

体重（kg）平均（標準偏差）中央値範囲

75.0 (14.06) 74.3 (53；98)

身長（cm）平均（標準偏差）中央値範囲

176.8 (4.76) 176.4 (167；186)

BMI (kg/m2) 平均（標準偏差）中央値範囲

23.9 (3.71) 23.4 (18；29)


397


(3) 薬物動態

1) リファンピシン

Day 9（定常状態）のリファンピシン単独投与 2 時間後の血漿中リファンピシン濃度（平均

値±標準偏差）は 9156±2872 ng/mL であった．一方，Day 10 のカナグリフロジンとリファン

ピシン併用投与 2 時間後の血漿中リファンピシン濃度（平均値±標準偏差）は Day 9 より約

24%高く，11323±1946 ng/mL であった．


血漿中カナグリフロジン濃度の推移を図 2.7.6.17―1，薬物動態パラメータを表 2.7.6.17－

4，薬物動態パラメータの幾何平均値の比とその 90%信頼区間を表 2.7.6.17－5 に示した．

カナグリフロジン単独投与後，血漿中カナグリフロジン濃度は速やかに上昇し，tmaxは 1.00

～4.00 時間で，中央値は 2.00 時間であった．また，カナグリフロジンとリファンピシン併用

投与後の tmaxは 1.00～4.00 時間で，中央値は 1.79 時間であった．血漿中カナグリフロジンの

Cmax及び AUC0-∞は，カナグリフロジン単独投与に比べて，カナグリフロジンとリファンピシ

ン併用投与ではそれぞれ 28%及び 51%低く，見かけの t1/2 は約 13%短かった．

カナグリフロジン単独投与及びカナグリフロジンとリファンピシン併用投与 72 時間後ま

でのカナグリフロジンの Ae%は 1%未満であった．CLR はカナグリフロジン単独投与とカナ

グリフロジンとリファンピシン併用投与で同程度であった．

カナグリフロジン単独投与に対するカナグリフロジンとリファンピシン併用投与時のカナ

グリフロジンの AUC0-∞及び Cmaxの幾何平均値の比はそれぞれ 48.76%及び 71.75%であり，そ

の 90%信頼区間はいずれも 100%を含まなかった．

398



図 2.7.6.17―1 リファンピシン併用及び非併用下において，カナグリフロジンを投与した

ときの血漿中カナグリフロジン濃度の推移（平均値+標準偏差）（薬物動態

解析対象集団） 5.3.3.4―2 Figure 1 より引用

表 2.7.6.17－4 リファンピシン併用及び非併用下においてカナグリフロジンを投与したと

きの血漿中カナグリフロジンの薬物動態パラメータ，平均値（標準偏差）（薬

物動態解析対象集団）薬物動態パラメータ

カナグリフロジン+リファンピシン

併用投与 N=14

カナグリフロジン単独投与

N=14

Cmax (ng/mL) tmax (h) a AUC0-∞ (ng·h/mL) t1/2 (h) Ae % CLR (L/h)

1732 (385) 1.79 (1.00 – 4.00)

10489 (2535) 11.2 (3.22)

0.257 (0.127) 0.0791 (0.0477)

2474 (805) 2.00 (1.00 – 4.00)

21695 (6151) 12.9 (2.42)

0.578 (0.180) 0.0849 (0.0318)

N：合計被験者数． a：中央値（小値－大値）． 5.3.3.4―2 Table 5 より引用

399



きのカナグリフロジンの薬物動態パラメータの幾何平均値の比とその 90%信頼区間（薬物動

態統計解析対象集団）薬物動態パラメータ

幾何平均値


被験者内変動係数

(%)


+リファンピシン併用投与 (Test)

N=14


単独投与 (Reference)

N=14

AUC0-∞ (ng·h/mL) Cmax (ng/mL)

10210.73 1692.05

20938.95 2358.29

48.76 (43.69–54.43) 71.75 (61.13–84.21)

16.53 24.28


3) 代謝物 M7

血漿中 M7 濃度の推移を図 2.7.6.17―2，薬物動態パラメータを表 2.7.6.17－6，薬物動態パ

ラメータの幾何平均値の比とその 90%信頼区間を表 2.7.6.17－7 に示した．

カナグリフロジン単独投与に比べて，カナグリフロジンとリファンピシン併用投与後の血

漿中 M7 濃度はわずかながら速やかに上昇し，tmax は 2.00～4.00 時間で，中央値は 3.00 時間

であった．一方，カナグリフロジン単独投与後の tmaxは 2.00～6.00 時間で，中央値は 3.50 時

間であった．

カナグリフロジン単独投与に比べて，カナグリフロジンとリファンピシン併用投与では，

血漿中 M7 の Cmaxは約 23%高く，AUC0-∞は約 36%低く，見かけの t1/2 は約 20%短かった．

カナグリフロジンとリファンピシン併用投与時の血漿中 M7 の M/P 比は，カナグリフロジン

単独投与に比べて，Cmaxでは約 84%，AUC0-∞では約 39%高かった．

投与 72 時間後までの M7 の Ae%は，カナグリフロジン単独投与に比べて，カナグリフロ

ジンとリファンピシン併用投与では約 36%少なかった．CLR はカナグリフロジン単独投与と

カナグリフロジンとリファンピシン併用投与で同程度であった．

カナグリフロジン単独投与に対するカナグリフロジンとリファンピシン併用投与時の M7

の AUC0-∞及び Cmaxの幾何平均値の比はそれぞれ 67.57%及び 131.13%であり，90%信頼区間

はいずれも 100%を含まなかった．

400




ときの血漿中 M7 濃度の推移（平均値+標準偏差）（薬物動態解析対象集団） 5.3.3.4―2 Figure 2 より引用

表 2.7.6.17－6 リファンピシン併用及び非併用下においてカナグリフロジンを投与したとき

の血漿中M7 の薬物動態パラメータ，平均値（標準偏差）（薬物動態解析対象集

団）薬物動態パラメータ


併用投与 N=14


N=14

Cmax (ng/mL) tmax (h) a AUC0-∞ (ng·h/mL) t1/2 (h)

Cmax M/P 比 AUC0-∞ M/P 比 Ae% CLR (L/h)

2340 (631) 3.00 (2.00 – 4.00)

13390 (4560) b 10.7 (5.23) b 1.02 (0.328)

0.950 (0.319) b 12.8 (2.75) 4.33 (1.50)

1905 (943) 3.50 (2.00 – 6.00)

20771 (10728) 13.3 (2.65)

0.556 (0.170) 0.687 (0.233) 20.1 (5.72) 4.62 (1.62)

N：合計被験者数，r2 adj：自由度調整済みの決定係数． a：中央値（小値－大値）． b：n=13；1名は，消失相において血漿中濃度の変動が大きかったために除外した（r2 adj：0.8936）． 5.3.3.4―2 Table 7 より引用

401



きの M7 の薬物動態パラメータの幾何平均値の比とその 90%信頼区間（薬

物動態統計解析対象集団）薬物動態パラメータ

N

幾何平均値



(%)


併用投与 (Test)




13 a 14

12716.53 2258.19

18820.25 1722.15

67.57 (60.52–75.44) 131.13 (115.45–148.93)

15.86 19.20

N：合計被験者数，r2 adj：自由度調整済みの決定係数．

a：n=13；1 名は，カナグリフロジンとリファンピシン併用投与後，消失相において血漿中濃度の変動が大きかったため

に除外した（r2 adj：0.8936）．


4) 代謝物 M5

血漿中 M5 濃度の推移を図 2.7.6.17―3，薬物動態パラメータを表 2.7.6.17－8，薬物動態パ

ラメータの幾何平均値の比とその 90%信頼区間を表 2.7.6.17－9 に示した．

カナグリフロジン単独投与に比べて，カナグリフロジンとリファンピシン併用投与後の血

漿中 M5 濃度はわずかながらより速やかに上昇し，tmax は 2.00～4.00 時間で，中央値は 4.00

時間であった．一方，カナグリフロジン単独投与後の tmax は 3.00～10.00 時間で，中央値は

4.00 時間であった．

カナグリフロジン単独投与に比べて，カナグリフロジンとリファンピシン併用投与では，

血漿中 M5 の Cmaxは約 49%高かったが，AUC0-∞及び見かけの t1/2 は同程度であった．

カナグリフロジンとリファンピシン併用投与時の血漿中 M5 の M/P 比は，カナグリフロジ

ン単独投与に比べて，Cmax及び AUC0-∞では，いずれも約 119%高かった．

投与 72 時間後までの M5 の Ae%及び CLR は，カナグリフロジン単独投与及びカナグリフ

ロジンとリファンピシン併用投与で同程度であった．

カナグリフロジン単独投与に対するカナグリフロジンとリファンピシン併用投与時の M5

の AUC0-∞及び Cmax の幾何平均値の比は，それぞれ 104.12%及び 160.69%であり，AUC0-∞の

90%信頼区間は 100%を含んだが，Cmaxは含まなかった．

402




ときの血漿中 M5 濃度の推移（平均値+標準偏差）（薬物動態解析対象集団） 5.3.3.4―2 Figure 3 より引用


きの血漿中M5 の薬物動態パラメータ，平均値（標準偏差）（薬物動態解析対

象集団）薬物動態パラメータ


併用投与 N=14


N=14

Cmax (ng/mL) tmax (h) a AUC0-∞ (ng·h/mL) t1/2 (h)

Cmax M/P 比 AUC0-∞ M/P 比 Ae % CLR (L/h)

3616 (1095) 4.00 (2.00 – 4.00)

23122 (8944) b 13.1 (3.12) b 1.55 (0.413)

1.58 (0.502) b 8.67 (2.79)

1.73 (0.589)

2420 (1196) 4.00 (3.00 – 10.00)

21903 (9556) 12.4 (2.43)

0.707 (0.240) 0.733 (0.233) 9.23 (3.41)

1.87 (0.559)

N：合計被験者数，r2 adj：自由度調整済みの決定係数． a：中央値（小値－大値）． b：n=13；1 名は，消失相において血漿中濃度の変動が大きかったために除外した（r2 adj：

0.8644）． 5.3.3.4―2 Table 9 より引用

403



きの M5 の薬物動態パラメータの幾何平均値の比とその 90%信頼区間（薬

物動態統計解析対象集団）薬物動態パラメータ

N

幾何平均値



(%)


併用投与 (Test)




13 a 14

21522.27 3473.25

20671.19 2161.41

104.12 (92.83–116.78) 160.69 (134.22–192.38)

16.53 27.38

N：合計被験者数．，r2 adj：自由度調整済みの決定係数．

a：n=13；1 名は，カナグリフロジンとリファンピシン併用投与後，消失相において血漿中濃度の変動が大きかったため

に除外した（r2 adj：0.8644）．

5.3.3.4―2 Table 10 より引用


本試験では 1 名の被験者が UGT1A9*3 を有していた．同被験者におけるカナグリフロジン

単独投与後のカナグリフロジンの AUC0-∞及び Cmax は，UGT1A9*3 アレルを持たない被験者

におけるカナグリフロジンの AUC0-∞及び Cmax の範囲内であった．カナグリフロジンとリフ

ァンピシン併用投与の場合では，同被験者のカナグリフロジンの AUC0-∞及び Cmax は高値

を示し，UGT1A9*3 アレルを持たない被験者の平均値に比べて，それぞれ 40%及び 47%高い

値を示した．

(5) 安全性

1) 有害事象


表 2.7.6.17－11 に示した．

14 名中 9 名（64.3%）に有害事象が 1 件以上発現した．多くの有害事象はリファンピシン

600 mg の単独投与期間中に報告された．カナグリフロジン 300 mg 単独投与後には 3 名，カ

ナグリフロジン 300 mg とリファンピシン 600 mg 併用投与後では 2 名に有害事象が 1 件以上

発現した．カナグリフロジン単独投与後及びカナグリフロジンとリファンピシン併用投与後

の有害事象の発現頻度は低く，また 1 名以上に報告された事象はなかった．

カナグリフロジン 300 mg 単独投与後では，「腎および尿路障害」，「胃腸障害」及び「一般・

全身障害および投与部位の状態」の有害事象（SOC）｛いずれも 1 名（7.1%）｝が発現した．カ

ナグリフロジン単独投与後に認められた有害事象（PT）は多尿，腹部不快感及び口渇（いず

れも 1 名）であり，いずれもカナグリフロジン単独投与後にのみ報告された．カナグリフロ

ジンとリファンピシン併用投与後では，「胃腸障害」及び「一般・全身障害および投与部位の

状態」の有害事象（SOC）｛いずれも 1 名（7.1%）｝が発現し，PT 分類では齲歯及び血管穿刺

部位疼痛（いずれも 1 名）であり，いずれもカナグリフロジンとリファンピシン併用投与後

にのみ報告された．

すべての有害事象の程度は軽度で，一過性の発現であり，試験終了時までに回復した．

404


カナグリフロジン単独投与後に発現した口渇及び多尿の各 1 件は，治験薬との因果関係が

それぞれ「多分関連あり」及び「関連あり」と治験担当医師により判断された．カナグリフ

ロジンとリファンピシン併用投与後に発現した事象で治験薬との因果関係があるものはなか

った．




有害事象が発現した総発現件数又は総被験者数

3 3 (21.4) 8 7 (50.0) 2 2 (14.3) 13 9 (64.3)

胃腸障害 1 1 (7.1) 0 0 1 1 (7.1) 2 2 (14.3)

　腹部不快感 1 1 (7.1) 0 0 0 0 1 1 (7.1)

　齲歯 0 0 0 0 1 1 (7.1) 1 1 (7.1)

一般・全身障害および投与部位の状態

1 1 (7.1) 0 0 1 1 (7.1) 2 2 (14.3)

　口渇 1 1 (7.1) 0 0 0 0 1 1 (7.1)

　血管穿刺部位疼痛 0 0 0 0 1 1 (7.1) 1 1 (7.1)

傷害、中毒および処置合併症 0 0 1 1 (7.1) 0 0 1 1 (7.1)

　肉離れ 0 0 1 1 (7.1) 0 0 1 1 (7.1)

腎および尿路障害 1 1 (7.1) 7 6 (42.9) 0 0 8 6 (42.9)

　着色尿 0 0 6 6 (42.9) 0 0 6 6 (42.9)

　頻尿 0 0 1 1 (7.1) 0 0 1 1 (7.1)

　多尿 1 1 (7.1) 0 0 0 0 1 1 (7.1)

合計

(N=14)(N=14) (N=14) (N=14)

カナグリフロジンリファンピシンカナグリフロジン300 mg

300 mg 600 mg +リファンピシン600 mg



405



③（カナグリ

フロジンに

対する副作用）

④（カナグ

リフロジン

＋リファンピシンに対

する副作

用）

①+②+③ ①+②+④

2 2 (14.3) 7 6 (42.9) 0 0 0 9 9 6 (42.9)

一般・全身障害および投与部位の状態 1 1 (7.1) 0 0 0 0 0 1 1 1 (7.1)

口渇 1 1 (7.1) 0 0 0 0 0 1 1 1 (7.1)

腎および尿路障害 1 1 (7.1) 7 6 (42.9) 0 0 0 8 8 6 (42.9)

着色尿 0 0 6 6 (42.9) 0 0 0 6 6 6 (42.9)

頻尿 0 0 1 1 (7.1) 0 0 0 1 1 1 (7.1)

多尿 1 1 (7.1) 0 0 0 0 0 1 1 1 (7.1)

発現件数

n (%)

器官別大分類 (MedDRA ver.14.0)　基本語

副作用が発現した総発現件数又は総被験

者数

(N=14) (N=14) (N=14) (N=14)

発現件数① n (%) 発現件数② n (%)

発現件数

n (%)

カナグリフロジンリファンピシンカナグリフロジン300 mg+リファンピシン600 mg

合計

300 mg 600 mg




406



本試験期間中では死亡，その他の重篤な有害事象は報告されなかった．また，低血糖は報



本試験期間中では有害事象による試験中止は報告されなかった．

4) 臨床検査

治験担当医師により臨床的に重要であると考えられた血液学的検査値，血液生化学検査値

及び尿検査値の異常はなかった．また，有害事象として報告された臨床検査値異常はなかっ

た．しかし，Day 12 ではベースラインからの平均変化量で，血液学的検査項目のヘモグロビ

ンは約 5%，ヘマトクリット及び血小板数は約 7%，いずれも増加した．また，血液生化学検

査項目の γ-GTP は約 46%，クレアチニンは約 7%，リン酸塩及びマグネシウムは約 8%，いず

れも増加した．一方，ALT は約 8%，AST は約 4%，ビリルビンは約 37%，CK は約 36%，血

清尿酸塩は約 32%，いずれも減少した．


バイタルサイン（収縮期血圧，拡張期血圧，脈拍数，体温）及び体重において，ベースラ

インから明らかな治験薬投与に関連する変化は見られなかった．

試験期間中に，臨床的に重要な身体所見の異常や傾向はなかった．

6) 心電図

スクリーニング時，ベースライン（Day -1），Day 10, Day 12 及び追跡調査時に 12 誘導心電

図検査を行った．Day 10 及び Day 12 の 12 誘導心電図パラメータ（心拍数，PR 間隔，QRS

間隔，QT 間隔，QTcB，QTcF 及び RR 間隔）において，臨床的に意義のあるベースラインか

らの変化は見られなかった．12 誘導心電図パラメータでは基準範囲外を示すものも散見され

たが，一過性で，かつわずかな逸脱であり，投与量や投与期間に関連するような臨床的に重

要な傾向は観察されなかった．QTc 間隔で 450 msec 超を示す被験者はなく，また QTcB 又は

QTcF 間隔が 30 msec を超える被験者もなかった．臨床的に重要な 12 誘導心電図異常は報告

されなかった．


407


2.7.6.17.3 結論

(1) 薬物代謝酵素及びトランスポーターに対して強力かつ非選択的な誘導剤であるリファン

ピシンとカナグリフロジンを併用した結果，血漿中カナグリフロジンの Cmax及び AUC0-∞

はそれぞれ 28%及び 51%低下した．

(2) 健康成人被験者にカナグリフロジンとリファンピシンを併用投与したときの忍容性はお

おむね良好であった．

408


2.7.6.18 シクロスポリンとの薬物相互作用試験／海外（DIA1031）


2.7.6.18.1 試験方法

表 2.7.6.18－1 試験方法（1／5）項目内容

試験課題名 An Open-Label, Single Sequence Study to Assess the Effect of a Single Dose of Cyclosporine on the Steady-State Pharmacokinetics of JNJ-28431754 (Canagliflozin) in Healthy Adult Subjects


目的主目的：定常状態におけるカナグリフロジンの薬物動態に及ぼすシクロスポ

リン｛P 糖たん白（以下，P-gp）阻害剤｝単回経口投与の影響を評価

する．副次目的：安全性を評価する．


試験デザイン非盲検，単施設，I-sequence 試験

被験者数計画時：18 名解析時：薬物動態解析対象被験者数 18 名安全性解析対象被験者数 18 名〔被験者数の設定根拠〕健康被験者を対象にカナグリフロジンを反復投与した試験（DIA1002試験及び DIA1006 試験）のデータより，カナグリフロジンの AUC 及び

Cmaxの被験者内変動係数は 20%未満と推定された．カナグリフロジン

の薬物動態パラメータの被験者内変動係数を 20%とすると，カナグリ

フロジン単独投与に対するシクロスポリンとカナグリフロジン併用投

与の薬物動態パラメータ（AUC 及び Cmax）の幾何平均値の比が真値の

88.3～113.3%（90%信頼区間）の範囲内であることを示すためには，被

験者数は 16 名で十分であると考えた．16 名の被験者が試験を完了する

ことを確実にするために 18 名の被験者を登録することとした．被験者

数が 16 名を下回る場合には追加の被験者を登録することとした．




参加する機会を受ける者 (4) 本試験の治験実施計画書に規定された禁止事項及び制限事項を遵

守する意思がある者

409


表 2.7.6.18―1 試験方法（2／5）項目内容

対象（続き）

(5) 女性被験者では，閉経した者（18 ヶ月以上自発性月経がない又は

6 ヶ月以上無月経で，かつ血清 FSH が 40 IU/mL を超える期間が

18 ヶ月未満の者と定義），又は外科的な避妊処置を受けた者（子宮

摘出，両側の卵巣摘出又は卵管結紮を受けた者） (6) 男性被験者では，治験担当医師が認める適切な避妊方法（例えば，


行う）を行う者，並びに試験期間中及び試験終了後 3 ヶ月間に精

子提供を行わない者 (7) BMI が 18 kg/m2 以上，30 kg/m2 以下で，かつ体重が 50 kg 以上の者

(8) Cockroft-Gault 式による Ccr が 80 mL/min 以上の腎機能が正常な者 (9) 5 分間座位後の収縮期血圧が 90 mmHg 以上，140 mmHg 以下，拡

