universidad central del ecuador facultad de … · intercambiabilidad in vitro de comprimidos de...
TRANSCRIPT
UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS
CARRERA DE QUÍMICA FARMACÉUTICA
“INFLUENCIA DE LA “GRANULACIÓN EN SECO - ACTIVADA POR
HUMEDAD” (MADG “MOISTURE-ACTIVATED DRY GRANULATION”) EN LA
INTERCAMBIABILIDAD IN VITRO DE COMPRIMIDOS DE NAPROXENO
SÓDICO”
Informe Final de Investigación presentado como requisito para optar por el título de:
QUÍMICA FARMACÉUTICA
Autora: Tannia Lorena Calero Almeida
Tutora: Dra. Liliana del Rocío Naranjo Balseca
Quito, Abril del 2016
ii
Calero Almeida Tannia Lorena (2016).
Influencia de la “Granulación en seco activada por
humedad” (MADG - “Moisture activated dry
granulation”) en la intercambiabilidad in vitro de
comprimidos de Naproxeno sódico. Informe Final de
Investigación presentado como requisito para optar por
el título de Química Farmacéutica. Quito, UCE. 166 p.
iii
DEDICATORIA
Este trabajo de investigación lo dedico a Dios y la Virgen de la Purificación de Huaca, por
darme la capacidad, la valentía y la fortaleza para culminar esta meta.
A mis abuelos Néstor Almeida (†), Etelvina Herrera (†), mi mamá Laurita Bazantes y Arturo
Calero por darme su bendición día a día desde cualquier lugar del universo.
A mis padres Julio y Consuelo, por su apoyo incondicional, por su motivación constante,
por los ejemplos de perseverancia, por sus esfuerzos y sacrificios, este título también es de
ustedes mis viejitos, los amo.
A mis hermanos Vero y Lenin por su comprensión, su apoyo infalible en mis momentos de
debilidad, hasta por su contribución y sus malas noches acompañándome en esta ardua tarea
de cumplimiento estudiantil y ahora profesional, este logro también es suyo.
A mis dos personas chiquitas, mi sobrino Juan David y mi princesa Camilita, desde que
llegaron a este mundo son la luz que ilumina mis ojos y llena mi corazón.
A mis hijos perrunos Nicol y Tobbie, no son mis mascotas, son parte importante de mi
familia, no hay amor más sincero y desinteresado que el suyo.
A mis hermanos y hermanas postizos Jésica, Diana, Andrea, Jefferson, Diego y Leonardo
porque cada día a su lado fue y es un aprendizaje, todos profesionales y excelentes ejemplos.
Al resto de mi familia que de una u otra manera me han llenado de sabiduría y me han
acompañado día a día, jamás me faltó una palabra de aliento, en especial Yolanda, Cumi,
Edgar A., Marcia, Edgar G., Ruth, Fernando, Marina, Nancy, Ceci, Pepe, y Henry.
iv
AGRADECIMIENTO
Dios me permites sonreír victoriosa ante todos mis logros, gracias por bendecir y guiar mi
camino en esta y todas las etapas de mi vida, porque mis sueños son tus sueños, todo lo que
tengo te pertenece.
Gracias infinitas familia Julio, Consuelo, Vero, Lenin por ser promotores de mis sueños, por
la confianza y paciencia, pero sobre todo por haber creído en mí. Madre y hermana gracias
por acompañarme cada larga y agotadora noche de estudio, y Padre y hermano gracias por
siempre desear y anhelar lo mejor para mi vida.
A mi directora de tesis, Doctora Liliana Naranjo por no haber dudado ni un segundo en que
lo iba a lograr, por ser una excelente docente, pero sobre todo, una gran amiga.
Agradezco a todo el personal docente de la Facultad de Ciencias Químicas de la ilustre
Universidad Central del Ecuador, por compartir su conocimiento y por siempre estar prestos
a ayudarme a conseguir mis objetivos, especialmente al Dr. Patricio Miño (†), gran maestro
y amigo desde mi primer día en la facultad.
Gracias a todos mis amigos y amigas por brindarme su amistad incondicional, por apoyarme
día a día, por quedarse a mi lado sin juzgar, solo entender, especialmente a Caro Hiler, Gaby
Torres, Karo Moscoso, Grace Monar, Diany Vilcahuano, Mariela Trávez, Andrés Pineda,
Mayrita Vallejo, Jhon Landeta y Caro Albán.
Un verdadero amigo es alguien que te conoce tal como eres, comprende donde has estado,
te acompaña en tus logros y tus fracasos, celebra tus alegrías, comparte tu dolor, y jamás te
juzga por tus errores. Amiga y compañera gracias por tu paciencia y gentileza, no importa
que rumbos tomen nuestras vidas siempre estás en mi corazón gushita, Sandy Escudero.
v
UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS
CARRERA DE QUÍMICA FARMACÉUTICA
©DERECHOS DE AUTOR
Yo, Tannia Lorena Calero Almeida en calidad de autora del trabajo de investigación
“INFLUENCIA DE LA “GRANULACIÓN EN SECO ACTIVADA POR
HUMEDAD” (MADG - “MOISTURE ACTIVATED DRY GRANULATION”) EN LA
INTERCAMBIABILIDAD IN VITRO DE COMPRIMIDOS DE NAPROXENO
SÓDICO”, autorizo a la Universidad Central del Ecuador hacer uso de todos los contenidos
que me pertenecen o de parte de los que contiene esta obra, con fines estrictamente
académicos o de investigación.
Los derechos que como autor me corresponden, con excepción de la presente autorización,
seguirán vigentes a mi favor, de conformidad con lo establecido en los artículos 5, 6, 8, 19
y demás pertinentes de la Ley de Propiedad Intelectual y su Reglamento.
También autorizo a la Universidad Central del Ecuador a realizar la digitalización y
publicación de este trabajo de investigación en el repositorio virtual, de conformidad a lo
dispuesto en el Art. 144 de la Ley Orgánica de Educación Superior.
Quito, 08 de abril del 2016
vi
UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS
CARRERA DE QUÍMICA FARMACÉUTICA
APROBACIÓN DEL TRABAJO DE TITULACIÓN POR PARTE DEL TUTOR
Yo, Liliana del Rocío Naranjo Balseca, en la calidad de tutora del trabajo de titulación
“INFLUENCIA DE LA “GRANULACIÓN EN SECO ACTIVADA POR
HUMEDAD” (MADG - “MOISTURE ACTIVATED DRY GRANULATION”) EN LA
INTERCAMBIABILIDAD IN VITRO DE COMPRIMIDOS DE NAPROXENO
SÓDICO”; elaborado por la estudiante Tannia Lorena Calero Almeida, estudiante de la
Carrera de Química Farmacéutica, Facultad de Ciencias Químicas de la Universidad Central
del Ecuador, considero que el mismo reúne los requisitos y méritos necesarios en el campo
metodológico y en el campo epistemológico, para ser sometido a la evaluación por parte del
jurado examinador que se designe, por lo que lo APRUEBO, a fin de que el trabajo
investigativo sea habilitado para continuar con el proceso de titulación determinado por la
Universidad Central del Ecuador.
En la ciudad de Quito, a los 8 días del mes de abril del 2016.
vii
UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS
CARRERA DE QUÍMICA FARMACÉUTICA
INFORME DEL TRIBUNAL CALIFICADOR DEL TRABAJO DE TITULACIÓN
Quito, 18 de abril del 2016
Doctora.
Isabel Fierro
DECANA DE LA FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS
Presente
Señora Decana:
El Tribunal encargado de calificar el Informe Final del Proyecto de Investigación cuyo tema
es “INFLUENCIA DE LA “GRANULACIÓN EN SECO ACTIVADA POR
HUMEDAD” (MADG - “MOISTURE ACTIVATED DRY GRANULATION”) EN LA
INTERCAMBIABILIDAD IN VITRO DE COMPRIMIDOS DE NAPROXENO
SÓDICO”, presentada por: Tannia Lorena Calero Almeida, estudiante de la Carrera de:
QUÍMICA FARMACÉUTICA, luego del estudio y revisión correspondiente, resolvió:
viii
LUGAR DONDE SE REALIZA LA INVESTIGACIÓN
El proceso de formulación, elaboración de los lotes, y el control de calidad de las materias
primas, producto en proceso, producto terminado, estudio de estabilidad, y perfiles de
disolución, fueron realizados en la planta piloto y laboratorio de control de calidad de
PROPHAR S.A.
ix
ÍNDICE GENERAL
LISTA DE TABLAS ................................................................................................................... XIII
LISTA DE GRÁFICOS .............................................................................................................. XVI
RESUMEN ................................................................................................................................. XVII
CAPÍTULO I .................................................................................................................................... 1
1. INTRODUCCIÓN ................................................................................................................... 1
1.1. EL PROBLEMA ................................................................................................................... 1
1.1.1. Planteamiento del problema. ........................................................................................ 1
1.1.2. Justificación e importancia de la investigación. .......................................................... 1
1.2. OBJETIVOS ........................................................................................................................ 2
1.2.1. Objetivo general. .......................................................................................................... 2
1.2.2. Objetivos específicos. ................................................................................................... 2
1.3. HIPÓTESIS ......................................................................................................................... 2
CAPÍTULO II ................................................................................................................................... 3
2. MARCO REFERENCIAL...................................................................................................... 3
2.1. ANTECEDENTES DE LA INVESTIGACIÓN ............................................................................ 3
2.2. FUNDAMENTACIÓN TEÓRICA ............................................................................................ 5
2.2.1. Formas farmacéuticas. ................................................................................................. 5
2.2.1.1. Generalidades. ..................................................................................................... 5
2.2.2. Formas farmacéuticas sólidas. ..................................................................................... 7
2.2.2.1. Ventajas y desventajas de las formas farmacéuticas sólidas. .............................. 7
2.2.2.2. Clasificación de las Formas farmacéuticas sólidas. ............................................. 7
2.2.3. Comprimidos. ............................................................................................................... 8
2.2.3.1. Clasificación de los Comprimidos. ...................................................................... 8
2.2.3.2. Ventajas y desventajas de comprimidos. ............................................................. 9
2.2.3.3. Componentes de los comprimidos. ...................................................................... 9
2.2.4. Proceso de granulación. ............................................................................................. 10
2.2.4.1. Métodos convencionales .................................................................................... 10
2.2.4.2. Métodos avanzados/optimizados ....................................................................... 10
2.2.5. Granulación seca o mezcla directa. ........................................................................... 11
2.2.6. Doble compresión (Precompactación). ...................................................................... 12
2.2.7. Granulación húmeda. ................................................................................................. 14
2.2.7.1. Generalidades. ................................................................................................... 14
2.2.7.2. Caracterización de la formulación. .................................................................... 14
2.2.7.3. Proceso de manufactura. .................................................................................... 14
2.2.8. Granulación en seco activada por humedad (MADG). .............................................. 15
2.2.8.1. Generalidades. ................................................................................................... 15
2.2.8.2. Caracterización de la formulación. .................................................................... 16
2.2.8.3. Equipo de manufactura. ..................................................................................... 18
x
2.2.8.4. Proceso de manufactura. .................................................................................... 19
2.2.8.5. Ventajas y desventajas de MADG. .................................................................... 20
2.2.8.6. Beneficios de MADG frente a la Granulación húmeda. .................................... 21
2.2.9. Control de calidad de comprimidos. .......................................................................... 22
2.2.9.1. En materia prima. ............................................................................................... 23
2.2.9.2. En proceso. ........................................................................................................ 23
2.2.9.3. En producto terminado....................................................................................... 24
2.2.10. Cinética de disolución. ........................................................................................... 24
2.2.10.1. Prueba de disolución.............................................................................................. 24
2.2.11. Perfil de disolución. ............................................................................................... 26
2.2.11.1. Comparación de los Perfiles de disolución ........................................................ 27
2.2.12. Estabilidad. ............................................................................................................ 28
2.2.12.1. Factores que influyen en el deterioro de medicamentos. ................................... 28
2.2.12.2. Método de Arrhenius. ........................................................................................ 29
2.2.13. Antiinflamatorios no esteroidales (AINEs). ........................................................... 30
2.2.13.1. Generalidades. ................................................................................................... 30
2.2.13.2. Efecto farmacológico de los AINEs .................................................................. 30
2.2.13.3. Clasificación de AINEs ..................................................................................... 31
2.2.14. Naproxeno sódico. ................................................................................................. 31
2.2.14.1. Estructura y propiedades fisicoquímicas. .......................................................... 31
2.2.14.2. Mecanismo de acción......................................................................................... 32
2.2.14.3. Propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas ........................................... 32
2.3. FUNDAMENTACIÓN LEGAL .............................................................................................. 33
CAPÍTULO III ............................................................................................................................... 35
3. METODOLOGÍA .................................................................................................................. 35
3.1. DISEÑO DE LA INVESTIGACIÓN ....................................................................................... 35
3.2. POBLACIÓN Y MUESTRA .................................................................................................. 35
3.3. DISEÑO EXPERIMENTAL .................................................................................................. 35
3.3.1. Etapas de investigación. ............................................................................................. 35
3.3.1.1. Etapa bibliográfica. ............................................................................................ 35
3.3.1.2. Etapa de manufactura......................................................................................... 35
3.3.1.3. Control de calidad .............................................................................................. 37
3.3.1.4. Estabilidad ......................................................................................................... 37
3.3.2. Matriz operacional de variables................................................................................. 37
3.3.2.1. Variables independientes. .................................................................................. 37
3.3.2.2. Variables dependientes. ..................................................................................... 38
3.3.3. Técnicas e instrumentos de recolección de datos. ...................................................... 38
3.3.3.1. Materiales. ......................................................................................................... 38
3.3.3.2. Métodos ............................................................................................................. 39
3.3.3.3. Descripción detallada del procedimiento de manufactura. ................................ 49
3.3.4. Técnicas de procesamiento y análisis de datos .......................................................... 51
xi
3.3.4.1. Diseño completamente al azar (DCA) de dos factores con varias sub-
muestras…........................................................................................................................... 51
3.3.4.2. Tratamientos ...................................................................................................... 52
3.3.4.3. Bloques .............................................................................................................. 52
3.3.4.4. Hipótesis ............................................................................................................ 53
CAPÍTULO IV ............................................................................................................................... 55
4. ANÁLISIS Y DISCUSIÓN DE RESULTADOS ................................................................. 55
4.1. CONTROL DE CALIDAD DE MATERIA PRIMA (PRINCIPIO ACTIVO) ................................... 55
4.1.1. Controles organolépticos. .......................................................................................... 55
4.1.2. Controles físicos. ........................................................................................................ 55
4.1.3. Controles químicos. .................................................................................................... 55
4.1.4. Boletín del control de calidad del principio activo. ................................................... 57
4.2. CONTROL DE CALIDAD EN EL PROCESO DE MANUFACTURA ........................................... 59
4.2.1. Control de calidad en el granulado. ........................................................................... 59
4.2.1.1. Controles organolépticos ................................................................................... 59
4.2.1.2. Controles físicos ................................................................................................ 59
4.2.1.3. Boletín de control de calidad en el granulado por MADG ................................ 63
4.2.1.4. Boletín de control de calidad en la granulación húmeda - GH .......................... 66
4.2.2. Control de calidad de producto semielaborado. ........................................................ 69
4.2.2.1. Controles organolépticos ................................................................................... 69
4.2.2.2. Controles físicos ................................................................................................ 69
4.2.2.3. Boletín de control de calidad en tableteado para MADG .................................. 71
4.2.2.4. Boletín de control de calidad en tableteado para GH ........................................ 74
4.3. CONTROL DE CALIDAD EN PRODUCTO TERMINADO ....................................... 77
4.3.1. Controles organolépticos. .......................................................................................... 77
4.3.2. Controles físicos. ........................................................................................................ 77
4.3.3. Controles químicos. .................................................................................................... 77
4.3.4. Boletín de control de calidad de producto terminado para MADG. .......................... 81
4.3.5. Boletín de control de calidad de producto terminado para GH. ................................ 84
4.4. ANÁLISIS E INTERPRETACIÓN ESTADISTICA DE LOS RESULTADOS DEL
CONTROL DE CALIDAD .......................................................................................................... 87
4.4.1. Análisis de los resultados en el proceso de granulado............................................... 87
4.4.1.1. Índice de Carr (A) .............................................................................................. 87
4.4.1.2. Índice de Hausner (B) ........................................................................................ 89
4.4.1.3. Velocidad de flujo (C) ....................................................................................... 91
4.4.2. Análisis de resultados en producto terminado. .......................................................... 93
4.4.2.1. Dureza (D) ......................................................................................................... 93
4.4.2.2. Desintegración (E) ............................................................................................. 95
4.4.2.3. Valoración (contenido del principio activo) (F) ................................................ 97
4.4.2.4. Disolución (G) ................................................................................................... 99
4.5. PERFILES DE DISOLUCIÓN ..................................................................................... 101
xii
4.5.1. Perfil de disolución del medicamento de referencia - Apronax® 550mg Tabletas
recubiertas. ............................................................................................................................ 101
4.5.2. Perfil de disolución de comprimidos elaborados por Granulación húmeda............ 103
4.5.3. Perfil de disolución de comprimidos elaborados por MADG. ................................. 105
4.5.4. Comparación de factores de similitud f2 y diferencia f1. ......................................... 107
4.5.4.1. Intercambiabilidad entre Granulación húmeda y MADG ................................ 107
4.5.4.2. Intercambiabilidad entre Medicamento de referencia (Apronax®) y MADG .. 109
4.6. ESTUDIO DE ESTABILIDAD .................................................................................... 111
4.6.1. Cálculo del periodo de vida útil para los comprimidos elaborados por MADG ..... 111
4.6.1.1. Valoración de Naproxeno sódico a las diferentes condiciones del estudio de estabilidad 111
4.6.1.2. Determinación del orden de reacción para la degradación del Naproxeno sódico
en los comprimidos elaborados por MADG para cada condición del estudio de
estabilidad… ..................................................................................................................... 112
4.6.1.3. Determinación del periodo de vida útil para los comprimidos elaborados por
MADG….. ........................................................................................................................ 114
4.6.2. Cálculo del periodo de vida útil para los comprimidos elaborados por GH ........... 116
4.6.2.1. Valoración de Naproxeno sódico a las diferentes condiciones del estudio de
estabilidad ………………………………………………………………………………...116
4.6.2.2. Determinación del orden de reacción que sigue la degradación del Naproxeno
sódico en los comprimidos elaborados por GH para cada condición del estudio de
estabilidad. ........................................................................................................................ 117
4.6.2.3. Determinación del periodo de vida útil para los comprimidos elaborados por
GH……………………………………………………………………….........................120
4.7. ANÁLISIS E INTERPRETACIÓN ESTADISTICA DEL ENSAYO DE VALORACIÓN
DE PRINCIPIO ACTIVO DURANTE EL ESTUDIO DE ESTABILIDAD ............................. 122
4.7.1. Análisis de los resultados de valoración en estabilidad a los 30 días. .................... 122
4.7.2. Análisis de los resultados de valoración en estabilidad a los 60 días ..................... 124
4.7.3. Análisis de los resultados de valoración en estabilidad a los 90 días ..................... 126
CAPÍTULO V ............................................................................................................................... 128
5. CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES ................................................................ 128
5.1. CONCLUSIONES ........................................................................................................ 128
5.2. RECOMENDACIONES ............................................................................................... 129
BIBLIOGRAFIA .......................................................................................................................... 130
ANEXOS ....................................................................................................................................... 135
xiii
LISTA DE TABLAS
Tabla 2-1 Clasificación de medicamentos.......................................................................................... 6
Tabla 2-2 Ventajas y desventajas de comprimidos ............................................................................ 9
Tabla 2-3 Ventajas y desventajas de la mezcla directa. ................................................................... 12
Tabla 2-4 Ventajas y desventajas de precompactación .................................................................... 13
Tabla 2-5 Ventajas y desventajas de la granulación húmeda ........................................................... 15
Tabla 2-6 Criterio de elección de excipientes para MADG ............................................................. 17
Tabla 2-7 Ventajas y desventajas de MADG ................................................................................... 21
Tabla 2-8 Comparación de MADG vs. Granulación húmeda .......................................................... 22
Tabla 2-9 Clasificación de AINEs ................................................................................................... 31
Tabla 2-10 Farmacocinética de Naproxeno sódico .......................................................................... 33
Tabla 3-1 Fórmula unitaria para Granulación seca – activada por humedad (MADG) ................... 36
Tabla 3-2 Fórmula unitaria para Granulación humedad (GH) ......................................................... 36
Tabla 3-3 Fórmula unitaria de recubrimiento para MADG y GH .................................................... 37
Tabla 3-4 Especificaciones del control de calidad de Naproxeno sódico, según USP-37 ............... 41
Tabla 3-5 Escala de Fluidez del Índice de Carr ................................................................................ 43
Tabla 3-6 Escala de compresibilidad del Índice de Hausner ............................................................ 43
Tabla 3-7 Variación permisible de peso medio en comprimidos ..................................................... 44
Tabla 3-8 Condiciones para ensayo de Disolución - Etapa ácida ................................................... 46
Tabla 3-9 Especificaciones para compresión ................................................................................... 50
Tabla 3-10 Especificaciones para recubrimiento ............................................................................. 50
Tabla 3-11 Ejemplo del arreglo de datos para la variable dependiente: índice de Carr (A) ............ 52
Tabla 3-12 Ejemplo del arreglo de datos para la variable dependiente: Desintegración (D) ........... 53
Tabla 3-13 Arreglo de datos para la evaluación de la estabilidad del producto. ............................. 53
Tabla 4-1 Solubilidad de Naproxeno sódico .................................................................................... 55
Tabla 4-2 Resultados del cromatograma del principio activo .......................................................... 56
Tabla 4-3 Boletín del control de calidad del principio activo. ......................................................... 57
Tabla 4-4 Resultado de control organoléptico de granulado por MADG y GH .............................. 59
Tabla 4-5 Resultado de granulometría MADG y GH ...................................................................... 60
Tabla 4-6 Resultado de determinación Índice de Carr para MADG y GH ...................................... 61
Tabla 4-7 Resultado de determinación Índice de Hausner para MADG y GH ............................... 61
Tabla 4-8 Resultado de determinación de la velocidad de flujo MADG y GH .............................. 62
Tabla 4-9 Boletín de control de calidad en granulado por MADG - F1 – LOTE 1 ......................... 63
Tabla 4-10 Boletín de control de calidad en granulado por MADG - F1 – LOTE 2 ....................... 64
Tabla 4-11 Boletín de control de calidad en granulado por MADG - F1 – LOTE 3 ....................... 65
Tabla 4-12 Boletín de control de calidad en granulación húmeda GH – F2 – LOTE 1 ................... 66
Tabla 4-13 Boletín de control de calidad en granulación húmeda GH – F2 – LOTE 2 ................... 67
Tabla 4-14 Boletín de control de calidad en granulación húmeda GH – F2 – LOTE 3 ................... 68
Tabla 4-15 Resultado de control organoléptico en producto semielaborado - MADG y GH .......... 69
Tabla 4-16 Resultado de variación de peso en producto semielaborado para MADG y GH ........... 69
Tabla 4-17 Resultado de dureza en producto semielaborado para MADG y GH ............................ 69
xiv
Tabla 4-18 Resultados de desintegración en producto semielaborado para MADG y GH .............. 70
Tabla 4-19 Resultado de friabilidad en producto semielaborado para MADG y GH ...................... 70
Tabla 4-20 Boletín de control de calidad en tableteado para MADG - F1 – LOTE 1 ..................... 71
Tabla 4-21 Boletín de control de calidad en tableteado para MADG - F1 – LOTE 2 ..................... 72
Tabla 4-22 Boletín de control de calidad en tableteado para MADG - F1 – LOTE 3 ..................... 73
Tabla 4-23 Boletín de control de calidad en tableteado para GH – F2 – LOTE 1 ........................... 74
Tabla 4-24 Boletín de control de calidad en tableteado para GH – F2 – LOTE 2 ........................... 75
Tabla 4-25 Boletín de control de calidad en tableteado para GH – F2 – LOTE 3 ........................... 76
Tabla 4-26 Control organoléptico de producto terminado - MADG y GH ...................................... 77
Tabla 4-27 Resultado de peso promedio comprimidos recubiertos para MADG y GH ................... 77
Tabla 4-28 Datos de las determinaciones del ensayo de valoración del principio activo en producto
terminado.......................................................................................................................................... 78
Tabla 4-29 Resultado la valoración del principio activo en producto terminado. ............................ 79
Tabla 4-30 Datos de las determinaciones del ensayo de disolución del principio activo en producto
terminado para MADG – F1 – Lote 1 .............................................................................................. 80
Tabla 4-31 Resultado la disolución del principio activo en producto terminado. ............................ 80
Tabla 4-32 Boletín de control de calidad de producto terminado MADG - F1-LOTE 1 ................. 81
Tabla 4-33 Boletín de control de calidad de producto terminado MADG - F1-LOTE 2 ................. 82
Tabla 4-34 Boletín de control de calidad de producto terminado MADG - F1-LOTE 3 ................. 83
Tabla 4-35 Boletín de control de calidad de producto terminado GH – F2-LOTE 1 ....................... 84
Tabla 4-36 Boletín de control de calidad de producto terminado GH – F2-LOTE 2 ....................... 85
Tabla 4-37 Boletín de control de calidad de producto terminado GH – F2-LOTE 3 ....................... 86
Tabla 4-38 Resultados de las repeticiones del Índice de Carr. ......................................................... 87
Tabla 4-39 Resultados de las repeticiones del Índice de Carr. ......................................................... 89
Tabla 4-40 Resultados de las repeticiones de la Velocidad de flujo del granulado. ........................ 91
Tabla 4-41 Resultados de las repeticiones del ensayo de dureza en producto terminado. ............... 93
Tabla 4-42 Resultados de las repeticiones del ensayo de desintegración en producto terminado. .. 95
Tabla 4-43 Resultados de las repeticiones del ensayo de valoración en producto terminado. ......... 97
Tabla 4-44 Resultados de las repeticiones del ensayo de disolución en producto terminado. ......... 99
Tabla 4-45 Perfil de disolución medicamento de referencia Apronax® 550 mg Tabletas recubiertas.
