24INVESTIGACIN Y CIENCIA, octubre 2014Octubre 2014, InvestigacionyCiencia.es25BI OLOG AMichael K. Skinner Sustancias dainas, el estrs y otros factores pueden modificar de modo permanente qu genes se activan sin alterar su cdigo. Algunos de estos cambios epigenticos podran transmitirse y causar enfermedades a las generaciones futurasUn nuevo tipo de herenciaLa actividad de los genes est regulada por factores epigenticos, como ciertas molculasqueseunenalADNyalas protenas de los cromosomas y que co-difcanunainformacinindependiente de la secuencia de ADN. La mayora de las marcas epigenticas se restablecen poco despus de la concepcin.Loscontaminantes,elestrs,ladieta yotrosfactoresambientalespueden provocarcambiospermanentesenel conjuntodemarcasepigenticasy,de estemodo,alterarelcomportamiento declulasytejidos.Algunoscambios adquiridospuedentransmitirsealos descendientes.Esposiblequenuestrasaludylade nuestroshijosseveaperjudicadapor sucesosqueafectaronanuestrabisa-buela durante el embarazo. La herencia epigenticapodrainfuirenciertas enfermedades,comolaobesidadyla diabetes,ytambinenlaevolucinde las especies.ENS NTESI S26INVESTIGACIN Y CIENCIA, octubre 2014PGINAS ANTERIORES: CHRIS FRAZER SMITH, GALLERY STOCKuando nacieron mis hijos, hace unos treinta aos, saba que la mitad de su ADN lo haban heredado de m. En esa poca se crea que la transferen-cia de ADN del espermatozoide o del vulo al embrin era la nica forma con la que los progenitores transmitan informacin hereditaria a la des-cendencia, al menos en los humanos y otros mamferos.Por supuesto, era consciente de que el ADN no determinaba el destino de una persona. Si bien es cierto que muchas de las caractersticas de un nio o nia estn escritas en su ADN (en concreto, en los genes que codifcan la forma y funcin de las protenas, la mano de obra de la clula), la experiencia diaria tambin importa. Muchas de las contingencias de la vida, como la alimentacin, los contaminantes y el estrs, afectan al funcio-namiento de los genes. De este modo, con frecuencia se recurre a factores sociales o ambientales para explicar por qu dos gemelos idnticos terminan padeciendo enfermedades distintas a pesar de poseer dotaciones genticas muy similares.Por entonces ignorbamos que el legado biolgico que cede-mos a nuestros hijos incluye algo ms que nuestras secuencias de ADN; de hecho, no solo nuestros hijos, sino tambin nues-tros nietos y bisnietos, podran heredar lo que se conoce como informacin epigentica. Esta, al igual que el ADN, reside en los cromosomas (que albergan los genes) y regula funciones celulares. Pero es distinta de la secuencia de ADN y responde a los cambios ambientales. Puede adoptar formas diversas, entre ellas pequeas molculas que se unen qumicamente al ADN y a las protenas presentes en los cromosomas.Nuestras investigaciones y las de otros grupos, llevadas a cabo sobre todo con ratas y ratones, han revelado que ciertos contaminantes, como varios compuestos de uso agrcola, el com-bustible de aviones e incluso algunos plsticos, pueden inducir modifcaciones epigenticas que causan enfermedades y proble-mas reproductivos sin alterar la secuencia de ADN. Ms an, cuando estas epimutaciones se producen en las clulas que dan lugar a vulos y espermatozoides, parecen quedar fjadas en de-terminados sitios y transmitirse a las generaciones posteriores.Esta rea de la ciencia est evolucionando con rapidez y, hoy en da, varios estudios a largo plazo insinan que las epi-mutaciones tambin pasaran de una generacin a otra en los humanos. Teniendo en cuenta el gran nmero de rasgos bio-lgicos que compartimos con otros mamferos, cabra esperar la existencia de herencia epigentica transgeneracional en las personas. De ser as, ello acarreara profundas implicaciones en la salud pblica. Parte de los problemas crecientes de obesidad, diabetes y otras enfermedades que afectan a las generaciones nacidas despus de la Segunda Guerra