uji klinik litbangkes jun 05
TRANSCRIPT
UJI KLINIKUJI KLINIK
Rianto SetiabudyPelatihan Metode Penelitian Pelatihan Metode Penelitian
AdvanceAdvanceBalitbangkesBalitbangkes
Jakarta, 26 Mei 2005Jakarta, 26 Mei 2005
Pendahuluan Apa yang dimaksud dengan Uji
Klinik obat?Setiap penelitian pada subyek manusia yang bersifat eksperimental dan terencana untuk menentukan pengobatan yang paling tepat untuk penyakit tertentu(Pocock, 1983)
PendahuluanMengapa Uji Klinik harus dirancang dengan
baik? UK yang dirancang kurang baik →
Hasilnya sulit/tidak dapat diinterpretasi Kemacetan di tengah pelaksanaan Kesimpulan yang menyesatkan Waktu dan dana terbuang Pengorbanan subyek menjadi sia2
(masalah etik)
Pendahuan Keputusan Kepala BPOM No
02002/SK/KBPOM tahun 2001 Deklarasi Helsinki (Basic Principles
butir 1) Publikasi di jurnal internasional
PendahuluanFase-fase Uji Klinik: Fase I Fase II Fase III Fase IV
Bahan diskusi (1) Menyusun kerangka protokol UK Menetapkan judul Menyusun latar belakang permasalahan Menetapkan tujuan penelitian Menyusun hipotesis Menentukan desain UK Menyeleksi subyek
Bahan diskusi (2) Melakukan randomisasi dan
penyamaran Melakukan intervensi dan
mengukur hasil (outcome) Menerapkan aspek etik Merancang analisis data Check list: memeriksa
kelengkapan protokol UK
Menyusun kerangka protokol Uji Klinik (1)1. Judul2. Pendahuluan:
Latar belakang Rumusan masalah Hipotesis (bila analitik) Tujuan penelitian Manfaat
Menyusun kerangka protokol Uji Klinik (2)3. Tinjauan pustaka4. Metodologi:
Desain Tempat, waktu Populasi dan sampel Kriteria inklusi dan eksklusi Cara kerja
Menyusun kerangka protokol Uji Klinik (3)
Pengukuran variabel Analisis statistik Definisi operasional (bila perlu)
5. Daftar pustaka
Menetapkan judul (1) Harus menggambarkan isi UK Disusun dalam kalimat sederhana,
jangan terlalu panjang Jangan menggunakan singkatan, kecuali
yang sangat umum, mis: DNA Contoh: “ Perbandingan efektivitas
klinis setirizin versus loratadin untuk urtikaria kronis”
Menetapkan judul (2) Contoh judul yang kurang baik:
“Depomedroxyprogesterone acetate versus leuprolide acetate subcutaneous injection for reduction of endometriosis related pain in European and Asian women: A phase III randomised parallel group, multinational, multicenter study including substudy assessment of bone mineral density and coagulation and lipid profile”
Menjelaskan latar belakang permasalahan Harus menggambarkan adanya suatu
masalah (perbedaan antara apa yang ada dan apa yang seharusnya ada)
Contoh: DHF adalah infeksi virus yang sering mengakibatkan kematian di Indonesia. Hingga kini belum ada antimikroba yang efektif dan aman untuk infeksi tersebut
Menetapkan tujuan UK (1)
Uraian tentang
latar belakang
GunakanKriteria “FINER”
ResearcResearch h
questionquestion
Rumuskan dengan tajam
Menetapkan tujuan UK (2)Apa yang dimaksud dengan research
question ?Research question is the uncertainty
about something in the population that the investigator wants to resolve by making measurements on his study subjects(Cummings, 2001)
Menetapkan tujuan UK (3)Kriteria “FINER” untuk research question
yang baik:F = FeasibleI = InterestingN = NovelE = EthicalR = Relevant
(Cumming et. al.,1988)
Menetapkan tujuan UK (4)Tujuan penelitian adalah untuk menjawab
research question
Contoh:Research question: apakah NSAID dapat
meningkatkan sensitivitas sel tumor terhadap radioterapi?