張期血圧が 90 mmHg 以下の者．スクリーニング期間中に，血圧が

基準値範囲を逸脱した者は，2 回まで再検査が認められる． (10) 非喫煙者〔除外基準〕以下の主要な基準のいずれかに合致する者は，本試験の参加から除外







と考える他の疾患の既往や現病歴のある者 (2) スクリーニング時又は治験実施医療機関入院時の血液学的検査，

血液生化学検査又は尿検査で臨床的に重要な異常があると治験担

当医師が評価した者 (3) スクリーニング時に罹患しているか又は Day -1 に継続している何

らかの慢性又は急性の感染症（気道，尿路，皮膚など）がある者．

結核又は症候性で血清学的に診断されたサイトメガロウイルス，

エプスタイン・バー（以下，EB）ウイルス感染症の現病歴がある

者 (4) スクリーニング時又は Day -1（治験実施医療機関入院時）の検査

で，身体所見，バイタルサイン又は 12 誘導心電図に臨床的に重要

な異常があると治験担当医師が評価した者 (5) 予定された初回治験薬投与前の 14 日以内に，アセトアミノフェン

及びホルモン補充療法を除く，処方箋薬又は非処方箋薬（ビタミン

剤又はハーブサプリメントを含む）を使用した者 (6) 過去 5 年以内に薬物又はアルコール乱用の既往歴がある，若しく

は既往を確信する根拠がある者 (7) スクリーニング時又は Day -1（治験実施医療機関入院時）のアル

コール又は薬物（バルビツール酸誘導体，アヘン，コカイン，カ

ンナビノイド類，幻覚薬，アンフェタミン類，ベンゾジアゼピン

410


表 2.7.6.18―1 試験方法（4／5）項目内容

治療期間 (1) スクリーニング期間：21 日間（Day -22～-2） (2) オープンラベル治療期間：11 日間（Day -1～10） (3) 追跡期間：14～18 日間（Day 8 の最終投与後）

評価項目 (1) 薬物動態 1) 血漿中カナグリフロジン濃度 2) 血漿中シクロスポリン濃度（シクロスポリン投与 2.5 時間後） 3) 薬物動態パラメータ・カナグリフロジン

Day 7 及び Day 8 の Cmax 及び tmax，AUC0-τ及び Day 2～8 の Ctrough

(2) ファーマコゲノミクス本試験とは別のファーマコゲノミクス検討の同意文書に署名が得ら

れた被験者からファーマコゲノミクス検討の採血を行った．本試験

では遺伝子解析は実施しなかった．

(3) 安全性試験期間を通じて，治験薬投与後に発現した有害事象の評価，決め

られた測定時点でのルーチンの臨床検査（血液学的検査，血液生化

学検査，尿検査），身体所見，バイタルサイン測定，心電図検査を調

査し，安全性及び忍容性を評価した．腎毒性，高カリウム血症，高血圧などのシクロスポリン投与と因果

関係がある特別な有害事象は，Day 8（高血圧のみ），Day 9，Day 10及び 2 回の追跡調査来院時に米国国立がん研究所共通毒性規準（以

下，NCI-CTC，version 4.0）でグレード化した．


ュール表 2.7.6.18―2 に示した．

統計手法

(1) 薬物動態血漿中カナグリフロジン濃度推移を投与群ごとに図示した．各測定

時点での血漿中濃度データ及び薬物動態パラメータは投与群ごとに

記述統計量を算出した．対数変換した AUC 及び Cmaxについて，混合効果モデル解析により，

カナグリフロジン単独群に対するカナグリフロジンとシクロスポリ

ン併用群の幾何平均値の比及びその 90%信頼区間を算出した．

(2) 安全性少なくとも治験薬が 1 回投与されたすべての被験者を安全性と忍容

性の解析対象とした．投与群ごとに，すべての臨床検査値及びバイ

タルサイン，12 誘導心電図測定のベースライン値は Day -1 で行った

最終評価の値と定義した．有害事象は投与群ごとに，発現率と種類を要約し，程度（軽度，中

等度，高度），治験薬投与との関連性（関連あり，多分関連あり，

関連あるかもしれない，関連は疑わしい，関連なし，情報なし）を

評価した．

412


表 2.7.6.18―1 試験方法（5／5）項目内容

統計手法（続き）臨床検査値は記述統計量を算出し，治験薬投与前後の変化をクロス

表にした．12 誘導心電図はベースラインからの変化量について算出

した．バイタルサインは記述統計量で示し，身体所見は一覧表とし

た．また，低血糖の発現率は投与群ごとに一覧表にした．シクロスポリン投与後の Day 9，Day 10 及び 2 回の追跡調査来院時に

おけるクレアチニン濃度の変化の NCI-CTC グレードについてのベー

スラインは，シクロスポリン投与前の Day 8 に測定した最終のクレア

チニン濃度とした．


試験実施期間 2011 年 3 月 1 日～2011 年 4 月 27 日

413


表 2.7.6.18－2 検査，観察スケジュール（1／2） Phase Screening Open-Label Study Day Days -22 to -2 Day -1 Day 1 Day 2 Day 3 Day 4 Day 5 Day 6

Time

Predose

0 h

Predose

0 h

Predose

0 h

Predose

0 h

Predose

0 h

Predose

0 h

Screening procedures Study informed consent × Pharmacogenomic informed consent × Inclusion and exclusion × × Medical history × ×a Physical examination × ×a Height and weightb × × ECG × × Vital signs × × Serology × Drug/alcohol screen × × Open-label procedures Admission to study center × Pharmacogenomic sample × Oral dose canagliflozin × × × × × ×Oral dose of cyclosporine Standarized meals Fnger stick glucose monitoringc continuous Overnight stay continuous Discharge from study site Pharmacokinetic (PK) procedures Blood samples for canagliflozin PK assessments × × × × × Blood sample for cyclosporine PK assessment Safety procedures Chemistry × × Haematology × × Urinalysis × × Follicle stimulating hormoned × 24 hour urine collection Body temperature Common toxicity criteria Adverse events continuousConcomitant medication continuous

a Review of information only. b Height is only measured at screening. c If symptoms indicative of hypoglycemia appear, blood glucose will be immediately measured via a “finger stick". d Follicle stimulating hormone will be measured only in women > 45 years of age who have had amenorrhea for at least 6 month and

less than 18 months before screening.

414


表 2.7.6.18―2 検査，観察スケジュール（2／2） Phase Open-Label Follow-upStudy Day Day 7 Day 8 Day 9 Day

10 End-of-Study

Time

Predose 0 h

+10 min

+30 min

+1 h +1 h 30 m

in +2 h +3 h +4 h +5 h +6 h

+10 h +12 h +16 h +24 h

-30 min

0 h +30 m

in +1 h

+1 h 30 min

+2 h +3 h +4 h +5 h +6 h

+10 h +12 h +16 h +24 h +28 h +32 h +36 h

+48 h

( Follow up: 7 to 10 days after

Day 8)

( Follow up: 14 to 18 days after Day 8) / Early Withdrawal

Screening procedures Study informed consent Pharmacogenomic informed consent Inclusion and exclusion Medical history Physical examination × ×Height and weightb × ×ECG × × × ×Vital signs × × × × × × × × × × × × × × ×Serology Drug/alcohol screen Open-label procedures Admission to study center Pharmacogenomic sample Oral dose canagliflozin × × Oral dose of cyclosporine × Standarized meals × × × ×Fnger stick glucose monitoringc continuousOvernight stay continuousDischarge from study site ×Pharmacokinetic (PK) procedures Blood samples for canagliflozin PK × × × × × × × × × × × × × × × × × × × × × × × × ×Blood sample for cyclosporine PK assessment × Safety procedures Chemistry × × × × ×Haematology × × × × ×Urinalysis × × ×Follicle stimulating hormoned 24 hour urine collection 0 - 24 and 24 - 48 hours after canagliflozin administrationBody temperature × × × × × × ×

Common toxicity criteria NCI-CTC will be evaluted after collection of vials signs and laboratory assessments as approporate × ×

Adverse events continuous Concomitant medication continuous a Review of information only. b Height is only measured at screening. c If symptoms indicative of hypoglycemia appear, blood glucose will be immediately measured via a “finger stick". d Follicle stimulating hormone will be measured only in women > 45 years of age who have had amenorrhea for at least 6 month and less than 18 months before screening. 5.3.3.4―3 Appendix 1 より引用

415


2.7.6.18.2 要約


本試験には 18 名の被験者が登録され，Day 1～7 にカナグリフロジン 300 mg の 1 日 1 回連

続経口投与，Day 8 にシクロスポリン 400 mg の単回経口投与と，その 30 分後に本剤 300 mg

の経口投与を受けた．登録されたすべての被験者が試験を完了した．早期中止した被験者は

なかった．

1 名は Day 8 のカナグリフロジン投与 20 分後に嘔吐が見られたことから，Day 8 のすべて

の薬物動態評価から除外した．また，カナグリフロジンとシクロスポリン併用群と比較する

カナグリフロジン単独群の統計解析からも除外した．

治験薬が投与されたすべての被験者（18 名）を安全性解析対象集団とした．

(2) 被験者背景


登録された 18 名のうち男性は 15 名（83%）であり，女性 3 名（17%）よりも多く，すべ

て白人（100%）であった．年齢は 25～53 歳に分布し，平均年齢は 42.1 歳，平均体重は 80.50

kg，平均 BMI は 25.667 kg/m2 であった．



3 (17) 15 (83)

人種，n（%）白人 18 (100)

民族，n（%）ヒスパニック又はラテン系以外 18 (100)


42.1 (9.57) 45.0

(25；53)


80.50 (9.282) 79.00

(66.0；94.0)


177.1 (8.62) 180.5

(160；188)


25.667 (2.3849) 26.040

(21.86；29.01) N：合計被験者数，n：部分集団における合計被験者数，BMI：body mass index． 5.3.3.4―3 Table 3 より引用

416


(3) 薬物動態

1) シクロスポリン

シクロスポリン投与 2.5 時間後の全血中シクロスポリン濃度の平均値（標準偏差）は 1375

（321） ng/mL であった．


血漿中カナグリフロジン濃度の Ctroughの平均値は Day 4 まで上昇し，その後に定常状態と

なった．Day 9，すなわちカナグリフロジン（最終投与）とシクロスポリンとの併用投与 24

時間後の血漿中カナグリフロジン濃度の Ctroughの平均値は最終投与直前（Day 8）の Ctroughの

平均値よりも約 24%高かった．

シクロスポリン併用及びカナグリフロジンを投与したときの血漿中カナグリフロジン濃度

推移を図 2.7.6.18―1 に，薬物動態パラメータを表 2.7.6.18―4 に，幾何平均値の比とその 90%

信頼区間を表 2.7.6.18―5 に示した．

血漿中カナグリフロジン濃度は速やかに上昇し，カナグリフロジン単独投与後の tmaxは 1.0

～3.0 時間で，その中央値は 2.0 時間であった．カナグリフロジンとシクロスポリン併用投与

後では，カナグリフロジンの tmaxは 1.5～6.0 時間で，その中央値はわずかに遅延し 4.0 時間

であった．

カナグリフロジンとシクロスポリン併用投与時におけるカナグリフロジンの AUC0-τ 及び

Cmax の幾何平均値の比は，カナグリフロジン単独投与時に対して，それぞれ 122.98%及び

100.81%であった．幾何平均値の比の 90%信頼区間は Cmaxでは 91.31～111.30%，AUC0-τでは

118.66～127.46%であった．

417



図 2.7.6.18―1 シクロスポリン併用及び非併用においてカナグリフロジンを投与したと

きの血漿中カナグリフロジン濃度推移（平均値+標準偏差）（薬物動態解析

対象集団） 5.3.3.4―3 Figure 1 より引用

表 2.7.6.18－4 シクロスポリン併用及び非併用下においてカナグリフロジンを投与した

ときの血漿中カナグリフロジンの薬物動態パラメータ，平均値（標準偏差）

（薬物動態解析対象集団）薬物動態パラメータシクロスポリン+カナグリフロジン併用投与カナグリフロジン単独投与

N Cmax (ng/mL) tmax (h) a AUC0-τ (ng·h/mL)

17 2923 (467)

4.00 (1.50–6.00) 27819 (5267)

18 2887 (735)

2.00 (1.00–3.00) 22158 (4203)



注：τは 24 時間．

注：併用投与群の被験者数は，被験者 1 名がカナグリフロジン投与 20 分後に嘔吐を発現し，すべての薬物動態解析から

除外したため 17 名であった．


418


表 2.7.6.18－5 シクロスポリン併用及び非併用下においてカナグリフロジンを投与したと

きのカナグリフロジンの薬物動態パラメータの幾何平均値の比とその 90%

信頼区間（薬物動態統計解析対象集団）


幾何平均値



(%)

カナグリフロジン+シクロスポリン

併用投与 (Test) N=17


単独投与 (Reference)N=17

AUC0-τ (ng·h/mL) Cmax (ng/mL)

27355.78 2887.13

22243.50 2864.03

122.98 (118.66 - 127.46) 100.81 (91.31 - 111.30)

5.98 17.64


注：τは 24 時間．



本試験では遺伝子型の検査は行わなかった．また，ファーマコゲノミクス検討に対する同

意を撤回した被験者はなかった．

(5) 安全性

1) 有害事象

MedDRA SOC 別 PT 別の有害事象を表 2.7.6.18―6 に，副作用を表 2.7.6.18―7 に示した．

18 名中 17 名（94.4%）に有害事象が 1 件以上発現した．カナグリフロジン 300 mg 及びシ

クロスポリン 400 mg の併用投与時には 18 名中 17 名（94.4%）に，カナグリフロジン単独投

与時（Day 1～8 の投与前）には 18 名中 6 名（33.3%）に有害事象が 1 件以上発現した．

カナグリフロジン単独投与時に最も多く認められた有害事象（SOC）は「胃腸障害」及び

「呼吸器、胸郭および縦隔障害」であった．カナグリフロジン単独投与時に最も多く認めら

れた有害事象（PT）は下痢，口腔咽頭痛であり，潮紅は見られなかった．下痢，便秘，早期

満腹，耳不快感，口腔咽頭痛，頭痛はカナグリフロジンとの因果関係は関連あるかもしれな

いと治験担当医師により判断された．アフタ性口内炎，便秘，早期満腹，口腔咽頭痛，上気

道閉塞，耳不快感及び背部痛はカナグリフロジン単独投与時のみ報告された．

一方，カナグリフロジンとシクロスポリン併用投与時に最も多く認められた有害事象

（SOC）は「血管障害」であり，すべて潮紅（軽度）であった．潮紅は，カナグリフロジン

とシクロスポリン併用投与の 0.4～2.2 時間後に発現し，0.4～4.7 時間持続した．すべての潮

紅はシクロスポリンとの因果関係は多分関連あり，カナグリフロジンとの因果関係は関連は

疑わしいと治験担当医師により判断された．浮動性めまい，頭痛，知覚過敏，消化不良，悪

心，腹部不快感，嘔吐，悪寒，熱感及び皮膚障害はシクロスポリンとの因果関係は多分関連

ありと治験担当医師により判断された．なお，潮紅，浮動性めまい，知覚過敏，精神運動亢

進，消化不良，悪心，腹部不快感，嘔吐，悪寒，熱感，空腹，鼻咽頭炎，口腔ヘルペス及び

皮膚障害はカナグリフロジンとシクロスポリン併用投与時にのみ報告された．

すべての有害事象の程度は軽度であり，カナグリフロジンとシクロスポリンの併用投与を

受けた 2 名の被験者を除き，すべての有害事象が試験終了時までに回復した．

419



器官別大分類 (MedDRA ver.13.1) (N=18)

　基本語発現件数 n (%) 発現件数 n (%) 発現件数 n (%)


又は総被験者数11 6 (33.3) 42 17 (94.4) 53 17 (94.4)

耳および迷路障害 1 1 (5.6) 0 0 1 1 (5.6)

　耳不快感 1 1 (5.6) 0 0 1 1 (5.6)

胃腸障害 4 3 (16.7) 12 7 (38.9) 16 7 (38.9)

　腹部不快感 0 0 1 1 (5.6) 1 1 (5.6)

　アフタ性口内炎 1 1 (5.6) 0 0 1 1 (5.6)

　便秘 1 1 (5.6) 0 0 1 1 (5.6)

　下痢 2 2 (11.1) 1 1 (5.6) 3 2 (11.1)

　消化不良 0 0 6 6 (33.3) 6 6 (33.3)

　悪心 0 0 3 3 (16.7) 3 3 (16.7)

　嘔吐 0 0 1 1 (5.6) 1 1 (5.6)

一般・全身障害および投与部位

の状態1 1 (5.6) 3 3 (16.7) 4 4 (22.2)

　悪寒 0 0 1 1 (5.6) 1 1 (5.6)

　早期満腹 1 1 (5.6) 0 0 1 1 (5.6)

　熱感 0 0 1 1 (5.6) 1 1 (5.6)

　空腹 0 0 1 1 (5.6) 1 1 (5.6)

感染症および寄生虫症 0 0 2 2 (11.1) 2 2 (11.1)

　鼻咽頭炎 0 0 1 1 (5.6) 1 1 (5.6)

　口腔ヘルペス 0 0 1 1 (5.6) 1 1 (5.6)

筋骨格系および結合組織障害 1 1 (5.6) 0 0 1 1 (5.6)

　背部痛 1 1 (5.6) 0 0 1 1 (5.6)

神経系障害 1 1 (5.6) 8 8 (44.4) 9 8 (44.4)

　浮動性めまい 0 0 4 4 (22.2) 4 4 (22.2)

　頭痛 1 1 (5.6) 2 2 (11.1) 3 3 (16.7)

　知覚過敏 0 0 1 1 (5.6) 1 1 (5.6)

　精神運動亢進 0 0 1 1 (5.6) 1 1 (5.6)

呼吸器、胸郭および縦隔障害 3 3 (16.7) 0 0 3 3 (16.7)

　口腔咽頭痛 2 2 (11.1) 0 0 2 2 (11.1)

　上気道閉塞 1 1 (5.6) 0 0 1 1 (5.6)

皮膚および皮下組織障害 0 0 2 2 (11.1) 2 2 (11.1)

　皮膚障害 0 0 2 2 (11.1) 2 2 (11.1)

血管障害 0 0 15 15 (83.3) 15 15 (83.3)

　潮紅 0 0 15 15 (83.3) 15 15 (83.3)

カナグリフロジン300 mg

+

合計

(N=18)カナグリフロジン300 mg

(N=18)シクロスポリン400 mg



420



器官別大分類 (MedDRA ver.13.1)　基本語

②（カナグリ

フロジンに対する副作

用）

③（カナグ

リフロジン＋シクロス

ポリンに対

する副作用）

①+② ①+③


総被験者数7 3 (16.7) 9 40 17 (94.4) 16 47 17 (94.4)

耳および迷路障害 1 1 (5.6) 0 0 0 1 1 1 (5.6)

　耳不快感 1 1 (5.6) 0 0 0 1 1 1 (5.6)

胃腸障害 3 2 (11.1) 2 12 7 (38.9) 5 15 7 (38.9)

　腹部不快感 0 0 0 1 1 (5.6) 0 1 1 (5.6)

　便秘 1 1 (5.6) 0 0 0 1 1 1 (5.6)

　下痢 2 2 (11.1) 0 1 1 (5.6) 2 3 2 (11.1)

　消化不良 0 0 0 6 6 (33.3) 0 6 6 (33.3)

　悪心 0 0 2 3 3 (16.7) 2 3 3 (16.7)

　嘔吐 0 0 0 1 1 (5.6) 0 1 1 (5.6)

一般・全身障害および投与部位の

状態1 1 (5.6) 1 3 3 (16.7) 2 4 4 (22.2)

　悪寒 0 0 0 1 1 (5.6) 0 1 1 (5.6)

　早期満腹 1 1 (5.6) 0 0 0 1 1 1 (5.6)

　熱感 0 0 0 1 1 (5.6) 0 1 1 (5.6)

　空腹 0 0 1 1 1 (5.6) 1 1 1 (5.6)

感染症および寄生虫症 0 0 0 1 1 (5.6) 0 1 1 (5.6)

　口腔ヘルペス 0 0 0 1 1 (5.6) 0 1 1 (5.6)

神経系障害 1 1 (5.6) 5 7 7 (38.9) 6 8 8 (44.4)

　浮動性めまい 0 0 3 4 4 (22.2) 3 4 4 (22.2)

　頭痛 1 1 (5.6) 2 2 2 (11.1) 3 3 3 (16.7)

　知覚過敏 0 0 0 1 1 (5.6) 0 1 1 (5.6)

呼吸器、胸郭および縦隔障害 1 1 (5.6) 0 0 0 1 1 1 (5.6)

　口腔咽頭痛 1 1 (5.6) 0 0 0 1 1 1 (5.6)

皮膚および皮下組織障害 0 0 0 2 2 (11.1) 0 2 2 (11.1)

　皮膚障害 0 0 0 2 2 (11.1) 0 2 2 (11.1)

血管障害 0 0 1 15 15 (83.3) 1 15 15 (83.3)

　潮紅 0 0 1 15 15 (83.3) 1 15 15 (83.3)

n (%)

発現件数

n (%)

カナグリフロジン300 mgカナグリフロジン300 mg

+

シクロスポリン400 mg合計

(N=18) (N=18) (N=18)

発現件数① n (%)

