ÚJ, N-ALKILFENOTIAZINOKAT TARTALMAZÓ RUTÉNIUM(II) KOMPLEXEK TERMIKUS BOMLÁSA

Előző években a polimerek termikus tulajdonságaival foglalkoztam. A termikus analízis másik jelentős alkalmazási területe a gyógyszerek minőségellenőrzése. Nemcsak a gyógyerek, hanem a potenciális gyógyszer-alapanyagok termikus tulajdonságait is ismerni kell.

Citosztatikum = daganatellenes szer

Citosztatikumok - kemoterápiás szerek sejtosztódást megakadályozó anyagot tartalmaznak. A kifejezetten gyorsan növekvő és sűrűn osztódó sejteket veszi célba - ilyenek a tumoros, többnyire rosszindulatú sejtek - ezek elpusztítására alkalmazzák, illetve  a szervezet immunreakcióinak elnyomásában - például szervátültetés után. A citosztatikumok a nem-specifikus szerekhez tartoznak, ami azt jelenti, hogy az immunválasz több pontján hatnak, és az immunrendszer sejtjein kívül más sejtek működését is befolyásolhatják.

A bioaktív vegyületek hatása fémionok bevitelével módosítható, amelyeket rendszerint komplexük alakjában alkalmazunk.

PtCl2(NH3)2 cisz-diammin-dikloro-platina(II) (röviden:ciszplatin)

A ciszplatint bizonyos daganattípusok terápiája során más daganatellenes szerekkel és/vagy sugárkezeléssel együtt eredményesen alkalmazzák.

A modern gyógyászatban fokozott erőfeszítések történnek olyan új gyógyszerkészítmények kifejlesztésére, melyek az egyre nagyobb hatékonyság mellett egyre kisebb toxicitással rendelkeznek. A velük szemben meglévő idegenkedés ellenére a fémtartalmú gyógyszer-készítmények fenti cél elérésére alkalmasak lehetnek, hiszen használatukkal általában új terápiás utak nyílnak meg. A cél eléréséhez a fémkomplexek termodinamikai ismerete alapvető fontosságú mind a diagnosztikai vagy terápiás célú új molekulák tervezéséhez. Csak azok a komplexek mutatnak bármiféle daganatellenes hatást, melyeknél két olyan ligandum található a koordinácós szférában, amelyek viszonylag könnyen lecserélhetők más ligandumokra, míg a másik két koordinácós helyen a donorcsoportok végig koordinált formában maradnak.

A fenotiazin egy aromás, heterociklikus szénhidrogén származék, fehér vagy halvány sárgás kristályos vegyület.

Az első gyógyászatban alkalmazott fenotiazin származék a metilénkék. Antibakteriális, fertőtlenitő és gyulladáscsökkentő hatása miatt jelenleg is használják. A fenotiazint húgyúti fertőzések kezelésére és féreghajtóként is alkalmazták.

A fenotiazinok szerkezetének módosításával új, adott tulajdonságokkal rendelkező készítmények állíthatók elő. A fenotiazinokat széleskörűen alkalmazzák a szinezékiparban, polimerek gyártásában és számos gyógyszer alapanyagát is képezi.

A fenotiazinok gyógyászati jelentősége, története

a) klórpromazin-hidroklorid, CP·HClb) trifluoperazin-hidroklorid, TF·2HClc) tioridazin-hidroklorid, TR·HCl

Biológiailag aktív fenotiazin-származékok

Ruténium komplexek a ciszplatin potenciális alternatív gyógyszerei. Egyesek közülük még a ciszplatinnál is erősebb citosztatikus hatással rendelkeznek. A ruténium(II)-dimetilszulfoxid komplexek a preklinikai vizsgálatok során szelektív antitumor hatást mutattak.A ruténium(II) dimetilszulfoxid [RuCl2(dmso)4] az előbb felsorolt N-alkilfenotiazinokkal L[RuCl3(dmso)3]·xEtOH, L = CP·H+, TF·2H+ vagy TR·H+ képlettel jellemezhető vegyületek keletkezése közben reagál.

[RuCl2(dmso)4] + L L[RuCl3(dmso)3]·xEtOH

L = CP·H+, TF·2H+ vagy TR·H+

TF∙2H[RuCl3(dmso)3] Cl·EtOH

Mivel a potenciálisan bioaktív vegyületek termikus viselkedésének általános gyakorlati jelentősége van, e beszámoló a fenotiazinok és a ruténium(II)-klorid dimetilszulfoxid komplex reakciójával keletkezett vegyületek termikus bomlását tárgyalja.

A vizsgálatok során a DSC-vel csatolt termogravimetriás méréseket végeztünk nitrogén atmoszférában. Egyes vegyületek bomlásgörbéit levegő atmoszférában is felvettük.

CP·HCl, TF·2HCl, TR·HCl DTG görbéi nitrogénben

CP·HCl, TF·2HCl, TR·HCl DSC görbéi nitrogénben

[RuCl2(dmso)4] komplex termikus görbéje

L[RuCl3(dmso)3] vegyületek DTG görbéi

L[RuCl3(dmso)3] komplex TG görbéi

A fenotiazinok termikus stabilitása növekszik a TF·2HCl<CP·HCl<TR·HClsorozatban 200-280 oC-ig.

A TF·2HCl és CP·HCl felbomlása endoterm folyamat 350 o C-ig még a TR·HCl felbomlása ezen a hőmérsékleten magas exoterm csúcsot mutat.

EtOH elpárolgása a L[RuCl3(dmso)3]·xEtOH komplexekben szoba hőmérsékleten megkezdődik. Ennek a következménye, hogy az összetevők elveszítik a kristályos oldószer egy részét a tárolás ideje alatt de megfelelő hőfokon szárítással sztöchiometrikus összetételű vegyületek állíthatók elő.

A bomlástermékek közül a klórt és a ként HCl illetve H2S alakjában kimutattuk. Ennek alapján megállapítható, hogy a vegyületek bomlása valószínűleg az oldalláncok lehasadásával kezdődik.

A komplexek felbomlási folyamatát nem befolyásolja az atmoszféra: a termikus görbék majdnem egyformák nitrogénbe és levegöbe.

A termikus analízis adatai alapján magyarázni tudjuk a röntgendiffrakcióval meghatározott molekulaszerkezet alapján számított, és a kísérleti úton mért elemanalízis adatai közötti eltérést.

A termikus adatok azt mutatják, hogy megfelelő hőfokon való szárítással állandó összetételű, szolvátmentes vegyületek lehet előállítani.