........................................................................................................................................................ 102
Tabla 4-46 Porcentaje disuelto y remanente para Apronax® 550 mg Tabletas recubiertas ............ 102
Tabla 4-47 Determinación del orden de reacción para Apronax® 550 mg Tabletas recubiertas .... 103
Tabla 4-48 Promedio de los porcentajes de disolución de los lotes 1, 2 y 3 de los comprimidos
elaborados por Granulación húmeda .............................................................................................. 104
Tabla 4-49 Porcentaje disuelto y remanente para comprimidos elaborados por Granulación húmeda
F2 ................................................................................................................................................... 104
Tabla 4-50 Determinación del orden de reacción para para comprimidos elaborados por
Granulación húmeda F2 ................................................................................................................. 104
Tabla 4-51 Promedio de los porcentajes de disolución de los lotes 1, 2 y 3 de los comprimidos
elaborados por MADG. .................................................................................................................. 105
Tabla 4-52 Porcentaje disuelto y remanente para comprimidos elaborados por MADG ............... 106
xv
Tabla 4-53 Determinación del orden de reacción para para comprimidos elaborados por
Granulación húmeda F2 ................................................................................................................. 106
Tabla 4-54 Porcentaje disuelto para calcular el factor de similitud f2 – GH/MADG .................... 107
Tabla 4-55 Cantidad disuelta de principio activo (Q) para calcular el factor de diferencia
GH/MADG ..................................................................................................................................... 108
Tabla 4-56 Cantidad disuelta para calcular el factor de diferencia f1 – GH/MADG ..................... 108
Tabla 4-57 Porcentaje disuelto para calcular el factor de similitud f2 – Apronax®/MADG .......... 109
Tabla 4-58 Cantidad disuelta de principio activo (Q) para calcular el factor de diferencia
Apronax®/MADG........................................................................................................................... 110
Tabla 4-59 Cantidad disuelta para calcular el factor de diferencia f1 – Apronax®/MADG ........... 110
Tabla 4-60 Promedio del porcentaje de Naproxeno sódico para el estudio de estabilidad de MADG
a tiempo 0. ...................................................................................................................................... 111
Tabla 4-61 Determinación del orden de reacción para MADG a 20°C y 70 % HR ....................... 112
Tabla 4-62 Determinación del orden de reacción para MADG a 30°C y 70 % HR ....................... 113
Tabla 4-63 Determinación del orden de reacción para MADG a 40°C y 70 % HR ....................... 114
Tabla 4-64 Datos para calcular el período de vida útil para MADG.............................................. 115
Tabla 4-65 Promedio del porcentaje de Naproxeno sódico para el estudio de estabilidad de GH a
tiempo 0. ......................................................................................................................................... 116
Tabla 4-66 Concentración de p.a. de las muestras de GH (F2) para el estudio de estabilidad a 30, 60
y 90 días ......................................................................................................................................... 116
Tabla 4-67 Determinación del orden de reacción para GH a 20°C y 70 % HR ............................. 117
Tabla 4-68 Determinación del orden de reacción para GH a 30°C y 70 % HR ............................. 118
Tabla 4-69 Determinación del orden de reacción para GH a 40°C y 70 % HR ............................. 119
Tabla 4-70 Datos para calcular el período de vida útil para MADG.............................................. 120
Tabla 4-71 Resultados del promedio de la valoración de Naproxeno sódico a 30 días del estudio de
estabilidad para cada lote. .............................................................................................................. 122
Tabla 4-72 Resultados del promedio de la valoración de Naproxeno sódico a 60 días del estudio de
estabilidad para cada lote ............................................................................................................... 124
Tabla 4-73 Resultados del promedio de la valoración de Naproxeno sódico a 90 días del estudio de
estabilidad para cada lote. .............................................................................................................. 126
Tabla 5-1 Boletín resultados del estudio de estabilidad 20 °C y 70%HR – Lote 1 ........................ 139
Tabla 5-2 Boletín resultados del estudio de estabilidad 30 °C y 70%HR – Lote 1 ........................ 140
Tabla 5-3 Boletín resultados del estudio de estabilidad 40 °C y 70%HR – Lote 1 ........................ 141
Tabla 5-4 Boletín resultados del estudio de estabilidad 20 °C y 70%HR – Lote 2 ........................ 142
Tabla 5-5 Boletín resultados del estudio de estabilidad 30 °C y 70%HR – Lote 2 ........................ 143
Tabla 5-6 Boletín resultados del estudio de estabilidad 40 °C y 70%HR – Lote 2 ........................ 144
Tabla 5-7 Boletín resultados del estudio de estabilidad 20 °C y 70%HR – Lote 3 ........................ 145
Tabla 5-8 Boletín resultados del estudio de estabilidad 30 °C y 70%HR – Lote 3 ........................ 146
Tabla 5-9 Boletín resultados del estudio de estabilidad 40 °C y 70%HR – Lote 3 ........................ 147
xvi
LISTA DE GRÁFICOS
Gráfica 2-1 Etapas del proceso de mezcla directa. ........................................................................... 12
Gráfica 2-2 Etapas del proceso de precompactación. ....................................................................... 13
Gráfica 2-3 Etapas del proceso de granulación húmeda. ................................................................. 14
Gráfica 2-4 Diagrama de flujo de proceso de MADG ..................................................................... 20
Gráfica 2-5 Proceso tradicional de Granulación húmeda ................................................................. 21
Gráfica 2-6 Proceso de Granulación en seco activada por húmeda (MADG) ................................. 22
Gráfica 2-7 Diagrama del proceso de disolución de formas farmacéuticas sólidos. ........................ 24
Gráfica 2-8 Caracterización gráfica de un perfil de disolución ........................................................ 26
Gráfica 2-9 Gráfica logarítmica de la ecuación de Arrhenius .......................................................... 29
Gráfica 2-10 Naproxeno sódico ....................................................................................................... 31
Gráfica 2-11 Mecanismo de acción del Naproxeno sódico .............................................................. 32
Gráfica 4-1 Cromatograma de identificación del Naproxeno sódico ............................................... 58
Gráfica 4-2 Curva de % Disuelto vs. Tiempo – APRONAX® 550 mg Tabletas recubiertas ......... 103
Gráfica 4-3 Curva de % Disuelto vs. Tiempo – GH ...................................................................... 105
Gráfica 4-4 Curva de % Disuelto vs. Tiempo – MADG ................................................................ 106
Gráfica 4-5 Perfil de disolución GH vs. MADG ............................................................................ 109
Gráfica 4-6 Perfil de disolución medicamento de referencia Apronax® vs. MADG ..................... 111
Gráfica 4-7 Gráfica de Orden 0 para la Concentración de Naproxeno sódico vs Tiempo para
MADG a 20 °C............................................................................................................................... 112
Gráfica 4-8 Gráfica de Orden 0 para la Concentración de Naproxeno sódico vs Tiempo para
MADG a 30 °C............................................................................................................................... 113
Gráfica 4-9 Gráfica de Orden 0 para la Concentración de Naproxeno sódico vs Tiempo para
MADG a 40 °C............................................................................................................................... 114
Gráfica 4-10 Gráfica de la Ecuación de Arrhenius para MADG ................................................... 115
Gráfica 4-11 Gráfica de Orden 0 para la Concentración de Naproxeno sódico vs Tiempo para GH a
20 °C .............................................................................................................................................. 117
Gráfica 4-12 Gráfica de Orden 0 para la Concentración de Naproxeno sódico vs Tiempo para GH a
30 °C .............................................................................................................................................. 118
Gráfica 4-13 Gráfica de Orden 0 para la Concentración de Naproxeno sódico vs Tiempo para GH a
40 °C .............................................................................................................................................. 119
Gráfica 4-14 Gráfica de la Ecuación de Arrhenius para GH .......................................................... 120
xvii
UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS
CARRERA DE QUÍMICA FARMACÉUTICA
“INFLUENCIA DE LA “GRANULACIÓN EN SECO ACTIVADA POR HUMEDAD”
(MADG - “MOISTURE ACTIVATED DRY GRANULATION”) EN LA
INTERCAMBIABILIDAD IN VITRO DE COMPRIMIDOS DE NAPROXENO SÓDICO”
Autor: Tannia Lorena Calero Almeida
Tutor: Liliana del Rocío Naranjo Balseca
RESUMEN
La industria farmacéutica proporciona una gran cantidad de recursos económicos para la
investigación u optimización de procedimientos farmacéuticos, este es el caso de un tipo de
metodología de granulación innovadora denominada Granulación en seco activada por
humedad o MADG (por sus siglas en inglés, Moisture activated dry granulation) la cual, en
esta investigación pretende demostrar su intercambiabilidad in-vitro con los comprimidos
elaborados por Granulación húmeda (GH), metodología convencional para elaborar
comprimidos de Naproxeno sódico 550 mg.
Se formuló y elaboró comprimidos por MADG y por GH, eligiendo al Naproxeno sódico
como principio activo y utilizando los mismos excipientes de la GH, solo que, modificando
sus concentraciones, para determinar la influencia del tipo de granulación sobre los atributos
de calidad tanto del granulado, como en producto terminado. Para determinar la
intercambiabilidad in vitro de los comprimidos elaborados por los dos tipos de granulación
se realizó el perfil de disolución de cada lote, y a continuación se obtuvo e interpreto los
factores de diferencia y similitud, el mismo tratamiento de comparación se aplicó para
demostrar la intercambiabilidad farmacéutica con el medicamento de referencia. Además, se
realizó un estudio de estabilidad acelerada por 3 meses, para determinar el período de vida
útil de los comprimidos elaborados por MADG y GH a través del método de Arrhenius.
Los resultados de la evaluación de los efectos de la granulación para elaborar comprimidos
de Naproxeno sódico, establecieron que con MADG se obtiene un granulado con mejores
atributos reológicos y comprimidos con atributos de calidad satisfactorios. Los perfiles de
disolución de los comprimidos elaborados por MADG, GH y del medicamento innovador
son similares, y el período de vida útil para los dos tipos de granulación es de 3 años
aproximadamente, por lo cual son intercambiables y bioequivalentes entre sí.
MADG es un proceso robusto y aplicable para manufacturar la mayoría de granulaciones
para el desarrollo de formas de dosificación sólida, y se trata esencialmente de un proceso
de granulación “unietapa” que permite ahorrar recursos y es muy eficiente.
Términos descriptivos: Granulación húmeda, MADG, comprimidos, Naproxeno sódico,
medicamentos
xviii
ABSTRACT
The pharmaceutical industry provides a lot of financial resources for research or optimize
pharmaceutical procedures, this is the case of a type of innovative methodology called
Moisture activated dry granulation MADG, which in this research aims to prove their in-
vitro interchangeability with the tablets prepared by wet granulation (WG), conventional
methodology to produce tablets of Naproxen sodium 550 mg.
It was formulated and produced tablets MADG and WG, choosing the naproxen sodium as
an active pharmaceutical ingredient, and using the same excipients of WG, only modifying
their concentrations to determine the influence of the type of granulation on quality attributes
much on the granulate like in the finished product. To determine the in-vitro
interchangeability of tablets prepared by two types of granulating, the dissolution profile of
each batch was performed, and then received and interpreted factors difference and similarity
comparison, the same treatment was applied to demonstrate pharmaceutical
interchangeability with the reference drug. Also, an accelerated stability study was
conducted for 3 months, to determine the shelf life of the tablets prepared by MADG and
GH using the Arrhenius method.
The results from the evaluation of the effects of granulation to produce tablets of naproxen
sodium, suggest that the MADG process creates granulate with improved rheological
attributes and finished products (tablets) with satisfactory quality atributes. The dissolution
profiles of the tablets prepared by MADG, WG and innovative drug are similar, and the shelf
life for the two types of granulation is about 3 years, these can be interchangeable and
bioequivalent.
MADG is a robust and applicable process to manufacture most of the granulations for the
development of solid dosage forms. It is essentially a “OneStep” granulation process, saving
resources and is very efficient.
Keywords: Wet granulation, MADG, tablets, Naproxen sodium, drug.
1
CAPÍTULO I
1. INTRODUCCIÓN
1.1. El problema
1.1.1. Planteamiento del problema.
En la industria farmacéutica los métodos de granulación para la elaboración de formas
farmacéuticas sólidas de dosificación oral son: granulación húmeda, granulación en seco
(compactación con rodillo o precompactación), y mezcla directa, a pesar de su popularidad
y de sus metodologías muy bien definidas, durante su aplicación se pueden presentar ciertas
complicaciones, tales como alto índice de reprocesos, mayor transferencia de energía de
activación en la precompactación, entre otros. Al realizar una granulación húmeda no
estamos exentos de inconvenientes que demoran el proceso y que hacen un procedimiento
más costoso y menos amigable con el ambiente.
Varios de estos inconvenientes, en la actualidad son evitados gracias a las optimizaciones
realizadas a los procesos convencionales. El presente estudio se enfoca en dar a conocer un
método alternativo que permite sustituir la granulación húmeda, método convencional para
elaborar comprimidos de Naproxeno sódico. La metodología que se propone se la denomina
“Granulación en seco activada por humedad” (MADG, por sus siglas en inglés “Moisture
Activated Dry Granulation”), es poco conocida a nivel industrial en el Ecuador, a pesar de
ser un proceso con alta factibilidad de aplicación a nivel industrial, y además permite el
ahorro sustancial de tiempo y materia prima.
1.1.2. Justificación e importancia de la investigación.
Durante la elaboración de formas farmacéuticas sólidas de dosificación oral (forma
farmacéutica con mayor demanda de elaboración en la industria farmacéutica), por los
procesos de manufactura convencionales, es probable que se obtengan granulados y
comprimidos con insatisfacción en los atributos críticos de calidad, como por ejemplo los
más comunes, problemas de fluidez y compresibilidad, y los más críticos problemas de
disolución y uniformidad de contenido, lo que puede dar como resultado medicamentos con
actividad terapéutica deficiente, y por lo tanto poner en duda la calidad del producto. Por
esta razón al elaborar un medicamento, debemos garantizar la calidad y el efecto terapéutico,
sea cual sea el método de manufactura utilizado para su producción. No obstante, para la
industria farmacéutica tener métodos alternativos, simples y eficaces como el MADG, que
permitirá elaborar medicamentos con mejor o igual calidad que los elaborados por otro tipo
de granulaciones, es una ventaja inminente. Sin embargo, hay que considerar que, para tal
2
propósito, se debe tener una adecuada formulación, y un riguroso control de calidad durante
la adaptación de esta metodología en la elaboración de comprimidos de Naproxeno sódico,
para garantizar la calidad, robustez y reproducibilidad de la metodología a nivel industrial.