Mundial y a otras ms recientes podran haberse originado por la exposicin de sus padres y abuelos a contaminantes como el DDT y las dioxinas.LA MATERIA OSCURA DEL GENOMAHace ya tiempo que se han reconocido los efectos epigenti-cos sobre las clulas, pero el alcance de su implicacin solo ha empezado a quedar claro en fechas recientes. Hace dcadas, los bilogos se dieron cuenta de que en numerosos puntos del ADN de mamferos se fjaba un radical metilo (CH3). En los humanos suele observarse esta marca epigentica all donde una letra C del cdigo gentico (citosina) precede a una G (guanina), lo que sucede en alrededor de 28 millones de lugares de los cromosomas. Al principio, se pensaba que la principal funcin de la metilacin consista en desactivar los transposones. Estos corresponden a segmentos del ADN que pueden desplazarse por s mismos desde su posicin original hacia otras partes del genoma, lo que en ocasiones provoca enfermedades. Hoy sabemos que la metilacin tambin ayuda a regular la actividad de los genes normales y se halla alterada en muchos tipos de cncer y otras enfermedades.En los aos noventa del siglo xx, empezaron a desvelarse otras marcas epigenticas. Se descubri que la metilacin, la acetilacinyotrasmodifcacionesqumicaspuedenmarcar unas estructuras en forma de pequeas esferas formadas por un grupo de protenas denominadas histonas. En los cromoso-mas, el ADN se enrolla en torno a cada una de estas esferas. La marcas controlan la intensidad de enrollamiento alrededor de los grupos de histonas y hacen que las esferas adyacentes se agrupen o separen, con lo que contribuyen a activar o desactivar conjuntos enteros de genes. De este modo, los que se sitan en las regiones fuertemente enrolladas quedan fuera del alcance de las protenas que ponen en marcha su actividad.Desde entonces, se han descubierto otros mecanismos epige-nticos, como la cambiante estructura tridimensional del ADN y de los cromosomas, as como una serie de variedades de ARN. Se trata de ARN no codifcantes que interaccionan con las marcas epigenticas unidas al ADN o a las histonas.En conjunto, los mecanismos epigenticos infuyen en la acti-vidad gnica de forma compleja e independiente de la secuencia del ADN. La interaccin entre genes y epigenoma es dinmica y an resulta enigmtica. Sin embargo, sabemos que cada vez que una clula se multiplica, las marcas de sus cromosomas se copian en los de las clulas hijas. De este modo, los acontecimientos epigenticos que tienen lugar en las primeras etapas de la vida pueden alterar la funcin de las clulas en el futuro.Tambin sabemos que, durante el desarrollo y envejecimiento del organismo, mientras las clulas se esfuerzan en proteger la secuencia de ADN de cualquier dao, van corrigiendo a la vez la confguracin de las marcas epigenticas. Estos cambios ayudan a determinar cmo se especializan las clulas para con-vertirse, por ejemplo, en una clula cutnea o en una neurona; alteraciones sutiles en la informacin epigentica modifcan qu genes se activan en cada parte del organismo. Los compuestos nocivos, las defciencias nutricionales y otros tipos de estrs Michael K. Skinner es catedrtico de biologa en la Universidad estatal de Washington. Ha publicado ms de 250 artculos cientfcos, entre los que se incluyen docenas de estudios sobre la herencia epigentica transgeneracional.COctubre 2014, InvestigacionyCiencia.es27pueden provocar tambin la adicin o eliminacin de marcas epigenticas y afectar a la actividad gnica.Hoy nadie duda que los efectos epigenticos desempean un papel crucial en el desarrollo, el envejecimiento e incluso en el cncer. Pero se debate si, en los mamferos, las epimutaciones pueden transmitirse a lo largo de varias generaciones. Los datos obtenidos en un nmero cada vez mayor de experimentos nos han convencido de que as es.HERENCIA ACCIDENTALNuestras primeras pruebas sobre la existencia de epimutaciones multigeneracionales fue