発現件数



5.3.3.4―3 Attachment DAE03，Attachment DAE03A より引用（一部改変）


本試験期間中に死亡，その他の重篤な有害事象は報告されなかった．シクロスポリンによ

る毒性事象（CTC のグレード 1 超）及び低血糖は報告されなかった．


有害事象による試験中止は報告されなかった．

4) 臨床検査

臨床検査値では，カナグリフロジン単独投与後（Day 8）及びカナグリフロジンとシクロス

ポリンの併用投与後（Day 9）に，ベースライン（Day -1）から血漿尿酸（平均値）のわずか

な減少，BUN（平均値）及び血清クレアチニン（平均値）のわずかな増加が見られたが，試

験終了時にはベースラインの値に回復した．その他の臨床検査項目については，ベースライ

421


ンから試験終了時までの各測定時点において，特記すべき変化は見られなかった．有害事象

として報告された臨床検査値異常はなかった．


カナグリフロジン単独投与により，拡張期血圧が低下，カナグリフロジンとシクロスポリ

ンの併用投与により脈拍数，収縮期血圧及び拡張期血圧が上昇する傾向にあったが，有害事

象として報告されたバイタルサインの変化はなかった．臨床的に重要な身体所見（体重，BMI）

の変化は報告されなかった．

6) 心電図

臨床的に重要な 12 誘導心電図の異常は報告されなかった．


422


2.7.6.18.3 結論

(1) 強力な P-gp 阻害剤であるシクロスポリン 400 mg の単回投与は，カナグリフロジン 300

mg 投与後の定常状態におけるカナグリフロジンの Cmax に対して影響しなかったが，

AUC0-τは 23%上昇した．AUC0-τのわずかな上昇が見られたが，カナグリフロジンの治療

用量において，臨床的に意味のあるものとは考えられない．

(2) カナグリフロジン 300 mg を 1 日 1 回 7 日間投与したときの忍容性はおおむね良好であ

り，予測されない安全性に関する重要な所見は見られなかった．カナグリフロジン 300

mg とシクロスポリン 400 mg の単回投与を併用したとき，シクロスポリン投与による一

過性の非重篤な有害事象の発現率が高くなった．

423


2.7.6.19 プロベネシドとの薬物相互作用試験／海外（DIA1048）


2.7.6.19.1 試験方法

表 2.7.6.19－1 試験方法（1／5）項目内容

試験課題名 An Open-Label, Fixed-Sequence Study to Assess the Effects of Multiple-Dose Probenecid on the Multiple-Dose Pharmacokinetics of Canagliflozin in Healthy Subjects


目的主目的：健康被験者にカナグリフロジンを反復投与したときのカナグリフロ

ジン及びその代謝物の薬物動態に及ぼすプロベネシド反復投与の影

響を評価する．

副次目的：

安全性及び忍容性を評価する．


試験デザイン単施設，非盲検，Fixed-Sequence 試験

被験者数計画時：14 名解析時：薬物動態解析対象被験者数 14 名安全性解析対象被験者数 14 名〔被験者数の設定根拠〕健康被験者を対象としたカナグリフロジンの治験結果（DIA1028 試験）

より，定常状態でのカナグリフロジンの AUC0-τ及び Cmaxの被験者内変

動係数は 20%以下と推定された．定常状態での AUC0-τ及び Cmaxの被験者内変動係数を 20%とし，プロベ

ネシド反復投与の併用及び非併用下でカナグリフロジンを反復投与し

たときのカナグリフロジンの薬物動態パラメータの平均値の比が真値

の 86～116%（90%信頼区間）の間であることを示すためには，試験を

完了する被験者数は 12 名で十分であると考えた．少なくとも 12 名の被験者が試験を完了するために，14 名を組み入れる

こととした．


に署名し，本試験に参加する意思がある者

424


表 2.7.6.19－1 試験方法（2／5）項目内容

対象（続き） (3) ファーマコゲノミクス検討（Part 1）のために，ファーマコゲノミ

クス検討用の血液検体（10 mL）を採血することに同意する者．ま

た，被験者は将来のファーマコゲノミクス検討（Part 2）のため，

任意の DNA サンプルの保存について同意する機会を受ける者．

Part 2 への参加は本試験参加にとって要求されるものではない． (4) 本試験の治験実施計画書に規定された禁止事項及び制限事項を遵


性月経がない）した者，又は外科的な避妊処置（子宮摘出，両側

の卵巣摘出，卵管結紮，又は妊娠を不可能にするその他の方法；

被験者は避妊処置を受けたという医学的な証拠書類を提供しなけ

らばならない）を受けた者 (6) 女性被験者では，スクリーニング期間中及び Day -2 での血清 hCG

妊娠検査が陰性である者 (7) 男性被験者では，治験担当医師が認める適切な避妊方法（例えば，


行う）を行う者，並びに試験期間中及び治験薬最終投与後 3 ヶ月

間に精子提供を行わない者 (8) BMI が 18 kg/m2 以上，30 kg/m2 以下で，かつ体重が 50 kg 以上の者


張期血圧が 90 mmHg 以下の者．血圧がこれらの範囲外の者は，同

じ日に 2 回まで再検査が認められる．〔除外基準〕以下の主要な基準のいずれかに合致する者は，本試験の参加から除外



患（気管支けいれん性呼吸器疾患を含む），糖尿病，肝不全，甲状

腺疾患，神経学的又は精神疾患，リウマチ性疾患，感染症（ただ

し，これらに限定されない）を含む臨床的に重要な疾患，若しく

は治験担当医師が当該被験者を除外すべき又は試験結果の解釈に

影響すると考える他の疾患の既往歴や現病歴のある者 (2) 急性又は慢性腎不全（スクリーニング時又は Day -2 の eGFR が 90

mL/min/1.73 m2）の既往歴又は現病歴のある者 (3) 腎臓又は膀胱結石（腎石症），高尿酸尿症（800 mg/day 超），又は

痛風の既往歴又は現病歴のある者 (4) 高尿酸血症（6.8 mg/dL 超，404 µmol/L 超）の既往歴又は現病歴の

ある者 (5) スクリーニング期間中又は Day -2 の血液学的検査，血液生化学検

査（正常範囲上限を超える ALT，AST，ビリルビン又はクレアチ

ニンを含む）又は尿検査で臨床的に重要な異常値を示すと治験担

当医師が評価した者

425


表 2.7.6.19－1 試験方法（4／5）項目内容


期間（続き）スクリーニングの後，組み入れ可能な各被験者は，Day 1～14 にカナグ

リフロジン 300 mg，Day 15～17 にカナグリフロジン 300 mg とプロベ

ネシド 500 mg を朝（午前 7 時 30 分～9 時 30 分）に炭酸を含まない水

240 mL と共に服薬した．なお，Day 14 及び Day 17 での治験薬服薬は

絶食下で行い，更に服薬後 4 時間絶食を続けた．その他の治験薬投与

日は，同様に絶食下で実施し，更に服薬後 1 時間絶食を続けた．

治療期間 (1) スクリーニング期間：19 日間（Day -21～-3） (2) オープンラベル治療期間：20 日間（Day -2～18） (3) 治療終了／追跡期間：退院後 7～10 日間

評価項目 (1) 薬物動態 1) 血漿中カナグリフロジン及び代謝物 M7，M5 2) 尿中カナグリフロジン及び代謝物 M7，M5 3) 血漿中プロベネシド濃度（Day 15，Day 16 及び Day 17 の投与 2 時

間後） 4) 薬物動態パラメータ

・Day 14 及び Day 17 の Cmin，Cmax，tmax， AUC0-τ，CL/F（カナグリフロジンのみ），Cmaxの M/P 比， AUC0-τの M/P 比

・Day 13，Day 14，Day 15 の Ctrough ・Day 14 及び Day 17 の Aet1-t2，Ae%，CLR


験では UGT1A9 及び UGT2B4 のジェノタイピングを実施した． 2) 本試験終了後の遺伝子解析のための DNA を保存した．

(3) 安全性試験期間を通じて，有害事象（低血糖を含む），身体所見（体温を含

む），バイタルサイン（血圧，脈拍数），体重，12 誘導心電図検査，

臨床検査（血液学的検査，血液生化学検査，尿検査）及び尿中尿酸

排泄量を調査し，安全性及び忍容性を評価した．


ュール表 2.7.6.19－2 に示した．

統計手法 (1) 被験者背景少なくとも治験薬を 1 回投与されたすべての被験者の年齢，BMI，体重，身長及び腎機能について記述統計量を算出した．性別及び人

種は表にした． (2) 薬物動態

カナグリフロジン，M7 及び M5 の血漿中濃度の推移図を投与群ごと

に図示した．カナグリフロジン，M7 及び M5 の血漿中濃度と薬物動

態パラメータは，投与群ごとに記述統計量を算出した．投与 2 時間

後の血漿中プロベネシド濃度についても，記述統計量を算出した．

427


表 2.7.6.19－1 試験方法（5／5）項目内容

統計手法（続き）対数変換したカナグリフロジンの AUC0-τ及び Cmax について，投与

｛プロベネシド併用（Day 17），非併用（Day 14）｝を固定効果，被

験者をランダム効果として，混合効果モデルにより，両投与群間｛プ

ロベネシド併用（Day 17）及び非併用（Day 14）｝の幾何平均値の比

と 90%信頼区間を求めた．

(3) ファーマコゲノミクス解析する遺伝子について，アレルと遺伝子型の頻度を表にした．カ

ナグリフロジン反復経口投与後のカナグリフロジンと代謝物 M7 及

び M5 の薬物動態パラメータについて，UGT1A9 及び UGT2B4 遺伝

子との関連性を調べた．

(4) 安全性少なくとも治験薬を 1 回投与されたすべての被験者について安全性

と忍容性を調査した．臨床検査値及びバイタルサインのベースライ

ン値は，初回治験薬投与前に行った最終評価値と定義した．安全性

はスクリーニングから試験終了までの有害事象の発現頻度及び種

類，臨床検査値，身体所見結果及びバイタルサインの変化について

評価した．また，24 時間の尿中尿酸排泄量及び血清尿酸濃度を記述

統計量で比較した．有害事象は MedDRA version 14.0 を用いてコーディングした．投与

期間中に発現したすべての有害事象及びベースライン以降に悪化し

た有害事象について解析した．各有害事象について，少なくとも 1件の事象を発現した被験者の割合を投与群ごとに算出した．死亡被

験者，有害事象による試験中止被験者，高度又は重篤な有害事象の

発現被験者については，要約，一覧表，データセット化及び詳述す

ることとした．臨床検査値は検査項目ごとに算出した．ベースライ

ン，Day 18 及び試験終了時での各検査項目について記述統計量で示

した．ベースラインからの変化はクロス表とした．基準値を外れた

検査結果を示した被験者を一覧表にした．顕著な臨床検査値異常を

示した被験者を一覧表とした．12 誘導心電図は評価時点ごとに算出

した．ベースラインからの変化について算出した．外れ値のカテゴ

リー分析は ICH E14 ガイダンス（2005）に従い行った．重要な心電

図検査異常（ベースラインに対する T 波形態変化及び/又は U 波出

現を含む）はすべて報告した．脈拍数及び血圧（収縮期及び拡張期）は記述統計量を算出した．ま

た，ベースラインからの変化量を算出した．臨床的に重要な範囲を

超えた値を示した被験者の割合を算出した．身体所見結果を一覧表

とした．低血糖の発現頻度を投与群ごとに表にした．また，尿中尿

酸排泄及び血清中尿酸の解析結果を表にした．


試験実施期間 2011 年 9 月 6 日～2011 年 10 月 17 日

428




Day -2

Day -1

Day 1

Day 2

Day 3

Days 4-12

Day 13

Day 14

Day15

Day 16

Day 17

Day 18 End-of-Study

Time

Predose 0h

Predose 0h

Predose

0h

0h

Predose 0h

Predose 0h

30min

1h 1h 30min

2h 3h 4h 6h 8h 10h 12h 16h

Predose 0h 2h 12h

Predose 0h 2h 12h

Predose 0h

30min

1h 1h 30min

2h 3h 4h 6h 8h 10h 12h 16h 24h

Follow-up 7-10 days after Day 18


Screening Procedures Study informed consent × Pharmacogenomics informed consent × Inclusion and exclusion criteria × ×(a) Medical history × ×(a) Physical examination × × × ×Height × Body weight × × ×Vital signs × × × × × × × × × × × × × × × ×ECG × × ×Serology × Drug screening, alcohol test, and cotinine test × ×

Open-Label Procedures Admission to study center × Pharmacogenomic blood sample × Administration of canagliflozin(b) × × × × × × × × ×Administration of probenecid ×(b) × ×(b) × ×(b) ×(c)

Overnight stay continuous Discharge from study unit ×

Pharmacokinetic Procedures Blood samples for canagliflozin, M7 and M5 × × × × × × × × × × × × × × × × × × × × × × × × ×(c) × ×Blood samples for probenecid × × ×Urine samples for canagliflozin, M7 and M5 0-24h 0-24h

Safety Procedures Chemistry × × × × ×Hematology × × × × ×Urinalysis × × × × × ×Serum pregnancy test × × × ×Fasting serum uric acid collection × × × × × × ×24-hour urine collection for uric acid 0-24h(d) 0-24h 0-24h 0-24h 0-24h 0-24h 0-24h 0-24hMonitoring for hypoglycemia continuous(e) Adverse events continuous Concomitant medication continuous

a Confirmation of information obtained during Screening. b All study drugs will be taken between 7:30 and 9:30 a.m. with 240 mL of noncarbonated water. c Sampling will occur before dosing. d 24-hour urine collection must be started at least 24 hours before dosing on Day 1 in order to conclude prior to dosing on Day 1. e If a subject shows signs and/or symptoms of hypoglycemia, a finger stick glucose measurement will be performed. 5.3.3.4―4 Appendix 1 より引用

429


2.7.6.19.2 要約


本試験には 14 名の被験者が組み入れられ，治験薬が投与された．13 名は薬物動態用の採

血及び採尿が行われた．組み入れられた 14 名のうち，11 名は Day 1～14 にカナグリフロジ

ン 300 mg q.d.の経口投与，Day 15～17 にカナグリフロジン 300 mg q.d.とプロベネシド 500 mg

b.i.d.の併用投与を受け，試験を完了した．3 名（追跡調査不能，治験実施計画書違反及び治

験担当医師の判断の各 1 名）は試験を中止した．1 名は Day 1 にカナグリフロジン 300 mg の

単回経口投与を受けた．1 名は Day 1～14 にカナグリフロジン 300 mg q.d.の経口投与を受け

た．この 2 名に対してプロベネシドは投与されなかった．残りの 1 名は Day 1～14 にカナグ

リフロジン 300 mg q.d.の経口投与，Day 15～17 にカナグリフロジン 300 mg q.d.とプロベネシ

ド 500 mg b.i.d.の併用投与を受けたが，追跡調査不能により試験を中止した．追跡調査不能

の 1 名は試験完了者とした．

14 名を薬物動態解析対象集団とした．このうち，本試験の治療期間を完了した 12 名のう

ち，11 名は両投与についての薬物動態データが評価された．Day 14 及び Day 17 の両方で評

価可能な薬物動態データを有する被験者のみを薬物動態パラメータの統計解析に含めた．追

跡調査不能の 1 名は試験完了者として薬物動態及び統計解析に含めた．

なお，少なくとも治験薬を 1 回投与された被験者を安全性解析対象集団とした．

(2) 被験者背景


被験者の内訳は，大多数が男性（男性 13 名，女性 1 名）であり，年齢は 18～53 歳に分布

し，平均年齢は 29.1 歳，平均 BMI は 25.4 kg/m2，平均体重は 79.6 kg であった．また，12 名

（86%）が非ヒスパニック又は非ラテン系民族，2 名（14%）がヒスパニック又はラテン系民

族であった．本試験において，参加を妨げるような治療歴は報告されなかった．

430



年齢（歳）

平均値（標準偏差）中央値範囲

29.1 (9.71) 27.0

(18；53)


13 (93) 1 (7)

人種，n（%）白人黒人又はアフリカ系アメリカ人

5 (36) 9 (64)

民族，n（%）

ヒスパニック又はラテン系ヒスパニック又はラテン系以外

2 (14) 12 (86)

体重（kg）


79.6 (11.19) 78.6

(65；103)

身長（cm）


176.9 (7.49) 177.8

(167；190)

BMI（kg/m2）


25.4 (2.73) 25.1

(22；30) N：合計被験者数，n：部分集団における合計被験者数，BMI：body mass index． 5.3.3.4―4 Table 3 より引用

(3) 薬物動態

1) プロベネシド

Day 15，Day 16及びDay 17の朝のプロベネシド投与2時間後の血漿中プロベネシド濃度（平

均値±標準偏差）はそれぞれ 38275±13849 ng/mL，58917±15178 ng/mL 及び 65275±19666 ng/mL

であった．


血漿中カナグリフロジン濃度の推移を図 2.7.6.19―1，薬物動態パラメータを表 2.7.6.19－

4，幾何平均値の比とその 90%信頼区間を表 2.7.6.19－5 に示した．

カナグリフロジン単独投与及びカナグリフロジンとプロベネシド併用投与後のいずれにお

いても，血漿中カナグリフロジン濃度は速やかに上昇した．カナグリフロジン単独投与後の

tmaxは 1.42～3.92 時間で，中央値は 1.92 時間であった．また，カナグリフロジンとプロベネ

シド併用投与後の tmaxは 1.42～5.92 時間で，中央値は 1.67 時間であった．

血漿中カナグリフロジンの Cmax 及び AUC0-τ は，カナグリフロジン単独投与に比べて，カ

ナグリフロジンとプロベネシド併用投与ではそれぞれ約 13%及び 21%高かった．

カナグリフロジン単独投与後及びカナグリフロジンとプロベネシド併用投与 24 時間後で

のカナグリフロジンの Ae%は 1%未満であった．カナグリフロジンの CLRはカナグリフロジ

ン単独投与に比べて，カナグリフロジンとプロベネシド併用投与では約 34%低かった．

カナグリフロジン単独投与に対するカナグリフロジンとプロベネシドを併用投与したとき

の血漿中カナグリフロジンの AUC0-τ 及び Cmax の幾何平均値の比は，それぞれ 120.74%及び

431


113.37%であり，AUC0-τの幾何平均値の比の 90%信頼区間は 100%を含まなかった．


a：1 名は中止，1 名は評価不能（actual time 使用不可）のため．b：2 名は中止のため．

図 2.7.6.19―1 プロベネシド併用及び非併用下においてカナグリフロジンを投与したとき

の定常状態での血漿中カナグリフロジン濃度の推移（平均値+標準偏差）（薬

物動態解析対象集団） 5.3.3.4―4 Figure 1 より引用

表 2.7.6.19－4 プロベネシド併用及び非併用下においてカナグリフロジンを投与したとき

の定常状態での血漿中及び尿中カナグリフロジンの薬物動態パラメータ，

平均値（標準偏差）（薬物動態解析対象集団）薬物動態パラメータ

カナグリフロジン＋プロベネシド併用投与

N=12 b


N=12 c Cmin（ng/mL） Cmax（ng/mL） tmax（h）a AUC0-τ（ng·h/mL） CL/F（L） Ae% CLR（L/h）

465 (166) 3105 (680)

1.67 (1.42‐5.92) 26225 (5261)

11.9 (2.85) 0.495 (0.136)

0.0569 (0.00944)

349 (114) 2699 (814)

1.92 (1.42‐3.92) 21861 (4290) 14.3 (3.13)

0.609 (0.217) d 0.0868 (0.0297)

N：合計被験者数，τ：24 時間，Cmin：最低血漿中濃度． a：中央値（最小値－最大値）． b：2 名は中止のため．c：1 名は中止，1 名は評価不能（actual time 使用不可）のため．d：N=13．1 名は中止のため． 5.3.3.4―4 Table 4 より引用

a

b

432



の定常状態でのカナグリフロジンの薬物動態パラメータの幾何平均値の比

とその 90%信頼区間（薬物動態解析対象集団）薬物動態パラメータ

幾何平均値

幾何平均値の比

（%）（90%信頼区間）

被験者内変動係数（%）


＋プロベネシド併用投与（Test）

N=11


単独投与

（Reference） N=11


26011.71

3008.66

21543.95

2653.85

120.74 (116.37‐125.27)

113.37 (100.37‐128.06)

4.78

15.86

N：合計被験者数，τ：24 時間．解析は対数変換したデータで行い，結果は逆対数を用いて再変換した． 5.3.3.4―4 Table 5 より引用

3) 代謝物 M7

血漿中 M7 濃度の推移を図 2.7.6.19―2，薬物動態パラメータを表 2.7.6.19－6，幾何平均値

の比とその 90%信頼区間を表 2.7.6.19－7 に示した．


いても，血漿中 M7 濃度は速やかに上昇した．カナグリフロジン単独投与後の tmaxは 1.92～

3.92 時間で，中央値は 2.92 時間であった．また，カナグリフロジンとプロベネシド併用投与

後の tmaxは 1.92～5.92 時間で，中央値は 2.92 時間であった．

血漿中 M7 の Cmax及び AUC0-τは，カナグリフロジン単独投与に比べて，カナグリフロジン

とプロベネシド併用投与ではそれぞれ約 29%及び 30%高かった．

カナグリフロジンとプロベネシド併用投与における血漿中 M7 のカナグリフロジンに対す

るモル比（分子量補正値）は，カナグリフロジン単独投与に比べて，Cmaxでは約 18%，AUC0-τ

では約 13%高かった．

投与 24 時間後までの M7 の Ae%及び CLR は，カナグリフロジン単独投与に比べて，カナ

グリフロジンとプロベネシド併用投与では，それぞれ約 42%，約 58%低かった．


の血漿中M7のAUC0-τ及びCmaxの幾何平均値の比は，それぞれ 130.12%及び128.58%であり，

AUC0-τ及び Cmaxの幾何平均値の比の 90%信頼区間は，いずれも 100%を含まなかった．

433


n：部分集団における合計被験者数． a：1 名は中止，1 名は評価不能（actual time 使用不可）のため．b：2 名は中止のため．


の定常状態での血漿中 M7 濃度の推移（平均値+標準偏差）（薬物動態解析



の定常状態での血漿中及び尿中 M7 の薬物動態パラメータ，平均値（標準

偏差）（薬物動態解析対象集団）薬物動態パラメータ

カナグリフロジン＋プロベネシド

併用投与 N=12 b


N=12 c

Cmin (ng/mL) Cmax (ng/mL) tmax (h)a AUC0-τ(ng·h/mL) M/P Cmax 比 M/P AUC0-τ比 Ae% CLR (L/h)