Las afecciones inflamatorias en la población ecuatoriana han aumentado en los últimos años,
desencadenados por diversos factores como los físicos e infecciosos, es así que un estudio
realizado registra un consumo promedio anual de AINES del 33,3%, en donde se encontró
una prevalencia de uso o consumo de AINES de 84,2% por cada 1000 pacientes
ambulatorios y de 73,6% por cada 1000 pacientes hospitalizados, razón por la cual, se
considera un grupo de fármacos con alta demanda de producción en la Industria farmacéutica
ecuatoriana. Entre el consumo de antiinflamatorios no esteroides convencionales (AINES),
el Diclofenaco sódico, Ibuprofeno y Naproxeno Sódico se presentan como los fármacos de
mayor prevalencia frente a otros medicamentos del mismo grupo. (TAGLE, 2002)
1.2. Objetivos
1.2.1. Objetivo general.
Determinar la influencia de “Granulación en seco - activada por humedad” (MADG
“Moisture Activated Dry Granulation”) en la intercambiabilidad in-vitro de
comprimidos de Naproxeno sódico.
1.2.2. Objetivos específicos.
Formular comprimidos de Naproxeno sódico para aplicar la “Granulación en seco
activada por humedad” (MADG - Moisture-Activated Dry Granulation).
Elaborar comprimidos de Naproxeno sódico por “Granulación en seco activada por
humedad” (MADG - Moisture-Activated Dry Granulation) y “Granulación húmeda”.
Realizar los controles de calidad organolépticos, físicos, químicos y microbiológicos
de producto semielaborado y producto terminado, bajo metodologías y
especificaciones de la Farmacopea vigente - USP 37.
Determinar la intercambiabilidad in-vitro de los comprimidos elaborados por MADG
con el medicamento de referencia (Apronax® 550 mg tabletas) en base a los factores
f1/f2.
Realizar el estudio de estabilidad acelerada de los comprimidos elaborados, para
determinar el periodo de vida útil a través del método de Arrhenius (3 meses).
1.3. Hipótesis
La “Granulación en seco activada por humedad” o MADG, influye en la intercambiabilidad
terapéutica in-vitro de comprimidos de Naproxeno sódico formulados y elaborados por
“Granulación húmeda”.
3
CAPÍTULO II
2. MARCO REFERENCIAL
2.1. Antecedentes de la investigación
El Químico farmacéutico en la industria farmacéutica juega un papel muy importante en la
investigación y desarrollo de nuevos productos, y también en la optimización de procesos,
tal es así, que en la actualidad fáciles y eficientes metodologías están siendo implementadas
sin mayores complicaciones, favoreciendo el ahorro de tiempo y costos de producción de un
medicamento.
En el proceso de investigación para comprender y aplicar el proceso de la “Granulación en
seco activada por humedad” (MADG - Moisture Activated Dry Granulation) la literatura es
amplia, y existen varios informes respecto a las aplicaciones de esta metodología en la
formulación de diferentes tipos de formas de dosificación oral, tales como la liberación
inmediata, liberación retardada, liberación controlada, entre otros. Debido a esto
mencionaremos a continuación los estudios más significativos, publicados en revistas
científicas internacionales y bases de datos, tales como la Pharmaceutical Technology
Europe, Inform Healthcare, y otros recursos como libros generales de científicos
farmacéuticos.
Chen CM et al., Realizó la comparación del proceso MADG con dos métodos de
granulación convencionales la Granulación húmeda (WG, por sus siglas en inglés “Wet
granulation”) y la Granulación en seco con un compactador de rodillo (DG, por sus siglas
en inglés “Dry granulation”), y adicionalmente con un método de formulación denominado
Compresión Directa (DC, por sus siglas en inglés “Direct compression”), para elaborar
tabletas de Clorhidrato sematilide. El estudio demostró que los gránulos obtenidos por
MADG tienen una excelente capacidad de flujo, que son equivalentes en un sin número de
atributos a los gránulos obtenidos por WG convencional o DG, y que eran mucho mejor que
la mezcla de polvo de la formulación de DC. Además, demostró que los comprimidos
conseguidos utilizando el granulado por el método MADG tiene una mejor uniformidad de
contenido que los fabricados por granulación húmeda y en seco. En tanto otras propiedades
de la tableta, como la variación de peso, la friabilidad y disolución, fueron similares entre
los comprimidos obtenidos por los cuatro procedimientos. (Chen MC, 1990)
Christensen LH et al., estudió la aplicabilidad de un mezclador de alta capacidad (25 litros)
para MADG, utilizando celulosa microcristalina (MCC) y almidón de patata en mezcla 50%
p/p, este segundo se utilizó como agente de absorción de humedad. Se investigaron los
efectos de contenido de agua, el tiempo de amasado en húmedo, agente absorbente de
4
humedad, y tiempo de mezclado en seco, para determinar la distribución de tamaño y la
capacidad de compresibilidad de las granulaciones. Para la compresión se utiliza una
máquina tableteadora de un solo punzón y otra de prensa rotatoria (varios punzones), para
todas las granulaciones. Los resultados de las propiedades físicas de las tabletas revelaron
que los comprimidos se ven afectados principalmente por el contenido de agua, el agente
absorbente de humedad, y la fuerza de compresión. Tabletas con mínima variación de pesos,
alta resistencia a la compresión, baja friabilidad, y tiempo de desintegración corto se lograron
con las dos prensas de comprimidos, factor que no influyó en el estudio. (Christensen LH,
2009)
Aniruddha MR et al., evaluó y comparó la técnica de granulación húmeda MGT (“Moist
granulation technique” por sus siglas en inglés) con métodos convencionales de granulación.
Se elaboraron comprimidos de acetaminofén utilizando Polivinilpirrolidona (PVP) como
aglutinante y de Celulosa microcristalina (MCC) como agente absorbente de humedad, y
agua como el fluido de granulación. Compararon MGT con DC y WG, mediante análisis
granulométrico (tamaño de partícula) y ensayos reológicos (medidas de densidad del
granulado). Ellos encontraron que MGT proporcionó aumento en el tamaño de partícula en
comparación con DC, estos resultados se compararon con los de la tradicional WG después
del secado y tamizado. Finalmente se concluyó que la MGT parece tener un gran potencial
para el desarrollo de tabletas, ya que al seleccionar de manera adecuada el excipiente
aglutinante de bajo punto de fusión y contar con los equipos necesarios para aplicar esta
técnica, se pude conseguir tanto tabletas de liberación inmediata como tabletas de liberación
controlada. (Aniruddha MR J. B., 2000)
Debra SH, comparó los procesos de granulación utilizando mezcladores de alta y baja
velocidad, y un lecho fluido, para elaborar comprimidos de liberación inmediata de bajas
dosis (0.1%), usando esos tres métodos de manufactura. Se utilizaron formulaciones
similares para evaluar los procedimientos descritos. Para cada proceso de granulación, se
disuelven o suspende en el líquido de granulación (agua/metanol) el principio activo, y se
pulveriza en el granulador de baja velocidad, de alta velocidad de mezcla y granulación en
lecho fluido (Patterson-Kelley V-Blender, GRAL y Diosna, respectivamente). Se obtuvo
uniformidad de contenido favorable utilizando cada tecnología descrita. En conclusión, se
determinó que el tipo de granulador y disolvente de granulación afecta directamente a la
distribución del tamaño de partícula y a obtenerse mayores densidades en la granulación. Sin
embargo, la adición de MCC granular reduce al mínimo el efecto variable de las propiedades
de granulación y se logró obtener comprimidos con similares características físicas a partir
de cada proceso de granulación. (DEBRA, 2004)
5
Como se detalla en los estudios realizados, la granulación en lecho fluido, la granulación por
fusión (MGT), y la granulación en seco activada por humedad (MADG) son alternativas
optimizadas de la Granulación húmeda (WG, wet granulation), en donde se deben considerar
ciertos criterios tecnológicos y farmacéuticos para ser aplicados, entre ellos tenemos la
selección adecuada de excipientes y sus concentraciones en la formulación, la selección de
equipos para el proceso de manufactura. Entonces la “Granulación en seco activada por
humedad o MADG” corresponde a un proceso novedoso y facultativo, el cual se investiga
de manera exhaustiva para determinar sus atributos de calidad considerados como críticos y
no críticos para su aplicación, obteniéndose como producto final un granulado que permite
conseguir comprimidos que satisfacen la equivalencia farmacéutica con otros comprimidos
que han sido elaborados por otro tipo de granulación diferente a la ensayada (MADG).
2.2. Fundamentación teórica
2.2.1. Formas farmacéuticas.
Se conoce como forma farmacéutica a la disposición a que se adaptan los principios activos
y excipientes para constituir un medicamento, como resultado de un proceso tecnológico que
confiere al medicamento características que garantizan su calidad, como: (Ley 29/2006,
2015)
Correcta dosificación
Eficacia terapéutica
Estabilidad en el tiempo
La importancia de transformar un principio activo farmacéutico o API (Active
pharmaceutical ingredient, por sus siglas en inglés) en una forma farmacéutica:
Protege a los API de los agentes atmosféricos.
Mejora las características organolépticas del API.
Dirigir selectivamente el API a determinados órganos o tejidos.
Posibilitar la administración del API a través de una determinada vía, y en dosis muy
pequeñas, suficientes para causar la actividad terapéutica.
Controlar la absorción del API, para que llegue al órgano diana. (Vila, Tecnología
Farmaceútica - Volumen I, 1999)
2.2.1.1. Generalidades.
En América un “medicamento” se define como una sustancia que está reconocida por la
Farmacopea de Estados Unidos (USP), el Formulario Nacional, la Farmacopea
homeopática oficial, o algún complemento a cualquiera de los anteriores, para uso en el
diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento o prevención de enfermedades u otras
condiciones anormales en humanos o animales. (U.S. Code, 2012)
En Ecuador, de acuerdo a la Ley Orgánica de Salud, un medicamento es toda preparación
o forma farmacéutica, cuya fórmula de composición expresada en unidades del sistema
6
internacional, está constituida por una sustancia o mezcla de sustancias, con peso,
volumen y porcentajes constantes, elaborada en laboratorios farmacéuticos legalmente
establecidos, envasada o etiquetada para ser distribuida y comercializada como eficaz
para diagnóstico, tratamiento, mitigación y profilaxis de una enfermedad, anomalía física
o síntoma, o el restablecimiento, corrección o modificación del equilibrio de las funciones
orgánicas de los seres humanos y de los animales. Los envases, rótulos, etiquetas, y
empaques hacen parte integral del medicamento, por cuanto éstos garantizan su calidad,
estabilidad, expendio, uso y administración en cualquier paciente. (Registro oficial Nro.
423, 2015)
En la Tabla 2-1 Clasificación de medicamentos, se detalla en grupos y subgrupos una de
las típicas clasificaciones de los medicamentos de acuerdo a su forma farmacéutica.
Tabla 2-1 Clasificación de medicamentos
Fuente: (INVIMA, 2015)
7
Las formas farmacéuticas sólidas constituyen la vía de administración de fármacos más
utilizada a nivel mundial, particularmente los comprimidos y las cápsulas. (Ferrandis,
2015)
2.2.2. Formas farmacéuticas sólidas.
Las formas farmacéuticas sólidas se caracterizan por su buena estabilidad física, química y
microbiológica, además permiten una dosificación exacta de acuerdo a lo declarado en el
empaque. (Vila, Tecnología Farmacéutica - Volumen II, 2001)
2.2.2.1. Ventajas y desventajas de las formas farmacéuticas sólidas.
Los factores por los cuales las tabletas y cápsulas son las formas farmacéuticas de
dosificación oral con mayor demanda a nivel mundial, se debe a que a nivel industrial
su formulación y manufactura son prácticamente sencillas. Además, existen otras
ventajas como:
Modo de administración sencillo y práctico.
Buenas posibilidades para controlar la absorción (Liberación retardada,
controlada, sostenida)
Dosificación exacta.
Ocultar con facilidad sabores y olores.
Fabricación y envasado racionales.
Precios cómodos y favorables.
Sin embargo, existe una desventaja inminente, el tiempo de acción o efecto terapéutico
no es inmediato, y no puede ser administrado en ancianos o lactantes. . (Jiménez-
Castellanos, 1993).
2.2.2.2. Clasificación de las Formas farmacéuticas sólidas.
a. Comprimidos o tabletas
Son formas farmacéuticas que contienen en cada unidad efectiva, uno o varios principios
activos, acompañados de excipientes adecuados, y que se obtienen por métodos de
compresión o de moldeado de un volumen constante de partículas a partir de polvos
cristalinos o granulares. Se administran generalmente por deglución. (CALITAX, 1989)
b. Polvos Farmacéuticos
Son preparados farmacéuticos sólidos finamente divididos constituidos por partículas
que se disuelven o se dispersan en agua para ser administrados. Los polvos
farmacéuticos son destinados tanto para uso interno o externo, su administración puede
ser dividida en dosis múltiples o en una sola dosis, según la indicación médica. (Aiache,
1983)
8
c. Cápsulas
Son formas farmacéuticas sólidas, en las cuales la droga está rodeada por una cubierta
soluble, que generalmente es a base de gelatina. (Santos & colab, 1994). Existen dos
tipos de cápsulas: blandas y duras. (Vila, Tecnología Farmacéutica - Volumen II, 2001)
d. Supositorios
Son formas farmacéuticas administradas por vía rectal, evitan el primer paso de
absorción hepática. Se funden (desintegran) en el sitio de administración
caracterizándose por actuar a nivel local o sistémico, aunque la absorción puede ser
errática, lenta e incompleta ya que no se puede predecirse el segmento de absorción.
(Baños & Albaladejo, 2002)
2.2.3. Comprimidos.
Los comprimidos constituyen actualmente la forma farmacéutica de administración
ambulatoria más utilizada en las casas de salud, se calcula que representan entre el 40 y el
70 % de todas las formas de dosificación. Su forma, tamaño y peso están en dependencia de
la potencia del principio activo, y de las características del método de manufactura, pueden
variar sensiblemente de unos a otros. (Vila, Tecnología Farmacéutica - Volumen II, 2001)
Los comprimidos pueden presentar o no cubierta pelicular (recubrimiento), y esta a su vez
puede ser funcional o estética.
2.2.3.1. Clasificación de los Comprimidos.
a. Comprimidos para administración oral.
a.1. Comprimidos no recubiertos.
a.2. Comprimidos recubiertos
Con recubrimiento de película fina
o Recubrimiento sintético
o Recubrimientos funcionales (entérico)
Grageas o con recubrimiento de azúcar.
a.3. Comprimidos especiales
Efervescentes
De disolución en la cavidad bucal: Comprimidos bucales y sublinguales
De múltiples capas
De liberación controlada o modificada, que puede ser sostenida, retardada o
prolongada, lenta, rápida o acelerada, o pulsátil.
Masticables
b. Comprimidos de implantación.
c. Comprimidos vaginales. (Hernández & Navascués, 2001)
9
2.2.3.2. Ventajas y desventajas de comprimidos.
En la tabla 2-2, se enlistan algunas de las principales ventajas y desventajas de esta
forma farmacéutica.
Tabla 2-2 Ventajas y desventajas de comprimidos
VENTAJAS DESVENTAJAS
Dosificación exacta. Precisión de la
cantidad de principio activo al
administrarse (dosis unitaria).
Pueden ser confundidas con dulces,
ocasionando toxicidad o muerte en niños.
Pueden enmascarar el sabor, olor y atenuar
o anular el color, dando un aspecto
agradable, a través del recubrimiento.
Formulación limitada. Grandes dosis no
pueden ser formuladas en este tipo de
forma farmacéutica.
Fácil de administrar. Por ser livianos,
compactos, de tamaño reducido (con
excepciones).
No se puede administrar en ciertos
pacientes como lactantes o geriátricos, o en
aquellos que presentan vómito, y personas
en estado de inconsciencia.
Posibilidad de ajustar las propiedades de
velocidad de liberación y absorción.
Difícil uniformidad de contenido en bajas
dosificaciones del principio activo.
Fácil Identificación. La gran variedad de
formas, así como el empleo de marcas,
letras, colores, etc.
Biotransformación del fármaco por el
hígado (efecto del primer paso).
Buena estabilidad.
Biodisponibilidad comprometida (baja
solubilidad del fármaco por una
formulación deficiente).
Manufactura económica.
Fuente: (Manzano & Morales, 2015)
2.2.3.3. Componentes de los comprimidos.
Los principios activos desde el punto de vista terapéutico son el/los componentes
principales de un comprimido, sin embargo, estos deben estar acompañados de diversos
excipientes, denominados coadyuvantes o agentes auxiliares que tienen una
funcionalidad específica.
Principio activo: Es la materia prima activa que produce el efecto farmacológico,
las características fisicoquímicas del fármaco resultan fundamentales para el
posterior desarrollo de la formulación, ya que permitirá determinar la dosis que hay
que incorporar en el comprimido, el tamaño final, la forma y el peso, las posibles
incompatibilidades con los excipientes de la formulación, la estabilidad, entre otros.
De esta manera, puede permitirnos controlar el lugar y el tiempo en el que se ejerce
el efecto. (Vila, Tecnología Farmacéutica - Volumen II, 2001)
Excipientes: Son aquella materia prima que está incluida en las formas galénicas,
que se agregan a los principios activos o a sus asociaciones para servirles de
vehículo, posibilitar su preparación y estabilidad, modificar sus propiedades
10
organolépticas o determinar las propiedades fisicoquímicas del medicamento y su
biodisponibilidad. (Manzano & Morales, 2015).
En general una formulación para obtener un comprimido debe tener:
Principio activo
Desintegrante
Aglutinante
Lubricante
Diluyentes
Además de los excipientes mencionados, para caracterizar y/o estabilizar a esta forma
farmacéutica, puede requerirse adicionar una serie de sustancias coadyuvantes
(excipientes), tales como:
Humectantes
Sustancias tampón
Colorantes
Absorbentes
Aromatizantes
Adsorbentes. (Hernández & Navascués, 2001)
Ciertos principios activos para formar un vínculo importante con los excipientes, deben
someterse a un tratamiento especial denominado granulación, para su transformación en
comprimidos, a través de la compresión. (Hernández & Navascués, 2001)
2.2.4. Proceso de granulación.
A nivel industrial encontramos varios tipos de granulación, como:
2.2.4.1. Métodos convencionales
Granulación seca, también denominada mezcla directa, en esta técnica no se
utiliza ningún líquido para la aglomeración de partículas.
Granulación húmeda, Se utiliza algún líquido para unir las partículas primarias,
es el tipo de granulación más utilizada en la industria, ya que, al ser aplicada ésta
técnica, se obtiene un granulado con excelentes atributos de calidad. Puede ser de
dos tipos:
o Granulación húmeda de alta cizalla (high-shear).
o Granulación húmeda de baja cizalla (low-shear).
2.2.4.2. Métodos avanzados/optimizados
Durante un período de tiempo, debido a los avances tecnológicos y en la urgencia de
mejorar la producción comercial, varias tecnologías de granulación han evolucionado,
así tenemos:
Precompactación (Granulación en seco).
11
Granulación en seco – activada por humedad (MADG, Moisture Activated Dry
Granulation).
Granulación por fusión (MGT).
Granulación por adherencia térmica.
Granulación en Lecho fluido.
Granulación de secado por pulverización (Spry-drying).
Granulación por congelación.
Granulación con aglutinante en espuma.
Granulación por vapor. (Saikh, 2012)
Los métodos convencionales de granulación son aplicados en varios procesos
industriales, pero en la industria farmacéutica las razones por las cuales se granula un
principio activo son:
Aumentar la uniformidad de la distribución del principio activo y reducir porcentajes
de polvo fino en tabletas.
Densificar la materia prima.
Mejorar las tasas de flujo (propiedades reológicas) para cápsulas y polvos para
suspensión oral.
Facilitar la medición volumétrica o dispensación.