resultado de la serendipia. Hace unos trece aos, junto con Andrea Cupp y otros colaboradores de la Universidad estatal de Washington, estbamos utilizando ratas para estudiar los efectos sobre la reproduccin de dos produc-tos agrcolas comunes: el pesticida metoxicloro y el fungicida vinclozolina. Igual que otros, se trata de compuestos que alteran la funcin endocrina; interferen con las seales hormonales que ayudan a dirigir la formacin y el funcionamiento del sis-tema reproductor. Habamos inyectado los productos a ratas que se hallaban en su segunda semana de gestacin (cuando se desarrollan las gnadas del embrin) y comprobamos que casi toda la descendencia masculina presentaba testculos anmalos que fabricaban espermatozoides dbiles y en escasa cantidad.En aquel momento no tenamos en cuenta la epigentica y nunca se nos ocurri que estos defectos pudieran heredarse, de modo que no intentamos cruzar las ratas que en el tero haban sido expuestas al metoxicloro o a la vinclozolina. Pero un da, Cupp vino a mi despacho a disculparse: por error haba cruzado machos y hembras no emparentados entre s procedentes de ese experimento.Le indiqu que comprobase si los nietos de las ratas gestan-tes expuestas presentaban defectos, aunque no esperaba que hallase ninguno. Para nuestra sorpresa, ms del 90 por ciento de los machos de esas camadas mostraban las mismas anomalas testiculares que sus progenitores, a pesar de que estos ltimos eran tan solo fetos cuando ellos y sus madres fueron brevemente expuestos a las sustancias dainas.El resultado chocaba porque numerosos estudios toxicol-gicos haban intentado demostrar que ciertos compuestos am-bientales, como la vinclozolina, provocaban mutaciones en el ADN, pero no lo haban conseguido. Nosotros mismos habamos confrmado que la frecuencia de las mutaciones genticas no aumentaba en las ratas expuestas a los compuestos. Adems, la gentica clsica no poda explicar un nuevo rasgo que apareca con una frecuencia del 90 por ciento en diferentes familias.Sin embargo, sabamos que el minsculo feto contiene clulas germinales primordiales, que son las clulas progenitoras que dan lugar a los vulos y a los espermatozoides. Pensamos que lo ms probable era que el compuesto agrcola hubiese afectado a estas clulas progenitoras y que, sencillamente, el efecto perdur hasta que las clulas se dividieron para producir los vulos y los espermatozoides, los cuales, en ltima instancia, daran lugar a los nietos. De ser as, la breve exposicin qumica habra sido la causa directa de los problemas testiculares en los nietos, y las futuras generaciones deberan ser totalmente normales.Una prueba segura nos permitira saber si todo poda acha-carse a la infuencia directa. Criamos una cuarta generacin, y despus una quinta; en cada caso, cruzamos descendientes no emparentados de las ratas originales expuestas para evitar que el rasgo se fuese diluyendo. Cuando los bisnietos y, pos-teriormente, los tataranietos maduraron, los machos de cada generacin padecieron alteraciones similares a los de sus antece-sores. Todas esas anomalas haban surgido a raz de una breve (aunque inusualmente elevada) dosis de productos qumicos agrcolas que, durante dcadas, se haban utilizado para fumigar frutas, verduras, viedos y campos de golf.Mequedestupefactoantelosresultados. Durante varios aos repetimos los experimentos numerosas veces para confrmarlos y para reunir pruebas adicionales. Concluimos que la explicacin ms verosmil era que la exposicin haba provo-cado una epimutacin que afectaba al desarrollo de las gnadas en los embriones masculinos. Y esa epimutacin pasaba de los espermatozoides a las clulas de un embrin en desarrollo, entre las que se incluyen las clulas germinales primordiales, y as, sucesivamente, durante generaciones. En 2005 publicamoslosresultadosenlarevistaScience, junto con nuestra hiptesis de la epimutacin y otras pruebas prometedoras, aunque preliminares, que