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Unidad 4. Mutagénesis,
carcinogénesis y
teratogénesis
DRA. PAULINA DEL VALLE PEREZ
Mutagénesis
Mutación:
Todo cambio permanente y transmisible en el material genético de un
organismo (alteración en la secuencia de bases)
Agentes físicos (Ej. radiación ionizante)
Agentes químicos (Ej. mostazas nitrogenadas)
Agentes biológicos (Ej. bacterias, virus)
Errores en la replicación
Mutagénesis:
Es la capacidad de un agente (xenobiótico) para causar alteraciones
en el material genético que lleguen a ser transmisibles a la progenie
Mutagenesis ≠ Genotoxicidad
Mutaciones
Necesarias para procesos evolutivos y
adaptativos
Consecuencias nocivas:
Desordenes de fertilidad
Muerte fetal o embrionaria
Malformaciones
Enfermedades congénitas
Cáncer
Propósitos de la toxicología:
Identificar las sustancias que presenten
potencial genotóxico (mutagénico)
Establecer mecanismos de acción y
consecuencias fenotípicas
Evaluación del riesgo
Factores que determinan el potencial
mutagénico de los xenobióticos
Concentración del xenobiótico (ambiente,
alimentos, etc.)
Ingreso del xenobiótico y su distribución
(exposición y toxocinética)
Biotransformación
Reactividad del xenobiótico o sus
metabolitos con biomoléculas (ADN)
Capacidad de la célula para reparar el
daño
Expresión del daño (gen dañado)
CDMX, Marzo 2016
Riesgo de exposición
Ruta de ingreso
y absorción
Distribución
Biotransformación
Excreción
Traslado hacia el núcleo
Aproximación al ADN
Reacción con el ADN
Reparación Expresión
Trastorno biológico
(reacción adversa)
Etapa
Toxocinética
Etapa
Toxodinámica
Nivel de acción de los mutágenos
Células somáticas (diploides)
Células germinales (gametos, haploides)
Aspectos básicos del ADN
Bases nitrogenadas: A, C, G, T
Azúcar (desoxirribosa)
Grupo fosfato
Polímero 3´-5´ fosfodiester
Las bases nitrogenadas: nucleófilos
Citosina Timina Adenina Guanina
Electrófilos
Tipos de mutaciones Microlesiones: Cambios en un solo par de bases
Sustituciones:
Transición
Transversión
Inserciones, deleciones, inversiones
Silenciosas (mismo aminoácido)
De sentido erróneo (sustitución del aminoácido)
Sin sentido (Codón de alto)
Corrimiento del marco de lectura
LOS QUE VES SON LOS QUE SON
LOQ UEV ESS ONL OSQ UES ON
LOS QSU EVE SSO NLO SQU ESO N
Normal (wild type):
-C-G-A-T-A-
-G-C-T-A-T-
-C-G-G-T-A-
-G-C-C-A-T-
-C-G-A-G-A-
-G-C-T-C-T-
-C-G-A-T-G-A-
-G-C-T-A-C-T-
-C-G-A-A-
-G-C-T-T-
Tipos de mutaciones
Macrolesiones:
Aberraciones cromosómicas:
Aneuploidias (# anormal de cromosomas)
Monosomía (2n - 1)
Trisomía (2n +1)
Nulisomía (2n -2)
Disomía (n + 1)
Fisión y fusión céntrica
Interacción de los xenobióticos con
el ADN Tipo de
compuesto
Mecanismo Ejemplo Alteración genética
Agentes
alquilantes
Enlaces covalentes con
bases nitrogenadas provocando alquilación
Mostazas
nitrogenadas Sulfato de
alquilo
Nitrosoureas
Transición
Transversión
Agentes
desaminantes
adenina → hipoxantina
citosina → uracilo
guanina → xantina
Ácido nitroso Transición
Análogos de bases
Sustitución de bases en la replicación
2-aminopurina Transición
Agentes intercalantes
Se intercalan entre las hebras del ADN
Acridinas Antraciclinas