Obtener gránulos esféricos para las dosificaciones de liberación modificada
Mejorar la apariencia del producto. (Parikh, 2005)
2.2.5. Granulación seca o mezcla directa.
La principal característica de este método es que no necesita que los componentes de la
formulación sean tratados previamente, a más del tamizaje (operación unitaria en el proceso
de compresión. Esta metodología se utiliza para principios activos que presentan las
siguientes características:
Buena densidad
Buenas propiedades de compresibilidad y cohesión
Forma cristalina definida
Presentarse en forma de granulado (su porcentaje de polvos finos permitidos serán
de 8-10 %)
Tamaño de partícula prácticamente homogéneo.
Los principales componentes para realizar la mezcla directa son:
Principio activo
Desintegrante
Lubricante
12
Diluyente
Deslizante
Su proceso de manufactura es sencillo y los controles en proceso son escasos. En la Gráfica
2-1 se detallan los pasos para obtener un comprimido a partir de este proceso.
Gráfica 2-1 Etapas del proceso de mezcla directa.
(Vila, Tecnología Farmacéutica - Volumen II, 2001)
Tabla 2-3 Ventajas y desventajas de la mezcla directa.
VENTAJAS DESVENTAJAS
Menor uso de recursos (materia prima, tiempo,
equipos, e infraestructura).
Falta de homogeneidad en la distribución del
principio activo, más frecuente en dosis bajas.
Evita degradación del API debido a las
condiciones ambientales, humedad y
temperatura (vía húmeda) y energía de
activación (precompactación).
Segregación del granulado debido a mezcla
de excipientes y API con diferentes tamaños
de partícula.
Facilita la desintegración del comprimido en las
partículas originales del principio activo.
Sobrelubricación por exceso de mezclado
(disminución del tiempo de desintegración y
velocidad de disolución).
Disminuye la disparidad de tamaño de partícula
en la mezcla final. Necesidad de precompactación para mejorar
las propiedades reológicas del granulado. Proporciona mayor estabilidad física y química
frente al envejecimiento.
Fuente: (Vila, Tecnología Farmacéutica - Volumen II, 2001)
2.2.6. Doble compresión (Precompactación).
También denominada precompresión o precompactación. El método consiste en compactar
una mezcla de polvos en unidades de mayor tamaño, para posteriormente ser trituradas y
tamizadas para obtener un granulado uniforme. Este proceso se realiza en un
“precompactador” o puede aplicarse como un reproceso de tableteado en una tableteadora
de baja eficiencia. Esta metodología es alternativa a la granulación húmeda para aquellos
principios activos que son sensibles a la humedad y/o con pobres características reológicas.
13
Los componentes básicos para este tipo de granulación son:
Principio activo
Diluyente
Desintegrante
Lubricantes
Para este tipo de metodología no son necesarios los aglutinantes, sin embargo, se requerirá
un excelente lubricante para que garantice un granulado con buenas propiedades reológicas.
Gráfica 2-2 Etapas del proceso de precompactación.
(Vila, Tecnología Farmacéutica - Volumen II, 2001)
Tabla 2-4 Ventajas y desventajas de precompactación
VENTAJAS DESVENTAJAS
Permite la manipulación mecánica sin
pérdida de los atributos de la mezcla.
Tamaño de partícula variable y problemas
en la solubilidad de los principios activos,
afectando la disolución.
Mejora la cohesión durante la compactación,
evitando adición de líquidos o uso de calor.
Sobre compactación de las láminas
(elevada transferencia de energía de
activación).
Mejora los atributos de los polvos por
aumento del tamaño de partícula. Erosión y segregación de partículas.
Útil para fármacos sensibles al calor y a la
humedad.
No útil para tabletas con principios
activos en bajas dosis.
Proporciona mayor estabilidad física y
química frente al envejecimiento. Gran nivel de reprocesamiento.
Fuente: (Vila, Tecnología Farmacéutica - Volumen II, 2001)
14
2.2.7. Granulación húmeda.
2.2.7.1. Generalidades.
Tradicional método utilizado en la tecnología farmacéutica para la elaboración de
comprimidos, su popularidad se debe a la mayor probabilidad de obtener un granulado
con todos los requerimientos físicos convenientes para la compresión. Esta metodología
permite mejorar las propiedades reológicas y de cohesión entre el principio activo y los
excipientes intragranulares. Este procedimiento tiene dos fases:
Fase intragranular o proceso de granulación. Esta fase abarca desde la mezcla del
API y excipientes, seguidamente la humectación, y para finalizar el tamizaje del
gránulo húmedo.
Fase extragranular o fase seca, esta segunda fase comienza en el secado del gránulo
húmedo, tamizaje y lubricación del gránulo seco, para obtener un granulado listo
para pasar a la etapa de compresión. (De la Cadena, 2013) (Vila, Tecnología
Farmacéutica - Volumen II, 2001)
2.2.7.2. Caracterización de la formulación.
En general una formulación para este tipo de granulación contiene:
Principio activo
Desintegrante
Aglutinante
Lubricante
Diluyentes
Vehículo para granulación.
2.2.7.3. Proceso de manufactura.
Gráfica 2-3 Etapas del proceso de granulación húmeda.
(Vila, Tecnología Farmacéutica - Volumen II, 2001)
15
Tabla 2-5 Ventajas y desventajas de la granulación húmeda
VENTAJAS DESVENTAJAS
Mejora las propiedades reológicas del
granulado: aumento de tamaño y
esfericidad de las partículas.
Exceso de cohesión disminuye la solubilidad
del principio activo, afectando la disolución.
Mejora la cohesión del API y excipientes.
Distribución deficiente de agentes
aglutinantes o desintegrantes, afecta la
disolución y la dureza del comprimido.
Hace de superficies hidrofóbicas más
hidrofílicas.
Segregación del principio activo inducida
por amasado y secado, afectando la
uniformidad de contenido.
Permite el control de la forma y
distribución del tamaño de partícula.
Exposición del principio activo a altas
temperaturas y humedad. (Modificación de
estructura molecular y/o presencia de
compuestos relacionados.
Permite el recubrimiento de gránulos del
principio activo, mejorando la estabilidad
o la liberación del mismo.
Se puede perder hasta el 5% de granulado
durante el proceso.
Fuente: (Vila, Tecnología Farmacéutica - Volumen II, 2001)
2.2.8. Granulación en seco activada por humedad (MADG).
2.2.8.1. Generalidades.
La “Granulación en seco activada por humedad” o “Moisture Activated Dry
Granulation” (MADG, por sus siglas en inglés), fue desarrollada en respuesta a las
dificultades experimentadas al aplicar la granulación húmeda (GH), ya que la GH es un
proceso muy sensible en cuanto refiere al tiempo de granulación, tipo de cizalla, tiempo
de secado y molienda del granulado seco para evitar la distribución bimodial. (Ullah,
Moisture-Activated Dry Granulation, 2011).
MADG es un proceso innovador y muy práctico, es un proceso semejante a la GH, la
diferencia principal es que en este tipo de granulación no se requiere etapa de secado,
ni de molienda, y como efecto minimiza la sensibilidad del punto final de granulación,
por lo que hace a MADG un proceso eficiente y rentable, en donde no se necesita utilizar
otros equipos y exceso de materia prima para obtener un granulado de igual o mejor
calidad que el que se obtienen con la GH. (Reddy & Navaneetha, 2014)
El éxito de la granulación por MADG depende de la selección (formulación) y del orden
en que se añaden los ingredientes (proceso), para obtener un granulado con los mejores
atributos de la mezcla directa y de la granulación húmeda, es decir, un granulado con
excelentes propiedades reológicas, pero con distribución del tamaño de partícula fina.
La asociación entre el principio activo y los excipientes puede llevar de 10 a 15 minutos,
16
debido a eso se considera que MADG es un proceso optimizado de los tipos
convencionales de granulación. (Ullah, Moisture-Activated Dry Granulation, 2011)
2.2.8.2. Caracterización de la formulación.
Generalmente una formulación para realizar la granulación por MADG presenta:
Principio activo o API
Diluyentes secos
Aglutinante
Disgregante o desintegrante
Lubricante
Deslizante o absorbente de humedad.
Vehículo para aglomeración
a. Principios activos
No todos los principios activos (API) son idóneos para ser granulados por MADG, las
propiedades fisicoquímicas de estos, determinaran la aptitud de granulación, entre los
factores principales a considerar tenemos:
Capacidad de humectación y de aglomeración del API (solubilidad del fármaco)
Distribución de tamaño de partícula
Potencia del fármaco en la formulación.
En general, se requiere menor cantidad de agente aglutinante y agua para la granulación,
si el fármaco es soluble en agua (si se humedece fácilmente con 1-2% de agua), el
tamaño de partícula no es pequeña (por ejemplo > 10 micras), y la carga de fármaco es
baja (por ejemplo, <25%), y pues lo contrario también es cierto.
En casos raros, el API como tal, podría ser soluble y convertirse en pegajoso al
humedecerse, a estos fármacos se los denomina como auto-granulación, ya que no
necesitarán de ningún aglutinante y de menor cantidad de agua para ser granulados, en
estos casos es necesario elaborar una formulación especial que permitan evitar sobre-
amasados del producto, ya que para una formulación de potencia elevada el resultado
puede ser crítico.
b. Excipientes
La selección de excipientes para este tipo de metodología (MADG) está en función de
las características, propiedades y de la importancia de cada uno de estos en la
formulación, todos estos criterios se describen en la Tabla 2-6. (siguiente hoja).
17
Tabla 2-6 Criterio de elección de excipientes para MADG
EXCIPIENTE IMPORTANCIA CARACTERÍSTICA PROPIEDADES EJEMPLOS para
MADG
CRITERIO DE
SELECIÓN
DILUYENTES
(Filler)
Su selección es crítica,
determinan la cantidad
de agua para la
aglomeración.
Secos, absorbentes y
fáciles de humectar, con
partículas de carga no
demasiado gruesas o
finas.
Absorben y retienen una
cantidad considerable de
humedad durante la
aglomeración.
- Celulosa
microcristalina
- Almidón
Tamaño de partícula
(dependencia de la
capacidad de
aglomeración).
AGLUTINANTES
Selección crítica,
permite el movimiento
circular en la mezcla
del granulador,
determina el tiempo de
hidratación.
Fácilmente humectables
(pegajosos con poca
cantidad de agua) y de
baja viscosidad.
Se puede usar individual
o en combinación.
Asocia el API y
excipiente.
Recubrir las partículas
que se aglomeran en la
mezcla.
Absorben parte de la
humedad.
- Polivinilpirrolidonas
- Hidroxipropilcelulosa
- Copovidona
- Maltodextrinas
- Hidroxipropilmetilcelulosa
- Carboximetilcelulosa de
sodio (Na-CMC)
Viscosidad, masa
aglutinante y tamaño de
partícula (pequeño) para
mayor superficie de
contacto.
DISGREGANTES
(Desintegrantes)
Por la humedad aun
existente puede
compactar las partículas
del granulado.
Liberación del API.
Tamaño de partícula
mediano a grueso.
Actúa como súper-
desintegrante y como
agente compactable.
- Crospovidona
- Croscarmelosa sódica
Tamaño de partícula
(grande)
LUBRICANTES
Previene grandes
aglomeraciones y
mejora la reología del
granulado final.
Tamaño de partícula
mediano a grueso.
Lubrica el granulado,
disminuye el contacto
entre máquina y
producto.
- Estearato de magnesio
- Talco
Tamaño de partícula
(grande)
DESLIZANTES
(Absorbentes de
humedad)
Captan la humedad en
exceso y mejora las
propiedades reológicas
del granulado obtenido
Bajo contenido de
humedad (<1,5% en
peso).
Tamaño de partícula
cercano al del granulado
Capar la humedad
sobrante del granulado
obtenido.
- Celulosa microcristalina
(doble función) – Avicel
- Aeroperl 300 (sílice)
- Dióxido de silicio coloidal
o Aerosil 200
Distribución de tamaño
de partícula (200 micras)
Excelente capacidad de
absorción de humedad
Aspecto no grumoso.
Elaborado por: L. Calero Almeida
Fuente: (Ullah, Wang, Chang, Wiley, & San, 2009)
18
Además de los factores intrínsecos de los principios activos y excipientes, existen otras
consideraciones importantes a la hora de formular y aplicar la Granulación humedad
activada por humedad (MADG), así tenemos:
c. La humedad en la formulación
La cantidad de agua utilizada en el proceso MADG es una parte crítica de la
formulación. Esta cantidad es un valor fijo en la fórmula y se determina al formular. Por
ejemplo, si se usa un 2,0 % (p/p) de agua, el resto de los ingredientes deben compensar
el 98,0% (p/p) de la fórmula, ya que el proceso no incluye una etapa de secado, y por lo
tanto el agua añadida no se extrae intencionalmente, por lo tanto el agua que queda en
la formulación al estar en contacto con los otros excipientes da como resultado un
granulado final que alcanza su nivel de humedad de equilibrio (no hay agua libre en
exceso) y por lo tanto no se espera riesgos de inestabilidad del producto final.
d. Dimensionamiento de granulación y molienda.
Una formulación MADG que esté optimizada, no generará un granulado de gran
tamaño, por lo tanto, una vez concluido el proceso, el resultado debe ser una mezcla
final que puede pasar directamente a la etapa de compresión, encapsulación, o de llenado
de polvo. Sin embargo, se puede requerir de un tamizado para corregir imperfecciones
y evitar la segregación. (Ullah, Moisture-Activated Dry Granulation, 2011)
2.2.8.3. Equipo de manufactura.
Uno de los principales inconvenientes con MADG a nivel industrial y piloto es la
capacidad de entregar con precisión y uniformidad una cantidad muy pequeña de agua
en forma de spray a la mezcla de principio activo y excipientes en la etapa de
aglomeración, por lo tanto, para desarrollar este tipo de granulación es muy importante
elegir adecuadamente el equipo que se va a utilizar, para que pueda ser un proceso
robusto y reproducible, porque a menudo si un proceso no puede ser juzgado a pequeña
escala, entonces hay una buena probabilidad de que nunca se pueda desarrollar a nivel
industrial. Para realizar una granulación por MADG sólo se requiere de dos equipos: un
granulador y un sistema de pulverización apropiados.
a. Selección del granulador
La bibliografía menciona un que sencillo mezclador planetario puede utilizarse para el
proceso de MADG, sin embargo, hay estudios que determinaron que un granulador de
alta cizalla sería más efectivo, ya que la configuración de los impulsores (cuchillas o
aspas) permiten un buen movimiento de partículas y consecuentemente una mezcla
uniforme, además que el agua que se pulveriza lo hace en el lecho de polvo y no en las
cuchillas o en la pared del granulador, evitándose puntos muertos o puntos de
19
acumulación de la absorción de la humedad; aunque de ser así, este inconveniente puede
ser solucionado con tamizaje, para homogenizar el tamaño del granulo. Usando este
enfoque, se han fabricado con éxito diversos equipos con distintas capacidades que van
desde los 100 g hasta 30 kg.
b. Sistema de dispersión de agua
La etapa de aglomeración es crítica en el proceso MADG, debido a que la cantidad de
agua utilizada para dicha etapa es poca (1-4%), por lo tanto, es indispensable que el agua
sea entregada con precisión y uniformemente distribuida, esto solo se puede lograr con
un sistema de pulverización bien definido. Las características que se elijan para el
sistema de dispersión a pequeña escala, determinaran conseguir iguales resultados en
aplicaciones a nivel industrial.
En la actualidad, no existe un sistema automatizado disponible que pueda entregar con
precisión una pequeña cantidad de agua en forma de aerosol. Sin embargo, se han
obtenido buenos resultados con un sistema de pulverización sin aire, como es el caso de
boquillas de pulverización con una bomba de engranajes o recipiente a presión, en el
que el patrón de pulverización puede ser reproducible. (Ullah, Wang, Chang, Wiley, &
San, 2009)
En general, para el equipo a usarse en MADG deben considerarse ciertos factores que
influyen en el proceso, como: la velocidad del impulsor, la velocidad de las aspas o
cuchillas de mezclado, el tiempo y la velocidad de absorción de la humedad, volumen y
tamaño de las gotículas de dispersión, la posición del dispersor. (Saikh, 2012)
2.2.8.4. Proceso de manufactura.
Como su nombre indica, la granulación en seco activada por humedad (MADG,
Moisture Activated Dry Granulation), es un proceso en el que la humedad se utiliza para
activar la formación de gránulos (aglomeración), sin la necesidad de recurrir al calor
para secar los gránulos formados, como en el caso de la Granulación húmeda. La
formación de estos aglomerados húmedos obtenidos por MADG son consecuencia de
la mezcla y adición gradual de excipientes farmacéuticos comunes, el proceso se divide
en dos etapas: la aglomeración y la distribución de la humedad.
Excluyendo a la carga de API y excipientes, el tiempo de procesamiento real para el
proceso MADG para un lote en laboratorio (piloto) sólo es de 10-20 min, incluso para
un lote a escala comercial el tiempo es esencialmente el mismo. Por lo tanto,
aproximadamente en una hora el granulado final está listo para la compresión de la
tableta, encapsulación, o llenado de polvo. (Ullah, Wang, Chang, Wiley, & San, 2009)
20
Gráfica 2-4 Diagrama de flujo de proceso de MADG
(Ullah, Wang, Chang, Wiley, & San, 2009) – Cortesía de los autores
La esencia del proceso de MADG es añadir suficiente agua para conseguir la aglomeración,
sin añadir un exceso que requiera posteriormente una etapa de secado. Es igualmente
importante que se logre suficiente ampliación de tamaño de partícula para asegurar el flujo
de granulación satisfactoria y compactibilidad sin segregación.
2.2.8.5. Ventajas y desventajas de MADG.
En esencia, MADG es sólo una forma creativa de granulación húmeda, por lo tanto, no
existe preocupación regulatoria concebible, y aunque sus ventajas son muchas, no está
exento de algunas desventajas.
API Diluyente
Aglutinante
Agua
Mezcla de agente (s) de
absorción
Desintegrante (s)
Lubricante (s)
Etapa de Aglomeración
Absorción y distribución de humedad.
Premezcla en granulador Mezcla de 1-2 min
Granulación húmeda en granulador Dispersión de agua en mezclado 1-5 min
Mezclado en granulador de 1-2 min
Mezcla final. (Tamizar si es necesario)
Lubricación en granulador Mezcla de 0.5-2 min
Mezclado en granulador de 1-3 min
21
Tabla 2-7 Ventajas y desventajas de MADG
VENTAJAS DESVENTAJAS
Es un proceso sencillo, fácil y económico. Se puede perder parte del granulado durante
el proceso, por alta cizalla.
Aplicables a más de 90% de los procesos
que necesitan granulación (varias
industrias).
No aplicable para APIs sensibles a la
humedad, o con gran capacidad de absorción
de humedad.
Tiempo de procesamiento corto. Poca familiaridad con el proceso.
Pocas variables de control, lo que
determina menor necesidad de costos para
tecnología analítica de procesos (PAT).
Desconfianza hacia la adopción de la técnica
en la industria.
Aplicable a formulaciones de alta y baja
potencia, y también para formulaciones de
liberación modificada.
Produce gránulos con distribución de
tamaño de partícula más uniforme y con
excelentes propiedades reológicas.
Utiliza muy poca energía y recursos
(amigable con el ambiente).
Fuente: (Ullah, Moisture-Activated Dry Granulation, 2011) (Saikh, 2012)
2.2.8.6. Beneficios de MADG frente a la Granulación húmeda.
Sin duda el mayor beneficio obtenido al aplicar MADG es la menor inversión de tiempo,
costos y energía que se ocupa en el proceso, a diferencia de lo que ocurre en la GH. En
los diagramas a continuación se resumen las etapas de los dos procesos y sus diferencias:
Gráfica 2-5 Proceso tradicional de Granulación húmeda
(Thone, 2015)
SECADO
Solución
aglutinante
MEZCLA DISPERSIÓN
AMASADO MEZCLA
PRE-MEZCLA
TAMIZAJE
TAMIZAJE
TABLETEADO
22
Los recuadros anulados en el diagrama, son aquellas que se han optimizado para MADG a
partir de la granulación húmeda (GH).