respaldaban la idea de que la exposicin al fungicida haba alterado la metilacin en varios puntos importantes del ADN de los espermatozoides de la descendencia.HALLAZGOS PERTURBADORESLo que vino despus fue un debate tempestuoso. Los investiga-dores de compaas que venden vinclozolina, as como un es-tudio no procedente de la industria, informaron que no podan reproducir algunos de nuestros resultados. Sin embargo, en los ltimos aos cada vez ms pruebas indican que las epimutaciones pueden persistir durante varias generaciones. Los estudios de se-guimiento llevados a cabo en nuestro laboratorio han demostrado que los bisnietos de las ratas tratadas con fungicida presentan, de modo generalizado, patrones de metilacin alterados en sus espermatozoides, testculos y ovarios, as como una actividad gnica anmala en sus clulas germinales primordiales. Tambin descubrimos que la cuarta generacin es propensa a la obesidad y la ansiedad; sus integrantes incluso eligen pareja de forma dis-tinta. Mientras tanto, nuestro grupo y otros hemos aadido ms contaminantes y sustancias estresantes a la lista de factores que inducen cambios; hemos observado la herencia transgeneracional de rasgos adquiridos en una amplia gama de especies, entre ellas plantas, moscas, gusanos, peces, roedores y cerdos.En 2012 publicamos que la exposicin de ratas gestantes al contaminante dioxina, a combustible de aviones, a repelente de Cuando los tataranietos machos maduraron, experimentaron problemas similares a los de sus ancestros. Todos ellos causados por una breve dosis de compuestos muy utilizados en la agriculturaContina en la pgina 30La herencia ms all de los genesLas experiencias vitales de animales y plantas, como la exposicin a determinados contaminantes o sucesos estre-santes, pueden afectar a la salud de sus descendientes sin mutar su ADN. Este tipo de exposiciones puede repercu-tir en los hijos y nietos debido a su accin directa sobre vu-los, espermatozoides y otras clulas reproductoras. Pero la herencia epigentica transgeneracional, por medio de alte-raciones heredables en las molculas que se unen al ADN de estas clulas, puede afectar incluso a descendientes ms lejanos.Rasgos epigenticos que persisten durante varias generacionesLos efectos directos de la exposicin a un contaminante o factor de estrs pueden dar lugar a rasgos multige-neracionales, aunque no heredables. Se transmiten a dos generaciones si la exposicin afecta a un macho y a sus espermatozoides, o hasta a tres generaciones si la exposicin afecta a una hembra durante cierta etapa del embarazo (azul en la pgina opuesta). Para que un rasgo epigentico se herede en las generaciones posteriores (rojo), las marcas alteradas deben sobrevivir a dos oleadas de reprogramacin (abajo) despus de la concepcin. Ambas oleadas eliminan la mayora de las marcas de los cromosomas para, despus, volverlas a aadir de nuevo. Los estudios llevados a cabo en roedores indican que tal persistencia es posible.Hembra gestante expuesta a estrs o a un contaminanteMacho expuesto a estrs o a un contaminanteEmbrin incipiente formado por ocho clulasLa primera oleada de reprogramacin epigentica se produce solo unos das despus de la concepcin, cuando el embrin es una diminuta bola de clulas.Feto expuesto directamente a estrs o a un contaminanteEn el feto, las clulas germinales primordiales (precursoras de vulos y espermatozoides) pueden experimentar una exposicin directa. Un segundo proceso de reprogramacin restablece la mayor parte de las marcas epigenticas de estas clulas para garantizar que solo se acti-ven los genes apropiados, en funcin del gnero del feto.Estrs o contaminanteEspermatozoidesHALLAZGOSLa epigentica en pocas palabrasLa informacin gentica est codifcada en segmentos de ADN en los cromosomas de cada clula. Pero existe otro nivel de informacin codifcada por marcas epigenticas, como los radicales metilo (CH3) que se unen al ADN y a