445 (151) 2299 (811)

2.92 (1.92‐5.92) 22405 (7746) 0.564 (0.220) 0.652 (0.249) 12.2 (2.40)

2.46 (0.995)

295 (91.4) 1676 (611)

2.92 (1.92‐3.92) 16480 (5661) 0.479 (0.190) 0.579 (0.238) 21.2 (4.13) d 5.80 (1.91)

N：合計被験者数，τ：24 時間，Cmin：最低血漿中濃度，M/P 比：未変化体に対する代謝物のモル比． a：中央値（最小値－最大値）． b：2 名は中止のため．c：1 名は中止，1 名は評価不能（actual time 使用不可）のため．d：N=13．1 名は中止のため． 5.3.3.4―4 Table 6 より引用

a

b

434



の定常状態での M7 の薬物動態パラメータの幾何平均値の比とその 90%信

頼区間（薬物動態解析対象集団）薬物動態パラメータ

幾何平均値


（%） (90%信頼区間)

被験者内変動係数（%）


＋プロベネシド併用投与(Test)

N=11


単独投与

(Reference) N=11


21004.83

2114.68

16143.27

1644.65

130.12 (126.11‐134.25)

128.58 (120.37‐137.35)

4.05

8.55


4) 代謝物 M5

血漿中 M5 濃度の推移を図 2.7.6.19―3，薬物動態パラメータを表 2.7.6.19－8，幾何平均値

の比とその 90%信頼区間を表 2.7.6.19－9 に示した．


いても，血漿中 M5 濃度は速やかに上昇した．カナグリフロジン単独投与後の tmaxは 2.92～

3.92 時間で，中央値は 2.92 時間であった．また，カナグリフロジンとプロベネシド併用投与

後の tmaxは 1.92～5.92 時間で，中央値は 3.92 時間であった．

血漿中 M5 の Cmax及び AUC0-τは，カナグリフロジン単独投与に比べて，カナグリフロジン

とプロベネシド併用投与ではそれぞれ約 29%及び 46%高かった．

カナグリフロジンとプロベネシド併用投与における血漿中 M5 のカナグリフロジンに対す

るモル比（分子量補正値）は，カナグリフロジン単独投与に比べて，Cmaxでは約 10%，AUC0-τ

では約 21%高かった．

投与 24 時間後までの M5 の Ae%及び CLR は，カナグリフロジン単独投与に比べて，カナ

グリフロジンとプロベネシド併用投与では，それぞれ約 72%，約 82%低かった．


の血漿中M5のAUC0-τ及びCmaxの幾何平均値の比は，それぞれ 146.33%及び129.45%であり，

AUC0-τ及び Cmaxの幾何平均値の比の 90%信頼区間は，いずれも 100%を含まなかった．

435


n：部分集団における合計被験者数． a：1 名は中止，1 名は評価不能のため．b：2 名は中止のため．


の定常状態での血漿中 M5 濃度の推移（平均値+標準偏差）（薬物動態解析



の定常状態での血漿中及び尿中 M5 の薬物動態パラメータ，平均値（標準


カナグリフロジン＋プロベネシド

併用投与 N=12 b


N=12 c

Cmin (ng/mL) Cmax (ng/mL) tmax (h)a AUC0-τ (ng·h/mL) M/P Cmax 比 M/P AUC0-τ比 Ae% CLR (L/h)

619 (301) 3164 (934)

3.92 (1.92‐5.92) 30607 (11801) 0.765 (0.217) 0.862 (0.284) 3.09 (0.943)

0.454 (0.197)

348 (157) 2448 (805)

2.92 (2.92‐3.92) 20789 (7928) 0.695 (0.249) 0.714 (0.286) 11.2 (2.74) d 2.47 (0.709)

N：合計被験者数，τ：24 時間，Cmin：最低血漿中濃度，M/P 比：未変化体に対する代謝物のモル比． a：中央値（最小値－最大値）． b：2 名は中止のため．c：1 名は中止，1 名は評価不能のため．d：N=13．1 名は中止のため． 5.3.3.4―4 Table 8 より引用

a

b

436



の定常状態での M5 の薬物動態パラメータの幾何平均値の比とその 90%信

頼区間（薬物動態解析対象集団）薬物動態パラメータ

幾何平均値


(%) (90%信頼区間)


(%)


＋プロベネシド併用投与 (Test)

N=11


単独投与

(Reference) N=11


28890.54

3059.42

19743.25

2363.34

146.33 (135.09‐158.50)

129.45 (116.45‐143.91)

10.37

13.76



本試験では 1 名の被験者が UGT1A9*3 を有していた．同被験者における AUC0-∞は，カナグ

リフロジン単独投与後，カナグリフロジンとプロベネシド併用投与のいずれにおいても

UGT1A9*3 アレルを持たない被験者よりも高かったが，Cmaxは同程度であった．

(5) 安全性

1) 有害事象


表 2.7.6.19－11 に示した．

14 名中 7 名（50.0%）に有害事象が 1 件以上発現した．カナグリフロジン単独投与期間中

には 4 名，カナグリフロジンとプロベネシド併用投与後では 5 名に有害事象が 1 件以上発現

し，発現被験者数は同程度であった．

カナグリフロジン単独投与後で，最も多く発現した有害事象（SOC）は「神経系障害」｛3

名（21.4%）｝であった．また，カナグリフロジン単独投与後に認められた最も多く発現した

有害事象（PT）は頭痛（2 名）であった．浮動性めまい，悪心，頻脈，裂傷及び低血糖症は

いずれもカナグリフロジン単独投与後にのみ報告された．カナグリフロジンとプロベネシド

併用投与後で，最も多く発現した有害事象（SOC）は「筋骨格系および結合組織障害」｛2 名

（16.7%）｝であった．PT 分類ではいずれも 1 名のみに発現した．腹部不快感，下痢，筋攣縮，

筋骨格痛，尿道痛及びそう痒症はカナグリフロジンとプロベネシド併用投与後にのみ報告さ

れた．

すべての有害事象の程度は軽度で，一過性の発現であり，試験終了時までに回復し，持続

的なものは報告されなかった．

カナグリフロジン単独投与後に発現した頭痛（2 名），悪心及び低血糖症（各 1 名）では，

治験薬との因果関係は関連ありと治験責任医師により判断された．また，浮動性めまい及び

437


頻脈（各 1 名）は関係あるかもしれないと判断された．一方，カナグリフロジンとプロベネ

シド併用投与後に発現した頭痛（1 名）では，治験薬との因果関係は両剤共に関連ありと治

験責任医師により判断された．腹部不快感及び下痢（各 1 名）では，プロベネシドとの因果

関係は多分関連あり，カナグリフロジンとは関連あるかもしれないと判断された．筋攣縮及

び筋骨格痛（各 1 名）では，両剤共に関連あるかもしれないと判断された．尿道痛（1 名）

はプロベネシドとは関連あるかもしれないと判断された．

1 名に低血糖が報告された．本被験者は Day 13 のカナグリフロジン投与約 6.4 時間後に頭

痛を訴えたが，低血糖を示唆するような他の症状はなかった．アップルジュースの摂取とア

セトアミノフェンの服薬により，16 時間後に頭痛は消失した．Day 14，Day 15 及び Day 17

にも低血糖を示唆するような症状を伴わない一過性の頭痛が報告された．これらの有害事象

はいずれも治験薬との因果関係は関連ありと治験責任医師により判断された．また Day 15

のカナグリフロジンとプロベネシド併用投与約 4 時間後に尿道痛を訴えたが，感染の徴候は

なく，無処置で約 3 日後に回復した．いずれの有害事象の程度も軽度であった．

1 名はカナグリフロジン単独投与後に頻脈を訴えた．Day 2～5 の脈拍数は増加したが，血

圧は正常範囲内又は時折わずかに上昇した．脈拍数は Day 5 から試験終了までに正常範囲内

に減少した．有害事象は併用薬投与なしで 3 日後に消失したが，カナグリフロジンとの因果

関係は関係あるかもしれない，程度は軽度と治験責任医師により判断された．

438



器官別大分類

（MedDRA ver.14.0）　基本語発現件数 n(%) 発現件数 n(%) 発現件数 n(%)有害事象が発現した総発現件数又は総被験者数

9 4 (28.6) 9 5 (41.7) 18 7 (50.0)

心臓障害 1 1 (7.1) 0 0 1 1 (7.1)

　頻脈 1 1 (7.1) 0 0 1 1 (7.1)

胃腸障害 1 1 (7.1) 2 1 (8.3) 3 2 (14.3)

　腹部不快感 0 0 1 1 (8.3) 1 1 (7.1)

　下痢 0 0 1 1 (8.3) 1 1 (7.1)

　悪心 1 1 (7.1) 0 0 1 1 (7.1)

傷害、中毒および処置合併症 1 1 (7.1) 0 0 1 1 (7.1)

　裂傷 1 1 (7.1) 0 0 1 1 (7.1)

代謝および栄養障害 1 1 (7.1) 0 0 1 1 (7.1)

　低血糖症 1 1 (7.1) 0 0 1 1 (7.1)

筋骨格系および結合組織障害 0 0 2 2 (16.7) 2 2 (14.3)

　筋攣縮 0 0 1 1 (8.3) 1 1 (7.1)

　筋骨格痛 0 0 1 1 (8.3) 1 1 (7.1)

神経系障害 5 3 (21.4) 3 1 (8.3) 8 3 (21.4)

　浮動性めまい 2 1 (7.1) 0 0 2 1 (7.1)

　頭痛 3 2 (14.3) 3 1 (8.3) 6 2 (14.3)

腎および尿路障害 0 0 1 1 (8.3) 1 1 (7.1)

　尿道痛 0 0 1 1 (8.3) 1 1 (7.1)

皮膚および皮下組織障害 0 0 1 1 (8.3) 1 1 (7.1)

　そう痒症 0 0 1 1 (8.3) 1 1 (7.1)

(N=14)

カナグリフロジンカナグリフロジン+

プロベネシド

合計

(N=14) (N=12)


439



器官別大分類（MedDRA ver.14.0）　基本語

②（カナグリ

フロジンに

対する副作

用）

③（カナグ

リフロジン

＋プロベネ

シドに対す

る副作用）

①+② ①+③


被験者数8 4 (28.6) 7 7 4 (33.3) 15 15 6 (42.9)

心臓障害 1 1 (7.1) 0 0 0 1 1 1 (7.1)

　頻脈 1 1 (7.1) 0 0 0 1 1 1 (7.1)

胃腸障害 1 1 (7.1) 2 2 1 (8.3) 3 3 2 (14.3)

　腹部不快感 0 0 1 1 1 (8.3) 1 1 1 (7.1)

　下痢 0 0 1 1 1 (8.3) 1 1 1 (7.1)

　悪心 1 1 (7.1) 0 0 0 1 1 1 (7.1)

代謝および栄養障害 1 1 (7.1) 0 0 0 1 1 1 (7.1)

　低血糖症 1 1 (7.1) 0 0 0 1 1 1 (7.1)

筋骨格系および結合組織障害 0 0 2 2 2 (16.7) 2 2 2 (14.3)

　筋攣縮 0 0 1 1 1 (8.3) 1 1 1 (7.1)

　筋骨格痛 0 0 1 1 1 (8.3) 1 1 1 (7.1)

神経系障害 5 3 (21.4) 3 2 1 (8.3) 8 7 3 (21.4)

　浮動性めまい 2 1 (7.1) 0 0 0 2 2 1 (7.1)

　頭痛 3 2 (14.3) 3 2 1 (8.3) 6 5 2 (14.3)

腎および尿路障害 0 0 0 1 1 (8.3) 0 1 1 (7.1)

　尿道痛 0 0 0 1 1 (8.3) 0 1 1 (7.1)

n(%)

発現件数

n(%)

カナグリフロジンカナグリフロジン

+プロベネシド合計

(N=14) (N=12) (N=14)

発現件数 n(%)

発現件数

N：合計被験者数，n：部分集団における合計被験者数．治験薬との因果関係が「関連あるかもしれない」，「多分関連あり」，「関連あり」を副作用とした． 5.3.3.4―4 Attachment DAE03，Attachment DAE03A より引用（一部改変）


本試験期間中には死亡，その他の重篤な有害事象は報告されなかった．



4) 臨床検査

ルーチンの臨床検査結果の平均値において，臨床的に意味のある変化は見られなかった．

Day17 及び Day18 で，ヘモグロビンの平均値がわずかに増加したが（それぞれ約 2%及び 5%），

臨床的に重要ではなかった．Day17 及び Day18 において，BUN の平均値がベースラインから

わずかに増加した（約 21%）．Day17 及び Day18 において，血清クレアチニンの平均値がベ

ースラインからわずかに増加した（それぞれ約 21%及び 25%）．これらはいずれも正常範囲

内での増加であり，試験終了来院時にはほぼベースライン値に復した．尿検査項目において，

臨床的に重要な変化は見られなかった．

血清尿酸濃度を図 2.7.6.19―4 に，1 日あたりの 24 時間尿中尿酸排泄量を図 2.7.6.19―5 に

示した．

カナグリフロジン単独投与後に，血清尿酸濃度の平均値（μmol/L）はベースラインから Day

2 では約 19%，Day 3 では約 24%，Day 14 では約 23%減少したが，これは他のカナグリフロ

440


ジンの臨床試験の結果と同様であった．プロベネシド併用後では，ベースラインから Day 15

では約 18%，Day 16 では約 53%，Day 17 では約 59%，Day 18 では約 61%の更なる減少が見

られた．試験終了来院時には，血清尿酸濃度の平均値はベースラインよりも約 18%低かった．

図 2.7.6.19―4 血清尿酸濃度：平均値±標準偏差（安全性解析対象集団） 5.3.3.4―4 Figure 4 より引用

カナグリフロジン単独投与期間中，尿中尿酸塩排泄量の平均値（mmol/日）はベースライ

ンから Day 1 では約 19%，Day 2 では約 6%，Day 13 では約 1%増加した．Day 15 で，カナグ

リフロジンにプロベネシド併用を開始したときには，尿中尿酸塩排泄量の平均値は約 63%，

ベースラインから増加した．その後，プロベネシド併用を継続中の Day 16 及び Day 17 では

減少したが，それぞれ約 34%及び約 14%，ベースラインよりも多かった．

441


図 2.7.6.19―5 1 日あたりの 24 時間尿中尿酸排泄量：平均値±標準偏差（安全性解析対象集団） 5.3.3.4―4 Figure 5 より引用

尿中グルコースは Day 13 から Day 18 においてすべての被験者で検出されたが，試験終了

来院時では検出されなかった．これは，カナグリフロジンの薬力学的作用によるものと考え

られる．

個々の被験者において，ベースラインから試験終了まで，臨床的に重要な血液学的検査値，

血液生化学検査値，尿検査値，血清尿酸及び尿中尿酸排泄量の変化は見られなかった．有害

事象として報告された臨床検査値異常はなかった．一過性に，わずかに基準値範囲を外れる

検査項目が見られたが，臨床的に意味のある変化ではないと考えられた．


体重，BMI 及び血圧において，臨床的に意味のある変化は見られなかった．バイタルサイ

ンに関連する有害事象は，カナグリフロジン単独投与後に頻脈が 1 名にのみ見られた．

試験期間中に，臨床的に重要な身体所見の異常は報告されなかった．

6) 心電図

カナグリフロジン単独投与後又はカナグリフロジンとプロベネシド併用投与後に，12 誘導

心電図パラメータ（心拍数，PR，RR，QRS，QT，QTcB 又は QTcF 間隔）及び形態において，

治験薬投与と関連のある変化又は明らかな変動傾向は見られなかった．カナグリフロジン単

独投与後の 1 名に見られた頻脈は唯一の心臓系の有害事象であった．臨床的に重要な心電図

442


異常は報告されなかった．


443


2.7.6.19.3 結論

(1) プロベネシド 500 mg b.i.d.の併用投与により，カナグリフロジン 300 mg 投与時の Cmax

及び AUC0-τ はそれぞれ 13%及び 21%上昇した．血漿中カナグリフロジンの曝露量の上

昇は臨床的に重要なものではないと考えられた．

(2) カナグリフロジン 300 mg/日を単独で 14 日間反復経口投与したときも，プロベネシドの

反復投与（500 mg b.i.d.，3 日間投与）を併用したときも忍容性はおおむね良好であった．

(3) カナグリフロジンとプロベネシドを併用投与したときの血清中尿酸濃度は，カナグリフ

ロジン単独投与に比べて，より低い値を示した．

444


2.7.6.20 エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレルとの薬物相互作用試験／海外

（DIA1002）


2.7.6.20.1 試験方法

表 2.7.6.20－1 試験方法（1／6）項目内容

試験課題名 An Open-Label Drug-Drug Interaction Study in Healthy Female Subjects to Explore the Effects of Multiple Doses of JNJ-28431754 on the Pharmacokinetics and Safety of Single Doses of Oral Contraceptive Containing Ethinyl Estradiol and Levonorgestrel


目的主目的：経口避妊薬の成分であるエチニルエストラジオール及びレボノルゲ

ストレルの単回投与時の薬物動態に及ぼすカナグリフロジン反復投

与の影響について検討する．

副次目的： (1) 経口避妊薬の成分であるエストロゲン及びプロゲストゲンが定常

状態のカナグリフロジンの薬物動態に及ぼす影響と安全性につい

て検討する． (2) 経口避妊薬の成分であるエストロゲン及びプロゲストゲンがカナ

グリフロジンの薬力学的作用に及ぼす影響について探索する．


試験デザイン非盲検，単施設，Fixed-sequence，単回/反復投与試験

被験者数計画時：30 名解析時：薬物動態解析対象被験者数 28 名薬力学解析対象被験者数 24 名安全性解析対象被験者数 30 名〔被験者数の設定根拠〕過去に実施した治験データより，エチニルエストラジオール及びレボ

ノルゲストレルの AUCs と Cmaxの被験者内変動係数は 27%以下と推定

された．エチニルエストラジオール又はレボノルゲストレルの AUCs及び Cmaxの被験者内変動係数を 30%とすると，カナグリフロジン併用

及び非併用下でのエチニルエストラジオール及びレボノルゲストレル

の AUCs 及び Cmaxの幾何平均値の比が真値の 86.2%から 116.0%（90%信頼区間）の間であることを示すためには，被験者数は 24 名で十分で

あると考えた．カナグリフロジンの AUCs 及び Cmaxについては，被験者内変動係数が

推定されていなかったため，30%以下と仮定した．定常状態でのカナグ

リフロジンの AUCs 及び Cmaxの被験者内変動係数を 30%とすると，経

445


表 2.7.6.20－1 試験方法（2／6）項目内容

被験者数（続き）口避妊薬併用及び非併用下での定常状態でのカナグリフロジンの AUCs及び Cmaxの幾何平均値の比が真値の 86.2%から 116.0%（90%信頼区間）

の間であることを示すためには，被験者数は 24 名で十分であると考え

た．少なくとも 24 名の試験を完了するために，30 名を組み入れることとし

た．

対象対象：健康女性〔選択基準〕以下の主要な基準をすべて満たす者を組み入れた． (1) 18 歳以上，45 歳以下の女性 (2) 本試験の目的及び求められる手順を理解したことを示す同意文書


受け，本試験とは別のファーマコゲノミクス用の同意文書に署名

し，参加する機会を受ける者 (4) 外科的な避妊処置を受けた又は禁欲している者，若しくは性活動

がある場合は，試験参加前から試験期間を通じて，ホルモンによ

らない有効な避妊方法（例えば，子宮内器具，殺精子フォーム，

ゲル又はクリーム付きのコンドーム，ペッサリー，子宮頸管キャ

ップなどによるダブルバリア法，男性パートナーが避妊手術を受

けた）を行う者 (5) スクリーニング時の血清 hCG 妊娠検査が陰性である者，及び Day

-1 の血清妊娠検査が陰性である者 (6) BMI が 18 kg/m2 以上，30 kg/m2 以下の者，かつ体重が 50 kg 以上の

者 (7) 5 分間座位後の収縮期血圧が 90 mmHg 以上，140 mmHg 以下，拡

張期血圧が 90 mmHg 以下の者 (8) 以下の 12 誘導心電図が正常な者

・洞調律・心拍数 45 bpm 以上，90 bpm 以下・QTc 間隔 450 msec 以下（Bazett 補正による）・QRS 間隔 110 msec 未満・PR 間隔 200 msec 未満・健康な心伝導及び心機能に一致する形態