Alargamiento que altera la
lectura
Agentes desaminantes
Ácido nitroso HNO2
Nitritos y nitratos (NaNO2 y NaNO3 )
Convierte los grupos –NH2 en cetonas
Desaminación oxidativa
Transiciones
A-T → G-C
C-G → AT
Agentes alquilantes
Adición de un grupo alquilo (metilo, etilo, propilo, etc, al ADN
Formación de aductos (X-ADN)
Moléculas electrofílicas altamente reactivas
Genotóxicos directos
Formación de enlaces covalentes
Causan la muerte celular: agentes quimioterapéuticos
Escasa selectividad hacia las células tumorales
Monofuncionales: (CH3)2SO4, b-propiolactonas
Bifuncionales: mostazas nitrogenadas
Agentes alquilantes
Sustancias electrofílicas
Principales posiciones en las bases
Causan:
Transiciones
Ruptura de hebras
Clastogénesis
Principio de Pearson
HSAB (Hard Soft Acid Base)
Electrófilos duros → O (incluyendo el grupo fosfato)
Electrófilos suaves→ C y N
Sulfato de dimetilo: electrófilo suave
SN2
G-N7 > A-N1 > C-N3 > T(U)-N3
Nitrosoureas: electrófilos duros
SN1
G-O6 > T-O2 > T-O4, C-O2
Fosfatos
Duros tienen mayor poder carcinogénico
Sitio G-O6 (oxígeno exocíclico) y el fosfato
Cambio de G-C a A-T (mutación puntual)
Agentes alquilantes
Alquilantes Ejemplo
Monofuncionales:
Alquiliminas (aziridinas) Etilenimina
Esteres de sulfato Sulfato de dimetilo
Lactonas Propiolactona
Compuestos halogenados Cloruro de bencilo, yoduro de metilo
Bifuncionales:
Alquilenepóxidos 1,2,3,4-butadienepóxido
Mostazas (N o S) Sulfuro de bis(2-cloroetilo)
Bis(2.cloroetil)amina
Compuestos que necesitan
bioactivarse:
Ciclofosfamida
Nitrosaminas, nitrosoureas
Alquilantes monofuncionales
Nitrosaminas
Compuestos N-alquilados que necesitan biotransformación
Amina secundaria + nitritos→ nitrosaminas
CYP450
Metabolismo microbiano
N,N-dimetilnitrosamina (NDMA) → Diazometano (reactivo)
Carcinogénicos
Nitrosoureas y nitrosoguanidinas
Necesitan hidrolizarse
N-metil-N-nitrosourea (MNU)
Hidrólisis espontánea a pH 7
N-metil-N-nitro-N´-
nitrosoguanidina (MNNG)
Catálisis por grupos R-SH
Hidroxildiazometano (reactivo)
Agentes bifuncionales
Formación de aductos
Aductos Reacción con N2-Guanina
HAPs
Se presentan en forma de mezclas complejas
Hollín, alquitrán, humo de tabaco, combustión incompleta del
petróleo
Limpiadores de chimeneas
Benzo[a]pireno
Dibenzo[a,h]antraceno
En 1964 se demostró que se une al ADN (ratones)
Teoría de la “región bahía”: región cóncava, riesgo carcinogénico
(+)-anti
Reparación
Reparación por escisión
AGT (O6-alquilguanina-ADN-alquil-trasferasa)
Mamíferos
No inducible
Revierte el proceso de alquilación
Agentes intercalantes
Interacción no covalente
El agente intercalante se coloca de manera perpendicular al eje de la doble hélice
3 anillos aromáticos fusionados
Dimensión es similar al diámetro del DNA (2.4 nm)
Distorsión de la hélice
Incrementa su longitud
Interfieren con la topoisomerasa II
Inhiben la replicación y la transcripción
Acridinas
Actinomicina
Análogos de bases
Causan mutaciones puntuales
Transiciones
5-bromouracilo (se une a guanina)
Transición A-T por G-C
2-Aminopurina (se une a timina o citosina)
Transición A-T por G-C
Consecuencias
Transiciones
Transversiones
Formación de sitios apúricos