los grupos de histonas sobre los que se enrolla el ADN. Cuando estas marcas se sitan en los genes o en su proximi-dad, suelen alterar la cantidad de ARN o de protena que se forma a partir de ellos.Secuencia del cdigo de letras del ADN Grupo metiloGrupo de histonasGrupos acetilo y otros mo- difcadores qumicosOctubre 2014, InvestigacionyCiencia.es29XXXXXXXXEMILY COOPERNietosLa autntica herencia transgeneracional puede aparecer en la tercera generacin si la exposi-cin afect a un abuelo macho. En los estudios realizados hasta la fecha se ha observado este fenmeno con varios tipos de eventos.Exposicin ancestral: Miedo condicionado a un olor no familiarRasgo heredado: Intensa reaccin de sobre-salto cuando aparece el olorExposicin ancestral: Dieta rica en grasas y un frmaco que provoca prediabetesRasgo heredado: Intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulinaBisnietosEn los estudios, los investigadores exponen a hem-bras gestantes a un compuesto txico o a situaciones estresantes. A continuacin, las van cruzando hasta obtener descendientes de por lo menos la cuarta generacin para demostrar que los nuevos rasgos son verdaderamente heredables.Exposicin ancestral: Metoxicloro, vinclozolinaRasgo heredado: Menor nmero y movilidad de los espermatozoides; en las hembras, mayor ansiedadExposicin ancestral: DioxinaRasgo heredado: En los machos, niveles reducidos de testosterona; en las hembras, esterilidad o par-tos prematurosExposicin ancestral: Bisfenol ARasgo heredado: En los machos, niveles reducidos de testosterona; en las hembras, ovarios anmalos o pubertad precozExposicin ancestral: combustible de aviones; DDTRasgo heredado: Elevadas tasas de obesidad; sndrome del ovario poliqusticoTataranietosUnos pocos estudios han llegado hasta la quinta generacin y han descubierto que algunos efectos persistenExposicin ancestral: Vinclozolina; DDTRasgo heredado: En machos, enfermedades de prstata, riones y testculos; en hembras, enfermedades de ovariosHerencia transgeneracional a partir de un antepasado de cualquier sexoHijosLos nuevos rasgos de los hijos podran explicarse por la exposicin directa que afect a los espermatozoides del padre o a la madre cuando se hallaban en el tero. Si las clulas germinales primordiales de los hijos resultaron expuestas, sus vulos o espermatozoides tambin podran padecer los efectos directos y estos se transmitiran a los nietos. Estric-tamente hablando, los efectos directos no se heredan.Efecto directo multigeneracional sobre vulos o espermatozoides derivado de las clulas germinales primordiales expuestasHerencia transgeneracional a partir de un antepasado de cualquier sexoEfectos directos multigeneracionalesHerencia transgeneracional si solo un antepasado macho result expuestoEfecto directo multigeneracional si la exposicin se produjo cuando la abuela estaba embarazada30INVESTIGACIN Y CIENCIA, octubre 2014CORBISinsectos o a una combinacin de bisfenol A y ftalatos (componentes de los plsticos uti-lizados en los envases alimentarios y en los empastes dentales) provocan una serie de trastornos hereditarios en los descendientes de cuarta generacin, como anomalas en la pubertad, obesidad y enfermedades de los ovarios, los riones o la prstata. He-mos hallado cientos de alteraciones en la metilacin del ADN de los espermatozoides relacionadas con la exposicin. Los efectos no siguen las pautas de herencia de la gen- tica clsica, de modo que creemos que las epimutaciones, y no las mutaciones de la se- cuencia del ADN, son las causantes de estos trastornos.Kaylon Bruner-Tran y Kevin Osteen, de la facultad de medicina de la Universidad Van-derbilt, tambin estudiaron los efectos de la dioxina en ratones y descubrieron que alre-dedor de la mitad de las hijas de las hembras expuestas eran estriles; entre las que no lo eran, muchas tu-vieron partos prematuros. Los problemas en la concepcin y la gestacin persistieron durante al menos