Gráfica 2-6 Proceso de Granulación en seco activada por húmeda (MADG)
(Thone, 2015)
Tabla 2-8 Comparación de MADG vs. Granulación húmeda
MADG vs. GH Beneficios principales Beneficios secundarios
Baja cantidad de humedad
añadida (4 a 8 % del total). No requiere secado
Proceso más rápido, mayor
eficiencia, menores costos de
producción
Único equipo de producción
(granulador de alta cizalla)
Inversión y mantenimiento
más bajo
Aumento de eficiencia,
reducción de los costos de
producción.
No requiere cambio de equipo Reducción del tiempo de
manufactura
Desarrollo de producto más
rápido, sale más rápido al
mercado.
No se necesita molienda del
granulado
Menor cantidad de polvo
fino Mayor rendimiento
Baja compactación de la
tableta (común en presencia
de humedad
Baja tasa de rechazo de
tabletas
Mayores rendimientos, menor
costo
No presenta sobre ni sub
granulación. Menos lotes rechazados
Mayor aplicación de activos con
baja estabilidad.
Fuente: (Ullah, Moisture-Activated Dry Granulation, 2011)
2.2.9. Control de calidad de comprimidos.
El control de calidad de un fármaco representa el conjunto de parámetros estandarizados a
medir mediante ensayos y pruebas específicas, las cuales se encuentran descritas en
documentos o farmacopeas oficiales de cada país, o las cuales el país adopta como referencia.
Se garantiza la calidad de un producto, en base al cumplimiento de todas las especificaciones
descritas en documentos oficiales.
SECADO
Agua
MEZCLA
API, diluyente,
aglutinante
DISPERSIÓN
ACTIVACIÓN
HÚMEDA MEZCLA
Captador humedad
PRE-MEZCLA
TAMIZAJE
TAMIZAJE TABLETEADO
23
De acuerdo a la Farmacopea de los Estados Unidos (USP-37), adoptada en nuestro país
(Ecuador) como documento oficial, el control de calidad para formas sólidas de dosificación
ora, deben realizarse en tres estadios de su elaboración:
En materia prima
En proceso
En producto terminado (De la Cadena, 2013)
2.2.9.1. En materia prima.
Se realizan los ensayos especificados para cada materia prima, además de otros que el
proveedor o el analista consideren críticos e indispensables para su uso en la
formulación, de estos parámetros dependerá la eficiencia del proceso y la calidad del
producto terminado.
2.2.9.2. En proceso.
El control de calidad de comprimidos en el proceso de fabricación, se realiza en dos
sub-etapas, en el granulado y durante la compresión.
En el granulado:
a. Organolépticos
Aspecto, color, olor y sabor.
b. Físicos
Granulometría (tamaño de
partícula)
% Humedad
Ensayos reológicos
o Índice de Carr
o Índice de Hausner
o Velocidad de flujo
o Ángulo de reposo
c. Químicos
Uniformidad de contenido
d. Microbiológicos
Mesófilos aerobios totales
Mohos y levaduras
Patógenos
o Escherichia coli
o Pseudomonas aeruginosa
o Salmonella spp.
o Staphylococcus aureus
En compresión:
Para este control se requiere muestrear al inicio, medio y final del proceso de compresión.
a. Organolépticos
Aspecto, color, olor y sabor
b. Físicos
Peso promedio
Dureza
Desintegración
Friabilidad
24
2.2.9.3. En producto terminado.
Este control se realiza una vez concluida la etapa de compresión o de recubrimiento (si
aplica), tomando muestras al azar de todo el lote.
a. Organolépticos
Aspecto, color, olor y sabor
b. Físicos
Peso promedio
Dureza
Desintegración
Friabilidad
c. Geométricos
Largo o diámetro
Espesor
d. Químicos
Identificación del principio activo
Valoración del principio activo
Disolución (De la Cadena, 2013)
2.2.10. Cinética de disolución.
La cinética de disolución permite determinar la rapidez con que ocurren las reacciones
químicas, además nos permite conocer cómo pueden afectar las condiciones ambientales y
catalizadores.
Para que un fármaco se absorba y circule a través del sistema circulatorio debe liberarse y
disolverse a partir de la forma farmacéutica que lo contiene, por lo que influye directamente
en la velocidad y la cantidad absorbida del fármaco, y por ende en la seguridad y eficacia
del mismo. Al ser la disolución un parámetro importante para la mayoría de las formas
farmacéuticas sólidas, puede evaluarse a través de una “Prueba de disolución” o un “Perfil
de disolución”.
2.2.10.1. Prueba de disolución
La disolución es el proceso mediante el cual un sólido se disuelve, y al fragmentarse las
partículas sólidas pasan a ser moléculas dispersas en un fluido. La prueba de disolución
está controlada por la afinidad entre el sólido y el disolvente. (Girard, 2015)
Gráfica 2-7 Diagrama del proceso de disolución de formas farmacéuticas sólidos.
(Avendaño, 2001)
25
a. Factores que afectan la velocidad de disolución del fármaco
La disolución del fármaco dependerá de las características fisicoquímicas del sólido a
disolver, y también del medio de disolución; adicionalmente existe influencia por parte
de los excipientes y de los factores tecnológicos utilizados para la elaboración de la forma
farmacéutica.
Factores que dependen del sólido (forma farmacéutica)
Solubilidad, depende de:
Naturaleza química
Polimorfismo
Impurezas
Superficie libre:
Tamaño de partículas
Porosidad
Factores que dependen del medio de disolución
Intensidad de agitación.
Temperatura
Composición del medio:
pH
Viscosidad
Tensión superficial
Sales u otros compuestos
Factores que dependen de la formulación del fármaco
Los excipientes que forman parte del comprimido influyen en la biodisponibilidad del
principio activo en el organismo.
Los diluyentes hidrosolubles mejoran las propiedades de disolución del fármaco.
Los desintegrantes hacen que las partículas presentan una mayor superficie de
contacto para disolver rápidamente.
El uso de agentes aglutinantes de alta viscosidad presenta un efecto antidesintegrante
en las formulaciones en las que se desea forma una película alrededor de las
partículas, disminuyendo así la velocidad de disolución del fármaco.
La mayoría de los lubricantes son de naturaleza hidrófoba, lo que hace que se retarde
la velocidad de disolución. Los lubricantes de alta viscosidad afectan en menor grado
la velocidad de disolución, en comparación con los lubricantes grasos de baja
viscosidad, ya que estos últimos recubren las partículas formando una fina película
continua que ocasiona la disminución de la disolución.
26
Factores que dependen de las condiciones de fabricación:
La velocidad de disolución también se ve influenciada por: el método de granulación a
utilizar, la granulometría, la forma de incorporación de los excipientes en la formulación,
la fuerza con la que se comprime el fármaco, el efecto del envejecimiento del fármaco
por un almacenamiento prolongado, el reproceso, la formación de complejos, y la
influencia de la forma farmacéutica. (Cid, 1992) (Aiache, 1983)
2.2.11. Perfil de disolución.
El perfil de disolución es la determinación experimental la velocidad (cantidad/tiempo) y
extensión (cantidad total), a la cual un fármaco se libera de la forma de dosificación. Los
perfiles de disolución se representan mediante curvas que caracterizan gráficamente el
proceso de disolución. (Arias, 1999)
Gráfica 2-8 Caracterización gráfica de un perfil de disolución
(Fuentes, 2015)
El perfil de disolución permite evaluar parámetros como:
a. El orden cinético de reacción
b. La constante de velocidad del proceso
c. El tiempo necesario para que se disuelva un determinado porcentaje del fármaco, tn%,
(t50%, t90%, etc).
d. Detectar y cuantificar tiempos de latencia.
e. Detectar cambios cinéticos durante el proceso de disolución
Cuando citamos la evaluación de un Perfil de disolución de un medicamento, nos referimos
a un estudio de bioequivalencia, ya que este es el único estudio que se lo puede realizar in-
vitro, y a un bajo costo. En la práctica, ayudan a asegurar la calidad y su uniformidad lote a
lote de un producto farmacéutico y a optimizar la forma de dosificación.
Un perfil de disolución se realiza muestreando del medio en el que se encuentran los
comprimidos a diferentes tiempos, con la finalidad de realizar comparaciones más valederas,
27
o formular preparados que vayan cumpliendo etapas de liberación del principio activo de
acuerdo a un plan bien definido, como sucede con los productos de liberación prolongada.
(Avendaño, 2001)
2.2.11.1. Comparación de los Perfiles de disolución
Los perfiles de disolución de dos medicamentos pueden considerarse similares en razón
de:
Similitud global de los perfiles
Similitud en cada punto temporal de disolución de la muestra.
Se puede realizar la comparación de perfiles de disolución utilizando un método
independiente de modelo (el más utilizado) o dependiente de modelo.
El modelo independiente es la forma más común para comparar los perfiles de
disolución, el cual usa el Factor de Diferencia f1 y el Factor de Similitud f2.
Factor de Diferencia f1: es una medida del error relativo entre las dos curvas a cada
tiempo, calcula la diferencia porcentual.
𝑓1 = [∑ (𝑅𝑡 − 𝑇𝑡)𝑛
𝑡−1
∑ 𝑅𝑛𝑡−1
] × 100
Si: f1 = 0 (perfiles idénticos)
f1 = 0 a 15 (perfiles similares)
f1 ≥ 0 (perfiles diferentes)
Factor de Similitud f2: Es el factor de aproximación de las curvas de disolución,
establece la medida de la similitud porcentual. Su fórmula se obtiene a partir de la
transformación de la raíz cuadrada reciproca logarítmica de la suma del error
cuadrado.
𝑓2 = 50𝑙𝑜𝑔 [1
[1 + (1𝑛) × ∑(𝑅𝑡 − 𝑇𝑡)2]
−0.5 × 100]
Si: f2 = 100 (perfiles idénticos)
f2 = 50 a 100 (perfiles similares)
f2 < 50 (perfiles diferentes)
En donde, para las 2 ecuaciones:
n, es el número de puntos de muestreo (85%+1)
Rt, es el valor de disolución de cada punto de muestreo para la formulación
de referencia en relación al tiempo
28
Tt, es el valor de disolución de cada punto de muestreo para la formulación
de prueba en el tiempo t. (Montejo, 2008) (FDA, 2015)
2.2.12. Estabilidad.
Capacidad de un principio activo o producto medicamentoso para mantener sus propiedades
originales de acuerdo a las especificaciones de calidad establecidas, en relación a su
identidad, concentración o potencia, pureza y apariencia física. Esta última característica es
especialmente útil cuando existe una manifestación de cambios en las otras características.
Cuando se refiere a la estabilidad en un período de tiempo, esta se denomina fecha de
caducidad. (Arias, 1999)
2.2.12.1. Factores que influyen en el deterioro de medicamentos.
Existen varios factores que pueden ser los causantes de la inestabilidad de un producto
farmacéutico, ya sea de sus propiedades organolépticas y/o las farmacológicas, así
tenemos:
a. Físicos y ambientales
pH: La velocidad de degradación de muchas drogas está estrechamente
relacionada con el pH.
Temperatura: La velocidad de reacción se duplica por cada 10 ºC que se aumenta
la temperatura.
Oxigeno-aire: Provoca descomposición oxidativa por reacciones en cadena
producidas por radicales libres o el oxígeno molecular.
Luz: La exposición a la luz (determinada longitud de onda) ocasionan reacciones
de degradación tales como oxido-reducción, cambios o modificaciones en los
anillos y polimerización de las moléculas. (Avendaño, 2001)
b. Químicos
Catálisis: Ocasionado generalmente por presencia de metales pesados.
Humedad-hidrólisis: Un porcentaje mínimo de humedad puede traducirse en un
daño muy grande, comúnmente promueve el desarrollo de microorganismos, y
la humedad del aire puede alterar rápidamente el aspecto.
Incompatibilidades: La incompatibilidad más frecuente es entre un API y algún
excipiente, aunque también se puede dar entre principio activo, excipientes y el
material de envase. (Avendaño, 2001)
c. Microbiológicos y enzimáticos
La presencia de microorganismos en un producto medicamentoso, independiente de
poner en duda la calidad, ocasionaría un riesgo inminente para el paciente, ya que afecta
directamente con la conservación y estabilidad del mismo. (FDA, 2015)
29
2.2.12.2. Método de Arrhenius.
Este método está influenciado directamente por la temperatura sobre la velocidad de
reacción, en donde se establece que las moléculas que tienen energía en exceso sobre
un determinado nivel de energía conocido como energía de activación, son las que
intervienen en la reacción, y la magnitud de dicha energía de activación. Este es un
método permite conocer con alto grado de exactitud cuál es el tiempo de vida útil del
producto en estudio.
El efecto de la temperatura en la constante de velocidad, K, viene indicada por la
ecuación de Arrhenius:
𝐾 = 𝐴𝑒−𝐸𝑎𝑅𝑇
La posibilidad de que las moléculas adquieran energía de activación adicional por el
choque entre ellas debido a la influencia de la temperatura, está determinada por un
proceso denominado “Garreth”, el cual se determina tomando modificando
logarítmicamente la ecuación Arrhenius, así:
ln 𝐾 = ln 𝐴 −𝐸𝑎
𝐸𝑇
Donde, para las 2 ecuaciones:
K: Constante de velocidad (dependiente de la temperatura)
A: Frecuencia de colisión molecular
Ea: Entalpía o energía de activación (J/mol)
R: Constante de gases (8,3143 J·K-1·mol-1)
T: Temperatura absoluta (ºK)
La ecuación de Arrhenius, permite graficar la constante de velocidad de degradación en
función del inverso de la temperatura, para determinar el período de vida útil de un
producto. (Aguilar, 2015)
Gráfica 2-9 Gráfica logarítmica de la ecuación de Arrhenius
(Avendaño, 2001)
30
2.2.13. Antiinflamatorios no esteroidales (AINEs).
Los antiinflamatorios no esteroidales, conocidos como AINEs, se encuentran entre el grupo
de fármacos ampliamente utilizados a nivel mundial.
Los AINEs son inhibidores de la Ciclooxigenasa (COX1 y COX2), y tienen propiedades
antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas. (Parker, 2006)
2.2.13.1. Generalidades.
Para comprender el efecto antiinflamatorio de los AINEs, es necesario considerar cual
es el mecanismo de la inflamación.
Inflamación
La inflamación es una reacción compleja que se lleva a cabo en el tejido conjuntivo
vascularizado ante un estímulo negativo endógeno o exógeno. El objetivo de esta
reacción es dar una respuesta protectora a los tejidos del organismo ante una irritación
o lesión.
La inflamación presenta tres fases:
La inflamación aguda es una respuesta instantánea del organismo ante una
agresión.
La fase subaguda de la inflamación se presenta por horas o hasta días.
La inflamación crónica es aquella que se mantiene durante un tiempo prolongado
(semanas, meses o años). (Trejo, 2010)
2.2.13.2. Efecto farmacológico de los AINEs
Todos los efectos farmacológicos de estos fármacos están relacionados con la acción
primaria, la cual corresponde a la inhibición de la ciclooxigenasa (COX) y
consecuentemente la inhibición de la producción de prostaglandinas y tromboxanos.
Los efectos farmacológicos más relevantes de los AINEs son:
Analgésico: Ayudan contra el dolor de intensidad media o moderada.
Antiinflamatorio: Como resultado del descenso de PGE 2 y PGI 2 disminuirá el
eritema y el edema.
Antipirético: La elevación de la temperatura corporal o pirexia, puede producirse de
dos maneras, hipertermia y fiebre. Estos fármacos son efectivos en ambos casos.
Otros efectos: Algunos AINES disminuyen la agregación plaquetaria, a excepción
de la aspirina, este efecto es reversible. (Goodman, 1996)
En general, los AINEs producen una modulación del proceso de inflamación, inhibiendo
la biosíntesis y liberación de algunos mediadores responsables de la inflamación, y
además son eficaces aliviando el dolor de mediana intensidad, ya que son capaces de
elevar el umbral de la sensación dolorosa.
31
2.2.13.3. Clasificación de AINEs
De acuerdo al grupo funcional de su estructura química, los AINEs se clasifican en:
Tabla 2-9 Clasificación de AINEs
GRUPO FARMACOLÓGICO PRINCIPIO ACTIVO
Derivados del ácido acetil salicílico
(salicilatos) Aspirina, Mesalamina
Para-aminofenoles Acetaminofén
Ácido acético indol Indometacina, Etodolaco,
Acemetacina
Ácido heteroarilacético Tolmetin, Diclofenaco, Ketorolaco,
Aceclofenaco
Ácido arilpropionico Iburpofeno, Naproxeno,
Ketoprofeno, Fenoprofeno
Fenamatos (ácido antranílico) Ácido fenamico, Etofenamato
Ácido enólico (oxicam) Piroxicam, Tenoxicam, Meloxicam
Pirazolidinediones (pirazolonas) Fenilbutazona, Dipirona, Metamizol
Alcalonas Nabumetona
Sulfonanilida Nimesulida
Furanonas Rofecoxib, Mebecoxib, Celecoxib
Fuente: (Trejo, 2010)
2.2.14. Naproxeno sódico.
El Naproxeno sódico es la forma de sal sódica del Naproxeno, pertenece a los fármacos anti-
inflamatorios no esteroideos (AINEs), y es un analgésico antiinflamatorio, pero también
presenta propiedades antipiréticas.
2.2.14.1. Estructura y propiedades fisicoquímicas.
Gráfica 2-10 Naproxeno sódico
(RxList, 2015)
Fórmula molecular: C14H13NaO3
CAS: 22204-53-1
Nombre químico: Sódico (2S)-2-(6-metoxi-2-naftil) propanóico
32
Masa molecular: 252.24 g/mol
Punto de fusión: 155 °C
LogP: 3.18
pKa: 4.15
BSC: Altamente soluble – Altamente permeable
Aspecto: Polvo cristalino
Color: Blanco
Olor: Prácticamente inodoro
Solubilidad: Soluble en agua (15.9 mg/L at 25 °C) y cloroformo, escasamente
soluble en alcohol; ligeramente soluble en éter. (PubChem, 2015)
2.2.14.2. Mecanismo de acción.
El Naproxeno sódico actúa mediante el bloqueo de cicloxigenasas, consecuentemente
se disminuye la síntesis de prostaglandinas, mediadores de la inflamación. Sin embargo,
como otros AINEs, el mecanismo de acción exacto aún no está completamente
determinado. No deprime el sistema nervioso central, por no ser narcótico ni inductor
del metabolismo enzimático.
Gráfica 2-11 Mecanismo de acción del Naproxeno sódico
(Samaniego, Fundamento de Farmacologia Médica (2da ed.), 1981)
2.2.14.3. Propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas
Farmacodinámica
Grupo farmacoterapéutico: Antiinflamatorio, derivado del Ácido propiónico.
Código ATC: M01AE
Naproxeno sódico es un antiinflamatorio no esteroideo, relacionado
químicamente con el grupo de los ácidos arilpropiónicos, presentando, además de
su elevada actividad antiinflamatoria, propiedades analgésicas y antipiréticas
notables.
33
Farmacocinética
Tabla 2-10 Farmacocinética de Naproxeno sódico
PARÁMETRO
FARMACOCINÉTICO DATOS
Biodisponibilidad in vivo 95 %
Alcanza niveles plasmáticos
máximos 1 -2 horas
Volumen de distribución 0.16 l/kg
Vida media plasmática 12 – 17 horas
Eliminación es aprox. 95% de la dosis a través de la orina
Metabolito inalterado 6-0-desmetil Naproxeno
Fuente: (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, 2015)
2.3. Fundamentación legal
CONSTITUCION DE LA REPUBLICA DEL ECUADOR
Asamblea constituyente, 2008
Art. 3.- Son deberes primordiales del Estado.
Numeral 1: Garantizar sin discriminación alguna el efectivo goce de los derechos
establecidos en la Constitución y en los instrumentos internacionales, en particular la
educación, la salud, la alimentación, la seguridad social y el agua para sus habitantes.
Art. 32.- La salud es un derecho que garantiza el Estado, cuya realización se vincula al
ejercicio de otros derechos, entre ellos el derecho al agua, la alimentación, la educación,
la cultura física, el trabajo, la seguridad social, los ambientes sanos y otros que sustentan
el buen vivir.
Por lo tanto, establece que la salud es un derecho que garantiza el Estado, cuya
realización se vincula al ejercicio de otros derechos que se sustentan en el buen vivir.