(9) 非喫煙者（6 ヶ月間，タバコ又はニコチン製品の使用がない者）〔除外基準〕以下の主要な基準のいずれかに合致する者は，本試験の参加から除外


らかの出血異常や血液障害を含む），脂質異常，気管支けいれん性

呼吸器疾患を含む重要な呼吸器疾患，糖尿病，腎又は肝機能不全，


限定されない）を含む臨床的に重要な疾患の既往や合併のある者，

若しくは治験担当医師が当該被験者を除外すべき又は試験結果の

446


表 2.7.6.20－1 試験方法（3／6）項目内容

対象（続き）解釈に影響すると考える他の疾患の既往や現病歴のある者 (2) 以下のような（これら限定されない）性ホルモン療法に対して禁

忌となる疾患の既往や合併のある者・深部静脈血栓症又は血栓塞栓症・脳血管又は冠状動脈疾患，慢性未治療性高血圧症，若しくは偏

頭痛・経口避妊薬又は他のエストロゲン含有製品の使用期間中に発生

した良性又は悪性の肝腫瘍・エストロゲン依存性新生物又はその疑い

(3) 以下を含む（これら限定されない）経口避妊薬併用に対して禁忌

となる障害の既往又は合併のある者・未診断の異常な膣出血・眼の神経血管障害又は重篤な視覚障害

(4) スクリーニング時又は治験実施医療機関入院時に治験担当医師が臨

床的に重要な血液学的検査，血液生化学検査又は尿検査の異常がある

と判断した者 (5) 排尿頻度が過度の過敏膀胱のある者 (6) 胃炎や胃腸潰瘍又はその結果の胃腸出血，穿孔及び閉塞などの合

併がある者 (7) 食欲不振，過食症などの摂食障害の既往がある者，若しくはダイ

エット又は栄養療法により最近の体重変化が顕著な者 (8) 以下のような（これらに限定されない）胃腸の潜在出血を起こす

原因となる疾患の既往がある者・胃腸腫瘤，閉塞，穿孔及び憩室・食道炎，胃炎，胃腸管潰瘍，潰瘍性大腸炎及びクローン病など

の炎症・血管障害｛内痔核又は外痔核（直近で既往のある被験者），門脈

圧亢進性胃障害又は結腸疾患，胃腸管部位の静脈瘤，血管腫，

胃腸の血管奇形などの胃腸管出血拡張症｝・寄生虫感染症，結核性腸炎，アメーバ症などの慢性胃腸感染症・再発性/頻発性喀血，口腔咽頭出血，鼻出血などの不正出血

(9) 活動性の臨床的に重要な皮膚障害を合併する者 (10) 日光又は人工的な強い光線（特に紫外線）に対して皮膚過敏症の

既往がある者 (11) 乳糖，ブドウ糖/ガラクトースなど，薬物や食物に対してアレルギ

ーの既往がある者 (12) 入院の 30 日以内にホルモン性避妊薬を使用した者，又は使用して

いる者 (13) スクリーニング前 6 ヶ月以内に Depo Provera®，他の配合性避妊薬

の注射，又はホルモン性避妊薬の埋め込みを受けた者 (14) 肝酵素誘導薬（バルビツール酸誘導体，抗てんかん薬，リファン

ピン，グリセオフルビンなど）又は肝酵素阻害薬（エリスロマイ

シン，イトラコナゾール，クロルフェニラミンなど）を Day 1 前

の 30 日以内に使用した者

447


表 2.7.6.20－1 試験方法（5／6）項目内容

治療期間 (1) スクリーニング期間：21 日間（Day -21～-1） (2) オープンラベル治療期間：12 日間（Day 1～12）

評価項目 (1) 薬物動態 1) 血漿中エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレル濃度 2) 血漿中カナグリフロジン濃度 3) 薬物動態パラメータ

・エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレル Day 1 及び Day 9 の Cmax，tmax，AUC0-last，AUC0-∞，t1/2，Kel

・カナグリフロジン Day 8 及び Day 9 の Cmax，tmax，AUC0-24h

(2) 薬力学 1) 血糖値 2) 尿中グルコース濃度 3) 薬力学的パラメータ

Day 8 及び Day 9 の血糖値 AUC0-4h及び AUC0-24h Day 8～10 の UGE0-4h及び UGE0-24h



(4) 安全性試験期間を通じて，以下の項目について調査し，安全性と忍容性を

評価した． 1) 有害事象 2) 臨床検査（血液学的検査，血液生化学検査，尿検査） 3) 12 誘導心電図検査 4) バイタルサイン 5) 身体所見


ュール表 2.7.6.20－2 に示した．

統計手法 (1) 薬物動態 1) エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレル試験を完了した被験者を対象に，対数変換した AUCs（AUC0-∞, AUC0-24h）及び Cmaxについて，投与（カナグリフロジン併用及び非併

用）を固定効果，被験者をランダム効果とした混合効果モデルを用

いて，カナグリフロジン併用投与時とカナグリフロジン非併用投与

時の幾何平均値の比の点推定値と 90%信頼区間を求めた．

449


表 2.7.6.20－1 試験方法（6／6）項目内容

統計手法（続き） 2) カナグリフロジン試験を完了した被験者を対象に，対数変換した AUC0-24h及び Cmaxに

ついて，投与（経口避妊薬併用及び非併用）を固定効果，被験者を

ランダム効果とした混合効果モデルを用いて，経口避妊薬併用投与

時と非併用投与時の幾何平均値の比の点推定値と 90%信頼区間を求

めた． (2) 薬力学

UGE 及び血糖値 AUC について，各群（カナグリフロジン単独投与及

び経口避妊薬とカナグリフロジンの併用投与）における，記述統計

量を算出した． (3) 安全性少なくとも治験薬を 1 回以上投与されたすべての被験者を安全性解

析対象集団とし，安全性を評価した．臨床検査，バイタルサイン及び 12 誘導心電図のベースライン値は初

回治験薬投与前に行われた最終評価の値と定義した．有害事象は発現率，程度（軽度，中等度，高度），治験薬投与との

関連性（関連あり，多分関連あり，関連あるかもしれない，疑わし

い，関連なし）を評価した．臨床検査値は記述統計量を算出し，ベ

ースラインからの変化をクロス表及び一覧表にした．バイタルサイ

ンは記述統計量を算出し，一覧表にした．また，12 誘導心電図異常

及び身体所見は一覧表にした．


試験実施期間 2008 年 2 月 12 日～2008 年 3 月 17 日

450


表 2.7.6.20－2 検査，観察スケジュール（1／2） Phase Screening Open-Label

Study Day Days

-21 to -2 Day -1

Day 1 Day 2 Day 3 Day 4Day

5 Day

6 Day

7

Time

Predose

0

+30 m

+1 h

+1 h30 m

+2 h

+4 h

+6 h

+8 h

+10 h

+12 h

+13 h

+18 h

+24 h

+36 h

+48 h

+72 h

0 0 0 0

Informed consent ×

Pharmacogenomic Informed Consent ×

Inclusion/Exclusion Criteria × ×

Medical history ×


Weight × ×

Oral temperature × × ×

ECG ×

Vital signs × × ×

Serology ×

Clinical labs × ×


β-hCG serum pregnancy test × ×

Blood sample for PGx ×

Plasma glucose

Oral dose OC ×

PK plasma OC × × × × × × × × × × × × × ×

Oral dose JNJ-28431754 × × × ×

Meal/snack × × ×

PK plasma JNJ-28431754

24-h Urine for PD

Residence in clinic continuous


Concomitant medication continuous

451


表 2.7.6.20－2 検査，観察スケジュール（2／2） Phase Open-Label End-of-Study

Study Day Day 8 Day 9 Day10

Day11

Day12

End-of-Study (Day 12 or Early

Withdrawal)

Time

Predose0

+30 m

+1 h +1 h30 m

+2 h +4 h +6 h +8 h +10 h +12 h +13 h +18 h

Predose0

+30 m

+1 h +1 h30 m

+2 h +4 h +6 h +8 h +10 h +12 h +13 h +18 h +24 h +36 h

+48 h

+72 h

Informed consent Pharmacogenomic Informed Consent Inclusion/Exclusion Criteria Medical history Physical examination ×

Weight ×

Oral temperature ×

ECG ×

Vital signs ×

Serology

Clinical labs ×

Drug/alcohol screen

β-hCG serum pregnancy test Blood sample for PGx Plasma glucose × × × × × × × × × × × × × × × × × Oral dose OC × PK plasma OC × × × × × × × × × × × × × × Oral dose JNJ-28431754 × × Meal/snack × × × × × × PK plasma JNJ-28431754 × × × × × × × × × × × × × × × × × × × × × 24-h Urine for PD continuous continuous Residence in clinic continuous Adverse events continuous Concomitant medication continuous


452


2.7.6.20.2 要約


組み入れられた 30 名の被験者に治験薬が投与された．30 名のうち，試験を完了した被験

者は 24 名であった．24 名は Day 1 に経口避妊薬を経口投与され，Day 4～8 にカナグリフロ

ジン 200 mg を 1 日 1 回経口投与，更に Day 9 に経口避妊薬とカナグリフロジン 200 mg を併

用投与された．他の 6 名は試験中止被験者であり，2 名は Day 1 に経口避妊薬の単回経口投

与のみを受けた．2 名は Day 1 に経口避妊薬の単回投与，Day 4 にカナグリフロジン 200 mg

の単回投与を受けた．1 名は Day 1 に経口避妊薬を単回投与され，Day 4 及び Day 5 にカナグ

リフロジン 200 mg が投与された．残る 1 名は Day 1 に経口避妊薬の単回投与，Day 4～7 に

カナグリフロジン 200 mg が投与された．中止の理由は，同意撤回 3 名，有害事象発現 2 名，

その他の理由（既往歴による）1 名であった．

薬物動態は 28 名（エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレルでは 28 名，カナグ

リフロジンでは 24 名）を解析対象とした．薬力学は 24 名を解析対象とした．少なくとも治

験薬を 1 回投与された 30 名を安全性解析対象集団とした．

(2) 被験者背景


被験者の多くは白人（63%）であり，平均年齢は 26.9 歳，平均 BMI は 24.9 kg/m2 であった．

なお，ベースライン時点で報告されなかったが，除外基準違反である既往歴（偏頭痛）の発

覚によりその後に中止した 1 名以外に，臨床的に意味のある既往歴を有する被験者はいなか

った．

453


表 2.7.6.20－3 被験者背景（安全性解析対象集団）被験者数，N 30 性別，n（%）女 30 (100) 年齢（歳）平均値（標準偏差）

中央値範囲

26.9 (7.11) 26.0 （18；43）

人種，n（%）白人黒人又はアフリカ系アメリカ人アジア人ハワイ先住民又はその他の太平洋諸島系

19 (63) 7 (23) 3 (10) 1 (3)


65.7 (8.56) 63.7 （51；83）


162.3 (7.43) 160.7 （149；181）


24.9 (2.74) 25.2 （20；30）



(3) 薬物動態

1) エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレル

Day 1 に経口避妊薬の単独投与を受けた 28 名，Day 9 に経口避妊薬とカナグリフロジンの

併用投与を受けた 24 名について，エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレルの薬物

動態の解析を行った．

カナグリフロジン併用及び非併用下における血漿中エチニルエストラジオール及びレボノ

ルゲストレルの平均濃度の推移を図 2.7.6.20―1 及び図 2.7.6.20―2 に示した．また，薬物動

態パラメータを表 2.7.6.20－4 及び表 2.7.6.20－5 に，幾何平均値の比とその 90%信頼区間を

表 2.7.6.20－6 に示した．

血漿中エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレルの平均濃度は，経口避妊薬の単

独投与に比べて，経口避妊薬とカナグリフロジンを併用投与で，いずれも投与 4 時間後まで

わずかに高い傾向にあったが，その後は同様に推移した．

経口避妊薬を単独投与した場合，エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレルはい

ずれも速やかに吸収され，1～1.5 時間後に血漿中濃度は最高値を示した．また，エチニルエ

ストラジオール及びレボノルゲストレルの t1/2 の平均値は両群で同程度であった．

経口避妊薬を単独投与した場合に比べて，経口避妊薬とカナグリフロジンを併用したとき

のエチニルエストラジオール及びレボノルゲストレルのCmaxの幾何平均値はいずれも22%上

昇し，幾何平均値の比の 90%信頼区間は 80～125%の上限値を超えた．一方，エチニルエス

トラジオール及びレボノルゲストレルの AUC は経口避妊薬の単独投与と経口避妊薬とカナ

グリフロジンの併用投与とで同程度であり，幾何平均値の比の 90%信頼区間は 80～125%の

範囲内であった．

454


OC：経口避妊薬，JNJ-28431754：カナグリフロジン．

図 2.7.6.20―1 カナグリフロジン併用及び非併用下において，経口避妊薬を単回経口投与

したときの血漿中エチニルエストラジオール濃度の推移（平均値±標準偏

差）（薬物動態解析対象集団） 5.3.3.4―5 Figure 2 より引用

455



図 2.7.6.20―2 カナグリフロジン併用及び非併用下において，経口避妊薬を単回経口投与

したときの血漿中レボノルゲストレル濃度の推移（平均値±標準偏差）（薬


456


表 2.7.6.20－4 カナグリフロジン併用及び非併用下において経口避妊薬を単回経口投与し

たときのエチニルエストラジオールの薬物動態パラメータ：平均値（標準


経口避妊薬単独投与

N=28

経口避妊薬+カナグリフロジン併用投与

N=24

Cmax (pg/mL) tmax (h) a AUC0-24h (pg·h/mL) AUC0-last (pg·h/mL) AUC0-∞ (pg·h/mL) t1/2 (h)

66.8 (24.1) 1.01 (0.5–2.00)

513 (190) 570 (282) 700 (308)

13.6 (5.00)

83.0 (40.1) 1.50 (0.5–2.00)

545 (158) 586 (222) 721 (246)

13.4 (3.91) N：合計被験者数． a：中央値（最小値－最大値）． 5.3.3.4―5 Table 7 より引用．


たときのレボノルゲストレルの薬物動態パラメータ：平均値（標準偏差）（薬

物動態解析対象集団）薬物動態パラメータ

経口避妊薬単独投与

N=28


N=24

Cmax (ng/mL) tmax (h) a AUC0-24h (ng·h/mL) AUC0-last (ng·h/mL) AUC0-∞ (ng·h/mL) t1/2 (h)

2.81 (0.96) 1.00 (0.5–2.00)

20.8 (9.31) 33.0 (16.0) 40.9 (17.3) 31.7 (12.7)

3.58 (1.51) 1.00 (0.5–2.00)

23.1 (9.89) 35.8 (16.8) 43.4 (18.5) 29.2 (10.4)

N：合計被験者数． a：中央値（最小値－最大値）． 5.3.3.4―5 Table 8 より引用

457



たときのエチニルエストラジオール及びレボノルゲストレルの薬物動態パ

ラメータの幾何平均値の比とその 90%信頼区間（薬物動態解析対象集団）薬物動態パラメータ

N Test b

N Reference c

Geometric LSMeana幾何平均値の比 [b/c]

(%)

90%信頼区間被験者内変動

(%) Test b Reference c

エチニルエストラジオ

ール Cmax (pg/mL) AUC0-24h (pg·h/mL) AUC0-last (pg·h/mL) AUC0-∞ (pg·h/mL)

24 24 24 24

24 24 24 24

75.99522.92548.97683.74

62.18 482.41 514.22 641.35

122.21 108.40 106.76 106.61

(110.34; 135.36) (101.41; 115.87) (98.76; 115.41) (98.56; 115.32)

20.88 13.53 15.84 15.97

レボノルゲストレル Cmax (ng/mL) AUC0-24h (ng·h/mL) AUC0-last (ng·h/mL) AUC0-∞ (ng·h/mL)

24 24 24 24

24 24 24 24

3.29

21.2132.1039.55

2.69

19.18 29.73 37.20

122.32 110.56 107.98 106.33

(110.70; 135.16) (104.61; 116.85) (101.45; 114.94) (100.02; 113.03)

20.38 11.22 12.67 12.41

N：合計被験者数 a：データは対数変換値で解析したが，結果は逆変換した，b：経口避妊薬+カナグリフロジン，c：経口避妊薬． 5.3.3.4―5 Table 9 より引用


Day 8 にカナグリフロジンの単独投与を受けた 24 名，Day 9 に経口避妊薬とカナグリフロ

ジンの併用投与を受けた 24 名について，カナグリフロジンの薬物動態の解析を行った．

経口避妊薬併用及び非併用下における血漿中カナグリフロジンの平均濃度の推移を図

2.7.6.20―3 に示した．また，薬物動態パラメータを表 2.7.6.20－7 に，幾何平均値の比とその

90%信頼区間を表 2.7.6.20－8 に示した．

定常状態での血漿中カナグリフロジンの平均濃度は，カナグリフロジンの単独投与と経口

避妊薬とカナグリフロジンの併用投与で同様に推移した．カナグリフロジン反復投与後，カ

ナグリフロジンは速やかに吸収され，tmaxは 2 時間であった．薬物動態パラメータ（AUC0-24h

及び Cmax）はカナグリフロジンの単独投与と経口避妊薬とカナグリフロジンの併用投与で差

は見られず，Cmax及び AUC0-24hの幾何平均値の比の 90%信頼区間はいずれも 80～125%の範

囲内であった．

458



図 2.7.6.20―3 経口避妊薬併用及び非併用下において，カナグリフロジン 200 mg を 1 日 1

回経口投与したときの血漿中カナグリフロジン濃度の推移（平均値±標準偏

差）（薬物動態解析対象集団） 5.3.3.4―5 Figure 4 より引用

表 2.7.6.20－7 経口避妊薬併用及び非併用下においてカナグリフロジン 200 mg を 1 日 1

回経口投与したときのカナグリフロジンの薬物動態パラメータ：平均値（標

準偏差）（薬物動態解析対象集団）



N=24


N=24

Cmax (ng/mL) tmax (h) a AUC0-24h (ng·h/mL)

2400 (555) 2.00 (1.00–4.00)

16490 (4467)

2213 (563) 2.00 (1.00–4.00)

15083 (3963)



5.3.3.4―5 Table 10 より引用

459


表 2.7.6.20－8 経口避妊薬併用及び非併用下においてカナグリフロジンを反復投与したとき

のカナグリフロジンの薬物動態パラメータの幾何平均値の比とその 90%信

頼区間（薬物動態解析対象集団）


N Test b

N Reference c

Geometric LSMeana 幾何平均値の比 [b/c](%)

90%信頼区間

被験者内変動

(%) Test b Reference c

Cmax (ng/mL) AUC0-24h (ng·h/mL)

24 24

24 24

2145.7914644.42

2343.39 16024.87

91.57 91.39

(84.63; 99.08) (88.42; 94.45)

16.03 6.68

N：合計被験者数

a：データは対数変換値で解析したが，結果は逆変換した，b：経口避妊薬+カナグリフロジン，c：カナグリフロジン．

5.3.3.4―5 Table 11 より引用

(4) 薬力学

カナグリフロジンと経口避妊薬を併用した場合の血糖値 AUC0-4h及び AUC0-24hの平均値は

ぞれぞれ 365 h•mg/mL 及び 2336 h•mg/mL であり，カナグリフロジン単独投与ではそれぞれ

348 h•mg/mL 及び 2279•h·mg/mL であった．また，UGE0-24h及び投与 24 時間後までの UGE rate

は併用投与時でそれぞれ45.5 g及び1.896 g/hで，単独投与時ではそれぞれ45.9 g及び1.912 g/h

であった．これらの結果より，カナグリフロジンと経口避妊薬を併用した場合，健康女性の

血糖値 AUC 及び UGE への影響はなかった．

(5) 安全性

1) 有害事象


表 2.7.6.20－10 に示した．

30 名中 15 名（50.0%）に有害事象が 1 件以上発現した．経口避妊薬単回投与後には 30 名

中 10 名（33.3%），カナグリフロジン反復投与後に 28 名中 11 名（39.3%）に有害事象が 1 件

以上発現した．経口避妊薬とカナグリフロジン併用投与期間中には 24 名中 1 名（4.2%）に

有害事象が報告された．

カナグリフロジン単独投与期間中に最も多く認められた有害事象（SOC）は，「神経系障害」

及び「皮膚および皮下組織障害」｛いずれも 4 名（14.3%）｝であり，次いで「全身障害およ

び投与局所様態」｛3 名（10.7%）｝が多かった．有害事象（PT）は，腹痛，浮動性めまい及び

ざ瘡（いずれも 2 名）であった．リンパ節痛，消化不良，注射部位不快感，注射部位疼痛，

末梢性浮腫，恥骨上痛，胃腸炎，体位性めまい，錯感覚，尿意切迫，月経困難症，咽喉頭疼

痛，ざ瘡，そう痒症及び発疹は，カナグリフロジン単独投与期間中にのみ報告された．

有害事象の程度は，高度と判断された転倒，頭部損傷及び関節捻挫の各 1 件を除き，いず

れも軽度又は中等度であった．高度の関節捻挫及びそれに随伴して発現した軽度の浮動性め

まい，他の被験者に発現したざ瘡は試験終了時まで未回復であったが，他の有害事象は後遺

症を伴い又は後遺症を伴わずに試験終了時までに回復した．

カナグリフロジン単独投与後の被験者 1 名に軽度の腹痛が報告された．この事象と治験薬と

の因果関係は治験責任医師により「多分関連あり」と判断された．また，最も多く認められ

460


た有害事象のうちで，治験薬との因果関係が治験責任医師により「関連あるかもしれない」

と判断された有害事象は，「神経系障害」が 8 名（頭痛 5 名，浮動性めまい 2 名，体位性めま

い 1 名），「皮膚および皮下組織障害」が 3 名（ざ瘡 2 名，発疹 1 名）であった．

461





有害事象が発現した総発現件数又は総被験者数

18 10 (33.3) 21 11 (39.3) 1 1 (4.2) 40 15 (50.0)