Tujuan penelitian: untuk mengetahui apakah NSAID dapat meningkatkan sensitivitas sel tumor terhadap radioterapi
Menetapkan tujuan UK (5)Research question yang sudah terjawab akan
menimbulkan berbagai r.q. yang baru lagi.Contoh:1. Apakah terfenadin menimbulkan aritmia
jantung?2. Faktor2 apa yang memudahkan timbulnya
aritmia jantung pada pemberian terfenadin?3.Berapa rerata pemanjangan QTc interval
yang ditimbulkan oleh terfenadin? …dst.
Menetapkan tujuan UK (6)Ciri r.q. yang kurang baik: Tidak feasible:
Terlalu banyak variabel yang mau diukur Jumlah subyek yang diperlukan sulit
terpenuhi Metode pengukuran di luar kemampuan
peneliti Terlalu mahal atau makan waktu
Menetapkan tujuan UK (7) Tidak menarik, novel, atau relevan:
Mengulang apa yang sudah diketahui orang Menarik bagi peneliti tapi tidak bagi orang
lain Tidak menyumbang sesuatu yang berarti
untuk kemajuan ilmu, manajemen klinis, atau pengembangan riset yad.
Tip: jangan mulai menulis protokol, sebelum menguji ide penelitian anda dengan kriteria FINER !
Menetapkan tujuan UK (8) Tujuan:
Umum: menjelaskan tujuan jangka panjang. Mis: untuk meningkatkan keamanan pengobatan asma
Khusus: menjelaskan tujuan langsung UK. Mis: untuk mengetahui apakah prednison dosis tinggi jangka pendek dapat menimbulkan tukak lambung/duonenal pada penderita asma akut?
Menyusun hipotesis Hipotesis ialah jawaban sementara
untuk research question, yang akan diuji kebenarannya dalam pelaksanaan UK
Hipotesis riset ≠ hipotesis statistikCatatan: Penelitian deskriptif tidak
mempunyai hipotesis. Bila dipaksakan “kocak”, mis: dengan siprofloksasin suhu tubuh pada penderita demam tifoid akan menjadi normal dalam 4 hari
Desain penelitian klinik (1)I. Studi observasional:
Case series (laporan kasus) Case-control (retrospektif) Cross-sectional (observasi hanya 1 kali) Cohort (prospektif) Retrospective cohort studies
Catatan: studi observasional tidak dibahas karena tidak termasuk UK
Desain penelitian klinik (2)II. Studi eksperimental (UK):
A. Dengan kontrol Paralel Cross-over Latin- square Faktorial Pengacakan pasangan serasi Randomisasi grup
Desain penelitian klinik (3)
B. Tanpa kontrol: Time-series Kontrol diri sendiri (before and
after)
III. Meta analisis
Penelitian observasional
Seri kasus Deskripsi tentang ciri yang menarik dari
sekelompok kasus Tanpa hipotesis, kontrol, rencana Tidak memberi konklusi Guna: prekursor untuk studi berikutnya Contoh: pemberian vasodilator memberi
kesan dapat menyelamatkan pasien yang biasanya meninggal pada luka bakar berat
Case-control Titik tolak: ada atau tidaknya suatu
penyakit Lalu lihat retrospektif: cari faktor resiko Cases = individu dengan penyakit Controls = individu tanpa penyakit Guna: mengetahui ada tidaknya
hubungan antara suatu faktor resiko dengan timbulnya suatu penyakit
Analisis data: hitung odds ratio
Case-control
Kasus
Kontrol
Masa lalu
= faktor risiko +
Sekarang
= faktor risiko -
Case-control Contoh:
Penyakit : Faktor resiko: Urtikaria kronis makan udang? Ca paru kebiasaan merokok? Tukak lambung makan NSAID? Stroke hipertensi?