dos generaciones ms.En estos estudios se aplican dosis qumicas muy superiores a las que normalmente uno est expuesto en un ambiente con-taminado. Pero las investigaciones de Jennifer Wolstenholme y otros colaboradores de la facultad de medicina de la Universi-dad de Virginia han revelado efectos transgeneracionales con dosis semejantes a las que podran recibir los humanos. Han descubierto que, cuando se administra bisfenol A a los ratones, el sufciente como para alcanzar valores sanguneos similares a los medidos en mujeres estadounidenses gestantes, sus des-cendientes, hasta la quinta generacin, pasan menos tiempo explorando sus jaulas y ms tiempo interaccionando con otros ratones. Se sospecha que tal conducta se debe a una alteracin en la actividad de los genes de la oxitocina y la vasopresina, los cuales infuyen en el comportamiento social. Si bien los efectos parecen asociarse a cambios en la metilacin del ADN (igual que en nuestro estudio con bisfenol A), los datos que respaldan esta afrmacin siguen siendo indirectos. Tal vez podran intervenir otras modifcaciones epigenticas.En la actualidad se estn llevando a cabo estudios que po-dran determinar si las epimutaciones perjudican a varias ge-neraciones humanas, como ocurre en los roedores. Una de estas investigaciones est centrada en un desafortunado experimento natural. En 1976, una explosin de una planta qumica en Seveso, Italia, expuso a la poblacin a las mayores concentraciones de dioxina jams registradas tras un vertido de este compuesto. Los cientfcos midieron la cantidad de dioxina en la sangre de casi 1000 mujeres afectadas y, desde entonces, han realizado un seguimiento sobre su estado de salud.En 2010 informaron que, cada vez que la cantidad de dioxina recibida por una mujer se multiplicaba por 10, el tiempo medio que necesitaba para quedarse embarazada se incrementaba en un 25 por ciento, y el riesgo de esterilidad se duplicaba. En 2013, el equipo tambin observ que las mujeres menores de 13 aos en el momento del accidente presentaban, al llegar a adultas, un riesgo dos veces superior de sufrir sndrome metablico (un conjunto de alteraciones que predisponen a padecer diabetes y cardiopatas). Descubrieron que muchas nietas de las muje-res expuestas daban resultados anmalos en las pruebas de la funcin tiroidea.Dado que los trastornos reproductivos y metablicos parecen ser las enfermedades ms frecuentes transmitidas por medio del epigenoma en los animales experimentales, estos hallazgos hacen pensar que las dioxinas favoreceran las epimutaciones en los humanos. Esta sospecha se reforzara si, en los aos ve-nideros, los hijos y nietos de las mujeres expuestas mostrasen mayores tasas de esterilidad, obesidad y enfermedades asocia-das, adems de patrones de metilacin alerados.Sirvindose de otro experimento natural, Marcus Pembrey, de la Universidad de Londres, Lars Olov Bygren, del Instituto Karolinska en Estocolmo, y sus colaboradores han llevado a cabo una fascinante serie de estudios con los datos sobre unas 300 personas nacidas en 1890, 1905 y 1920 en verkalix, en Suecia, as como sobre sus padres y abuelos. Los investigadores compararon los registros de mortalidad de los sujetos con las estimaciones del suministro de alimentos al pueblo, que durante el siglo xix atraves varios bienios en los que a una buena co-secha le sigui la prdida de los cultivos. Comprobaron que las mujeres cuyas abuelas paternas haban padecido de nias uno de estos ciclos de abundancia-hambruna presentaban una mayor frecuencia de enfermedades cardiovasculares letales.Curiosamente, ese incremento no se hall en los hombres, ni en aquellas mujeres cuyas abuelas y abuelos maternos sopor-taron una repentina escasez de alimentos. Por varios motivos, esta extraa pauta hereditaria apunta con fuerza a la infuencia de la epigentica y, ms concretamente, a un fenmeno cono-cido como impronta gentica. Se han realizado observaciones