ulcerul asociat ains
DESCRIPTION
Ulcerul asociat AINS. Dr. Gheorghe B ălan UMF Gr.T. Popa Iaşi. Ulcerul. Context epidemiologic. Premize istorice Prevalen ţă larg variabilă Diferită cu localizarea determinării Predilecţie corelată sexului,vârstei Distribuţie geografică diferită pentru localizare leziunii - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Ulcerul. Context epidemiologic
Premize istorice• Prevalenţă larg variabilă • Diferită cu localizarea determinării • Predilecţie corelată sexului,vârstei• Distribuţie geografică diferită pentru localizare leziunii
• Dinamică subordonată controlului terapeutic/diversificării factorilor cu impact patogenetic
Ulcerul. Proporţiile fenomenului
Prevalenţă larg variabilă• Dominantă pentru UD, în populaţiile vestice• Frecvenţă sensibil crescută a UG, în populaţia asiatică
• Tendinţa de scădere – doar o nesusţinută speranţă în secolul trecut, compensată de creşterea speranţei de viaţă
• SUA : 1/10 • USA : costurile directe şi indirecte depăşesc 3.4 miliarde $/an
Yuan Y., Padol IT., Hunt RH, Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2006; 3 ( 2 ) : 80 - 89
Ulcerul. Tendinţe epidemiologiceDinamică subordonată controlului terapeutic/ diversificării factorilor cu impact patogenetic
• Un secol de terapie dominant chirurgicală• 1980 – declinul chirurgiei rezervată bolii ulceroase ( cu aprox. 85% )
• Declinul prevalenţei bolii ulceroase - utilizarea extensivă a inhibitorilor de receptori H2 ( cimetidina, ranitidina )
- apariţia inhibitorilor pompei de protoni (IPP) - terapia de eradicare a infecţiei HP • Tendinţă de creştere a complicaţiei hemoragice la vârsta a treia
Ulcerul. Tendinţe epidemiologiceUlcerul. Tendinţe epidemiologice
Kurata JH. Kurata JH. Semin Gastrointest DisSemin Gastrointest Dis 1993:4 1993:4
RatRataa per per
100,000100,000
Ulcer gastricUlcer gastric Ulcer duodenalUlcer duodenal
70 75 80 85 900
20
40
60
80
100
NecomplicatNecomplicat
HDSHDS
PerforatiPerforatiaa
70 75 80 85 900
20
40
PerioadaPerioada PerioadaPerioada
30
10
NecomplicatNecomplicat
HDSHDS
PerforatiPerforatiaa
Ulcerul. Tendinţe epidemiologice
Diversificarea factorilor cu impact patogenetic• Stress-ul• Practica fumatului• Consumul de alcool• Utilizarea extensivă a AINS• Biofosfonatele orale• Clorura de potasiu• Medicaţia imunosupresivă/imunomodulatoare• Infecţia HP• Diminuarea disponibilităţilor de sinteză a PG cu vârsta
Ulcerul asociat AINSUtilizarea extensivă a AINS raportată :• Eficacităţii terapeutice (analgezice, antipiretice, antiinflamatorii)
• Prevalenţei ridicate a bolilor reumatismale• Administrării cu scontată valoare profilactică pentru polipii rectocolici şi cancerul colorectal
• Diversităţii notabile a AINS în piaţa farmaceutică – proporţională cu non- prescriptibilitatea
• SUA : aprox. 8% din populaţie consumatoare de AINS