Case-control Keuntungan: Sangat berguna untuk mengetahui
faktor risiko penyakit yang jarang dijumpai atau yang onset-nya lambat
Cepat dan murah Dapat mengetahui beberapa faktor
risiko sekaligus
Case-control Kerugian: Dapat terjadi bias waktu subyek ditanya
mengenai pajanan terhadap faktor risiko Hanya dapat digunakan untuk 1
efek/penyakit (pada studi cohort 1 faktor risiko dapat digunakan untuk mengamati berbagai efek)
Tidak dapat menentukan insidens maupun prevalens
Case-control
Leukemia+ - Total+ 69 63 132
Vit K, IM- 38 44 102Total107 107 134
Rasio prevalensi = 69/38 : 63/44 = 1.27 (tanda faktor resiko bila CI 95% tidak mencakup angka 1)
Cross-sectional Titik tolak: Faktor risiko = prevalence study Hanya 1 kali pengukuran Pertanyaan: “ Apa yang sedang terjadi
sekarang?” Cocok untuk penyakit yang kronis dan
onsetnya lama, mis HIV, tuberkulosis Analisis data: hitung rasio prevalens
Cross-sectional
= penyakit +
Faktor resiko +Faktor resiko -
= penyakit -
Cross-sectional Guna:
Mengetahui prevalens atau rasio prevalens Mengetahui hubungan antara risiko dan
penyakit Contoh:
Untuk mengetahui prevalens infeksi klamidia pada wanita di Poliklinik STD di RSCM
Untuk mengetahui adanya hubungan antara penggunaan pil KB (faktor risiko) dengan infeksi klamidia (faktor efek)
Cross-sectional Infeksi klamidia+ - Total+ 4 16 20
Pil KB- 8 72 80Total12 88 100
Rasio prevalensi = 4/12 : 8/80 = 2 (tanda faktor risiko bila CI 95% tidak mencakup angka 1)
Cross-sectional Keuntungan: Cepat, mudah, murah Tidak ada drop out Bisa dijadikan langkah awal studi cohort
Cross-sectional Kerugian: Hanya mengukur prevalens, tidak
insidens Tidak dapat mengetahui relative risk
(hanya bisa pada studi cohort) Sulit digunakan untuk meneliti faktor
resiko yang jarang dijumpai atau penyakit yang jarang dijumpai
Cohort Titik tolak: ada tidaknya faktor resiko Lalu: amati prospektif terjadinya efek
pada grup dengan dan grup tanpa faktor resiko sampai batas waktu tertentu
Subyek orang yang tidak sakit dan belum terpajan pada faktor resiko
Parameter: resiko relatif (relative risk)
Cohort Studi longitudinal Guna:
Mengetahui hubungan antara faktor risiko dengan timbulnya efek
Mengetahui insidens
Cohort
Faktor risiko +
Sekarang
penyakit +
Masa yad
Faktor risiko -
Subyek tanpa penyakit dan belum terpapar
faktor risiko
penyakit -
Cohort Keuntungan: Menentukan insidens dan mengikuti
perjalanan penyakit Desain terbaik untuk menjelaskan
hubungan temporal antara resiko dan timbulnya efek
Pilihan terbaik untuk studi kasus yang fatal dan progresif
Dapat menentukan beberapa efek dari 1 faktor resiko
Cohort Kerugian: Lama, mahal, rumit, mudah drop out Tidak efisien untuk efek/penyakit yang
jarang terjadi Dapat menimbulkan masalah etik
karena membiarkan subyek terpajan risiko
Penelitian eksperimental
(Uji Klinik)
Desain paralel (1) Paling banyak digunakan Bisa untuk penyakit akut atau kronis Bisa 2 kelompok atau lebih Perlu kelompok yang seimbang
harus dilakukan randomisasi atau dibuat pasangan serasi
Perlu penyamaran (kecuali untuk tindakan bedah)
Desain paralel (2)
Sampel
Run-in
Perlakuan uji
Perlakuan kontrol
Randomisasi
= pengukuran= pengukuran
(Bila perlu)
Desain paralel (3)Kelebihan UK acak, tersamar, berpembanding: Bias diperkecil karena ada randomisasi dan
penyamaran Hasil yang > konklusif karena faktor perancu
dikontrol. Contoh: Berbagai studi observasional secara konsisten membuktikan bahwa beta-karoten menurunkan resiko mendapat kanker, tapi 4 UK membuktikan sebaliknya (Marshal, 1999)
Desain paralel (4) Terkadang lebih cepat dan murah:
untuk penyakit yang berespons cepat terhadap pengobatan. Mis. untuk mengetahui efektivitas obat penurun kolesterol: tidak mungkin memakai desain observasional.