Formación de sitios apirimidínicos
Ruptura de hebras (clastogenesis)
Enlaces cruzados
Intracatenarios
Intercatenarios
Evaluación de la actividad
mutagénica
Short-term
Microorganismos, plantas, insectos o cultivos celulares
Búsqueda de posibles agentes con actividad mutagénica
Pruebas de mutagenicidad con células procariotas in vitro
Prueba de Ames
Prueba de mutagenicidad con células eucarióticas in vitro
Intercambio de cromátidas hermanas
Prueba de mutagenicidad con células eucarióticas in vivo e in vitro
Prueba en Drosophila melanogaster (in vivo)
Prueba de micronúcleos (in vivo)
Ensayo cometa (in vitro)
Prueba de Ames
Detectar microlesiones
Cepa auxótrofa a histidina (His-)
Mutágeno convierte al organismo en
prototrofo a histidina (His+)
Con o sin fracción S9
Aroclor o fenobarbital: inductores de CYP
Evaluar la concentración de xenobiótico
Cepas
Cepa de Salmonella typhimurium Tipos de mutaciones
TA 1535 Sustitución de pares de bases
TA100 Contiene un plásmido pKM101, incrementa la
sensibilidad provocando fallas en la replicación
del ADN
TA 102, TA 104 Sustitución de pares de bases (que no se
detectaron con TA 1535 y TA 100
TA 1537 Adición de bases. Mutación en el gen hisC3076
TA 1538 Adición de bases. Mutación en el gen hisD3052
TA 98 Derivada de la TA 1538, plásmido Pkm101,
YA 1024 Sensible a aminas aromáticas heterocíclicas
Cepas
Todas las cepas tienen mutación en el gen his
Mutación (deleción) en el gen uvr-B-bio (excepto TA102)
Elimina el mecanismo de reparación por escisión
Hace a la bacteria dependiente de biotina
Mutación en el gen rfa
LPS defectuoso, hace mas permeable a xenobióticos
Introducción del plásmido pKM101
Incrementa la sensibilidad de la bacteria a la radiación UV y a los xenibióticos. Resistencia a la ampicilina
Mutación hisG428 en el plásmido pAQ1 (TA102)
Detectar compuestos que provoquen entrecruzamiento
Azida de sodio (C+)
Mutación en el gen his
Intercambio de cromátidas
hermanas
Detectar rupturas cromosómicas: macrolesiones
Cultivo celular de ovario (CHO) o pulmón (V79) de hámster
Se incuba con el xenobiótico
Con S9 o sin S9
Se transfieren a un medio con 5-bromo-2-desoxiuridina (BrdU)
Incubación de 24 o 30 h → ocurren dos replicaciones
Se adiciona colchicina → Arresto en metafase
Se hacen preparaciones con colorantes (fluorescentes o Giemsa)
Cromosomas en forma de arlequín
Prueba con Drosophila melanogaster
Especie eucarionte de reproducción sexual
Genéticamente bien estudiado
3 cromosomas grandes, un cromosomas sexual
Mutaciones con efectos visibles (fenotipo)
Tiempo de reproducción rápido y gran número de progenie
Metabolismo de xenobióticos
Gen ligado al sexo (X) → color amarillo (machos)
Son expuestos al xenobiótico y apareados con hembras
En la progenie se observa un número menor de machos de color amarillo → MUTACIÓN
Prueba de micronúcleos
Material genético extranuclear envuelto en una
membrana
Se forma en metafase/anafase durante el proceso
mitótico
Cromosoma entero (agentes aneugénicos)
Fragmentos de cromosoma (agentes clastogénicos)
Se pueden presentar en cualquier tipo de células de
tejidos proliferativos (médula ósea, linfocitos, hepatocitos,
etc.)