similares en los descendientes de una poblacin holandesa que padeci hambruna durante la Segunda Guerra Mundial.LA IMPRONTA EPIGENTICA DE LOS PROGENITORESA pesar del creciente nmero de pruebas, muchos bilogos to-dava se resisten a aceptar la idea de que las epimutaciones inducidas por el ambiente se puedan fjar en la lnea germinal. La hiptesis parece contradecir una idea muy consolidada, segn la cual durante el proceso de reproduccin casi todas las marcas epigenticas son suprimidas del ADN y, ms tarde, se vuelven a aadir, no en una, sino en dos ocasiones. Estos mecanismos LA FUMIGACIN CON DDT, una prctica habitual en los aos cuarenta y cin-cuenta del siglo xx para controlar la poblacin de mosquitos, podra haber causado epimutaciones que persisten incluso en algunos de los nios que nacen hoy.Viene de la pgina 27Octubre 2014, InvestigacionyCiencia.es31limpiaran cualquier epimutacin adquirida antes de que pu-diese causar problemas en la siguiente generacin. Tal creencia fue uno de los otros motivos por los que nuestros hallazgos de 2005 despertaron el acalorado debate. Las eliminaciones s se producen, pero an se desconoce con qu magnitud.La primera tanda de ellas tiene lugar unos das despus de la concepcin. Los grupos metilo son retirados de los cromoso-mas, un proceso que confere a las clulas madre embrionarias la capacidad de generar cualquier tipo de clula. Posteriormente, mientras el feto empieza a desarrollarse, se vuelven a aadir las marcas. A medida que las clulas se dividen y especializan apa-recen patrones caractersticos de metilacin en cada tipo celular, los cuales ayudan a adquirir las funciones particulares.Sin embargo, unos pocos genes se libran de estas primeras eliminaciones. Los bilogos se referen a ellos como genes con impronta materna o paterna, porque conservan las marcas epigenticas que garantizan que solo se utilice la copia del gen de la madre o la del padre para la sntesis de una protena. Por ejemplo, en mis hijos el gen IGF2, que codifca una hormona importante para el crecimiento del feto, solo es activo en el cromosoma que han heredado de m. La copia del gen proce-dente de su madre est desactivada por la accin conjunta de la metilacin del ADN y de una forma de ARN no codifcante.La segunda fase de eliminaciones epigenticas y reprogra-macin empieza ms tarde, cuando el feto de rata alcanza el tamao de la cabeza de un alfler, o el humano el de un guisante. En este momento las clulas germinales primordiales comien-zan a aparecer en las gnadas recin formadas del embrin (es cuando administramos vinclozolina u otros contaminantes a nuestros animales experimentales). En las ratas, este perodo dura alrededor de una semana; en los humanos abarca desde la sexta hasta la decimoctava semana del embarazo.Se cree que la segunda fase resulta drstica; se suprimen las marcas de metilo incluso en los genes con impronta de las clu-las precursoras de vulos y espermatozoides. Sin embargo, ms adelante se vuelven a aadir para establecer el patrn apropiado en cada sexo: en las hembras, los cromosomas que formarn parte de los vulos adquieren un patrn de metilacin materno, mientras que en los machos los cromosomas que irn a parar a los espermatozoides adquieren un patrn paterno. El proceso evita que cualquier descendiente reciba dos copias activadas o dos copias desactivadas de los genes con impronta, ya que se necesita una de cada.El mecanismo que restablece las marcas en los genes con impronta podra verse afectado por agresiones ambientales y fjar nuevas epimutaciones en la lnea germinal. Si alguna cir-cunstancia ya sea una contaminacin, un desequilibrio hor-monal provocado por el estrs o una defciencia nutricional que altera el metabolismo afecta al embrin cuando el segundo barrido est a punto de iniciarse, podra determinar qu marcas se suprimen para siempre y cules no, o cules se restablecen al fnal de la fase de