Desain paralel (5)Kekurangan: Kompleks, mahal Terkadang sangat makan waktu Sering terbentur masalah etis karena
memaparkan subyek terhadap risiko dan ketidaknyamananMis: biopsi hati, endoskopi, pungsi sumsum tulang
Desain menyilang (cross-over) (1)
Tiap subyek menjadi kontrol bagi dirinya sendiri
Keuntungan: Mengurangi variasi antar individu dan
memperkecil sample size sampai 50% dari desain paralel
Cocok untuk peyakit kronik dan stabil
Desain menyilang (cross-over) (2)
Kerugian: Tidak cocok untuk penyakit yang cepat
sembuh atau yang sembuh dalam 1 x terapi
Ada carry over effect dan order effect Kemungkinan drop out lebih besar Perlu wash out period yang cukup Tidak dapat dikerjakan pada subyek
dengan kepatuhan rendah Sering sulit mendapat data SDdiff
Desain menyilang (cross-over) (3)
Contoh: Uji perbandingan efektivitas obat untuk:
asma kronik reumatoid artritis hiperkolesterolemia hipertensi
Uji bioekivalensi obat “copy drugs” dengan obat inovator
Desain menyilang (cross-over) (4)
Sampel Run-in
Washout
Perlaku--an kontrol
Perlaku-an uji
= = pengukuran variabelpengukuran variabel
Perlaku-an uji
Perlaku--an kontrol
Washout
randomisasi
Desain Latin square (1)Merupakan desain menyilang dengan
kelompok perlakuan > 2Keuntungan: Mengurangi jumlah sampelKerugian: Tidak dapat diterapkan pada penyakit
yang sembuh cepat atau langsung mati Membutuhkan subyek yang sangat
kooperatif Butuh waktu lama
Desain Latin Square (2)
PeriodePasien I II III IVGrup 1 A B C DGrup 2 B D A CGrup 3 C A D BGrup 4 D C B A
NB: A,B,C,D = jenis obat/perlakuan
Desain faktorial (1)
sampel randomisasi
Obt A + obt B
Obt A + Plasebo obt B
Obt B + Plasebo obt A
Plasebo obt A + Plasebo obt
B
Desain faktorial (2)Keuntungan: Sangat efisien karena dapat menjawab
2 research questions dalam 1 studi Contoh: efek aspirin terhadap infark
jantung + efek betakaroten terhadap kanker
Kerugian: Bila ada interaksi antara 2 obat
penafsiran hasil menjadi sulit
Pengacakan pasangan serasi (randomization of matched pairs)
Dicari pasangan subyek (atau anggota tubuh) yang serasi dalam berbagai variabel prognostik
Lalu secara acak salah satu dari pasangan subyek dialokasikan untuk mendapat salah satu perlakuan, subyek pasangannya mendapat perlakuan alternatif
Contoh: studi fotokoagulasi vs kontrol pada retinopati diabetik
Desain pengacakan kelompok (group randomization) Grup2 yang ada diacak untuk menerima
salah satu dari 2 perlakuan Keuntungan: Cocok untuk mengetahui efek program
kesehatan masyarakat pada populasi. Mis: efek kampanye cuci tangan thd. insidens inf. nosokomial pada bagian2 bedah beberapa RS
Kerugian: Analisis hasil > kompleks
UK tanpa kontrol Yaitu UK tanpa grup kontrol Potensial menghasilkan kesimpulan yang
sangat menyesatkan Sering digunakan untuk tujuan promosi saja
(bukan tujuan ilmiah) Contoh: Publikasi UK obat2 psikofarmaka
(Foulds, 1958): Yang tanpa kontrol: keberhasilan 85% (n=52) Yang dengan kontrol: keberhasilan 25%
(n=20)
Desain kontrol diri sendiri (before and after)
Membandingkan suatu parameter sebelum dan sesudah perlakuan pada tiap subyek dalam 1 kelompok
Tidak ada kelompok kontrol Mudah terjadi bias (efek Hawthorn): subyek
mengubah perilakunya karena ikut dalam UK, bukan karena intervensi
Contoh: membandingkan kadar trigliserid sebelum dan sesudah perlakuan uji pada 1 kelompok subyek
UK dengan historical control
Umumnya gagal memberikan hasil yang sahih Mengandung banyak peluang bias pada
pelaksanaan penelitian (mis. kriteria seleksi, kriteria sembuh, beratnya penyakit, kecenderungan mengeluarkan subyek yang tidak responsif, dll)
Secara umum terdapat kecenderungan yang membesar-besarkan kelebihan obat baru
Contoh pernyataan tentang desain Uji Klinik
“Ini adalah suatu UK paralel, buta-ganda, acak, dengan kontrol plasebo.”