Ratón, peces (contaminación de agua), plantas (Vicia faba)
Ensayo cometa
Evaluar potencial genotóxico: macrolesiones
Cualquier tipo de células eucarióticas
Migración de fragmentos rotos de ADN
Detectar:
Rompimiento de cadenas
Sitios álcali-lábiles
Sitios de reparación por escisión de bases
Células (expuestas al xenobiótico) se fijan en un gel de agarosa
Solución de lisis, desnaturalización del ADN con NaOH
Electroforesis en gel de agarosa
Tinción fluorescente (agente intercalante: bromuro de etidio)
Medir la longitud de la cola del cometa
SOS Chromotest Evaluar potencial genotóxico:
macrolesiones
Ensayo colorimétrico
E. coli: sistema de reparación SOS
b-galactosidasa: lacZ - promotor SOS: sfiA
Daño al ADN activa al sistema SOS
↑ Actividad de la b-galactosidasa
Sustrato: o-nitrofenil-galactosa
Carcinogénesis Química
Cáncer > 200 enfermedades asociadas al crecimiento
anormal de células
Reducción del control del crecimiento y la función
celular
Factores:
Genéticos (predisposición): xeroderma pigmentoso,
retinoblastoma, tumor de Wilms (riñón), Síndrome de Li-
Fraumeni (p53), pólipos de colon o recto, anemia
aplasica de Falconi, etc.
Epigenéticos: ocupacional, dieta, fármacos,
contaminantes
Edad, enfermedades (VIH)
Factores desconocidos ?¿
Top 5 México
1. Enfermedades del corazón
2. Diabetes mellitus
3. Tumores malignos:
Mama Próstata
Cuello del útero Pulmón, tráquea
Hígado
4. Accidentes
5. Enfermedades del hígado
OMS
Una de las principales causas de morbilidad y mortalidad
Se prevé que el numero de nuevos casos aumente un 70% en los próximos 20 años
Cáncer diagnosticado con más frecuencia:
Hombre: pulmón, próstata, colon, recto estómago e hígado
Mujer: mama, colon, recto, pulmón, cuello uterino y estómago
30% de las muertes son debidas a factores como:
Índice de masa corporal elevado
Ingesta reducida de frutas y verduras
Falta de actividad física
Consumo de tabaco
Consumo de alcohol
OMS
El consumo de tabaco causa mas del 20% de las muertes mundiales por cáncer, 70% por cáncer de pulmón
El cáncer causado por infecciones víricas como VHB, VHC o VPH son responsables de hasta 20% de las muertes por cáncer en países de ingresos bajos y medios
Más de 60% de nuevos casos se producen en África, Asia, América Central y Sudamérica.
Cáncer: amplio grupo de enfermedades que pueden afectar a cualquier parte del organismo. Se caracteriza por la multiplicación rápida de células anormales que se extienden mas allá de sus límites habituales y pueden invadir partes adyacentes o propagarse a otros órganos (metástasis)
Agentes carcinogénicos
Agentes físicos
Luz UV
Radiación ionizante : Rayos X, rayos g
Agentes biológicos
Epstein-Bar → Linfoma de Burkitt
VPH → Cáncer cervicouterino
VHB → Cáncer de hígado
Herpes virus 8 → Sarcoma de Kaposi
Helicobacter pylori → cáncer de estómago
Agentes químicos: carcinogénesis química
Tipos de crecimiento celular anormal Neoplasia: nuevo crecimiento relativamente autónomo de un tejido =
Tumor
Cáncer: Tumor maligno
Hiperplasia: incremento del tamaño de órganos y tejidos provocado por un
aumento del numero de células normales. Hiperplasia tiroidea
Displasia: Cambio reversible, alteración en forma, tamaño y organización
de los órganos. Fase temprana de la neoplasia.
Metaplasia: Transformación de células de un epitelio maduro a otro que
puede tener un parentesco próximo. Diferenciación
Anaplasia: Cambio regresivo de células diferenciadas a células no
especializadas (embrionarias). Escasa diferenciación. Tumor anaplásico
Quiste: Bolsa membranosa anormal que contiene sustancia líquida o
semisólida
Metástasis: Invasión de células tumorales a otros tejidos y órganos
Crecimiento celular anormal
Clasificación de tumores
Tumor benigno Tumor maligno
Encapsulado No encapsulado
No invasivos Invasivos
Poca división celular Mucha división celular
Altamente diferenciados Poco diferenciados
Crecimiento lento Crecimiento rápido
Escasa anaplasia Presentan anaplasia
No hay metástasis Hay metástasis
Material genético estable Material genético inestable
Poca secreción de proteasas Alta secreción de proteasas
Requiere factores de crecimiento No requiere factores de crecimiento
Calificativos de tumores
Lunares y melanomas malignos
¿Cómo inicia el cáncer?