Art. 363.- El estado será responsable de:
Numeral 7: Garantizar la disponibilidad y acceso a medicamentos de calidad, seguros
y eficaces, regular su comercialización y promover la producción nacional y la
utilización de medicamentos genéricos que respondan a las necesidades
epidemiológicas de la población. En el acceso a medicamentos, los intereses de la salud
pública prevalecerán sobre los económicos y comerciales.
LEY ORGÁNICA DE SALUD
Ley 67, Registro Oficial Suplemento 423
22 de Diciembre del 2006
34
Art. 6.- La autoridad sanitaria nacional, sus competencias y responsabilidades Numeral
18: Regular y realizar el control sanitario de la producción, importación, distribución,
almacenamiento, transporte, comercialización, dispensación y expendio de alimentos
procesados, medicamentos y otros productos para uso y consumo humano; así como los
sistemas y procedimientos que garanticen su inocuidad, seguridad y calidad, a través del
Instituto Nacional de Higiene y Medicina Tropical Dr. Leopoldo Izquieta Pérez y otras
dependencias del Ministerio de Salud Pública
Art. 154.- El Estado garantizará el acceso y disponibilidad de medicamentos de calidad
y su uso racional, priorizando los intereses de la salud pública sobre los económicos y
comerciales. Promoverá la producción, importación, comercialización, dispensación y
expendio de medicamentos genéricos con énfasis en los esenciales, de conformidad con
la normativa vigente en la materia. Su uso, prescripción, dispensación y expendio es
obligatorio en las instituciones de salud pública.
Art. 157.- La autoridad sanitaria nacional garantizará la calidad de los medicamentos
en general y desarrollará programas de farmacovigilancia y estudios de utilización de
medicamentos, entre otros, para precautelar la seguridad de su uso y consumo.
Además, realizará periódicamente controles post registro y estudios de utilización de
medicamentos para evaluar y controlar los estándares de calidad, seguridad y eficacia y
sancionar a quienes comercialicen productos que no cumplan dichos estándares,
falsifiquen o adulteren los productos farmacéuticos.
REGISTRÓ OFICIAL N° 486
Órgano del Gobierno del Ecuador
Quito, 7 de Julio del 2011
TÍTULO IV – Capítulo I
Art. 21.- El Químico Farmacéutico o Bioquímico Farmacéutico es el responsable de
velar por la aplicación de las normas vigentes de interés en salud pública, en lo que
respecta a la fabricación, acondicionamiento, almacenamiento, control y distribución de
los medicamentos, es decir, vigilar el cumplimiento del presente Reglamento de Buenas
Prácticas de Manufactura.
POLÍTICA NACIONAL DE MEDICAMENTOS
Consejo Nacional de Salud, Octubre de 2006
Comisión Nacional de Medicamentos e Insumos – Manual de procedimientos
En los objetivos, están: Incentivar la producción nacional de materia prima y
especialidades farmacéuticas, insertando al sector industrial en un vigoroso proceso de
investigación y desarrollo, que fortalezca al sector farmacéutico ecuatoriano.
35
CAPÍTULO III
3. METODOLOGÍA
3.1. Diseño de la investigación
El presente estudio es de carácter bibliográfico y experimental.
En la parte bibliográfica se caracteriza, formula y determina el proceso de manufactura de
comprimidos de Naproxeno sódico de 550 mg a través de la “Granulación en seco activada
por humedad” (MADG), mientras que para la parte experimental se elaboran lotes piloto, en
los cuales se efectúan ensayos cuantitativos para evaluar la calidad y equivalencia
farmacéutica entre sí, y con el medicamento innovador, a través de la estadística inferencial
y descriptiva de los resultados obtenidos.
3.2. Población y muestra
Para este estudio se elaboraron 6 lotes piloto:
Tres lotes de 1.0 kg (c/u) de granulado elaborado por Granulación húmeda
convencional, para obtener aproximadamente 1350 comprimidos de Naproxeno
sódico.
Tres lotes de 1.0 kg (c/u) de granulado elaborado por Granulación seca activada por
húmeda (MADG), para obtener aproximadamente 1350 comprimidos de Naproxeno
sódico.
3.3. Diseño experimental
3.3.1. Etapas de investigación.
Este proyecto experimental consta de cuatro etapas:
3.3.1.1. Etapa bibliográfica.
Debido a que la “Granulación en seco activada por humedad” (MADG – Moisture
Activated Dry Granulation) es una técnica novedosa en la industria farmacéutica
ecuatoriana, se investigó las necesidades infraestructurales, de materia prima, de
manufactura, y de metodologías para los ensayos de control de calidad.
3.3.1.2. Etapa de manufactura
Se formula y fabrica a través de la Granulación húmeda y MADG comprimidos de
Naproxeno sódico de 550 mg de potencia; pesando, tamizando y mezclando los
diferentes excipientes con el API, siguiendo una secuencia y tiempo establecidos para
las diferentes metodologías de granulación, particularmente para la GH se realiza una
etapa de secado y molienda posterior al granulado. Posteriormente se realiza el
tableteado y recubrimiento, y finalmente el proceso de empacado, previa aprobación de
los controles en proceso y control de calidad.
36
Fórmula unitaria para MADG (Granulación en seco activada por humedad)
Tamaño del lote: 1,0 Kg, aproximadamente 1350 comprimidos con 550 mg de
Naproxeno Sódico, y peso final del núcleo del comprimido (comprimido sin
recubrimiento) 740 mg.
Tabla 3-1 Fórmula unitaria para Granulación seca – activada por humedad (MADG)
COMPONENTES FUNCIÓN mg/Tab. %
Naproxeno Sódico Principio activo 573,00 77,43
Celulosa Microcristalina (Avicel PH 112) Diluyente 87,00 11,76
Povidona K30 (Kollidón K30) Aglutinante 52,00 7,03
Croscarmelosa sódica Desintegrante 20,00 2,70
Estearato de Magnesio Lubricante 4,00 0,54
Dióxido de silicio coloidal Deslizante 4,00 0,54
Agua Purificada Fluido de granulación 30,00 4,05
Peso total del comprimido 740,00 100,00
Elaborado por: L. Calero Almeida
Fórmula unitaria para GH (Granulación Húmeda)
Tamaño del lote: 1,0 Kg, aproximadamente 1350 comprimidos con 550 mg de
Naproxeno Sódico, y peso final del núcleo del comprimido (comprimido sin
recubrimiento) 740 mg.
Tabla 3-2 Fórmula unitaria para Granulación humedad (GH)
COMPONENTES FUNCIÓN mg/Tab. %
Naproxeno Sódico Principio activo 573,00 77,43
Celulosa Microcristalina (Avicel PH 102) Diluyente 92,00 12,43
Povidona K30 (Kollidón K30) Aglutinante 37,00 5,00
Croscarmelosa sódica Desintegrante 30,00 4,05
Estearato de Magnesio Lubricante 4,00 0,54
Dióxido de silicio coloidal Deslizante 4,00 0,54
Agua Purificada Fluido de granulación 222,00 30,00
Peso total del comprimido 740,00 100,00
Elaborado por: L. Calero Almeida
La formulación detallada en la Tabla 3-3 se utilizó para recubrir los 6 lotes elaborados por
las dos metodologías de granulación, GH y MADG.
37
Tabla 3-3 Fórmula unitaria de recubrimiento para MADG y GH
INGREDIENTES FUNCIÓN mg/Tab
Opadry® White OY-S 7322 Recubrimiento 36.00
Alcohol Potable 96% * Vehículo 244.00
FD&C Blue # 2 HT 30%-36% (azul #2) Colorante 1.10
Agua Purificada * Vehículo 27.00
Elaborado por: L. Calero Almeida
*: El agua y alcohol son vehículos que no se los considera como excipientes de la formulación,
ya que en el proceso de recubrimiento se evaporan y se eliminan.
3.3.1.3. Control de calidad
Para determinar la influencia de la metodología de granulación (MADG y GH) utilizada
para elaborar comprimidos de Naproxeno sódico, se realizarán los ensayos de control
de calidad en las etapas de granulación, tableteado y producto terminado.
Y para demostrar la intercambiabilidad in-vitro de los comprimidos elaborados por
MADG con los elaborados por GH, y con el medicamento innovador (Apronax® 550
mg comprimidos recubiertos), se realizarán perfiles de disolución para las tres muestras,
los resultados serán evaluados a través del factor de intercambiabilidad farmacéutica
f1/f2.
3.3.1.4. Estabilidad
Para comprobar si el tipo de granulación no afecta la estabilidad del producto terminado,
se realiza un estudio de envejecimiento acelerado, sometiendo el producto debidamente
empacado, a tres condiciones de temperatura diferentes, para determinar el período de
vida útil del medicamento a través del método de Arrhenius.
Condiciones de estabilidad acelerada:
20°C y 70% de HR
30°C y 70% de HR
40°C y 70% de HR
3.3.2. Matriz operacional de variables.
3.3.2.1. Variables independientes.
Formulaciones
o Granulado y comprimidos de Naproxeno sódico elaborados por MADG
o Granulado y comprimidos de Naproxeno sódico elaborados por GH
Condiciones de estabilidad, temperatura: 20, 30 y 40 °C
38
3.3.2.2. Variables dependientes.
Controles en granulado en proceso
o Índice de Carr
o Índice de Hausner
o Velocidad de flujo
Controles en producto terminado
o Desintegración
o Dureza
o Valoración del principio activo.
o Disolución
Perfil de disolución (f1/f2)
Estabilidad
o Cantidad de principio activo valorado en estabilidad.
3.3.3. Técnicas e instrumentos de recolección de datos.
Para la recolección de datos en los ensayos de granulación, y producto terminado se utilizó
instrumentos y equipos de medición propios para cada variable en estudio.
3.3.3.1. Materiales.
De laboratorio
o Mortero
o Vasos de precipitación
o Pipetas
o Balones aforados
o Varilla de agitación
o Espátula
Equipos de Laboratorio
o Balanza analítica (Mettler Toledo MID-05)
o Tamices (N° de malla #20)
o Estufa (MERMMET)
o Mezclador semi-industrial (Kitchen-AID)
o Tableteadora (PICCOLA BN° 105)
o Friabilador (ERWEKA TA-2313)
o Durómetro digital automático (ERWEKA TBH 125)
o Disolutor (PHARMATEST PTWS100D)
o Desintegrador (PHARMATESTPTZ-S)
o Balanza de luz halógena (KERN MLS-N)
39
o Juego de tamices analíticos (AS 200 Control)
o Espectrofotómetro UV/Visible
o Bombo de recubrimiento CIP
o Variador de velocidades (SIEMENS)
o Bomba peristáltica (WATSON MARLOW 520S)
o Estufas (x2) (MERMMET - Estabilidad acelerada)
Materias primas
o Naproxeno Sódico (Principio activo)
o Celulosa Microcristalina (Avicel PH 112)
o Celulosa Microcristalina (Avicel PH 102)
o Povidona K30 (Kollidon K30)
o Croscarmelosa sódica
o Estearato de Magnesio
o Dióxido de silicio coloidal (Aerosil 200)
o Agua Purificada
o Opadry White OY- S 7322
o FD&C Blue #2 HT 30% - 36% (azul #2)
o Alcohol potable 96%
Reactivos Químicos
o Metanol
o Agua purificada
o Fosfato monobásico de sodio
o Fosfato dibásico de sodio anhidro
o Hidróxido de sodio (NaOH)
o Acetonitrilo HPLC
o Ácido acético glacial
3.3.3.2. Métodos
a. Metodología para el control de calidad de materia prima
Todas los ensayos y metodologías para el control de calidad de la materia prima que se
utilizará para elaborar comprimidos de Naproxeno sódico de 550 mg, están descritos en la
USP-37. 2014 (United States Pharmacopea). (USP-37, 2014)
Principio activo
Ensayos organolépticos
o Color, olor y aspecto.
40
Ensayos físicos
o Solubilidad
Tomar muestras de 0,5 gramos aproximadamente y colocar en tubos de ensayo,
determinar la solubilidad para cada solvente detallado en la USP.
o Porcentaje de humedad
Se realiza “Pérdida por secado” en Balanza de luz halógena (KERN MLS-N).
Tomar una muestra de 5,0 gramos aproximadamente, tamizarla por malla #30 y
colocar en el platillo de la balanza, accionar el equipo. Registrar el resultado
obtenido.
Ensayos químicos
o Identificación – Por cromatografía líquida de alta eficiencia (HPLC) – USP 37
El tiempo de retención del pico principal en el cromatograma de la Preparación de
valoración se corresponde con el del cromatograma de la Preparación del estándar,
según se obtienen en la Valoración, registrar los espectros obtenidos.
o Valoración – Por cromatografía líquida de alta eficiencia (HPLC) – USP 37
Fase móvil: Preparar una mezcla desgasificada de acetonitrilo, agua y ácido acético
glacial (50:49:1), de ser necesario ajustar el pH a 2,75.
Disolvente: Preparar una mezcla de acetonitrilo y agua (90:10).
Preparación del estándar: Pesar con exactitud 30,0 mg de ER de Naproxeno sódico
USP (99,5% de pureza), transferir a un balón volumétrico de 50 ml, agregar 30 ml
de y disolver con fase móvil, mezclar hasta homogeneidad. Concentración de la
solución estándar: 0,6 mg/ml
Preparación de valoración: Pesar 300,0 mg de Naproxeno sódico (principio activo)
y transferir a un balón volumétrico de 10,0 ml, agregar 6 ml de disolvente, y mezclar
y sonicar por 15 minutos, dejar enfriar el balón hasta temperatura ambiente, aforar
a volumen con la misma solución. Tomar 1,0 ml del volumen de la solución
preparada y llevar a un balón volumétrico de 50 ml, disolver y aforar con fase móvil,
mezclar. Realizar 3 repeticiones con la metodología detallada. Concentración final
de la solución: 0,6 mg/ml.
Sistema cromatográfico:
Detector: 254 nm
Flujo: 1,2 ml/min.
Fase estacionaria: Columna o Cartucho C18 5µm (125x4) mm
Volumen de inyección: 5 ml
Temperatura de la columna: 30°C ± 2°C
Temperatura de la muestra: 25°C ± 2°C
41
Procedimiento: inyectar por separado en el cromatógrafo volúmenes iguales
(aproximadamente 5,0 ml) de la Preparación estándar y de la Preparación de
valoración, registrar los cromatogramas y medir las áreas correspondientes a los
picos principales. Calcular la cantidad de Naproxeno sódico (C14H13NaO3) en
porcentaje.
Cálculos:
% 𝑁𝑎𝑝𝑟𝑜𝑥𝑒𝑛𝑜 𝑠ó𝑑𝑖𝑐𝑜 =𝐴𝑚 × 𝐶𝑠𝑡 × 𝑓𝑑𝑚
𝐴𝑠𝑡 × 𝑃𝑚× 100
En donde:
Am = Área de la muestra
Ast = Área del estándar
Cst = Concentración del estándar (mg/ml)
Pm = Peso de la muestra (mg)
fdm = Factor de disolución de la muestra
Tabla 3-4 Especificaciones del control de calidad de Naproxeno sódico, según USP-37
ENSAYO REFERENCIA ESPECIFICACIONES
1. DESCRIPCIÓN Y SOLUBILIDAD
USP Vigente
Polvo cristalino de color blanco a cremoso.
Soluble en agua y en metanol;
moderadamente soluble en alcohol; muy
poco soluble en acetona, prácticamente
insoluble en cloroformo y tolueno.
2. IDENTIFICACIÓN USP Vigente A: El espectro de absorción IR de la muestra
se corresponde con el del estándar.
3. PÉRDIDA POR SECADO USP Vigente No pierde más de 1,0 % de su peso.
4. VALORACIÓN
USP Vigente
98,0% - 102,0% de Naproxeno sódico
(C14H13NaO3)
5. LÍMITES MICROBIOLÓGICOS
USP Vigente
Aerobios mesófilos totales < 200 u.f.c./g
Mohos y levaduras < 20 u.p./g
Escherichia coli Ausencia
Staphylococcus aureus Ausencia
Pseudomonas aeruginosa Ausencia
Salmonella spp. Ausencia
Fuente: (USP-37, 2014)
Excipientes
Para el control de calidad de los excipientes utilizados en las dos formulaciones (MADG y
GH) los procedimientos analíticos descritos en las monografías de la USP-37.
b. Metodología de control de calidad en proceso.
El control de calidad en proceso se realiza para las etapas de granulación, compresión y
recubrimiento.
42
En el granulado
Se toma una muestra de 100 g (muestreo significativo) del granulado obtenido, y se divide
de acuerdo a la necesidad de cada ensayo.
Ensayos organolépticos
o Color: Se observa uniformidad del color.
o Olor: Característico del principio activo.
o Sabor: Amargo característico
o Aspecto: Gránulos de tamaño uniforme, sin presencia de partículas extrañas.
Ensayos físicos
o Determinación de % humedad (durante el granulado)
Se realiza “Pérdida por secado” en Balanza de luz halógena (KERN MLS-N).
Tomar una muestra de 5 gramos, tamizarla por malla #30 y colocar en el platillo de
la balanza, accionar el equipo. Registrar el resultado obtenido.
o Tamaño de partícula
“Granulometría” con Juego de tamices analíticos (AS 200 Control).
Preparar el equipo, pesar cada tamiz (peso inicial, Po), armar el juego de tamices
desde el tamiz de menor número de malla, hasta el tamiz con mayor número de
malla. Tomar una muestra de aproximadamente 15 gramos (peso de la muestra,
Pm), colocar en el juego de tamices armados y accionar el equipo, finalizado el
ensayo, realizar el pesaje de cada tamiz con el granulado en cada uno (peso final,
Pf).
%𝑡𝑎𝑚𝑖𝑧 𝑛 =(𝑃𝑓 − 𝑃𝑜) × 100
𝑃𝑚
Ensayos reológicos
Para los ensayos reológicos se precede de la siguiente manera:
Pesar 10 g del granulado obtenido en la mezcla final (m)
Colocar en una probeta y tomar el volumen inicial (Vo)
Golpetear la probeta contra una superficie plana, un total de 40 veces
Anotar el volumen apelmazado obtenido (Vf).
Procesar los datos obtenidos, calcular la densidad aparente y la densidad
apelmazada.
𝛿𝑎𝑝𝑎𝑟𝑒𝑛𝑡𝑒 =𝑚
𝑉𝑜
𝛿𝑎𝑝𝑒𝑙𝑚𝑎𝑧𝑎𝑑𝑎 =𝑚
𝑉𝑓
43
o Índice de Carr (IC). - Especificación del grado de fluidez
𝐼𝐶 = 𝛿𝑎𝑝𝑒𝑙𝑚𝑎𝑧𝑎𝑑𝑎 − 𝛿𝑎𝑝𝑎𝑟𝑒𝑛𝑡𝑒
𝛿𝑎𝑝𝑒𝑙𝑚𝑎𝑧𝑎𝑑𝑎× 100
Tabla 3-5 Escala de Fluidez del Índice de Carr
VALOR DEL ÍNDICE
DE CARR
CARACTERÍSTICA DE
FLUIDEZ
5 – 15 Excelente
12 – 18 Buena
18 – 21 Aceptable
21 – 35 Pobre
33 – 38 Muy pobre
Mayor 40 Extremadamente pobre
Fuente: (De la Cadena, 2013)
o Índice de Hausner (IH). - Relación empírica del grado de compresibilidad del
granulado.
𝐼𝐻 =𝑉𝑜
𝑉𝑓
Tabla 3-6 Escala de compresibilidad del Índice de Hausner
VALOR DEL ÍNDICE DE
HAUSNER
CARACTERÍSTICA DE
FLUIDEZ
1.00 – 1.11 Excelente
1.12 – 1.18 Buena
1.19 – 1.25 Adecuada
1.29 - 1.34 Aceptable
1.35 – 1.45 Pobre
1.46 – 1.59 Muy pobre
Mayor a 1.60 Extremadamente pobre
Fuente: (De la Cadena, 2013)
o Velocidad de flujo. - Rapidez de movimiento de una cantidad determinada de
polvo.
Pesar aproximadamente 100 gramos del granulado
Colocar en un embudo de acero inoxidable (para simular el material del cual están
por lo general elaboradas las tolvas de alimentación o dosificación), tapando el
orificio de salida.
Con un cronómetro medir el tiempo que tarda el vaciarse el embudo. Registrar
este valor, y el comportamiento del granulado.