血液およびリンパ系障害 0 0 1 1 (3.6) 0 0 1 1 (3.3)

　リンパ節痛 0 0 1 1 (3.6) 0 0 1 1 (3.3)

胃腸障害 8 6 (20.0) 3 2 (7.1) 0 0 11 8 (26.7)

　腹痛 2 2 (6.7) 2 2 (7.1) 0 0 4 4 (13.3)

　上腹部痛 1 1 (3.3) 0 0 0 0 1 1 (3.3)

　便秘 1 1 (3.3) 0 0 0 0 1 1 (3.3)

　下痢 1 1 (3.3) 0 0 0 0 1 1 (3.3)

　消化不良 0 0 1 1 (3.6) 0 0 1 1 (3.3)

　痔核 1 1 (3.3) 0 0 0 0 1 1 (3.3)

　歯痛 1 1 (3.3) 0 0 0 0 1 1 (3.3)

　嘔吐 1 1 (3.3) 0 0 0 0 1 1 (3.3)

全身障害および投与局所様態 1 1 (3.3) 4 3 (10.7) 0 0 5 4 (13.3)

　無力症 1 1 (3.3) 0 0 0 0 1 1 (3.3)

　注射部位不快感 0 0 1 1 (3.6) 0 0 1 1 (3.3)

　注射部位疼痛 0 0 1 1 (3.6) 0 0 1 1 (3.3)

　末梢性浮腫 0 0 1 1 (3.6) 0 0 1 1 (3.3)

　恥骨上痛 0 0 1 1 (3.6) 0 0 1 1 (3.3)

感染症および寄生虫症 0 0 1 1 (3.6) 0 0 1 1 (3.3)

　胃腸炎 0 0 1 1 (3.6) 0 0 1 1 (3.3)

傷害、中毒および処置合併症 3 1 (3.3) 0 0 0 0 3 1 (3.3)

　転倒 1 1 (3.3) 0 0 0 0 1 1 (3.3)

　頭部損傷 1 1 (3.3) 0 0 0 0 1 1 (3.3)

　関節捻挫 1 1 (3.3) 0 0 0 0 1 1 (3.3)

神経系障害 6 6 (20.0) 5 4 (14.3) 0 0 11 9 (30.0)

　浮動性めまい 1 1 (3.3) 2 2 (7.1) 0 0 3 3 (10.0)

　体位性めまい 0 0 1 1 (3.6) 0 0 1 1 (3.3)

　頭痛 5 5 (16.7) 0 0 0 0 5 5 (16.7)

　錯感覚 0 0 2 1 (3.6) 0 0 2 1 (3.3)

腎および尿路障害 0 0 1 1 (3.6) 0 0 1 1 (3.3)

　尿意切迫 0 0 1 1 (3.6) 0 0 1 1 (3.3)

生殖系および乳房障害 0 0 1 1 (3.6) 0 0 1 1 (3.3)

　月経困難症 0 0 1 1 (3.6) 0 0 1 1 (3.3)

呼吸器、胸郭および縦隔障害 0 0 1 1 (3.6) 0 0 1 1 (3.3)

　咽喉頭疼痛 0 0 1 1 (3.6) 0 0 1 1 (3.3)

皮膚および皮下組織障害 0 0 4 4 (14.3) 1 1 (4.2) 5 5 (16.7)

　ざ瘡 0 0 2 2 (7.1) 0 0 2 2 (6.7)

　斑状出血 0 0 0 0 1 1 (4.2) 1 1 (3.3)

　そう痒症 0 0 1 1 (3.6) 0 0 1 1 (3.3)

　発疹 0 0 1 1 (3.6) 0 0 1 1 (3.3)

(N=30) (N=28) (N=24) (N=30)

経口避妊薬カナグリフロジン経口避妊薬合計

+カナグリフロジン


462






7 6 (20.0) 10 7 (25.0) 0 0 17 10 (33.3)

胃腸障害 2 1 (3.3) 1 1 (3.6) 0 0 3 2 (6.7)

　腹痛 1 1 (3.3) 1 1 (3.6) 0 0 2 2 (6.7)

　下痢 1 1 (3.3) 0 0 0 0 1 1 (3.3)

感染症および寄生虫症 0 0 1 1 (3.6) 0 0 1 1 (3.3)

　胃腸炎 0 0 1 1 (3.6) 0 0 1 1 (3.3)

神経系障害 5 5 (16.7) 5 4 (14.3) 0 0 10 8 (26.7)

　浮動性めまい 0 0 2 2 (7.1) 0 0 2 2 (6.7)

　体位性めまい 0 0 1 1 (3.6) 0 0 1 1 (3.3)

　頭痛 5 5 (16.7) 0 0 0 0 5 5 (16.7)

　錯感覚 0 0 2 1 (3.6) 0 0 2 1 (3.3)

皮膚および皮下組織障害 0 0 3 3 (10.7) 0 0 3 3 (10.0)

　ざ瘡 0 0 2 2 (7.1) 0 0 2 2 (6.7)

　発疹 0 0 1 1 (3.6) 0 0 1 1 (3.3)

(N=30) (N=28) (N=24) (N=30)

経口避妊薬カナグリフロジン経口避妊薬合計

+カナグリフロジン





本試験期間中には死亡，その他の重篤な有害事象はなかった．また，低血糖はなかった．


2 名が有害事象により試験を中止した．1 名は Day 1 の経口避妊薬投与 12.5 時間後に浴室

でスリップしたことにより，転倒，頭部損傷及び関節捻挫の高度の有害事象が報告され，同

日に試験は中止された．また，転倒 1 時間後に軽度の浮動性めまいが発現した．いずれの事

象も治験薬との因果関係は治験責任医師により「関連なし」と判断された．転倒及び頭部損

傷は後遺症を残して回復したが，関節捻挫及び浮動性めまいは追跡期間時点では未回復であ

った．もう 1 名は Day 1 の経口避妊薬投与約 30 分後に軽度の下痢が発現した．本事象と治験

薬との因果関係は治験責任医師により「関連あるかもしれない」と判断された．本事象は 4

日間持続したが，Day 4 にカナグリフロジンを経口投与した後に軽度の腹痛が発現し，治験

薬との因果関係が「関連あるかもしれない」と判断されたため，試験を中止した．なお，Day

3 に発現した軽度の無力症は 2 日間持続したが，治験薬との因果関係は「関連は疑わしい」

と判断された．いずれの有害事象も回復した．

4) 臨床検査

各評価時点において，血液学的検査値，血液生化学検査値及び尿検査値のベースラインか

らの変化は認められるものの，臨床的に重要な変化は見られなかった．個々の被験者の臨床

検査値においても，臨床的に意義のある傾向は見られなかった．有害事象として報告された

463


臨床検査値異常はなかった．


投与前又はベースラインでは正常であったが，試験終了時の拡張期血圧が 90 mmHg を超

える高値を示した 1 名を除き，バイタルサインのベースラインから臨床的な変化は認められ

なかった．バイタルサインに関連する有害事象はなかった．また，試験期間中に，臨床的に

重要な身体所見の異常は報告されなかった．

6) 心電図

本試験では，12 誘導心電図検査のパラメータに関して，ベースラインからの臨床的に重要

な変化は見られなかった．QTcF 間隔が 450 msec 以上を示した被験者，試験終了時に QTcF

間隔のベースラインからの変化が 30 msec を超え，60 msec 以下の異常を示した被験者もなか

った．


464


2.7.6.20.3 結論

(1) エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレルを含有する経口避妊薬にカナグリフ

ロジンを併用投与した場合，エチニルエストラジオール及びレボノルゲストレルの AUC

に対する影響は見られなかったが，Cmaxではわずかな上昇（平均 22%）が見られた．

(2) カナグリフロジンと経口避妊薬を併用投与した場合，カナグリフロジンの全身曝露量に

対する顕著な影響は見られなかった．

(3) カナグリフロジンと経口避妊薬を併用投与した場合，血糖値 AUC 又は UGE に対する影

響はなかった．

(4) 経口避妊薬を単回併用投与した場合においてもカナグリフロジン 200 mg の 1 日 1 回反

復投与は安全性に問題はなく，忍容性は良好であった．

(5) カナグリフロジンとエチニルエストラジオール及びレボノルゲストレルを含有する経口

避妊薬を併用投与する場合には，いずれの薬剤も投与量の調整は不要であると考えられ

た．

465


2.7.6.21 グリブリドとの薬物相互作用試験／海外（DIA1004）


2.7.6.21.1 試験方法

表 2.7.6.21－1 試験方法（1／6）項目内容

試験課題名 An Open-Label Drug-Drug Interaction Study in Healthy Subjects to Explore the Effects of Multiple Doses of JNJ-28431754 on the Pharmacokinetics and Safety of Single Doses of Glyburide


目的主目的：カナグリフロジン反復投与がグリブリド単回投与時の薬物動態に及

ぼす影響について評価する．

副次目的 (1) カナグリフロジン反復投与がグリブリドの単回投与時の薬力学的

作用に及ぼす影響について評価する． (2) 安全性について評価する．


試験デザイン非盲検，単施設，Fixed-sequence，単回／反復投与試験

被験者数計画時：30 名解析時：薬物動態解析対象被験者数 29 名

薬力学解析対象被験者数 29 名安全性解析対象被験者数 29 名

〔被験者数の設定根拠〕過去の治験データより，定常状態でのグリブリドの被験者内変動係数

は，AUC では約 33%及び Cmaxでは約 38%であると推定された．グリブ

リドの被験者内変動係数を 38%とし，グリブリド単独投与とグリブリ

ドとカナグリフロジン併用投与時のグリブリドのAUC及びCmaxの幾何

平均値の比が真値の 82.9～120.7%（90%信頼区間）の範囲内であること

を示すためには，被験者数は 24 名で十分であると考えた． NAP1008 試験より，健康成人にカナグリフロジンを反復投与したとき

の AUC0-4h，AUC0-10h及び AUC0-last の被験者内変動係数は血糖値では

7%，血漿中インスリン及び C-ペプチドでは 5%未満と推定された．血

糖値，インスリン及び C-ペプチドの AUC0-4h，AUC0-10h及び AUC0-last

の被験者内変動係数を 10%とし，各群（グリブリド単独投与，カナグ

リフロジン単独投与，グリブリドとカナグリフロジン併用投与）にお

ける算術平均値の点推定値が真値の 96.5～103.5%（95%信頼区間）の範

囲内であることを示すためには，被験者数は 24 名で十分であると考え

た．少なくとも 24 名の被験者が規定されたすべての治療を完了するため

に，本試験には 30 名の被験者を組み入れることとした．被験者数が 24名を下回る場合には，追加の被験者を組み入れることとした．

466


表 2.7.6.21―1 試験方法（2／6）項目内容


に署名し，本試験に参加する意思がある者 (3) ファーマコゲノミクス検討のために，ファーマコゲノミクス用血

液検体（10 mL）を採血することに同意する者．また，被験者は任

意の将来のファーマコゲノミクス検討（第 2 部）のため，DNA サ

ンプルの保存の同意について尋ねられる．第 2 部への参加は本試

験参加に対して要求されるものではない． (4) 女性被験者では，外科的な避妊処置を受けた又は禁欲している者，

若しくは性活動がある場合には，試験参加前から試験期間を通じ

て，有効な避妊方法（例えば，25 µg を超えないエチニルエストラ

ジオールを含む処方箋経口避妊薬，避妊薬注射，子宮内器具，ダ

ブルバリア法，避妊薬パッチ，男性パートナーが避妊処置を受け

ている）を行う者 (5) 女性被験者では，スクリーニング時の血清 hCG 妊娠検査が陰性で

ある者，及び Day -1 の血清妊娠検査が陰性である者 (6) BMI が 18 kg/m2 以上，30 kg/m2 以下で，かつ体重が 50 kg 以上の者


張期血圧が 90 mmHg 以下の者 (8) 12 誘導心電図が，以下のような正常な心伝導及び心機能に合致す

る者・洞調律・心拍数 45 bpm 以上，90 bpm 以下・QTc 間隔 450 msec 以下（Bazett 補正による）・QRS 間隔 110 msec 未満・PR 間隔 200 msec 未満・健康な心伝導及び心機能に一致する形態

〔除外基準〕以下の主要な基準のいずれかに合致する者は，本試験の参加から除外

した． (1) 経口ブドウ糖負荷試験（以下，OGTT）で，空腹時血糖値が 100 mg/dL

未満で，2 時間後の血糖値が 140 mg/dL 以下の者 (2) 不整脈又はその他の心臓疾患，血液学的疾患，血液凝固障害（何






と考える他の疾患の既往や現病歴のある者

467


表 2.7.6.21―1 試験方法（3／6）項目内容

対象（続き） (3) スクリーニング時又は治験実施医療機関入院時の血液学的検査，

血液生化学検査又は尿検査で臨床的に重要な異常があると治験担

当医師が評価した者 (4) 排尿頻度が過度な過敏膀胱の者 (5) 胃炎や胃腸潰瘍の既往及びそれによる胃腸出血，穿孔，閉塞など

の合併がある者 (6) 食欲不振や過食症などの摂食障害の既往がある者，又はダイエッ

トや栄養療法により最近の体重変化が顕著な者 (7) 以下のような（これらに限定されない）潜在性の胃腸出血の原因

となる疾患の既往がある者・胃腸の腫瘤，閉塞，穿孔及び憩室・食道炎，胃炎，胃腸管潰瘍，潰瘍性大腸炎及びクローン病など

の炎症・血管障害｛内痔核又は外痔核（最近の既往がある者），門脈圧亢

進性胃障害又は結腸疾患，胃腸の静脈瘤，血管腫，胃腸血管奇

形などの胃腸管血管拡張症｝・寄生虫感染症，結核性腸炎，アメーバ症などの慢性胃腸感染症・再発性／頻発性喀血，中咽頭出血，鼻出血などの不正出血

(8) 活動性の臨床的に重要な皮膚障害を合併する者 (9) 日光又は人工的な強い光線，特に紫外線に対して皮膚過敏症の既

往がある者 (10) 乳糖，ブドウ糖/ガラクトースなど，薬物や食物に対してアレルギ

ーの既往がある者 (11) スクリーニング時又は治験実施医療機関入院時に臨床的に重要な

身体所見，バイタルサイン又は 12 誘導心電図の異常があると治験

担当医師が判断した者 (12) 肝酵素誘導薬（例えば，リファンピシン，セコバルビタール）又

は肝酵素阻害薬（例えば，lovastatin，フェニルブタゾン）を Day 1前の 30 日以内に使用した者

(13) 予定された初回治験薬投与前の 14 日以内に処方箋薬又は非処方箋

薬（ビタミン剤やハーブサプリメントを含む）を使用した者．ただ

し，25 μg を超えないエチニルエストラジオールを含む処方箋経口

避妊薬，避妊薬注射，避妊薬パッチ及びアセトアミノフェンは除く．

(14) 過去 5 年以内にアルコール乱用の既往がある，若しくは既往を確

信する根拠がある者 (15) スクリーニング時及び Day -2 の検査で，カンナビノイド類，アル

コール，アヘン，コカイン，アンフェタミン類，ベンゾジアゼピ

ン類，幻覚薬又はバルビツール酸誘導体などの薬物乱用検査が陽

性の者 (16) 治験薬又は製剤に含まれる添加剤のいずれかに対してアレルギー

がある者 (17) ヘパリンに対するアレルギーがある者又はヘパリン起因性血小板

減少症の既往のある者 (18) 初回治験薬投与前 3 ヶ月以内に献血や血液製剤の提供，又は 500

mL を超える失血をした者，若しくは試験期間中又は試験終了後 1

468


表 2.7.6.21―1 試験方法（5／6）項目内容

評価項目（続き） (2) 薬力学 1) 血糖値 2) 血漿中インスリン及び C-ペプチド濃度 3) 薬力学的パラメータ・血糖値

Day -1，Day 1，Day 8 及び Day 9 の Cmax，tmax，AUC0-4h，AUC0-10h，

AUC0-24h ・血漿中インスリン及び C-ペプチド

Day -1，Day 1，Day 8 及び Day 9 の Cmax，tmax，AUC0-4h，AUC0-10h


験では CYP2C9 のジェノタイピングを実施した． 2) 本試験終了後の遺伝子解析のための DNA を保存した．

(4) 安全性試験期間を通じて，有害事象，臨床検査（血液学的検査，血液生化

学検査，尿検査），12 誘導心電図検査，バイタルサイン及び身体所見

を調査し，安全性及び忍容性を評価した．


ュール表 2.7.6.21―2 に示した．

統計手法 (1) 薬物動態各群について，血漿中グリブリドの薬物動態パラメータについて記

述統計量を算出した．また，Day 7，Day 8 及び Day 9 の投与前の Ctrough

について，記述統計量を算出し，推移図を作成した．カナグリフロジン併用及び非併用下におけるグリブリドの相対的バ

イオアベイラビリティを推定した．対数変換した AUC（AUC0-last 及

び AUC0-∞）及び Cmaxを統計解析の主評価パラメータとした．投与を

固定効果，被験者をランダム効果とする混合効果分散分析モデルに

より解析し，カナグリフロジン併用及び非併用下における幾何平均

値の比の点推定値と 90%信頼区間を算出した．

(2) 薬力学少なくとも治験薬が 1 回投与され，少なくとも薬力学的評価が 1 回

行われた被験者すべてについて薬力学的解析を行った． Day -1，Day 1，Day 8 及び Day 9 の薬力学的パラメータ（血糖値の

AUC0-4h，AUC0-10h，AUC0-24h，血漿中インスリン及び C-ペプチドの

AUC0-4h及び AUC0-10h）及び Day -1 からの各薬力学的パラメータの変

化量について記述統計量を算出した．グリブリド単独投与とカナグリフロジンの定常状態と推定される時

点での薬力学的相互作用は，各薬力学的パラメータについて，投与

（グリブリド単独投与，カナグリフロジン単独投与，グリブリドと

カナグリフロジン併用投与）を固定効果，被験者をランダム効果と

する混合効果モデルを用いて解析し，各投与条件下（グリブリド単

独投与，カナグリフロジン単独投与，グリブリドとカナグリフロジ

470


表 2.7.6.21―1 試験方法（6／6）項目内容

統計手法（続き）ン併用投与）におけるベースラインからの平均変化量を算出した．

更に，薬力学的相互作用の大きさを評価するため，各投与条件下の

変化量について，カナグリフロジン併用投与と各単独投与時の和の

差とその 90%信頼区間を推定した． (3) 安全性少なくとも治験薬が 1 回投与されたすべての被験者について安全性

と忍容性の解析を行った．臨床検査値及び 12 誘導心電図のベースラ

インは初回治験薬投与前の最終評価の値と定義した．バイタルサイ

ンでは，Day 1～9 に評価を実施する時刻に相当する Day -1 の時刻の

値をベースラインとした．治験薬投与後に発現した有害事象は投与群ごとに発現率，有害事象

による治験薬投与中止，程度（軽度，中等度，高度），治験薬投与

との関連性（関連あり，多分関連あり，関連あるかもしれない，関

連は疑わしい，関連なし）を評価した．臨床検査値は記述統計量を

算出し，治験薬投与前後の変化をクロス表にした．12 誘導心電図は

ベースラインからの変化量について算出した．バイタルサインは記

述統計量で示し，身体所見の異常は一覧表とした．


試験実施期間 2008 年 8 月 4 日～2008 年 9 月 19 日

471


表 2.7.6.21－2 検査，観察スケジュール（1／2） Phase Screening Open-label

Study phase Day -21 to -3

Day -2

Day -1 Day 1 Day 2

Day 3

Day 4d

Day 5

Day 6

Time

0 h

10 min

0.5 h

1 h

1.5 h

2 h

3 h

4 h

4.5 h

6.5 h

10 h

10.5 h

12 h

14 h

18 h

Predose

0 h

10 min

0.5 h

1 h

1.5 h

2 h

3 h

4 h

4.5 h

6.5 h

10 h

10.5 h

12 h

14 h

18 h

24 h

36 h

48 h

72 h

0 h

Informed consent ×

Pharmacogenomic informed consent

×

Inclusion/Exclusion criteria × ×

Medical history ×


Weight ×

Height ×

Oral temperature × ×

ECG ×

Vital signsa × × × × × × × × ×

Safety labs × ×

Drug/alcohol screen × ×b

βhCG serum pregnancy test × ×b

Pharmacogenomic blood sample ×

2-h oral glucose tolerance test ×

Oral dose of JNJ-28431754 × × ×

PK plasma JNJ-28431754e

Oral dose of glyburide ×

PK plasma glyburide × × × × × × × × × × × × × × ×

Plasma glucose × × × × × × × × × × × × × × × × × × × × × × × × ×

Plasma insulin + c-peptide × × × × × × × × × × × × × × × × × ×

Meals/snacksf × × × × × ×

24-h Urine samplec 0-4 h, 4-8 h, 8-12 h, and 12-24 h

Residence in clinic Continuous

Adverse Events Continuous

Concomitant medications Continuous

472


表 2.7.6.21―2 検査，観察スケジュール（2／2） Phase Open-label

End of study Study dates

Day 7

Day 8 Day 9 Day10

Day11

Day12

Time

Predose

0 h

10 min

0.5 h

1 h

1.5 h

2 h

3 h

4 h

4.5 h

6.5 h

10 h

10.5 h

12 h

14 h

18 h

Predose

0 h

10 min

0.5 h

1 h

1.5 h

2 h

3 h

4 h

4.5 h

6.5 h

10 h

10.5 h

12 h

14 h

18 h

24 h

36 h

48 h

72 h Day 16-19 or Early

Withdrawal Informed consent Pharmacogenomic informed consent Inclusion/Exclusion criteria Medical history Physical examination × Weight × Height Oral temperature × ECG × Vital signsa × × × × × × × Safety labs × × Drug/alcohol screen βhCG serum pregnancy test Pharmacogenomic blood sample 2-h oral glucose tolerance test Oral dose of JNJ-28431754 × × × PK plasma JNJ-28431754e × × × Oral dose of glyburide × PK plasma glyburide × × × × × × × × × × × × × × × Plasma glucose × × × × × × × × × × × × × × × × × × × × × × × × × Plasma insulin + C-peptide × × × × × × × × × × × × × × × × × × Meals/snacksf × × × × × × 24-h urine samplec 0-4 h, 4-8 h, 8-12 h, and 12-24 h Residence in clinic Continuous Adverse events Continuous Concomitant medication Continuous

a – Vitals will be taken predose on days 4 to 7. b – Urine βhCG pregnancy and drug/alcohol screen will be completed on Day -2. c – Urine samples for Days 1 and 9 will be only for pharmacokinetic analysis. d – The 72 h pharmacokinetic sample for glyburide (Micronase, 1.25 mg). The 0 h time point is the first dose of JNJ-28431754 and occurs after the 72 h pharmacokinetic collection. e – Pharmacokinetic blood sample for JNJ-28431754 will be collected predose on Day 7. f – Standardized breakfast, lunch, dinner and snacks will be provided at 10 min, 4.5, 10.5 and 13 hours, respectively, post-dose. 5.3.3.4―6 Appendix 1.1 より引用