Comienza con una célula mutada (célula iniciada)
> 3 eventos mutagénicos en genes críticos (años)
Alguna de esas mutaciones favorecen la proliferación de la clona mutante:
Proto-oncogenes: oncogenes
Genes supresores de tumores
Genes de apoptosis
Genes de señalización
Genes de control del ciclo celular
Genes de diferenciación
Genes de reparación de ADN
Ciclo celular
Serie de procesos para la división y
crecimiento de las celulas
“Checkpoints” (puntos de control)
El Acelerador y el freno
Supresión de tumores:
p53, p21, p27, p57, p14/ARF, p16/INK4a,
receptor TGF-b, BRCA1, BRCA2, ATM
Oncogenes:
Ciclinas, CDKs, E2F, MYC, Mdm2
Inmortal
Perdida de inhibición del crecimiento
Autonomía de proliferación
Evita apoptosis
Diferenciación aberrante
Inducción de angiogénesis
Célula
maligna
Activación de oncogenes
VS
Inhibición de genes supresores de tumores
Proceso carcinogénico
Iniciación
• Mutágenos
Promoción
• Mitogénicos
Progresión
• Mutágenos
Iniciación y promoción
Iniciadores: agentes mutagénicos → alteración del ADN
Etapa irreversible y espontánea
Determina el tiempo de latencia
Debe haber un iniciador para la generación del cáncer
El agente promotor completa el proceso carcinogénico suscitado
por el iniciador
Etapas del crecimiento de tumores Etapa 0:
Carcinoma in situ
Etapa I:
Tumor < 5 cm, no extensiones
Etapa II:
Tumor > 5 cm, presencia de extensiones
Etapa III:
Tumor de cualquier tamaño, se ha
extendido a los nódulos linfáticos, no
metástasis
Etapa IV:
Metástasis diseminada
Síntomas asociados al cáncer
Anemia: presente en casi la mitad de enfermos de
cáncer. Primer síntoma de la enfermedad
Hemorragia: Invasión de tumores a los vasos
sanguíneos provocando coagulación y
trombocitopenia
Fiebre: Causada por infecciones oportunistas
Caquexia: combinación de anorexia, perdida de
tejido adiposo e intolerancia a la glucosa.
Metabolismo alterado
Dolor: neuropatías, hipercalemia
Carcinógenos químicos
Agentes que exhiben la producción de
cáncer en animales y humanos
Sintéticos o de origen natural
CARCINÓGENOS GENOTÓXICOS:
Interaccionan directamente con el ADN
CARCINÓGENOS EPIGENÉTICOS:
Alteran el comportamiento toxocinético
Aumentan la permeabilidad de las
células
Aumentan la proliferación celular
(promotores)
Clasificación de los carcinogénicos
International Agency for Research on Cancer (IARC)
Grupo 1: Carcinogénico para humanos (119 agentes)
Aflatoxinas, acetaldehído, formaldehído, arsénico, benceno, asbestos,
benzo[a]pireno, 1,3-butadieno, cadmio, cromo, ciclosporinas, ciclofosfamida,
dietilstilbestrol, etanol, VHB, VHC, VH8, VPH
Grupo 2A: Probable carcinogénico para humanos (81)
Acrilamida, esteroides anabólicos, cloranfenicol, cisplatino, DDT,
dibenzo[a,h]atraceno, diclorometano, sulfato de dimetilo, nitrosourea,
Grupo 2B: Posible carcinogénico para humanos (292)
Grupo 3: No clasificados como carcinogénicos para humanos (505)
Grupo 4: Probables no carcinogénicos para humanos (1)
Clasificación de los carcinógenos
Categoría Posibles mecanismos Ejemplos
Carcinógenos
genotóxicos:
No necesitan
bioactivación
Directos
Compuestos electrofílicos que
causan mutaciones
Agentes alquilantes:
(mostazas nitrogenadas,
yperita, (CH3)2SO4)
Necesitan
bioactivación
Sus productos metabólicos son
electrofílicos
HAPs, benzo[a]pireno
Nitrosaminas, ciclofosamida
Inorgánicos Alteran la fidelidad de la
replicación
Ni, Cr, Cd
Armas químicas
Agentes vesicantes
Clasificación de los carcinogénicos
Categoría Posibles mecanismos Ejemplos
Carcinógenos
epigenéticos:
Promotores Complementan la acción de
los mutágenos
Esteres de forbol, catecoles,
sacarina, insecticidas,
disolventes
Citotóxicos Incrementan la incidencia de