44
En la compresión
Ensayos organolépticos
o Aspecto, color, olor y sabor.
Ensayos físicos en compresión (USP-37, 2014)
o Características geométricas. - Con un “Pie de rey” se mide el espesor y diámetro
de al menos 5 tabletas.
o Control de peso. - Tomar una muestra de 20 comprimidos en total, al inicio, a la
mitad y al final de la compresión, pesar y registrar los datos obtenidos. El rango de
variación de peso, está determinado por el límite de variación de ± 5%, puesto que
el peso final del núcleo según formulación es de 740 mg.
Tabla 3-7 Variación permisible de peso medio en comprimidos
PESO MEDIO DIFERENCIA
130 mg o menos ± 10 %
130 – 324 mg ± 7,5 %
Más 324 mg ± 5 %
Fuente: (USP-37, 2014)
o Dureza. - Se utiliza un Durómetro digital automático ERWEKA TBH 125, el cual
va a determinar la presión que se ejerce a lo largo del diámetro, se expresa en Kgf.
o Friabilidad. - Se usa el Friabilador ERWEKA TA-2313, el cual determina la
calidad friable (desgaste de rodamiento, sacudida y abrasión) de los comprimidos
obtenidos.
o Desintegración. - El equipo a usarse es el Desintegrador PHARMATESTPTZ-S.
Colocar el medio de inmersión (por lo general se utiliza agua), adecuar hasta que
la temperatura llegue a 37 °C.
En cada canastilla del equipo colocar 1 comprimido (total 6 comprimidos), y a
continuación sobre el comprimido poner un disco protector.
Accionar el equipo y determinar el tiempo en el que se desintegra completamente
el comprimido. Este valor no debe sobrepasar los 15 minutos.
En recubrimiento
Ensayos organolépticos
o Aspecto, color, olor
Variación de peso. - El procedimiento es igual que para la etapa de compresión.
45
c. Metodología de control de calidad en producto terminado
Se realiza los mismos ensayos organolépticos y físicos que los descritos en el control de
calidad en proceso.
Ensayos químicos (USP-37, 2014)
o Valoración
Preparación del estándar
Pesar en balanza analítica, el equivalente a 50,0 mg ± 0,1 mg Naproxeno sódico a
partir del estándar (corregir este valor con el porcentaje de pureza y agua).
Transferir a un balón de 100 ml, adicionar 50 ml de metanol, sonicar por 10
minutos en el ultrasonido, aforar con metanol grado análisis.
Transferir una alícuota de 10 ml de esta solución a un balón de 50 ml, aforar con
metanol.
Leer en el espectrofotómetro a 332 nm. Utilizar metanol como blanco.
Preparación de la muestra
Pesar 20 tabletas en una balanza analítica, calcular el peso promedio de las tabletas
y triturarlas en un mortero de porcelana hasta polvo fino.
Pesar el equivalente a 50,0 mg ± 0,1 mg de Naproxeno sódico, transferir a un
balón volumétrico de 100 ml, adicionar 50 ml de metanol, agitar mecánicamente
por 5 minutos, después sonicar por 10 minutos, enfriar y aforar con la misma
solución, homogenizar.
Transferir una alícuota de 10 ml de la solución filtrada a un balón de 50 ml, y
aforar a con metanol.
Filtrar por filtro jeringa 0.45 µn una alícuota, para realizar las lecturas en
espectrofotómetro UV-vis.
Leer en el espectrofotómetro a 332 nm. Utilizar metanol como blanco.
Cálculos
% 𝑁𝑎𝑝𝑟𝑜𝑥𝑒𝑛𝑜 𝑠ó𝑑𝑖𝑐𝑜 =𝐴𝑚 × 𝑃𝑠𝑡 × 𝑓𝑑𝑚 × 𝑃𝑝 × %𝑃
𝐴𝑠𝑡 × 𝑃𝑚 × 𝑓𝑑𝑠𝑡 × 𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠
En donde:
Am = Absorbancia de la muestra
Ast = Absorbancia del estándar
Pst = Peso del estándar (mg)
Pm = Peso de la muestra (mg)
Pp = Peso promedio (mg)
%P = Porcentaje de pureza del estándar
fdst = Factor de disolución del estándar.
fdm = Factor de disolución de la muestra
Dosis = Dosis declarada de Naproxeno sódico (mg)
46
o Disolución
Preparación del estándar
Pesar en balanza analítica, el equivalente a 60,0 mg ± 0,1 mg Naproxeno sódico a
partir del estándar (corregir este valor con el porcentaje de pureza y agua).
Transferir a un balón de 100 ml, adicionar 50 ml de solución buffer de fosfato pH
7,4; sonicar por 10 minutos en el ultrasonido, aforar con solución buffer de fosfato
pH 7,4.
Transferir una alícuota de 10 ml de esta solución a un balón de 50 ml, aforar con
solución buffer de fosfato pH 7,4.
Leer en el espectrofotómetro a 332 nm. Utilizar buffer de fosfato pH 7,4 como
blanco.
Preparación de la muestra
Preparar el equipo: Disolutor (PHARMATEST PTWS100D)
En cada vaso colocar la cantidad del medio de disolución, descrito en las
condiciones del ensayo.
Colocar en cada vaso (x6) 1 tableta de Naproxeno sódico 550 mg previamente
pesada en cada uno de los vasos y realizar la disolución bajo las condiciones
descritas a continuación:
Tabla 3-8 Condiciones para ensayo de Disolución - Etapa ácida
Medio: Buffer de fosfato pH 7,4.
Volumen: 900 ml
Velocidad: 50 rpm
Tiempo del ensayo: 45 minutos
Aparato 2: Paleta
Temperatura del medio: 37ºC ± 0,5ºC
Fuente: (USP-37, 2014)
Finalizado el tiempo, tomar 20 ml de muestra de cada vaso.
Transferir de esta muestra, una alícuota de 10 ml a un balón volumétrico de 50 ml
y aforar con solución Buffer de fosfato pH 7,4.
Filtrar con filtro jeringa de 0,45 m previo a realizar las lecturas.
Leer la absorbancia en el espectrofotómetro calibrado a 332 nm utilizando como
blanco Buffer de fosfato pH 7,4.
Cálculos
% 𝑁𝑎𝑝𝑟𝑜𝑥𝑒𝑛𝑜 𝑏𝑎𝑠𝑒 =𝐴𝑚 × 𝑃𝑠𝑡 × 𝑓𝑑𝑚 × 𝑃𝑝 × %𝑃
𝐴𝑠𝑡 × 𝑃𝑚 × 𝑓𝑑𝑠𝑡 × 𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠
47
En donde:
Am = Absorbancia de la muestra
Ast = Absorbancia del estándar
Pst = Peso del estándar (mg)
Pm = Peso de la muestra (mg)
Pp = Peso promedio (mg)
%P = Porcentaje de pureza del estándar
fdst = Factor de disolución del estándar.
fdm = Factor de disolución de la muestra
Dosis = Dosis declarada de Naproxeno base (mg)
Tolerancia: No menos de 80% (Q) de la cantidad declarada de Naproxeno sódico se
disuelve en 45 minutos.
Ensayos microbiológicos (USP-37, 2014)
Triturar hasta polvo fino 20 comprimidos de Naproxeno sódico de cada lote.
o Recuento de bacterias aerobias totales (RTMA)
Pesar 10 g de polvo fino de los comprimidos triturados.
Disolver en 90 ml de solución reguladora de fosfatos pH 7.2
Tomar una alícuota de 1 ml
Sembrar por la técnica de vertido en TSA.
Incubar A 37 ºC por 24 horas
Reportar el número de ufc/ml, en el caso de no haber crecimiento reportar < 10
ufc/ml.
En caso de haber crecimiento mayor al de la especificación, se realizará los ensayos para
microorganismos patógenos específicos, dichos procedimientos analíticos están descritos
en los capítulos generales de la USP 37.
Escherichia coli.
Pseudomonas aeruginosa
Staphylococcus aureus
Salmonella spp.
o Recuento de mohos y levaduras (RTCHL)
Pesar 10 g de polvo fino de los comprimidos triturados.
Disolver en 90 ml de solución reguladora de fosfatos pH 7.2
Tomar una alícuota de 1 ml.
Sembrar por la técnica de vertido en Sabouraud (SDA)
Incubar por 7 días a temperatura ambiente.
48
Reportar el número de ufc/ml, en el caso de no haber crecimiento reportar < 10
ufc/ml.
Perfil de disolución
El ensayo se realizará para los lotes elaborados por los dos tipos de granulación y para
el medicamento innovador (APRONAX®).
Metodología:
Para este ensayo se utiliza la misma metodología detallada en la prueba de disolución,
tanto para el estándar como para la muestra, a diferencia que durante el período de
disolución se muestrea a 5 tiempos (5, 15, 25, 35, 45 minutos) durante los 45 minutos
del ensayo.
De cada vaso del disolutor se muestrea 20,0 ml, de los cuales 10 ml tomados con pipeta
volumétrica y se lleva a un balón de 50 ml, aforar con solución buffer de fosfato pH
7,4 y agitar hasta homogenización.
Leer en el espectrofotómetro a 332 nm. Utilizar buffer de fosfato pH 7,4 como blanco.
Esta metodología se aplicará para los lotes problema, como para el medicamento
innovador.
Estudio de estabilidad (Método de Arrhenius)
El estudio se realizará por 3 meses, las condiciones serán:
o Condición 1: 20 °C de temperatura y 70±5% de humedad relativa
o Condición 2: 30 °C de temperatura y 70±5% de humedad relativa.
o Condición 3: 40 °C de temperatura y 70±5% de humedad relativa.
Metodología:
Se realizan los controles organolépticos, físicos y químicos de los lotes
elaborados, con la finalidad de obtener los datos iniciales, es decir a tiempo 0 para
considerarlos como referencia en el estudio.
Se procede a colocar una solución saturada de cloruro de sodio en los desecadores
que serán utilizados para conseguir las condiciones de humedad descritas para el
estudio, que se miden con un termohigrómetro, al introducir los desecadores en
las respectivas estufas.
Colocar las muestras que serán objeto del estudio de estabilidad dentro de los
desecadores, y controlar que estén a las condiciones anteriormente señaladas.
Tomar las muestras necesarias para el análisis a los 30, 60 y 90 días de los lotes
en evaluación. Analizar y obtener los resultados respectivos.
Realizar los cálculos necesarios para determinar el periodo de vida útil de los
productos por el método de Arrhenius, determinando el orden que sigue la cinética
de degradación del fármaco.
49
3.3.3.3. Descripción detallada del procedimiento de manufactura.
Granulación húmeda
Pesaje del principio activo y excipientes de acuerdo a la fórmula maestra (ANEXO
1)
Tamizaje por malla # 20 los excipientes y el principio activo por malla # 30.
Preparación de solución aglutinante:
Hervir el agua purifica, y dejar enfriar hasta 60 °C.
Mezclar el agua purificada con la Povidona K30 (Kollidón K30), hasta obtener
una solución homogénea sin grumos.
Mezcla 1:
Cargar en el Mezclador “Kitchen AID” el Naproxeno sódico, Celulosa
microcristalina (Avicel PH 102)
Mezclar por 10 minutos a 60 rpm, hasta obtener una mezcla homogénea entre el
principio activo y el excipiente intragranular.
Granulación de Mezcla 1
Con el mezclador accionado a 60 rpm, a la Mezcla 1, adicionar poco a poco la
solución aglutinante, se consigue un granulado bastante húmedo. Concluido el
amasado, mezclar por 5 minutos más para conseguir uniformidad de mezclado.
Etapa de secado:
Tamizar el granulado obtenido por malla # 15, en bandejas de papel Kraft, y
colocar en estufa Mermmet a 45 °C, hasta especificación de humedad: 2.0 - 3.0%
(punto crítico).
Descargar el granulado seco y tamizar por malla #20, para obtener un tamaño de
granulo homogéneo.
Mezcla 2:
Cargar el granulado seco y tamizado al mezclador bicónico, añadir el Dióxido de
silicio coloidal con la Crospovidona (Kollidon KCl), y mezclar por 15 minutos.
Mezcla final:
Adicionar a la Mezcla 2 el Estearato de magnesio y mezclar por a 35 rpm por 5
minutos.
Descargar el granulado obtenido y proceder con el tableteado
Proceso de compresión en Tableteadora Piccola
50
Tabla 3-9 Especificaciones para compresión
ENSAYOS ESPECIFICACIÓN UNIDADES
Apariencia Buena -.-
Peso medio 0,740 gramos
Límite superior – inferior 0,777 – 0.703 gramos
Dureza 14 - 18 Kgf.
Friabilidad máximo 0.5 %
Desintegración máximo 15 minutos
Elaborado por: L. Calero Almeida
Recubrimiento de los núcleos obtenidos en compresión
LA fórmula de recubrimiento está detallada en la Tabla 3-3 Fórmula unitaria de
recubrimiento para MADG y GH.
- Preparar una solución homogénea entre el Opadry y el alcohol potable de 96%,
con ayuda del agitador Silverson®
En la porción de agua purificada dispersar el colorante. Agregar esta preparación
a la solución de Opadry.
Mezclar a 1500 rpm por 15 minutos hasta homogeneidad.
Prepara el Bombo Multicota®, la bomba de presurización, el inyector de aire y
proceder a dispersar la laca preparada en los núcleos.
Tabla 3-10 Especificaciones para recubrimiento
ENSAYOS ESPECIFICACIÓN UNIDADES
Peso medio 0,777 gramos
Límite superior – inferior 0,800 - 0,753 gramos
Dureza 16 – 18 kgf
Diámetro 9.35 – 9.65 mm
Espesor 6.23 - 6.43 mm
Desintegración máximo 15 minutos
Elaborado por: L. Calero Almeida
Sellado en PVD/PVDC con respaldo de aluminio
Acondicionamiento en empaque secundario (caja de cartón calibre 14).
Granulación en seco activada por humedad (MADG)
Pesaje del principio activo y excipientes de acuerdo a la fórmula maestra (ANEXO
2).
Tamizaje por malla # 20 los excipientes y el principio activo por malla # 30.
Mezcla 1:
51
Cargar en el Mezclador “Kitchen AID” el Naproxeno sódico, Celulosa
microcristalina (Avicel PH 112), Povidona K30 (Kollidon K30).
Mezclar por 5 minutos a 60 rpm, hasta obtener una mezcla homogénea entre el
principio activo y los excipientes intragranulares.
Activación de Mezcla 1 por humedad:
Con el mezclador accionado a 80 rpm, a la Mezcla 1, atomizar la porción de agua
con flujo continuo, y controlando el tamaño de gotícula que se va generando sobre
el polvo en suspensión durante aproximadamente 5 minutos.
Terminada la atomización del agua, mezclar por 5 minutos más para conseguir
homogeneidad de la humedad.
Mezcla 2:
Sin detener la agitación, agregar el dióxido de silicio coloidal, agitar de 2 a 3
minutos más, hasta que se absorba la humedad en exceso.
A continuación, agregar la porción de Crospovidona (Kollidon KCL) y mezclar
en iguales condiciones por 10 minutos.
Mezcla final:
Descargar la mezcla 2 y colocar en mezclador bicónico, agregar el lubricante
(Estearato de magnesio), mezclar a 35 rpm por 5 minutos.
Proceso de compresión
Las especificaciones para compresión son las mismas que para la Granulación
húmeda. Referencia Tabla 3-9 Especificaciones para compresión con la finalidad de
cumplir con la equivalencia farmacéutica.
Recubrimiento
Para el recubrimiento se utiliza exactamente la misma formulación que para la
Granulación húmeda. Referencia:Tabla 3-3 Fórmula unitaria de recubrimiento para
MADG y GH y siguiendo el mismo procedimiento para la preparación de la laca de
recubrimiento.
Las especificaciones para el recubrimiento son las mismas que las descritas para la
Granulación húmeda. Referencia Tabla 3-10 Especificaciones para recubrimiento,
para cumplir con la equivalencia farmacéutica.
Sellado en PVD/PVDC con respaldo de aluminio
Acondicionamiento en empaque secundario (caja de cartón calibre 14).
3.3.4. Técnicas de procesamiento y análisis de datos
3.3.4.1. Diseño completamente al azar (DCA) de dos factores con varias sub-
muestras.
Para evaluar los atributos farmacéuticos de calidad, y estabilidad de los comprimidos de
Naproxeno sódico elaborados por los dos tipos de granulación (MADG y GH), se utiliza
52
un DCA de dos factores con repeticiones, que presenta un arreglo factorial 2x3 para los
tratamientos y bloques.
3.3.4.2. Tratamientos
Corresponden a los dos tipos de granulación utilizados para elaborar comprimidos de
Naproxeno sódico 550 mg.
F1: Granulación seca activada por humedad, MADG
F2: Granulación húmeda, GH
3.3.4.3. Bloques
Los bloques para este estudio se caracterizan de acuerdo al enfoque estadístico de las
variables independientes, considerando 3 repeticiones para cada caso.
Para cada arreglo de datos se realiza un análisis de varianza de dos factores con bloque
completamente al azar con repeticiones.
Para los ensayos de control en el proceso de granulado:
A: índice de Carr
B: índice de Hausner
C: velocidad de flujo.
Tabla 3-11 Ejemplo del arreglo de datos para la variable dependiente: índice de Carr (A)
TRATAMIENTOS
Tipos de Granulación
MADG (F1) GH (F2)
BL
OQ
UE
S
Índ
ice
de
Carr
(A
) Lote 1 F1L1A-R1
F1L1A-R2
F1L1A-R3
F2L1A-R1
F2L1A-R2
F2L1A-R3
Lote 2 F1L2A-R1
F1L2A-R2
F1L2A-R3
F2L2A-R1
F2L2A-R2
F2L2A-R3
Lote 3
F1L3A-R1
F1L3A-R2
F1L3A-R3
F2L3A-R1
F2L3A-R2
F2L3A-R3 MADG: Granulación seca activada por humedad; GH: Granulación húmeda; Rn: repetición
Elaborado por: L. Calero Almeida
Para los controles en producto terminado:
D: desintegración
E: dureza
F: valoración
G: disolución.
53
Tabla 3-12 Ejemplo del arreglo de datos para la variable dependiente: Desintegración (D)
TRATAMIENTOS
Tipos de Granulación
MADG (F1) GH (F2)
BL
OQ
UE
S
Des
inte
gra
ción
(D
)
Lote 1 F1L1D-R1
F1L1D-R2
F1L1D-R3
F2L1D-R1
F2L1D-R2
F2L1D-R3
Lote 2 F1L2D-R1
F1L2D-R2
F1L2D-R3
F2L2D-R1
F2L2D-R2
F2L2D-R3
Lote 3
F1L3D-R1
F1L3D-R2
F1L3D-R3
F2L3D-R1
F2L3D-R2
F2L3D-R3 MADG: Granulación seca activada por humedad; GH: Granulación húmeda; Rn: repetición
Elaborado por: L. Calero Almeida
Y para la estabilidad del producto, los bloques corresponden a las temperaturas a
las cuales se va a evaluar el envejecimiento acelerado a diferentes tiempos (tres
meses), pero utilizando el mismo arreglo de datos:
Tabla 3-13 Arreglo de datos para la evaluación de la estabilidad del producto.
TRATAMIENTOS
Tipos de Granulación
MADG (F1) GH (F2)
BL
OQ
UE
S
D T
emp
eratu
ra (
T)
20°C F1L1A-R1
F1L1A-R2
F1L1A-R3
F2L1A-R1
F2L1A-R2
F2L1A-R3
30°C F1L2A-R1
F1L2A-R2
F1L2A-R3
F2L2A-R1
F2L2A-R2
F2L2A-R3
40°C
F1L3A-R1
F1L3A-R2
F1L3A-R3
F2L3A-R1
F2L3A-R2
F2L3A-R3 MADG: Granulación seca activada por humedad; GH: Granulación húmeda; Rn: repetición
Elaborado por: L. Calero Almeida
3.3.4.4. Hipótesis
Hipótesis nula
Para los atributos farmacéuticos, de calidad y estabilidad de los comprimidos de
Naproxeno sódico, no debe haber diferencia significativa:
Entre las medias de los tratamientos.
Entre las medias de los bloques.
Entre los tratamientos y bloques.