“UK ini menggunakan desain menyilang (cross-over), acak, terbuka”
“Ini adalah suatu penelitian deskriptif untuk mengetahui insidens penyakit ….”
Desain yang sering dipakai pada berbagai fase uji klinik
Fase I: terbuka, tanpa kontrol Fase II: paralel, acak, tersamar Fase III: paralel, acak, tersamar Fase IV: studi observasional atau
paralel
Menyeleksi subyek Tetapkan target population:
yaitu populasi yang bersifat umum.Mis: penderita psoriasis
Tetapkan accessible population: yaitu bagian dari target population yang terjangkau dalam batasan waktu dan tempat.Mis: penderita psoriasis yang berobat ke poli-klinik Peny. Kulit RSCM mulai bln. Maret 2005.
Menyeleksi subyek Jenis sampling: Probability sampling:
Simple random sampling Systematic sampling Stratified random sampling Cluster sampling
Menyeleksi subyek Non-probability sampling:
Consecutive sampling Convenience sampling Judgmental sampling
Menyeleksi subyek Tetapkan kriteria inklusi dan eksklusi:
kriteria inklusi : Jangan terlalu longgar maupun ketat
kriteria eksklusi: Pasien yang memenuhi kriteria inklusi
tapi harus dikeluarkan lagi misalnya karena ada kehamilan atau penyulit lain
Menyeleksi subyek Lakukan pengukuran variabel data
dasar yang mencakup: Data demografis: umur, berat badan,
jenis kelamin, dll. Data klinis Data laboratorium
Menentukan besar sampel Penentuan besar sampel yang tepat sangat
penting untuk mendapatkan hasil UK yang sahih
Ditentukan oleh nilai , , SD gabungan, , proporsi
Sampel terlalu kecil hasil negatif semu atau positif semu
Sampel terlalu besar terlalu sensitif, memboroskan waktu, dana, pengorbanan subyek
Menentukan besar sampelUntuk menentukan rerata dalam
suatu populasi: n = (Z.SD/d)2
Z = tingkat kemaknaan SD = deviasi standar d = tingkat ketepatan
absolut yang diinginkan
Menentukan besar sampel Contoh:Berapa besar sampel untuk mengetahui rerata
umur pasien yang menderita melano karsinoma?
Komentar: Tentukan: nilai , mis 0.05 SD, mis 3.8 tahun (dari kepustakaan) Tingkat ketepatan absolut yang diinginkan
peneliti, mis. 1 tahun Hasil perhitungan n=(1.96 x 3.8)/12=55.47
Menentukan besar sampel Untuk mengetahui adakah perbedaan antara
rerata dari 2 populasi:n1 = n2 = 2 {(Z + Z).SD/}2
Z = tingkat kemaknaan, Z = power SD = deviasi standar gabungan kedua kelompok = selisih minimal rerata yang masih bermakna secara klinik (ditentukan oleh peneliti!)
Menentukan besar sampel Contoh:Berapa besar sampel untuk mengetahui
adanya perbedaan kecepatan obat A dan B dalam menyembuhkan uretritis oleh C. trachomatis
Komentar: Tentukan:Z = mis 1.96, Z = mis 0.84SD = deviasi standar gabungan (dari
kepustakaan), mis: 2 hari = mis. 1 hari
Melakukan pengacakan (randomization) Arti alokasi acak Jenis randomisasi:
Randomisasi sederhana Randomisasi blok Randomisasi dalam strata
Melakukan pengacakan (randomization)Cara melakukan randomisasi
sederhana: Sediakan pasangan amplop (besar dan
kecil) sebanyak 2 x N (sample size untuk 2 kelompok) dan beri nomor urut
dengan mata tertutup tentukan angka acak pada tabel random dengan pensil
urut ke kanan angka2 random yang muncul
Melakukan penyamaran Ketersamaran Jenis ketersamaran dalam UK:
terbuka (open trial), ketersamaran tunggal, ketersamaran ganda
Tehnik double dummy: diperlukan bila obat uji dan obat
kelola berbeda cara pemberiannya. Mis: obat uji diberi per oral dan obat kontrol dengan infus.