mutaciones espontáneas
Acido nitriloacético, tetracloro-
etileno, quemaduras
Modificadores
hormonales
Alteran la diferenciación
celular y promueven
crecimiento
Estrógenos, amitrol
dietilestilbestrol
Inmunosupresores Permiten crecimiento de
células malignas
Ciclosporina A, azatioprina,
Clasificación de los carcinogénicos
Categoría Posibles mecanismos Ejemplos
Carcinógenos
epigenéticos:
Partículas sólidas Se desconoce su mecanismo Plásticos y asbestos
Proliferadores de
peroxisomas
Incrementan la producción de
H2O2 que activa la expresión de
oncogenes
Clofibrato, ftalatos, lactofen
Activación de oncogenes
Carcinógenos epigenéticos
Agentes no genotóxicos ni mutagénicos
Modificar la expresión o represión de ciertos genes
Alterar la transducción de señales en procesos relacionados con la
proliferación, la diferenciación o la apoptosis
Contribuyen a la expansión clonal de células mutadas
Por si solos no tienen efectos carcinogénicos
Alteraciónes postraduccionales de factores de transcripción
Activación de cinasas
Interacción ligando-receptor
Modificación de histonas
Inmunosupresión
Esteres de forbol
Diterpenos de tipo tigliano
TPA:
Tetradecanoil-phorbol acetate
Clásicos promotores tumorales
Analogía con el DAG Activación de la proteincinasa C
Proliferación y apoptosis
Cocarcinogénesis y Sincarcinogénesis
Cocarcinógeno: Agente que administrado de manera
conjunta, o antes de un carcinógeno, incrementa la
formación de tumores.
Favorece el ingreso del carcinógeno a las células
Afecta a las enzimas que degradan al carcinógeno
Sincarcinógeno: Compuesto carcinogénico que
produce un efecto sinergista (ambos son genotóxicos)
Simultánea: dos carcinógenos actúan al mismo tiempo
Secuencial: dos carcinógenos administrados en tiempos diferentes. El orden de la secuencia no altera el resultado
Promotor: Compuesto que complementa la secuencia
de acción carcinogénica iniciada por el genotóxico
Asbestos
+ tabaco: cocarcinogénesis
Unidad 4.
Teratogénesis
M. EN C. PAULINA DEL VALLE PEREZ
Teratogénesis
Teratos: monstruo
Teratología: estudio de las anormalidades estructurales o funcionales
que se producen durante el desarrollo embrionario o fetal
Trata de los defectos persistentes (permanentes o semipermanentes)
del desarrollo que se originan en la gestación y que se manifiestan
después del nacimiento
“Taras” : cambios morfológicos observables
Defectos mentales, incapacidad reproductiva, disfunción
metabólica, incoordinación motora, neoplasias, disfunción
inmunológica y otras alteraciones por defectos en órganos o sistemas
Aspectos históricos
1920: mujeres embarazadas expuestas a radiación ionizante → alteraciones en el esqueleto y en el SNC
1940: efectos congénitos de la rubeola materna. Gregg
1940: Warkany y colaboradores realizaron estudios con embriones de mamíferos expuestos a deficiencias nutricionales y radiación
1950-1960: “Catástrofe de la Talidomida” Grünenthal. Sedante y calmante de náuseas. Focomelia
Definiciones
Teratógeno: agente (químico o físico) que provoque desarrollo de anormalidades de naturaleza estructural o funcional
Agente fetotóxico: agente que cause daño fetal de cualquier clase
Zigoto: célula que resulta de la fertilización de un oocito con un espermatozoide
Embrión: Producto de la concepción desde la implantación hasta la octava semana después del último periodo menstrual
Feto: Producto de concepción desde la octava semana hasta el nacimiento
Malformaciones congénitas: cualquier cambio estructural o funcional de origen prenatal. Mayores o menores
Tipos de malformaciones
congénitas
Anormalidades del esqueleto:
Espina bífida: no hay cierre completo del tubo
neural. Vértebras sin fusionar.