ListLista AINS prescriptibile în SUAa AINS prescriptibile în SUANON-SALICYLATESNON-SALICYLATES SALICYLATES COX-2 INHIBITORS SALICYLATES COX-2 INHIBITORSDiclofenac (Voltaren)Diclofenac (Voltaren) AspirinAspirinaa (Zorprin, Easprin) (Zorprin, Easprin) Celecoxib (Celebrex)Celecoxib (Celebrex)Diclofenac/Misoprostol (Arthrotec)Diclofenac/Misoprostol (Arthrotec)bb Diflunisal (Dolobid)Diflunisal (Dolobid) Valdecoxib (Bextra)Valdecoxib (Bextra)Fenoprofen (Nalfon) Fenoprofen (Nalfon) Salsalate (Disalcid, Salflex)Salsalate (Disalcid, Salflex)Flurbiprofen (Ansaid) Flurbiprofen (Ansaid) Choline salicylate (Trilisate)Choline salicylate (Trilisate) Not Widely AppreciatedNot Widely Appreciated Ibuprofen (Motrin)Ibuprofen (Motrin)aa Magnesium salicylate (Magan)Magnesium salicylate (Magan) Etodolac (LodineEtodolac (Lodine))Indomethacin (Indocin) Indomethacin (Indocin) Meloxicam (Mobic)Meloxicam (Mobic)Ketoprofen (Orudis)Ketoprofen (Orudis)aa Meclofenamate Meclofenamate In DevelopmentIn DevelopmentMefenamic acid (Ponstel) Mefenamic acid (Ponstel) EtoricoxibEtoricoxibNabumetone (Relafen)Nabumetone (Relafen) ParecoxibParecoxibcc
Naproxen (Naprosyn, Anaprox)Naproxen (Naprosyn, Anaprox)aa LumiracoxibLumiracoxibOxaprozin (Daypro)Oxaprozin (Daypro)Piroxicam (Feldene)Piroxicam (Feldene) Previously AvailablePreviously AvailableSulindac (Clinoril)Sulindac (Clinoril) Rofecoxib (Vioxx)Rofecoxib (Vioxx)Tolmetin (Tolectin)Tolmetin (Tolectin) a Also available as over-the-counter preparations in the U.S.
b Combination tablet of NSAID/synthetic prostaglandin E1
c Parenterally administered
2004 Physician’s Desk Reference2004 Physician’s Desk Reference
Ulcerul asociat AINS
Utilizarea extensivă a AINS
SUA :• AINS nonprescriptibile – consum de 7 ori mai mare decât al celor din listă
• 70% din consumul de prescriptibile realizat de 8 generice (aspirina, naproxenul, aspirina enterosolubila, ibuprofen, piroxicam, sulindac, aspirina tamponată, indomethacin)
Riscurile AINSRiscurile AINS
• AparatAparat di diggestivestiv Ulcere, perforaUlcere, perforaţţii, ii, hemoragii,hemoragii, obstruc obstrucţii (ţii ( strictur stricturi)i), enteropat, enteropatii, ii,
hepatotoxicitate, pancreatite acutehepatotoxicitate, pancreatite acute • RinichiRinichi
Retenţie hidro-salinaRetenţie hidro-salina HyperkalemiHyperkalemiee Insuficienţa renală acutăInsuficienţa renală acută HHTATA
• HematologiceHematologice - - Inhibiţia agregaării plachetare – risc hemoragiparInhibiţia agregaării plachetare – risc hemoragipar
Spectrul leSpectrul lezziunilor AINSiunilor AINS--induse la nivelul tractului induse la nivelul tractului digestivdigestiv
Stomac-duodenStomac-duoden• • BRGEBRGE • • Peteşii hemoragipare Peteşii hemoragipare
subepitelialesubepiteliale• • EroEroziuniziuni• • UlcerUlceree– Stomac > duoden– Stomac > duoden
• • HemoragiiHemoragii– Stomac – Stomac
duodenduoden
• • Perforaţii/obstrucţii
Intestin subţireIntestin subţire
•• UlcerUlceree
• • StricturStricturii
• • DiaphragmDiaphragmee
• • EnteropatEnteropatiiii
ColonColon
•• ColitColitee
• • UlcerUlceree
• • StricturStricturii
Complicaţii ale Complicaţii ale
diverticulozeidiverticulozei
ColColita colagenăita colagenă
• • RReacutizări BIIeacutizări BII
Factori de risc ai leziunilor Factori de risc ai leziunilor tractului digestiv AINS indusetractului digestiv AINS induseIdentitate :Identitate :
–Vârsta ( >65 ani)Vârsta ( >65 ani)
–Antecedente de boală ulceroasăAntecedente de boală ulceroasă