reprogramacin.Probablemente,lamayoradelasepimutacionesapenas tienen consecuencias o se corrigen en la siguiente generacin, pero toda regla tiene su excepcin. Si una epimutacin en una clula de la lnea germinal queda protegida durante la reprogra-macin del epigenoma, tal como sucede en un gen con impronta, puede mantenerse hasta afectar a la siguiente generacin, y quizs tambin a las posteriores.Si la idea es correcta, la herencia epigentica podra tener importantes repercusiones en medicina. Algunos cientfcos estn investigando si los obesgenos (compuestos ambien-tales que alteran el metabolismo humano y hacen ganar peso) aumentan el riesgo de obesidad de una forma que podra he-redarse. El ao pasado, Bruce Blumberg y sus colaboradores de la Universidad de California en Irvine demostraron que las hembras gestantes de ratn que haban bebido agua contami-nada con tributilina (un compuesto muy utilizado para evitar la adherencia de diversos organismos en el casco de los barcos) tuvieron cras propensas a desarrollar un mayor nmero de clulas adiposas e hgados grasos. Las alteraciones persistieron durante dos generaciones ms, un efecto que halla su explica-cin ms sencilla en una epimutacin. Por tanto, aunque no cabe duda de que en los ltimos cincuenta aos los cambios en el estilo de vida y en la disponibilidad de alimentos son los principales responsables del incremento de la obesidad, la diabetes y otras enfermedades de los pases ricos, cabra pen-sar que algunas exposiciones antiguas han aumentado nuestra vulnerabilidad ante esos males.Pongamos el ejemplo de pases como Estados Unidos, donde durante los aos cuarenta y cincuenta del siglo xx los nios estuvieron expuestos al DDT. En nuestros experimentos resul-taba revelador el hecho de que, al inyectar DDT a los animales, ms de la mitad de los descendientes de la cuarta generacin (bisnietos) padecern obesidad, a pesar de que la segunda gene-racin presentaba un tamao normal. La epigentica pareca ser la culpable. De igual modo, en las tres generaciones posteriores a los aos cincuenta, la tasa de obesidad entre los estadouniden-ses adultos ha aumentado de manera espectacular, y hoy en da supera el 35 por ciento.Si el ambiente puede provocar cambios transgeneracionales a largo plazo en la actividad gnica sin alterar la secuencia codifcante del ADN, entonces habr que ampliar el concepto clsico de la evolucin (el lento proceso de mutaciones aleatorias que son seleccionadas porque favorecen la reproduccin o la supervivencia). Incluso puede que la herencia epigentica llegue a explicar por qu surgen nuevas especies con ms frecuen-cia de lo que cabra esperar, teniendo en cuenta lo improbable que resultan las mutaciones genticas ventajosas. Los cambios epigenticos parecen producirse con una frecuencia mil veces mayor. El efecto ms importante de las marcas epigenticas, y quiz la razn misma de su existencia, podra ser el de aumentar tremendamente el nmero de variantes individuales en una poblacin. Ms tarde, la seleccin natural se encargara de ele-gir los mejor adaptados de entre ellos para que proliferen y se perpeten, junto con su genoma y epigenoma.Epigenetic transgenerational actions of environmental factors in disease etiology. Michael K. Skinner, Mohan Manikkam y Carlos Guerrero Bosagna en Trends in Endocrinology and Metabolism, vol. 21, n.o4, pgs. 214-222, abril de 2010.Understanding transgenerational epigenetic inheritance via the gametes in mammals. Lucia Daxinger y Emma Whitelaw en Nature Reviews Genetics, vol. 13, n.o3, pgs. 153-162, marzo de 2012.Genomic imprinting in mammals. Denise P. Barlow y Marisa S. Bartolomei en Cold Spring Harbor Perspectives in Biology, vol. 6, n.o2, art. a018382, febrero de 2014.El genoma oculto. W. Wayt Gibbs en IyC, enero de 2004.La impronta gentica. R. L. Jirtle y J. R. Weidman en MyC n.o 26, 2007.Interruptores ocultos en la mente. Eric J. Nestler en IyC, febrero de 2012.EN NUESTRO ARCHIVOPARA SABER MS