473


2.7.6.21.2 要約


本試験には 29 名の被験者が組み入れられ，Day 1 にグリブリド 1.25 mg の単回経口投与，

Day 4～8 にカナグリフロジン 200 mg の 1 日 1 回経口投与，更に Day 9 にグリブリド 1.25 mg

とカナグリフロジン 200 mg の併用投与を受けた．すべての被験者が試験を完了した．

本試験に組み入れられた 29 名のすべての被験者を薬物動態解析対象集団及び薬力学解析

対象集団とした．

少なくとも治験薬を 1 回投与された 29 名のすべての被験者を安全性解析対象集団とした．

(2) 被験者背景


組み入れられた 29 名の被験者の内訳は男性 15 名（52%），女性 14 名（48%）であり，人

種はすべての被験者が白人（100%）であった．年齢は 22～44 歳に分布し，平均年齢は 30.4

歳，平均 BMI は 25.3 kg/m2 であった．また，本試験において医学的に問題となる既往歴を有

する被験者はなかった．


人種，n（%）白人 29 (100)


14 (48) 15 (52)


30.4 (6.53) 30.0 (22；44)


69.6 (12.84) 73.0 (51；97)


165.7 (9.01) 164.0 (150；183)


25.3 (3.65) 25.1 (20；30)



(3) 薬物動態

1) グリブリド及びその代謝物

カナグリフロジン併用及び非併用下における血漿中グリブリド濃度の推移を図

2.7.6.21―1 に示した．また，薬物動態パラメータを表 2.7.6.21―4，幾何平均値の比とその 90%

信頼区間を表 2.7.6.21―5 に示した．

474


カナグリフロジン併用及び非併用下のいずれにおいても，平均血漿中グリブリド濃度は速

やかに上昇し，投与 3～4 時間後でピークに達した．カナグリフロジン併用投与時の血漿中グ

リブリド濃度のピーク値はグリブリド単独投与時に比べてわずかに低かったが，その後の平

均濃度はほぼ同様に推移した．

活性代謝物である 3-cis-ヒドロキシグリブリド（以下，3-cis-体）及び 4-trans-ヒドロキシグ

リブリド（以下，4-trans-体）の平均血漿中濃度は，グリブリド単独投与又はグリブリドとカ

ナグリフロジン併用投与でほぼ同様に推移した（図 2.7.6.21―2 及び図 2.7.6.21―3）．

カナグリフロジンの併用投与時は，グリブリドの tmax はわずかに遅れたものの，Cmax 及び

AUC には差はなかった．

代謝物（3-cis-体及び 4-trans-体）の tmaxの中央値は，カナグリフロジン併用投与時では 2.50

時間遅れたが，Cmax 及び AUC には差はなかった．グリブリド単独投与に比べて，グリブリ

ドとカナグリフロジン併用投与では，代謝物の Ae の平均値はわずかに少なく（11～12%），

CLR の平均値は 3-cis-体では約 14%，4-trans-体では約 16%低下した．

グリブリド，3-cis-体及び 4-trans-体の Cmax及び AUC の幾何平均値の比の 90%信頼区間は

80～125%の範囲内であった．

475


注）JNJ-28431754：カナグリフロジン．

図 2.7.6.21―1 健康成人被験者にカナグリフロジン 200 mg 併用及び非併用下においてグ

リブリド 1.25 mg を単回経口投与したときの血漿中グリブリド濃度推移

（平均値+標準偏差）（薬物動態解析対象集団） 5.3.3.4―6 Figure 2 より引用

476




リブリド 1.25 mg を単回経口投与したときの血漿中 3-cis-ヒドロキシグリ

ブリド濃度推移（平均値+標準偏差）（薬物動態解析対象集団） 5.3.3.4―6 Figure 3 より引用

477




リブリド 1.25 mg を単回経口投与したときの血漿中 4-trans-ヒドロキシグ

リブリド濃度推移（平均値+標準偏差）（薬物動態解析対象集団） 5.3.3.4―6 Figure 4 より引用

478


表 2.7.6.21－4 健康成人被験者にカナグリフロジン 200 mg 併用及び非併用下においてグ

リブリド 1.25 mg を単回経口投与したときの血漿中グリブリド，3-cis-ヒ

ドロキシグリブリド及び 4-trans-ヒドロキシグリブリドの薬物動態パラメ

ータ，平均値（標準偏差）（薬物動態解析対象集団）薬物動態パラメータ

グリブリド単独投与

N=29

グリブリド+カナグリフロジン併用投与

N=29 グリブリド

Cmax (ng/mL) tmax (h) a AUC0-last (ng•h /mL) AUC0-∞ (ng•h /mL) t1/2 (h)

33.5 (10.7)

3.00 (1.50–6.55) 181 (56.5)

192 (58.4) b1 8.3 (4.6) b1

30.4 (8.00)

4.00 (1.00–6.57) 188 (55.9)

194 (57.5) c1 6.6 (2.8) c1

3-cis-ヒドロキシグリブリド Cmax (ng/mL) tmax (h) a AUC0-last (ng•h /mL) AUC0-∞ (ng•h /mL) t1/2 (h) Ae (mg) Ae% CLR (L/h)

1.46 (0.395)

4.00 (2.00–6.55) 9.30 (3.11)

10.3 (3.21) d 3.3 (1.5) d

0.0632 (0.0167) c3 4.90 (1.29) c3 6.41 (2.03) e

1.41 (0.265)

6.50 (2.00–6.57) 9.34 (2.80)

10.3 (2.78) c2 3.0 (0.7) c2

0.0562 (0.0169) 4.36 (1.31)

5.50 (1.50) c2

4-trans-ヒドロキシグリブリド Cmax (ng/mL) tmax (h) a AUC0-last (ng•h /mL) AUC0-∞ (ng•h /mL) t1/2 (h) Ae (mg) Ae% CLR (L/h)

4.37 (1.15)

4.00 (3.00–6.55) 31.3 (8.32)

33.1 (8.70) c1 6.2 (4.2) c1

0. 365 (0.0886) c3 28.3 (6.86) c3 11.6 (3.30) b2

4.12 (0.849)

6.50 (2.00–6.57) 32.4 (9.40) 33.8 (9.46)

5.4 (2.1)

0.321 (0.0859) 24.9 (6.66) 9.78 (2.49)


a：中央値（最小値－最大値），b1~2：N=27，c1~3：N=28，d：N=26，e：N=25．

b1：2 名は AUC extraporation >20% のため除外．

c1：1 名は AUC extraporation >20% のため除外．

d：3 名は AUC extraporation >20% のため除外．

c2：1 名は消失相における血漿中濃度評価不能のため除外．

c3：1 名は尿中濃度欠値のため除外．

e：1 名は尿中濃度欠値のため，3 名は AUC extraporation >20% のため除外．

b2：1 名は尿中濃度欠値のため，1 名は AUC extraporation >20% のため除外．


479


表 2.7.6.21－5 カナグリフロジン併用及び非併用下においてグリブリドを投与したときの

グリブリド及び代謝物の薬物動態パラメータの幾何平均値の比とその 90%

信頼区間（薬物動態解析対象集団）分析物


N

Geometric LSMean a 幾何平均値の比 (%)

90%信頼区間Test b Reference c

グリブリド Cmax AUC0-last AUC0-∞

29 29 26d

29.37179.83187.99

31.61 173.27 183.86

92.89 103.79 102.25

(85.03; 101.48)(99.74; 108.00)(97.87; 106.81)

3-cis-ヒドロキシグリブリド Cmax AUC0-last AUC0-∞

29 29 25e

1.39 8.96 9.95

1.40 8.90 9.85

98.97 100.73 101.04

(90.76; 107.92)(94.22; 107.69)(95.77; 106.59)

4-trans-ヒドロキシグリブリド Cmax AUC0-last AUC0-∞

29 29 28f

4.04 31.1932.84

4.22 30.33 32.04

95.74 102.81 102.52

(87.91; 104.26)(97.21; 108.73)(96.85; 108.52)

N：合計被験者数． a：データは自然対数値で解析したが，結果は逆変換した，b：グリブリド+カナグリフロジン，c：グリブリド．

d：3 名は AUC extraporation >20% のため除外し，N=26．

e：3 名は AUC extraporation >20% のため，1 名は消失相における血漿中濃度評価不能のため除外し，N=25． f：1 名は AUC extraporation >20% のため除外し，N=28． 5.3.3.4―6 Table 5 より引用


Day 7，Day 8 及び Day 9 のカナグリフロジン投与前の血漿中カナグリフロジン濃度，すな

わち Ctroughは，それぞれ 194±81.6 ng/mL，168±69.3 ng/mL 及び 219±93.1 ng/mL であり，定常

状態に達していた．

(4) 薬力学

1) 血糖値

血糖値の薬力学的パラメータを表 2.7.6.21―6，薬力学的相互作用を表 2.7.6.21―7 に示し

た．

血糖値はグリブリド単独投与及びグリブリドとカナグリフロジン併用投与において，いず

れも投与 4～5 時間後まで低下が持続したが，6.5～10 時間後でベースライン値まで戻った．

カナグリフロジン単独投与では投与 3～4 時間後でベースライン値に復した．

各群で，AUC0-4h 及び AUC0-10h の平均値はベースラインから低下した．平均の減少量は各

単独投与に比べて，併用投与で大きかった．AUC0-24h はグリブリド単独投与後にベースライ

ンから上昇したが，その他の投与群（カナグリフロジン単独投与及びグリブリドとカナグリ

フロジン併用投与）ではベースラインから低下した．グリブリドとカナグリフロジン併用投

与時のベースラインからの AUC0-4h，AUC0-10h及び AUC0-24hの低下は，各治験薬単独投与の効

果の和よりも少なく，グリブリドとカナグリフロジンを併用投与した場合，血糖値の AUC

に対する相乗作用又は相加作用は見られなかった．

グリブリド単独投与時の 1 名では，投与 4 時間後までの各評価時点において，ベースライ

ンを上回る血糖値を示したことから，この被験者のデータを含んだ場合と含まない場合で統

計解析を実施したが，いずれも同様の結果であった．

480



リブリド 1.25 mg を単回経口投与したときの血糖値の薬力学的パラメータ，

平均値（標準偏差）（薬力学解析対象集団）薬力学的パラメータ

ベースライン

N=29


N=29


単独投与 N=29

グリブリド+カナグリフロジン

併用投与 N=29

Cmax (mg/dL)

tmax (h) a AUC0-4h (mg•h /dL) AUC0-10h (mg•h /dL)

AUC0-24h (mg•h /dL)

136 (17.3) 1.00 (0.50–12.00)

418 (44.5) 1007 (84.4) 2275 (161)

142 (19.7) 0.50 (0.50–1.50)

380 (66.8) 946 (112)

2322 (209)

118 (12.7) 1.0 (0.50–22.85)

398 (29.7) 979 (61.3) 2192 (135)

121 (13.0) 1.00 (0.00–14.00)

375 (33.9) 926 (67.6) 2266 (158)




481


表 2.7.6.21－7 血糖値のパラメータに及ぼす薬力学的相互作用（薬力学解析対象集団）薬力学的パラメータ

投与群

ベースラインからの

変化量の LSMean

95%信頼区間

併用投与効果－

各単独投与効果の和

90%信頼区間

AUC0-4h (mg•h /dL) グリブリド単独投与カナグリフロジン単独投与グリブリド+カナグリフロジン併用投与

-38.94 -20.87 -42.97

(-55.44; -22.45)(-37.36; -4.37)

(-59.47; -26.48)

16.84

(-2.68; 36.35)


-60.81 -27.40 -81.26

(-87.36; -34.26)(-53.95; -0.85)

(-107.8; -54.72)

6.95

(-24.46; 38.35)


47.24 -83.02 -9.22

(-8.14; 102.63) (-138.4; -27.63)(-64.61; 46.16)

26.55

(-38.96; 92.06) N：合計被験者数．

注：投与（ベースライン，グリブリド単独投与，カナグリフロジン単独投与，グリブリド+カナグリフロジン併用投与）を固定効果，被験者をランダム効果とした混合効果分散分析によ

り算出した．


482


2) 血漿中インスリン

血漿中インスリンの薬力学的パラメータを表 2.7.6.21―8，薬力学的相互作用を表

2.7.6.21―9 に示した．

ベースラインの濃度推移と比較して，血漿中インスリン濃度のピーク値はグリブリド単独

投与では上昇したが，カナグリフロジン単独投与では低下した．また，グリブリドとカナグ

リフロジン併用投与でも血漿中インスリン濃度は低下したが，その低下の大きさはカナグリ

フロジン単独投与よりも小さかった．

Day 1及びDay 9において，2名の被験者では欠測値があったため，統計解析から除外した．

グリブリド単独投与後では，AUC0-4h 及び AUC0-10h はベースラインから上昇，カナグリフ

ロジン反復投与後ではベースラインから低下し，グリブリドとカナグリフロジン併用投与後

ではわずかに上昇した．グリブリドとカナグリフロジン併用投与時の，ベースラインからの

AUC0-4h及び AUC0-10hの増加量は，各治験薬単独投与の効果の和よりも小さいと推定された．

なお，上記(4) 1)で説明した被験者のデータについて，統計解析に含んだ場合と含まない場合

でも，同様の結果であった．


リブリド 1.25 mg を単回経口投与したときの血漿中インスリンの薬力学的

パラメータ，平均値（標準偏差）（薬力学解析対象集団）薬力学的パラメータ

ベースライン

N=29


N=29


単独投与 N=29


併用投与 N=28 b

Cmax (µU/mL)

tmax (h) a AUC0-4h (µU•h /mL) AUC0-10h (µU•h /mL)

90.3 (50.8) 1.00 (0.50–2.00)

162 (90.4) 268 (130)

135 (88.3) 1.00 (0.50–3.00)

259 (178) b 399 (253) b

60.3 (28.2) 1.00 (0.50–3.00)

128 (47.9) 227 (72.6)

80.7 (39.2) 1.50 (0.50–3.00)

182 (95.9) 306 (148)


a：中央値（最小値－最大値），b：N=28，1 名は欠測値があったため除外．


483


表 2.7.6.21－9 血漿中インスリンのパラメータに及ぼす薬力学的相互作用（薬力学解析対象集団）薬力学的パラメータ

投与群

ベースラインからの変化量の LSMean

95%信頼区間



90%信頼区間

AUC0-4h (µU•h /mL) グリブリド単独投与カナグリフロジン単独投与グリブリド+カナグリフロジン併用投与

94.49 -34.18 20.23

(58.38; 130.59) (-69.88; 1.52) (-15.88; 56.33)

-40.08

(-82.78; 2.63)

AUC0-10h (µU•h /mL) グリブリド単独投与カナグリフロジン単独投与グリブリド+カナグリフロジン併用投与

127.13 -41.18 39.36

(77.46; 176.81) (-90.29; 7.93) (-10.32; 89.03)

-46.59

(-105.4; 12.17) 注：投与（ベースライン，グリブリド単独投与，カナグリフロジン単独投与，グリブリド+カナグリフロジン併用投与）を固定効果，被験者をランダム効果とした混合効果分散分析によ

り算出した．


484


3) 血漿中 C-ペプチド

血漿中 C-ペプチドの薬力学的パラメータを表 2.7.6.21―10，薬力学的相互作用を表

2.7.6.21―11 に示した．

ベースラインの濃度推移と比較して，血漿中 C-ペプチド濃度のピーク値は，グリブリド単

独投与及びグリブリドとカナグリフロジン併用投与では上昇したが，カナグリフロジン単独

投与では低下した．

血漿中 C-ペプチド AUC0-4h及び AUC0-10hは，グリブリド単独投与後ではベースラインから

上昇，カナグリフロジン反復投与後では低下し，グリブリドとカナグリフロジン併用投与後

ではわずかに上昇した．グリブリドとカナグリフロジンを併用投与した場合，ベースライン

からの AUC0-4h及び AUC0-10hの増加量は，グリブリド単独投与よりも小さかった．なお，上

記(4) 1)で説明した被験者のデータについて，統計解析に含んだ場合と含まない場合でも，同

様の結果であった．

表 2.7.6.21－10 健康成人被験者にカナグリフロジン 200 mg 併用及び非併用下において

グリブリド 1.25 mg を単回経口投与したときの血漿中 C-ペプチドの薬力

学的パラメータ，平均値（標準偏差）（薬力学解析対象集団）薬力学的パラメータ

ベースライン

N=29


N=29


単独投与 N=29


併用投与 N=29

Cmax (ng/mL)

tmax (h)a AUC0-4h (ng•h /mL) AUC0-10h (ng•h /mL)

8.58 (3.35) 1.00 (0.50–3.00)

20.9 (7.21) 41.9 (12.6)

10.9 (3.97) 1.00 (0.50–3.00)

27.4 (9.55) 51.2 (18.1)

7.34 (2.07) 1.50 (0.50–3.00)

19.6 (5.27) 40.5 (9.47)

9.46 (3.18) 2.0 (1.00–3.00)

24.9 (7.79) 50.1 (13.9)



5.3.3.4―6 Table 10 より引用

485


表 2.7.6.21－11 血漿中C-ペプチドのパラメータに及ぼす薬力学的相互作用（薬力学解析対象集団）薬力学的パラメータ

投与群

ベースラインからの変化量の LSMean

95%信頼区間



90%信頼区間

AUC0-4h (ng•h /mL) グリブリド単独投与カナグリフロジン単独投与グリブリド+カナグリフロジン併用投与

6.43 -1.30 3.95

(4.36; 8.49) (-3.36; 0.77) (1.89; 6.02)

-1.17

(-3.62; 1.27)

AUC0-10h (ng•h /mL) グリブリド単独投与カナグリフロジン単独投与グリブリド+カナグリフロジン併用投与

9.26 -1.47 8.12

(5.77; 12.75) (-4.96; 2.02) (4.63; 11.61)

0.33

(-3.80; 4.45) 注：投与（ベースライン，グリブリド単独投与，カナグリフロジン単独投与，グリブリド+カナグリフロジン併用投与）を固定効果，被験者をランダム効果とした混合効果分散分析によ