–Complicaţii antecedente ale BUComplicaţii antecedente ale BU
–Asocierea medicamentoasă (corticosteroizi, warfarină)Asocierea medicamentoasă (corticosteroizi, warfarină)
–Asocierea AINSAsocierea AINS
–ComorbiditateComorbiditate cardiovascularacardiovasculara
•Doze mici de aspirinaDoze mici de aspirina
Wolfe MM et al. N Engl J Med 1999;340:1888-1899Wolfe MM et al. N Engl J Med 1999;340:1888-1899
Clase de risc pentru leziunile AINS induse ale tractului
digestiv
Risc redus (nici un factor) : aprox. 0.8% /an
Risc mediu (1-2 factori) : aprox. 2% /an
Risc crescut (>/= 3 factori) : 7.6 – 8.6% / an
Risc înalt (>4 , antecedente de ulcer complicat): >18%/an
Silverstein FE and col , Ann Intern Med, 1995, ; 123 : 241-249
Singh. Singh. Am J MedAm J Med. 1998;105(suppl 1B):31S-38S.. 1998;105(suppl 1B):31S-38S.Johnson et al. Johnson et al. Pharmacoeconomics.Pharmacoeconomics. 1997;12:76-88. 1997;12:76-88.
Semnificaţia leziunilor tractului Semnificaţia leziunilor tractului digestiv superior : morbiditate, digestiv superior : morbiditate,
mortalitate , costurimortalitate , costuri Total Total spitalizări/an : spitalizări/an : 107000 107000
Total costTotal costuri spitalizareuri spitalizare ( ($12500/$12500/cazcaz): ): $1.4 $1.4 miliarde miliarde
DeDecese/an cese/an : 16500: 16500
PentruPentru $1 $1 decontat AINS - decontat AINS - $0.35 $0.35 cost adiţional aferent cost adiţional aferent îngrijirii efectelor adverseîngrijirii efectelor adverse
Costul mediu de îngrijire a unui caz -Costul mediu de îngrijire a unui caz - $2,172 (in 1992) $2,172 (in 1992)
Peste 25% din consumatorii cronici AINS – efecte adversePeste 25% din consumatorii cronici AINS – efecte adverse
IncidenIncidenţa ulcerelor endoscopice ţa ulcerelor endoscopice AINS-induse AINS-induse
IncidenIncidenţa ulcerelor endoscopice ţa ulcerelor endoscopice AINS-induse AINS-induse
MMedieedie LimiteLimiteGGastropatastropatia AINS ia AINS > 90 %> 90 %
UlcerUlcerul gastricul gastric 15 % 15 % 10 to 30%10 to 30%
UlcerUlcerul duodenalul duodenal 5 % 5 % 4 to 10 % 4 to 10 %
MMedieedie LimiteLimiteGGastropatastropatia AINS ia AINS > 90 %> 90 %
UlcerUlcerul gastricul gastric 15 % 15 % 10 to 30%10 to 30%
UlcerUlcerul duodenalul duodenal 5 % 5 % 4 to 10 % 4 to 10 %
Wolfe MM et al. N Engl J Med 1999;340:1888-1899Wolfe MM et al. N Engl J Med 1999;340:1888-1899
PrevalenPrevalenţa ulcerelor endoscopice ţa ulcerelor endoscopice AINS-induseAINS-induse
PrevalenPrevalenţa ulcerelor endoscopice ţa ulcerelor endoscopice AINS-induseAINS-induse
MeMedie die LimiteLimiteUlcerul gUlcerul gastric astric 15 % 15 % 10 to 30%10 to 30%
UlcerUlcerul duodenalul duodenal 5 % 5 % 4 to 10 % 4 to 10 %
UlcerUlcere cu semnificaţiee cu semnificaţie
clinică clinică 2% 2% 1 to 4% 1 to 4%
MeMedie die LimiteLimiteUlcerul gUlcerul gastric astric 15 % 15 % 10 to 30%10 to 30%
UlcerUlcerul duodenalul duodenal 5 % 5 % 4 to 10 % 4 to 10 %
UlcerUlcere cu semnificaţiee cu semnificaţie
clinică clinică 2% 2% 1 to 4% 1 to 4%
Gastropatia AINS. Identitate descriptivă
• Eroziuni mucoase – caracter acut• Hemoragii subepiteliale• Localizare predilectă : fundus, corp gastric
• Legitimare endoscopică (frecvent asimptomatice)