Melakukan penyamaran Setiap subyek setiap saat akan
mendapat: obat uji + dummy obat kontrol
atau dummy obat uji + obat kontrol
Penggunaan kontrol plasebo: bilamana dapat digunakan? mengapa perlu kontrol plasebo? bilamana tidak boleh digunakan?
Melakukan intervensi Pilot study Analisis interim Kendali mutu:
Prosedur klinis Prosedur laboratorium Manajeman data
Penanganan dropout
Mengukur efek (outcome) (1) Tentukan variabel-variabel yang akan
diukur Dari berbagai variabel itu, tentukan satu
yang paling utama dan gunakan ini untuk menentukan besar sampel
Sedapat mungkin pilihlah true outcome (akan diuraikan kemudian), bila terlalu sulit baru dipilih surrogate outcome
Tentukan skala pengukuran variabel: nominal, ordinal, atau numerik
Mengukur efek (outcome) (2)Surrogate versus clinical outcome: Apa itu surrogate outcome dan true
outcome? Mana yang lebih baik? Mengapa surrogate outcome
digunakan? Bagaimana ciri surrogate outcome
yang baik?
Mengukur efek (outcome) (3)
Contoh surrogate outcome (marker) yang baik: Perbaikan gambaran foto thorax untuk
penyembuhan KP Penurunan viral load untuk survival pada HIV Peningkatan bone density untuk
menurunnya resiko fraktur Penurunan tekanan darah untuk penurunan
mortalitas akibat hipertensi
Mengukur efek (outcome) (4)
Contoh surrogate outcome yang kurang baik: Peningkatan motilitas sperma untuk
peningkatan fertilitas Penurunan prevalensi aritmia untuk
mortalitas pasca infark jantung (CAST study)
Penurunan SGOT untuk survival hepatitis B Perbaikan aliran darah otak pada dementia
senilis
Merancang analisis data (1) Pilihan uji statistik tergantung dari: Skala pengukuran: nominal, ordinal,
numerik Distribusi sampel: normal atau tidak Besar sampel Jumlah kelompok Catatan: pemilihan uji statistik tidak dibahas
karena telah diuraikan sebelumnya
Per protocol atau intention-to-treat analysis ? (1)
Analisis per protocol : Hanya mengikutsertakan subyek yang
dapat dievaluasi (mis makan obat > 80% dari yang direncanakan) dan memenuhi ketentuan protokol lainnya
Kelebihan: didapat hasil yang “bersih” dari penyimpangan protokol
Kelemahan: subyek yang drop out karena efek samping atau ketidakmanjuran obat tidak ikut dianalisis
Per protocol atau intention-to-treat analysis ? (2)
Analisis intention-to-treat : Mengikutsertakan semua subyek yang sudah
dirandomisasi dalam analisis Kelebihan: Mencegah hasil bias karena drop
out akibat efek samping atau ketidakmanjuran obat
Kelemahan: subyek yang belum mendapat obat yang cukup ikut dianalisis
ITT dan PP sering dianalisis bersama, tapi ITT lebih penting
Mengetahui aspek regulasi di Indonesia UK pra-pemasaran:
Standar CUKB Sifat aplikasi ke Badan POM
UK pasca-pemasaran: Standar CUKB Sifat notifikasi ke Badan POM
UK untuk tujuan pendidikan: Standar Deklarasi Helsinki
Menerapkan aspek etik (1) Pedoman: Deklarasi Helsinki Informasi untuk calon subyek Minimalkan resiko, inconveniences, dan
gangguan pada privacy subyek Tidak boleh dilakukan apapun pada
subyek sebelum ethical approval diperoleh
UK tanpa ethical approval dapat dihentikan
Menerapkan aspek etik (2) Conflict of interest: sebagai dokter
atau peneliti? Hati-hati:Vulnerable subjects Marketing trial : etiskah? Memberi uang kepada pasien:
etiskah?