Anencefalia: falta de bóveda craneana → muerte
Microcefalia: cabeza pequeña y retraso mental
Hidrocefalia: cabeza de gran volumen y
acumulación de líquido cefalorraquídeo
Polidactilia: presencia de dedos supernumerarios
Luxación congénita de cadera
Focomelia: ausencia de elementos óseos y
musculares
Tipos de malformaciones
congénitas
Atresias:
Ausencia del cierre de orificio de algún tejido u
órgano tubular (tubo digestivo, vías respiratorias)
Deformaciones faciales:
Labio leporino y paladar hendido
Monoftalmia, sinoftalmia y dioftalmia
Defectos cardiacos y del sistema genitourinario
Desarrollo embrionario
Zigoto
Mórula: después de una serie de eventos mitóticos se forma una “bola” de células
Blástula: tiene dos capas epiblasto e hipoblasto. Implantación
Gástrula: consta de tres capas el ectodermo, mesodermo y endodermo
Diferenciación
Organogénesis: formación de órganos. Etapa mas susceptible
Periodo fetal: crecimiento rápido y maduración
Principios de teratología
Principios de Wilson
1. Factores genéticos: la susceptibilidad depende del genotipo. Ejemplo: los
roedores no son susceptibles a los efectos teratogénicos de la talidomida
2. Periodos críticos de susceptibilidad: 20-56 días (organogénesis)
3. Mecanismos de iniciación
4. Acceso hacia el embrión o feto: procesos toxocinéticos
5. 4 Posibles manifestaciones: muerte (neonatal 15%, nacidos muertos 12% o
aborto espontáneo 35%), malformación, crecimiento retardado y desorden
funcional
6. Relación dosis-respuesta
Periodos de susceptibilidad
Organogénesis: Malformaciones congénitas
Periodo fetal: retardo en el crecimiento
y desordenes funcionales o
metabólicos
Mecanismos de iniciación
Microlesiones (mutación puntual en células germinales) 20-30%.
También se pueden dar mutaciones puntuales en células somáticas
del embrión causando defectos funcionales en el individuo
Macrolesiones (anormalidades cromosómicas) 3%. Muerte. Síndrome
de Down (21), Turner (XO), Klinefelter (XXY), Patau (13), Cri du chat
(deleción 5)
Interferencia mitótica: Detienen la síntesis de ADN. Fetotóxicos. Ej:
hidroxiurea o radiaciones, colchina o vincristina
Interferencia con las funciones y la integridad de los ácidos nucleicos:
interfieren con la replicación, transcripción o el traslado del RNA. Ej:
antibióticos, análogos de bases 6-mercaptopurina
Mecanismos de iniciación
Deficiencias nutricionales: falta de vitaminas y minerales provocan
retardo en el crecimiento. Ácido fólico (B9): espina bífida, labio
leporino, deformaciones craneofaciales, etc.
Alteraciones en las fuentes energéticas: inhibidores del ciclo de Krebs
(6-aminonicotinamida), de la glucólisis (iodoacetato), trasporte de
electrones (dinitrofenol, cianuro).
Cambios en la osmolaridad: acumulación anormal de fluidos.
“síndrome de edema” provoca desarrollo anormal de ojos, cerebro,
etc.
Cambios en la membrana celular: permeabilidad alterada. DMSO
Inhibición enzimática: enzimas del metabolismo, de la replicación,
etc..