• Histologie defectivă
Ulcerul AINS
• Risc estimat de apariţie : 1% după 3 luni de administrare
• Risc impredictibil la consumul îndelungat
• Frecvent asimptomatic până la complicaţii
ListLista AINS prescriptibile în SUAa AINS prescriptibile în SUANON-SALICYLATESNON-SALICYLATES SALICYLATES COX-2 INHIBITORS SALICYLATES COX-2 INHIBITORSDiclofenac (Voltaren)Diclofenac (Voltaren) AspirinAspirinaa (Zorprin, Easprin) (Zorprin, Easprin) Celecoxib (Celebrex)Celecoxib (Celebrex)Diclofenac/Misoprostol (Arthrotec)Diclofenac/Misoprostol (Arthrotec)bb Diflunisal (Dolobid)Diflunisal (Dolobid) Valdecoxib (Bextra)Valdecoxib (Bextra)Fenoprofen (Nalfon) Fenoprofen (Nalfon) Salsalate (Disalcid, Salflex)Salsalate (Disalcid, Salflex)Flurbiprofen (Ansaid) Flurbiprofen (Ansaid) Choline salicylate (Trilisate)Choline salicylate (Trilisate) Not Widely AppreciatedNot Widely Appreciated Ibuprofen (Motrin)Ibuprofen (Motrin)aa Magnesium salicylate (Magan)Magnesium salicylate (Magan) Etodolac (LodineEtodolac (Lodine))Indomethacin (Indocin) Indomethacin (Indocin) Meloxicam (Mobic)Meloxicam (Mobic)Ketoprofen (Orudis)Ketoprofen (Orudis)aa Meclofenamate Meclofenamate In DevelopmentIn DevelopmentMefenamic acid (Ponstel) Mefenamic acid (Ponstel) EtoricoxibEtoricoxibNabumetone (Relafen)Nabumetone (Relafen) ParecoxibParecoxibcc
Naproxen (Naprosyn, Anaprox)Naproxen (Naprosyn, Anaprox)aa LumiracoxibLumiracoxibOxaprozin (Daypro)Oxaprozin (Daypro)Piroxicam (Feldene)Piroxicam (Feldene) Previously AvailablePreviously AvailableSulindac (Clinoril)Sulindac (Clinoril) Rofecoxib (Vioxx)Rofecoxib (Vioxx)Tolmetin (Tolectin)Tolmetin (Tolectin) a Also available as over-the-counter preparations in the U.S.
b Combination tablet of NSAID/synthetic prostaglandin E1
c Parenterally administered
2004 Physician’s Desk Reference2004 Physician’s Desk Reference
Riscul relativ al ulcerului AINS
Scăzut : Ibuprofen 2.0
Diclofenac 4.2
Mediu : Naproxene 9.1
Indomethacin 11.3
Piroxicam 13.7
Înalt : Ketoprofen 23.7
Azapropazona 31.5
Langman MJS and col, Lancet, 1994, 343-1075-1078
Ulcerul asociat AINS. Concept fiziopatologic
Mecanisme patogenetice incriminate ale AINS• Toxicitate mucoasă directă (efecte topice)• Acţiune inhibitorie asupra prostaglandin H sintetazei (ciclooxigenaza – COX) -> reducerea sintezei PG E2, I2, F2-alfa - > diminuarea concentraţiei acestora la nivelul mucoasei gastro-duodenale
Ulcerul asociat AINS. Concept fiziopatologic
Efectele topice directe ale AINS
• Denudare celulară de suprafaţă a epiteliilor mucoase
• Creşterea permeabilităţii pentru Na şi H
• Reducerea potenţialului transmucos
• Acumulare intracelulară ridicată a AINS
• Toxicitate directă corelată
• Stimularea secreţiei acide gastrice Ca-mediată
• Reducerea secreţiei bicarbonatate
• Reducerea fluxului sanguin mucos
• Diminuarea secreţiei de mucus
• Potenţatrea secreţiei de pepsinogen
Ulcerul asociat AINS. Concept fiziopatologic
COX-2“Inductibilă”
Prostaglandine
COX-1“Constitutivă”
Prostaglandine
Mediatori ptr.durere
inflamaţie, febră
Acidul arahidonic
CO2H
AINS - nespecifice
Protecţie mucoasă Hemostază
Bakhle et al. Med Inflamm. 1996;5:305-323.Vane et al. Inflamm Res. 1995;44:1-10.