り算出した．

5.3.3.4―6 Table 11 より引用

486



本試験での被験者 29 名の CYP2C9 遺伝子型は*1/*1（Extensive Metabolizer）が 26 名，*1/*2

（Intermediate metabolizer）が 3 名であった．*1/*2 の 3 名の血漿中グリブリド及びその代謝

物濃度は*1/*1 の被験者と同様の結果であり，CYP2C9 の遺伝子型とグリブリド又はその代謝

物の薬物動態パラメータとの間には明らかな関連性は見られなかった．

(6) 安全性

1) 有害事象


表 2.7.6.21―13 に示した．

29 名中 18 名（62.1%）に有害事象が 1 件以上発現した．グリブリド単独投与時には 29 名

中 6 名（20.7%），カナグリフロジン単独投与時には 29 名中 11 名（37.9%），またグリブリド

とカナグリフロジン併用投与時では 29 名中 11 名（37.9%）に有害事象が発現した．

カナグリフロジン単独投与時に最も多く認められた有害事象（SOC）は「胃腸障害」及び

「全身障害および投与局所様態」であり，次いで「神経系障害」であった．カナグリフロジ

ン単独投与時に最も多く認められた有害事象（PT）は注射部位疼痛であり，次いで頭痛，腹

痛及び嘔吐であった．嘔吐及び筋痛はカナグリフロジン単独投与時にのみ報告された．

一方，カナグリフロジンとグリブリド併用投与時に最も多く認められた有害事象（SOC）

は「胃腸障害」であり，次いで「皮膚および皮下組織障害」であった．また，カナグリフロ

ジンとグリブリド併用投与時に最も多く認められた有害事象（PT）は腹痛及び発疹であり，

次いで下痢，悪心，歯痛及び頭痛であった．注射部位血腫及び関節痛はカナグリフロジンと

グリブリド併用投与時にのみ報告された．

有害事象の程度は，高度と判断された歯痛（1 名），関節痛（1 名）及び注射部位疼痛（5

名）を除き，いずれも軽度又は中等度であった．高度な事象を含むすべての有害事象は試験

終了時までに回復した．

治験薬との因果関係では，治験責任医師により「関連あり」又は「多分関連あり」と判断

された有害事象はなかった．また，注射部位疼痛（6 名）の有害事象は薬物動態のための採

血によるものであり，治験薬との因果関係はすべて否定された．

487






は総被験者数8 6 (20.7) 16 11 (37.9) 19 11 (37.9) 43 18 (62.1)

胃腸障害 2 2 (6.9) 7 4 (13.8) 9 7 (24.1) 18 10 (34.5)

　腹痛 0 0 3 2 (6.9) 3 3 (10.3) 6 4 (13.8)

　下痢 0 0 1 1 (3.4) 2 2 (6.9) 3 3 (10.3)

　悪心 0 0 1 1 (3.4) 2 2 (6.9) 3 3 (10.3)

　歯痛 2 2 (6.9) 0 0 2 2 (6.9) 4 3 (10.3)

　嘔吐 0 0 2 2 (6.9) 0 0 2 2 (6.9)

全身障害および投与局所様態 1 1 (3.4) 4 4 (13.8) 2 2 (6.9) 7 7 (24.1)

　注射部位血腫 0 0 0 0 1 1 (3.4) 1 1 (3.4)

　注射部位疼痛 1 1 (3.4) 4 4 (13.8) 1 1 (3.4) 6 6 (20.7)

感染症および寄生虫症 1 1 (3.4) 0 0 1 1 (3.4) 2 2 (6.9)

　インフルエンザ 1 1 (3.4) 0 0 1 1 (3.4) 2 2 (6.9)

筋骨格系および結合組織障害 0 0 1 1 (3.4) 1 1 (3.4) 2 2 (6.9)

　関節痛 0 0 0 0 1 1 (3.4) 1 1 (3.4)

　筋痛 0 0 1 1 (3.4) 0 0 1 1 (3.4)

神経系障害 2 1 (3.4) 3 3 (10.3) 2 2 (6.9) 7 6 (20.7)

　頭痛 2 1 (3.4) 3 3 (10.3) 2 2 (6.9) 7 6 (20.7)

皮膚および皮下組織障害 2 2 (6.9) 1 1 (3.4) 4 3 (10.3) 7 4 (13.8)

　発疹 2 2 (6.9) 1 1 (3.4) 4 3 (10.3) 7 4 (13.8)

(N=29) (N=29) (N=29) (N=29)

グリブリドカナグリフロジングリブリド1.25 mg+ 合計

カナグリフロジン200 mg200 mg1.25 mg







1 1 (3.4) 11 8 (27.6) 8 6 (20.7) 20 12 (41.4)

胃腸障害 0 0 7 4 (13.8) 7 5 (17.2) 14 8 (27.6)

　腹痛 0 0 3 2 (6.9) 3 3 (10.3) 6 4 (13.8)

　下痢 0 0 1 1 (3.4) 2 2 (6.9) 3 3 (10.3)

　悪心 0 0 1 1 (3.4) 2 2 (6.9) 3 3 (10.3)

　嘔吐 0 0 2 2 (6.9) 0 0 2 2 (6.9)

神経系障害 0 0 3 3 (10.3) 0 0 3 3 (10.3)

　頭痛 0 0 3 3 (10.3) 0 0 3 3 (10.3)

皮膚および皮下組織障害 1 1 (3.4) 1 1 (3.4) 1 1 (3.4) 3 1 (3.4)

　発疹 1 1 (3.4) 1 1 (3.4) 1 1 (3.4) 3 1 (3.4)

(N=29) (N=29) (N=29) (N=29)

グリブリドカナグリフロジングリブリド1.25 mg+ 合計

1.25 mg 200 mg カナグリフロジン200 mg



5.3.3.4―6 Appendix 3.2.1.，Attachment 1.2.2 より引用（一部改変）


本試験期間中には死亡，その他の重篤な有害事象は報告されなかった．また，低血糖又は

その他の重要な有害事象は報告されなかった．

488




4) 臨床検査

各評価時点において，血液学的検査値，血液生化学検査値及び尿検査値のベースラインか

らの変化は認められるものの，これらは臨床的に重要な変化ではないと考えられた．数名の

被験者において，臨床検査値の基準値内ベースライン値から異常値への変化が見られたが，

臨床的に意義のある傾向はなかった．


ベースラインからの脈拍数，血圧及び体温の治験薬投与に関連する変化は認められなかっ

た．治験薬投与後に少なくとも 1 回，拡張期血圧の異常低値（50 mmHg 以下）が 7 名及び異

常高値（90 mmHg 以上）が 4 名に認められ，収縮期血圧の異常低値（90 mmHg 以下）が 6

名及び異常高値（140 mmHg 以上）が 1 名に認められ，脈拍数の異常低値（50 bpm 以下）が

3 名及び異常高値（100 bpm 以上）が 2 名に認められた．バイタルサインに関する有害事象

は報告されなかった．試験期間中に臨床的に重要な身体所見の異常は報告されなかった．

6) 心電図

12 誘導心電図検査で異常を示した被験者はなかった．


489


2.7.6.21.3 結論

健康成人被験者において，

(1) グリブリドの薬物動態に対して，グリブリドとカナグリフロジンの併用投与の臨床的に

重要な影響は見られなかった．

(2) グリブリドとカナグリフロジンを併用投与した場合，カナグリフロジン単独投与又はグ

リブリド単独投与に比べて，血糖値 AUC0-4hの平均値はわずかに低下した．

(3) 血漿中インスリン濃度のピーク値及び血漿中 C-ペプチド AUC0-4hは，ベースラインに比

べグリブリド単独投与及びグリブリドとカナグリフロジン併用投与で上昇したが，カナ

グリフロジン単独投与では減少した．

(4) カナグリフロジン及びグリブリドは，それぞれ単独投与した場合及び併用投与した場合

も安全性に問題はなく，忍容性は良好であった．

490


2.7.6.22 シンバスタチンとの薬物相互作用試験／海外（DIA1009）


2.7.6.22.1 試験方法

表 2.7.6.22－1 試験方法（1／5）項目内容

試験課題名 A Open-Label, Single Sequence Study to Assess the Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Simvastatin Alone and Simvastatin in Combination With JNJ-28431754 in Healthy Subjects


目的主目的： (1) シンバスタチン 40 mg 単回経口投与時の薬物動態に及ぼすカナグ

リフロジン 300 mg 反復投与の影響について検討する． (2) シンバスタチン 40 mg 単回経口投与時の薬力学的作用に及ぼすカ

ナグリフロジン 300 mg 反復投与の影響について検討する．副次目的：安全性について検討する．


試験デザイン非盲検，単施設，Fixed-sequence，単回／反復経口投与試験

被験者数計画時：22 名解析時：薬物動態解析対象被験者数 22 名薬力学解析対象被験者数 22 名安全性解析対象被験者数 22 名〔被験者数の設定根拠〕過去に実施した治験データより，AUC と Cmaxの被験者内変動係数はシ

ンバスタチンでは 36%以下，その活性代謝物である β-ヒドロキシ酸代

謝物（以降，シンバスタチンアシド体とする）では 26%以下，ヒドロ

キシメチルグルタリルコエンザイム（以下，HMG-CoA）還元酵素阻害

物質では 31%以下と推定された．シンバスタチンの AUC 及び Cmaxの被験者内変動係数を 36%とし，シン

バスタチン単独投与時とカナグリフロジン併用投与時（定常状態）の

シンバスタチンのAUC 及び Cmaxの幾何平均値の比が真値の 81.1%から

123.3%（90%信頼区間）の間であることを示すためには，被験者数は

18 名で十分であると考えた．シンバスタチンアシド体の AUC 及び Cmaxの被験者内変動係数を 26%とし，シンバスタチン単独投与時とカナグリフロジン併用投与時の定

常状態でのシンバスタチンのAUC及びCmaxの幾何平均値の比が真値の

86.0%から 116.3%（90%信頼区間）の間であることを示すためには，被

験者数は 18 名で十分であると考えた． HMG-CoA 還元酵素阻害物質の AUC 及び Cmaxの被験者内変動係数を

31%とし，シンバスタチン単独投与時とカナグリフロジン併用投与時の

定常状態でのHMG-CoA還元酵素阻害物質のAUC及びCmaxの幾何平均

値の比が真値の 83.5%から 119.7%（90%信頼区間）の間であることを

491


表 2.7.6.22―1 試験方法（2／5）項目内容

被験者数（続き）示すためには，被験者数は 18 名で十分であると考えた．少なくとも 18名の被験者が割り当てられたすべての治療を完了させるために，本試

験には 22 名の被験者を組み入れることとした．被験者数が 18 名より

少なくなった場合には，18 名の被験者が確実に試験を完了するように

追加の被験者を組み入れることとした．


に署名し，本試験に参加する意思がある者 (3) 本試験において任意であるファーマコゲノミクス研究に関する部

分について十分な説明を受け，別のファーマコゲノミクス用の同

意文書に署名することにより，参加する機会を提供された者 (4) 女性被験者では，閉経した者（2 年以上自発性月経がない），外科

的な避妊処置を受けた又は禁欲している者，若しくは性活動があ

る場合は，試験参加前から試験期間を通じて，有効な避妊方法｛例

えば，経口避妊薬（25 µg 以下のエチニルエストラジオールを含

む），避妊薬注射，子宮内器具，ダブルバリア法（コンドーム，ペ

ッサリー又は殺精子フォーム，クリーム，ゲル付きの子宮頸管キ

ャップ），男性パートナーが避妊手術を受けている｝を行う者 (5) 女性被験者では，スクリーニング時の血清 hCG 妊娠検査が陰性で

ある者，治療期 Day -1 の尿妊娠検査が陰性である者 (6) 男性被験者では，治験担当医師が適切であると考える避妊方法（例

えば，精管切除，ダブルバリア法，女性パートナーが有効な避妊

方法を使用している）を行うことに同意する者．また，試験期間

中及び治験薬の終投与から 3 ヶ月後まで精子提供を行わないこ

とに同意する者 (7) BMI が 18 kg/m2 以上，30 kg/m2 以下の者，かつ体重が 50 kg 以上の

者 (8) 5 分間座位後の収縮期血圧が 90 mmHg 以上，140 mmHg 以下で，

拡張期血圧が 90 mmHg 以下の者 (9) 非喫煙者〔除外基準〕以下の主要な基準のいずれかに合致する者は，本試験の参加から除外

した． (1) 不整脈又は他の心臓疾患，血液学的疾患，血液凝固障害（何らか

の出血異常や血液疾患を含む），脂質異常，気管支けいれん性呼吸

器疾患を含む重要な呼吸器疾患，糖尿病，腎又は肝機能不全，甲

状腺疾患，神経学的又は精神疾患，感染症（ただし，これらに限

定されない）を含む臨床的に重要な疾患，若しくは治験担当医師

が当該被験者を除外すべきであると考える又は本試験の結果の解

釈に影響を及ぼす疾患の既往や現病歴のある者 (2) スクリーニング時に，治験担当医師が血液学的検査，血液生化学

492


表 2.7.6.22―1 試験方法（4／5）項目内容


期間（続き） Day 7：シンバスタチン 40 mg+カナグリフロジン 300 mg スクリーニングの後，組み入れ可能な各被験者は約 10 時間絶食後の

Day 1 の朝にシンバスタチン 40 mg を水 240 mL と共に服薬した．Day 2～6 の各朝食摂取 10 分前にカナグリフロジン 300 mg を水 240 mL と共

に服薬したが，前夜からの絶食は必要とはしなかった．約 10 時間絶食

後の Day 7 の朝にシンバスタチン 40 mg とカナグリフロジン 300 mg を

水 240 mL と共に服薬した．Day 1 及び Day 7 では服薬後 4 時間は絶食

とした．

治療期間 (1) スクリーニング期間：14 日間（Day -14～ -1） (2) オープンラベル治療期間：8 日間（Day 1～8） (3) 投与終了／追跡期間：試験終了後 7～10 日間

評価項目 (1) 薬物動態 1) 血漿中シンバスタチン及びシンバスタチンアシド体濃度 2) 血漿中カナグリフロジン濃度 3) 薬物動態パラメータ・シンバスタチン及びシンバスタチンアシド体

Day 1 及び Day 7 の Cmax，tmax，Kel，t1/2，AUC0-last，AUC0-24h，

AUC0-∞ ・カナグリフロジン

Day 5，Day 6，Day 7 の Ctrough (2) 薬力学 1) HMG-CoA 還元酵素阻害物質濃度 2) 薬力学的パラメータ

Day 1 及びDay 7 の HMG-CoA 還元酵素阻害物質のCmax，AUC0-last，

AUC0-24h，AUC0-∞ (3) ファーマコゲノミクス 1) 本試験結果に関連する遺伝子解析のための採血を実施した．本試


(4) 安全性試験期間を通じて，有害事象，臨床検査（血液学的検査，血液生化

学検査，尿検査），12 誘導心電図検査，バイタルサイン，身体所見

を評価し，安全性と忍容性を検討した．


ュール表 2.7.6.22―2 に示した．

統計手法 (1) 薬物動態血漿中シンバスタチン及びシンバスタチンアシド体濃度推移を図示

した．各測定時点での濃度データ及び薬物動態パラメータは記述統

計量を算出した．シンバスタチン及びシンバスタチンアシド体の対数変換した AUC（AUC0-last，AUC0-24h，AUC0-∞）及び Cmaxについて，投与を固定効果，

494


表 2.7.6.22―1 試験方法（5／5）項目内容

統計手法（続き）被験者をランダム効果とした混合効果モデルを用いて，幾何平均値

の比の点推定値と 90%信頼区間を求めた．

(2) 薬力学 HMG-CoA 還元酵素阻害物質濃度の時間推移を図示した．各測定時点の血漿中 HMG-CoA 還元酵素阻害物質濃度及び HMG-CoA 還元酵素阻害物質の薬力学的パラメータについて記述統計量を算出

した．HMG-CoA 還元酵素阻害物質の対数変換した AUC 及び Cmaxに

ついて，投与を固定効果，被験者をランダム効果とした混合効果モ

デルを用いて，幾何平均値の比の点推定値と 90%信頼区間を求めた．

(3) 安全性少なくとも治験薬を 1 回投与されたすべての被験者を安全性解析対

象集団とし，安全性及び忍容性を評価した．すべての臨床検査及び

バイタルサインのベースライン値は初回治験薬投与前に行われた

終評価の値と定義した．有害事象は発現率，程度（軽度，中等度，高度），治験薬投与との

関連性（関連ある，関連あるかもしれない，疑わしい，ほとんど関

連なし）を評価した．臨床検査値は記述統計量を算出し，治験薬投

与前後の変化をクロス表及び一覧表にした．バイタルサインは記述

統計量を算出し，一覧表にした．また，12 誘導心電図及び身体所見

は異常を一覧表にした．


試験実施期間 2008 年 8 月 26 日～2008 年 9 月 23 日

495


表 2.7.6.22－2 検査，観察スケジュール Phase Screening Baseline Open-Label End-of-Study Follow-up

Study Day Days -14 to -2 Day -1 Day 1 Day

2Days 3 to 4 Day 5 Day 6 Day 7 Day

8End-of-Study or

Early WithdrawalFollow-up (7-10 days)

Time

Predose 0 h

+30 min

+1 h +1.5 h +2 h +3 h +4 h +5 h +6 h

+10 h +12 h +16 h

+24 h

0 h

Predose 0 h

Predose 0 h

Predose 0 h

+30 min

+1 h +1.5 h +2 h +3 h +4 h +5 h +6 h

+10 h +12 h +16 h

+24 h

Screening procedures Study Informed consent × Pharmacogenomic Informed Consent ×

Inclusion and Exclusion × × Medical history × × Physical examination × × ×Height and Weight a × × ×ECG × ×Vital signs × × × × × × × × ×Serology × Drug/alcohol screen × × Open-label procedures Oral dose of Simvastatin × ×Oral dose JNJ-28431754 ×b × × × ×Meals × × × ×Overnight stay continuous Discharge from study site ×Pharmacogenomic sample × Pharmacokinetic procedures Blood samples for JNJ-28431754 PK assessments × × ×

Blood samples for simvastatin PK assessments × × × × × × × × × × × × × × × × × × × × × × × × × ×

Pharmacodynamic procedures Blood samples for PD assessments × × × × × × × × × × × × × × × × × × × × × × × × × ×Safety procedures Chemistry × ×Haematology × ×Urinalysis × ×Serum Pregnancy Test × Urine Pregnancy test × ×Adverse events continuous Concomitant medication continuous Follow-up phone call ×

a Height is only measured at screening. b SGLT2 dose administration after all safety evaluations and simvastatin PK/PD sample collection. 5.3.3.4―7 Appendix 1.1 より引用

496


2.7.6.22.2 要約


本試験に 22 名の健康被験者が登録され，観察期を開始した．すべての被験者にシンバスタ

チン 40 mg を単回投与（Day 1）した後，Day 2 から Day 6 までカナグリフロジン 300 mg を

1 日 1 回連続投与し，Day 7 にシンバスタチン 40 mg とカナグリフロジン 300 mg を同時に併

用投与したときのシンバスタチン，シンバスタチンアシド体及びカナグリフロジンの薬物動

態を検討した．

観察期間中に脱落した被験者はなく，すべての被験者が治療期に移行した．また，治療期

間中に中止した被験者もなく，すべての被験者が治療期を完了した．

22 名のすべての被験者を，薬物動態解析対象集団，薬力学解析対象集団及び安全性解析対

象集団とした．

(2) 被験者背景

安全性解析対象集団における被験者背景を表 2.7.6.22―3 に示した．なお，薬物動態及び薬

力学解析対象集団における被験者背景は安全性解析対象集団における被験者背景と同様であ

った．

被験者背景は男 77%（17/22 名），女 23%（5/22 名）であり，91%（20/22 名）が白人で，

平均年齢は 32.1 歳，平均 BMI は 26.6 kg/m2 であった．

表 2.7.6.22－3 被験者背景（安全性解析対象集団）被験者数，N 22 人種，n（%）白人

混血その他

20 (91) 1 (5) 1 (5)


17 (77) 5 (23)


32.1 (10.41) 31.0 (18；54)


83.3 (11.39) 80.4

(62；106) 身長（cm）平均値（標準偏差）

中央値範囲

176.8 (8.43) 176.0 (165；192)


26.6 (2.78) 26.7 (19；30)



497


(3) 薬物動態

1) シンバスタチン及びシンバスタチンアシド体

健康被験者にシンバスタチン単独又はカナグリフロジン併用下で単回投与したときの血漿

中シンバスタチン及びシンバスタチンアシド体濃度の推移をそれぞれ図 2.7.6.22―1 及び図

2.7.6.22―2 に，薬物動態パラメータを表 2.7.6.22―4 に示した．

シンバスタチンの平均血漿中濃度はシンバスタチン単独投与時及び併用投与時のいずれに

おいても速やかに上昇し，投与約 1 時間後で高値を示した．投与 4 時間後までの平均血漿

中濃度は，併用投与時に比べ，シンバスタチン単独投与時でわずかに低かったが，投与 4 時

間後以降は両投与時で同程度であった．シンバスタチンの Cmax及び AUC はシンバスタチン

単独投与時に比べ，併用投与時でわずかに上昇した．

シンバスタチンアシド体は，シンバスタチン単独投与時及び併用投与時のいずれでも平均

血漿中濃度は速やかに上昇し，投与約 5 時間後に高値を示した．投与 10 時間後までの平均

血漿中濃度は，併用投与時に比べ，シンバスタチン単独投与時でわずかに低かったが，投与

10 時間後以降は両投与時で同程度であった．シンバスタチンアシド体の Cmax及び AUC はシ

ンバスタチン単独投与時に比べ，併用投与時でわずかに上昇した．

498



図 2.7.6.22―1 健康被験者にシンバスタチン単独又はカナグリフロジン併用下で単回投与

したときの血漿中シンバスタチン濃度推移（平均値+標準偏差）（薬物動態

解析対象集団） 5.3.3.4―7 Figure 2 より引用

499



図 2.7.6.22―2 健康被験者にシンバスタチン単独又はカナグリフロジン併用下で単回投与

したときの血漿中シンバスタチンアシド体濃度推移（平均値+標準偏差）（薬


500

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