Acceso al embrión o feto
Las radiaciones y el ultrasonido pasan directamente a través del tejido de la madre
Muchos xenobióticos pueden pasar de la sangre materna al feto
PLACENTA: hemocorial (contacto directo del embrión con el sistema circulatorio de la madre)
Trasporte a través de la placenta:
Características de la placenta
Propiedades fisicoquímicas del xenobiótico:
Metabolismo placentario
< 600 Da, poco polares: atraviesan placenta por difusión simple
T1/2, unión a proteínas, grado de ionización
Aumento de P450 durante el embrazo
Bioactivados en la placenta o tejido fetal
Metabolismo hepático fetal: 5-6 semanas
Alteraciones fisiológicas durante el
embarazo
Modifican en comportamiento toxocinético de los xenobióticos:
↓ Vaciamiento gástrico
↑ Peristaltismo intestinal
↑ Volumen plasmático
↓ Hematocrito
↑ Agua corporal
↑ Grasa corporal
↓ Albúmina plasmática
↓ Acido fólico
↑ Flujo plasmático renal
Relación dosis-repuesta
Existe una relación entre la dosis del teratógeno y los efectos que
produce sobre el embrión o feto.
Relación de la dosis teratogénica y la DL50 para la madre:
La dosis necesaria para producir un efecto teratogénico es mucho
menor a la que se requiere para producir un efecto adverso en la
madre. Muerte fetal
5-Fluorodesoxiuridina:
Dosis teratogénica: 50 mg/kg
Dosis letal embrionaria: 200 mg/kg
DL50 para la madre: 1000 mg/kg
Análisis del riesgo mediante Benchmark Dose
Teratógenos humanos conocidos
Radiación: Daño al ADN directo o a través de la radiólisis del agua (radicales libres)
Agentes biológicos:
Citomegalovirus:
Virus de herpes simple I y II
Parvovirus B-19
Virus de rubeola
Sífilis (Treponema pallidum)
Toxoplasmosis (Toxoplasma gondii)
Virus de varicela
Virus del Zica
TORCH
Teratógenos humanos conocidos
Factores maternos:
Alcoholismo
Diabetes
Deficiencias nutricionales
Estrés
Agentes químicos:
Aminoglucósidos, hormonas androgénicas, captopril, sartans, anticonvulsivos,
busulfan, monóxido de carbono, clorambucil, cocaína, cumarinas, ciclofosfamida,
citarabina, dietilestilbestrol, danazol, ergotamina, etanol, oxido de etileno, fluconazol,
aminopterina, metotrexato, plomo, litio, mercurio orgánico (metilmercurio),
metimazol, azul de metileno, misoprostol, penicilamina, quinina, tetraciclinas,
talidomida, tabaco, tolueno, vitamina A (exceso), retinoides.
Talidomida (mecanismo de acción)
20-36 días de la gestación
Posibles mecanismos:
Alteración de la bioquímica de la vitamina B
Muerte celular
Inhibición del desarrollo de vasos sanguíneos y nervios
Alteración de la angiogénesis (más aceptado)
Estrés oxidante al ADN
Inhibición de TNFa
Antagonismo de factores de crecimiento
Efectos sobre el regulador redox glutatión
Inhibición de la degradación de proteínas
Focomelia
Etanol
Síndrome de alcoholismo fetal
Efectos en el desarrollo
Retraso mental
Retardo en el crecimiento
Malformaciones craneofaciales
Interfiere con la migración de la cresta neural
Causa apoptosis
Altera la adhesión de las células
Interferencia con el metabolismo del retinol
Tabaco
Abortos espontáneos
Muerte perinatal y neonatal
Desordenes de atención, conducta y aprendizaje
Bajo peso al nacer
No asociado a malformaciones estructurales
Nicotina es un neuroteratógeno
Cocaína
Bajo peso al nacer
Nacimiento prematuro
Abruptio placentae
(desprendimiento prematuro
de placenta)
Malformaciones
genitourinarias
Mecanismo mediante
excitotoxicidad: daño neuronal