COX-2 AINS
Thromboxani
Mucoasa GI Trombocit
Ulcerul asociat AINS. Concept fiziopatologic
Efectele protective ale PG• Stimularea secreţiei bicarbonatate• Creşterea fluxului plasmatic mucos• Prevenirea procesului de denudare a barierei mucoase
• Stimularea proliferarii celulare• Stimularea proceselor de transport ionic• Stimularea producţiei de AMPc• Stimularea formării fosfolipidelor de suprafaţă, conservarea compuşilor sulfhidril, stabilizarea lisosomală şi membranară celulară
Reducerea riscului ulcerului Reducerea riscului ulcerului AINSAINS
• Identificarea factorilor de riscIdentificarea factorilor de risc
• Tratamentul gastroprotectivTratamentul gastroprotectiv
• Selectarea prudentă şi responsabilă a Selectarea prudentă şi responsabilă a terapiei AINSterapiei AINS
Wolfe MM et al. N Engl J Med 1999;340:1888-1899Wolfe MM et al. N Engl J Med 1999;340:1888-1899
Măsuri de gastroprotecţieMăsuri de gastroprotecţie
• Selecţia informată a AINS la doze efective Selecţia informată a AINS la doze efective minimeminime
• MisoprostolMisoprostol
• Terapia IPPTerapia IPP
• Inhibitorii de receptor H-2Inhibitorii de receptor H-2
• Terapia de eradicare HPTerapia de eradicare HP
Despre selecţia AINS
• Toxicitate digestivă corelată activităţii antiinflamatorii• AINS dominant analgezice : Ibuprofen (risc redus)• AINS cu efect analgezic la doze antiinflamatorii ridicate :
Piroxicam• AINS cu durată de înjumătăţire scurtă (Indomethacin)• AINS cu durată înjumătăţire lungă (naproxen)• AINS complexe – asociate cu donori NO• Inhibitorii COX-2 : Nabumeton• Inhibitorii micşti : 5-lipooxigenaza/COX
Despre selecţia AINS
• AINS – ordinea de clasificare după raportul de selectivitate COX-1/COX-2
Nabumetone Naproxen Diclofenac Indomethacin Sulindac Aspirina Piroxicam
Toate cele trei clase de droguri reduc incidenţa
leziunilor gastro-duodenale ANIS-induse !
Meta-analiza a 33 trialuri clinice control-randomizate
Roston A and col, Cochrane Database Szst Rev, 2002
Inhibitorii receptorilor H-2
• Controverse pe marginea eficacităţii profilactice
• Eficienţa comentată pentru ulcerul gastric
• Utilizare rezervată cazurilor cu infecţie HP
Misoprostolul• Analog al prostaglandinei E2
• Reduce riscul leziunilor gastro-duodenale doar la doze de 800 ug/zi ; dozele inferioare sunt ineficiente
• Efectele adverse la doze eficiente
Inhibitorii pompei de protoni
• Tratamentul cu IPP -> vindecarea UD -AINS(4 săpt) şi UG-AINS (6-8 săptămâni )
• Co-terapia IPP reduce riscul dezvoltării UD-UG cu 95% la persoanele în vârstă care folosesc AINS
• Yeomans ND, Am J Med, 1988, 104, 56S-61S
• Pilotto A and col; Aliment Pharmacol Ther, 2004, 20, 1091, 1o97