54
Hipótesis alternativa
Para los atributos farmacéuticos, de calidad y estabilidad de los comprimidos de
Naproxeno sódico, hay diferencia significativa:
Entre las medias de los tratamientos.
Entre las medias de los bloques.
Entre los tratamientos y bloques.
55
CAPÍTULO IV
4. ANÁLISIS Y DISCUSIÓN DE RESULTADOS
4.1.Control de calidad de materia prima (principio activo)
4.1.1. Controles organolépticos.
Color: Blanco
Olor: característico
Aspecto: Polvo homogéneo cristalino.
4.1.2. Controles físicos.
Porcentaje de humedad
Peso inicial= 5,0314 gramos
%𝐻𝑢𝑚𝑒𝑑𝑎𝑑 = 0,1175 ≈ 0,12 %
Solubilidad
Tabla 4-1 Solubilidad de Naproxeno sódico
Solvente Resultado
Agua Soluble
Metanol Soluble
Acetona Poco soluble
Cloroformo Insoluble
Tolueno Insoluble
Elaborado por: L. Calero Almeida
4.1.3. Controles químicos.
Identificación de Naproxeno sódico
El tiempo de retención del pico principal del cromatograma del pico principal del
cromatograma de la muestra se corresponde con el del estándar.
El cromatograma de la solución del Estándar de Referencia de Naproxeno sódico USP y
de la solución de valoración del Naproxeno sódico (principio activo) se adjunta al boletín
de ensayos.
Valoración
Concentración de la solución estándar.
Pureza del ER Naproxeno sódico USP: 99.5%
56
Cálculos:
𝑪𝒔𝒕 =𝑷𝒆𝒔𝒐 𝒆𝒔𝒕á𝒏𝒅𝒂𝒓 (𝒎𝒈)
𝒅𝒊𝒍𝒖𝒄𝒊ó𝒏× %𝑷
𝐶𝑠𝑡 =29.9799 𝑚𝑔
50 𝑚𝑙×
99.5
100
𝐶𝑠𝑡 = 0.596600 𝑚𝑔
𝑚𝑙⁄
Tiempo de retención (min) = 5.376
Área de la muestra del estándar = 1155739
Primera determinación del porcentaje de Naproxeno sódico en materia prima
Ejemplo de cálculo para la primera determinación
Datos:
FD = 50
Masa pesada = 29.9990 mg
Tiempo de retención muestra 1 (min)= 5.384
Área de la primera determinación (V*seg) = 1165195
Cálculos:
% 𝑵𝒂𝒑𝒓𝒐𝒙𝒆𝒏𝒐 𝒔ó𝒅𝒊𝒄𝒐 =𝑨𝒎 × 𝑪𝒔𝒕 × 𝒇𝒅𝒎
𝑨𝒔𝒕 × 𝑷𝒎× 𝟏𝟎𝟎
% 𝑁𝑎𝑝𝑟𝑜𝑥𝑒𝑛𝑜 𝑠ó𝑑𝑖𝑐𝑜 =1165195 × 0.596600 × 50
1155739 × 29.9990× 100
% 𝑁𝑎𝑝𝑟𝑜𝑥𝑒𝑛𝑜 𝑠ó𝑑𝑖𝑐𝑜 = 100.25%
Tabla 4-2 Resultados del cromatograma del principio activo
N° de repetición tR (min) Área % de p.a
1 5.384 1165195 100,25
2 5.388 1166469 100,32
3 5.381 1164912 100,19
Elaborado por: L. Calero Almeida
Promedio de porcentaje de Naproxeno sódico en materia prima.
x̅ =100,25 % + 100,32 % + 100,19%
3
�̅� = 𝟏𝟎𝟎, 𝟐𝟓 %
57
4.1.4. Boletín del control de calidad del principio activo.
Tabla 4-3 Boletín del control de calidad del principio activo.
INFORME ANALÍTICO DE MATERIA PRIMA
Producto: NAPROXENO SÓDICO Código: 20010 Cantidad: 50 Kg
N° Lote: 146312571 Fecha de manufactura: 2014-12-22 Muestra recibida: 0.20 Kg
ENSAYO ESPECIFICACIÓN RESULTADO
1. Organolépticos Polvo cristalino de color blanco y olor
característico. Cumple
2. Solubilidad
Soluble en agua y en metanol. Moderadamente
soluble en alcohol; muy poco soluble en
acetona, prácticamente insoluble en cloroformo
y tolueno.
Cumple
3. Porcentaje de humedad No pierde más de 1.0 % de su peso (105 °C; 3 h) 0.12 %
Cumple
4. Identificación El tiempo de retención del pico principal del
cromatograma de la muestra se corresponde con
el del estándar.
Cumple *
5. Valoración 98.0 – 102.0 % de Naproxeno sódico, calculado
respecto a la sustancia seca.
100.25 %
Cumple
6. Límites microbiológicos
Mesófilos aéreos totales < 200 ufc/g
Mohos y levaduras < 200 up/g
Escherichia coli Ausencia
Pseudomonas aeruginosa Ausencia
Staphylococcus aureus Ausencia
Salmonella spp Ausencia
<10 ufc/g
<10 up/g
Ausencia
Ausencia
Ausencia
Ausencia
OBSERVACIONES: Análisis microbiológico: Siembra: 2015-05-19
*: Cromatograma adjunto al Informe analítico.
DISPOSICIÓN:
APROBADO:
RECHAZADO:
ANALISTA: Lorena Calero
FECHA: 2015-05-27
X
58
Gráfica 4-1 Cromatograma de identificación del Naproxeno sódico
59
4.2. Control de calidad en el proceso de manufactura
4.2.1. Control de calidad en el granulado.
4.2.1.1. Controles organolépticos
Tabla 4-4 Resultado de control organoléptico de granulado por MADG y GH
Tipo de
granulación Lotes Color Olor Sabor Aspecto
MADG (F1)
F1L1 Blanco Característico Amargo Granulado fino
F1L2 Blanco Característico Amargo Granulado fino
F1L3 Blanco Característico Amargo Granulado fino
GH (F2)
F2L1 Blanco Característico Amargo Granulado fino*
F2L2 Blanco Característico Amargo Granulado fino
F2L3 Blanco Característico Amargo Granulado fino
MADG: Granulación en seco activada por humedad; GH: Granulación húmeda
Elaborado por: L. Calero Almeida
*: El aspecto para los tres lotes elaborados por GH, refiere al granulado obtenido una vez
realizado el proceso de molienda, después de la etapa de secado.
4.2.1.2. Controles físicos
Granulometría
Ejemplo de cálculo para F1L1:
%𝑡𝑎𝑚𝑖𝑧 𝑛 =(𝑃𝑓 − 𝑃𝑜)
𝑃𝑚× 100
Peso de muestra (Pm): 15.038 g
# de malla
(tamiz)
Peso inicial
tamiz Po (g)
Peso final
tamiz Pf (g) %
4 mm 366,5 366,5 0,0
2 mm 368,0 368,0 0,0
1 mm 329,0 330,0 6,6
500 µm 263,5 267,0 23,3
250 µm 244,0 252,6 57,2
125 µm 270,0 271,4 9,3
Base 361,0 361,54 3,6
Total: 100%
Suma de porcentaje de polvos finos:
%𝑝𝑜𝑙𝑣𝑜𝑠 𝑓𝑖𝑛𝑜𝑠 = 9.3 + 3.6 = 𝟏𝟐. 𝟗%
60
Tabla 4-5 Resultado de granulometría MADG y GH
Tipo de granulación Tratamientos Especificaciones Resultados, %
polvos finos
MADG (F1)
F1L1
Máximo 15 % de
polvos finos
12,9
F1L2 13,2
F1L3 13,3
GH (F2)
F2L1 14,0
F2L2 13,5
F2L3 14,0
Elaborado por: L. Calero Almeida
Ensayos reológicos
Índice de Carr
Cálculo de la densidad mínima aparente:
𝛿𝑎𝑝𝑎𝑟𝑒𝑛𝑡𝑒 =𝑚
𝑉𝑜
𝛿𝑎𝑝𝑎𝑟𝑒𝑛𝑡𝑒 =70.014 𝑔
39.3 𝑚𝑙
𝛿𝑎𝑝𝑎𝑟𝑒𝑛𝑡𝑒 = 1.782 𝑔
𝑚𝑙⁄
Cálculo de la densidad máxima apelmazada:
𝛿𝑎𝑝𝑒𝑙𝑚𝑎𝑧𝑎𝑑𝑎 =𝑚
𝑉𝑓
𝛿𝑎𝑝𝑒𝑙𝑚𝑎𝑧𝑎𝑑𝑎 =70.014 𝑔
33.7 𝑚𝑙
𝛿𝑎𝑝𝑒𝑙𝑚𝑎𝑧𝑎𝑑𝑎 = 2.078 𝑔
𝑚𝑙⁄
Ejemplo del cálculo para F1L1:
𝑰𝑪 = 𝜹𝒂𝒑𝒆𝒍𝒎𝒂𝒛𝒂𝒅𝒂 − 𝜹𝒂𝒑𝒂𝒓𝒆𝒏𝒕𝒆
𝜹𝒂𝒑𝒆𝒍𝒎𝒂𝒛𝒂𝒅𝒂× 𝟏𝟎𝟎
𝐼𝐶 = 1.782 − 2.078
2.078× 100
𝐼𝐶 = 14.25
61
Tabla 4-6 Resultado de determinación Índice de Carr para MADG y GH
Tipo de granulación Tratamientos Especificaciones Resultados, %
MADG (F1)
F1L1 5-15 Excelente
16-18 Aceptable
18-21 Pobre
21-35 Muy Pobre
33-38 Extremadamente
pobre
14,25 Excelente
F1L2 14,43 Excelente
F1L3 14,43 Excelente
GH (F2)
F2L1 15,24 Aceptable
F2L2 15,05 Aceptable
F2L3 15,42 Aceptable
Elaborado por: L. Calero Almeida
Interpretación de resultados: Los 6 lotes presentan buena fluidez, sin embargo, para
los lotes de la Formulación 2 (GH) durante el ensayo se observa segregación en el
granulado.
Índice de Hausner
Ejemplo del cálculo para F1L1:
𝑰𝑯 =𝑽𝒐
𝑽𝒇
𝐼𝐻 =39.3 𝑚𝑙
33.7 𝑚𝑙= 1.17
Tabla 4-7 Resultado de determinación Índice de Hausner para MADG y GH
Tipo de granulación Tratamientos Especificaciones Resultados, %
MADG (F1)
F1L1 1.00-1.11 Excelente
1.12-1.18 Buena
1.19-1.25 Adecuada
1.29-1.34 Aceptable
1.35-1.45 Pobre
1.46-1.59 Muy Pobre
1.17 Buena
F1L2 1.17 Buena
F1L3 1.17 Buena
GH (F2)
F2L1 1.18 Buena
F2L2 1.16 Buena
F2L3 1.18 Buena
Elaborado por: L. Calero Almeida
Interpretación de resultados: Los 6 lotes presentan buen grado de compresibilidad del
granulado.
62
Velocidad de flujo
Tabla 4-8 Resultado de determinación de la velocidad de flujo MADG y GH
Tipo de granulación Tratamientos Especificaciones Resultados, seg
MADG (F1)
F1L1
Menor a 30 segundos
(0.5 min) para una
muestra de 50 gramos.
12,21
F1L2 12,54
F1L3 12,55
GH (F2)
F2L1 11,97
F2L2 12,56
F2L3 12,20
Elaborado por: L. Calero Almeida
Interpretación: Los 6 lotes cumplen con la especificación de velocidad, sin embargo,
los lotes elaborados por MADG fluyen con mayor facilidad y velocidad que los lotes de
la formulación 2 – GH.
63
4.2.1.3. Boletín de control de calidad en el granulado por MADG
Tabla 4-9 Boletín de control de calidad en granulado por MADG - F1 – LOTE 1
INFORME ANALÍTICO DE PRODUCTO EN PROCESO
Producto: Granulación MADG Código: F1L1 Cantidad: 100 g
N° Lote: 01 Fecha de manufactura: 2015-05-28 Número de análisis: 01
ENSAYO ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
Ensayos organolépticos
Color Blanco Blanco Cumple
Olor Característico Característico Cumple
Sabor Amargo característico Amargo característico Cumple
Aspecto Granulado homogéneo Granulado homogéneo Cumple
Ensayos físicos
Tamaño de gránulo No debe existir más del
15 % de polvo fino en
malla 125 µm
12,9 % polvo fino Cumple
Humedad 1 – 4 % 2,096 % Cumple
Índice de Carr
5 – 12 Flujo excelente
12 – 18 Flujo bueno
18 – 21 Flujo aceptable
21 – 35 Flujo pobre
14,25 - Excelente Cumple
Índice de Hausner
1.00 – 1.11 Excelente
1.12 – 1.18 Bueno
1.29 – 1.34 Aceptable
1.35 – 1.45 Pobre
1.17 - Bueno Cumple
Velocidad de flujo Menor a 30 segundos 12,21 segundos Cumple
OBSERVACIONES:
DISPOSICIÓN:
APROBADO:
RECHAZADO:
ANALISTA: Lorena Calero
FECHA: 2015-05-28
X
64
Tabla 4-10 Boletín de control de calidad en granulado por MADG - F1 – LOTE 2
INFORME ANALÍTICO DE PRODUCTO EN PROCESO
Producto: Granulación MADG Código: F1L2 Cantidad: 100 g
N° Lote: 02 Fecha de manufactura: 2015-05-28 Número de análisis: 02
ENSAYO ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
Ensayos organolépticos
Color Blanco Blanco Cumple
Olor Característico Característico Cumple
Sabor Amargo característico Amargo característico Cumple
Aspecto Granulado homogéneo Granulado homogéneo Cumple
Ensayos físicos
Tamaño de gránulo No debe existir más del
15 % de polvo fino en
malla 125 µm
13,2 % polvo fino Cumple
Humedad 1 – 4 % 2,106 % Cumple
Índice de Carr
5 – 12 Flujo excelente
12 – 18 Flujo bueno
18 – 21 Flujo aceptable
21 – 35 Flujo pobre
14,43 - Excelente Cumple
Índice de Hausner
1.00 – 1.11 Excelente
1.12 – 1.18 Bueno
1.29 – 1.34 Aceptable
1.35 – 1.45 Pobre
1.17 - Bueno Cumple
Velocidad de flujo Menor a 30 segundos 12,53 segundos Cumple
OBSERVACIONES:
DISPOSICIÓN:
APROBADO:
RECHAZADO:
ANALISTA: Lorena Calero
FECHA: 2015-05-28
X
65
Tabla 4-11 Boletín de control de calidad en granulado por MADG - F1 – LOTE 3
INFORME ANALÍTICO DE PRODUCTO EN PROCESO
Producto: Granulación MADG Código: F1L3 Cantidad: 100 g
N° Lote: 03 Fecha de manufactura: 2015-05-28 Número de análisis: 03
ENSAYO ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
Ensayos organolépticos
Color Blanco Blanco Cumple
Olor Característico Característico Cumple
Sabor Amargo característico Amargo característico Cumple
Aspecto Granulado homogéneo Granulado homogéneo Cumple
Ensayos físicos
Tamaño de gránulo No debe existir más del
15 % de polvo fino en
malla 125 µm
13,3 % polvo fino Cumple
Humedad 1 – 4 % 2,076 % Cumple
Índice de Carr
5 – 12 Flujo excelente
12 – 18 Flujo bueno
18 – 21 Flujo aceptable
21 – 35 Flujo pobre
14,43 - Excelente Cumple
Índice de Hausner
1.00 – 1.11 Excelente
1.12 – 1.18 Bueno
1.29 – 1.34 Aceptable
1.35 – 1.45 Pobre
1.17 - Bueno Cumple
Velocidad de flujo Menor a 30 segundos 12,55 segundos Cumple
OBSERVACIONES:
DISPOSICIÓN:
APROBADO:
RECHAZADO:
ANALISTA: Lorena Calero
FECHA: 2015-05-28
X
66
4.2.1.4.Boletín de control de calidad en la granulación húmeda - GH
Tabla 4-12 Boletín de control de calidad en granulación húmeda GH – F2 – LOTE 1
INFORME ANALÍTICO DE PRODUCTO EN PROCESO
Producto: Granulación húmeda Código: F2L1 Cantidad: 100 g
N° Lote: 01 Fecha de manufactura: 2015-06-01 Número de análisis: 04
ENSAYO ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
Ensayos organolépticos
Color Blanco Blanco Cumple
Olor Característico Característico Cumple
Sabor Amargo característico Amargo característico Cumple
Aspecto Granulado homogéneo Granulado homogéneo Cumple
Ensayos físicos
Tamaño de gránulo No debe existir más del
15 % de polvo fino en
malla 125 µm
14,0 % polvo fino Cumple
Humedad 1 – 4 % 3,687 % Cumple
Índice de Carr
5 – 12 Flujo excelente
12 – 18 Flujo bueno
18 – 21 Flujo aceptable
21 – 35 Flujo pobre
15,24 - Bueno Cumple
Índice de Hausner
1.00 – 1.11 Excelente
1.12 – 1.18 Bueno
1.29 – 1.34 Aceptable
1.35 – 1.45 Pobre
1.18 - Bueno Cumple
Velocidad de flujo Menor a 30 segundos 11,97 segundos Cumple
OBSERVACIONES:
DISPOSICIÓN:
APROBADO:
RECHAZADO:
ANALISTA: Lorena Calero
FECHA: 2015-06-01
X
67
Tabla 4-13 Boletín de control de calidad en granulación húmeda GH – F2 – LOTE 2
INFORME ANALÍTICO DE PRODUCTO EN PROCESO
Producto: Granulación húmeda Código: F2L2 Cantidad: 100 g
N° Lote: 02 Fecha de manufactura: 2015-06-02 Número de análisis: 05
ENSAYO ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
Ensayos organolépticos
Color Blanco Blanco Cumple
Olor Característico Característico Cumple
Sabor Amargo característico Amargo característico Cumple
Aspecto Granulado homogéneo Granulado homogéneo Cumple
Ensayos físicos
Tamaño de gránulo No debe existir más del
15 % de polvo fino en
malla 125 µm
13,5 % polvo fino Cumple
Humedad 1 – 4 % 3,720 % Cumple
Índice de Carr
5 – 12 Flujo excelente
12 – 18 Flujo bueno
18 – 21 Flujo aceptable
21 – 35 Flujo pobre
15,05 - Bueno Cumple
Índice de Hausner
1.00 – 1.11 Excelente
1.12 – 1.18 Bueno
1.29 – 1.34 Aceptable
1.35 – 1.45 Pobre
1.16 - Bueno Cumple
Velocidad de flujo Menor a 30 segundos 12,56 segundos Cumple
OBSERVACIONES:
DISPOSICIÓN:
APROBADO:
RECHAZADO:
ANALISTA: Lorena Calero
FECHA: 2015-06-02
X
68
Tabla 4-14 Boletín de control de calidad en granulación húmeda GH – F2 – LOTE 3
INFORME ANALÍTICO DE PRODUCTO EN PROCESO
Producto: Granulación húmeda Código: F2L3 Cantidad: 100 g
N° Lote: 03 Fecha de manufactura: 2015-06-03 Número de análisis: 06
ENSAYO ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
Ensayos organolépticos
Color Blanco Blanco Cumple
Olor Característico Característico Cumple
Sabor Amargo característico Amargo característico Cumple
Aspecto Granulado homogéneo Granulado homogéneo Cumple
Ensayos físicos
Tamaño de gránulo No debe existir más del
15 % de polvo fino en
malla 125 µm
14,0 % polvo fino Cumple
Humedad 1 – 4 % 3,884 % Cumple
Índice de Carr
5 – 12 Flujo excelente
12 – 18 Flujo bueno
18 – 21 Flujo aceptable
21 – 35 Flujo pobre
15,42 - Bueno Cumple
Índice de Hausner
1.00 – 1.11 Excelente
1.12 – 1.18 Bueno
1.29 – 1.34 Aceptable
1.35 – 1.45 Pobre
1.18 - Bueno Cumple
Velocidad de flujo Menor a 30 segundos 12,19 segundos Cumple
OBSERVACIONES:
DISPOSICIÓN:
APROBADO:
RECHAZADO:
ANALISTA: Lorena Calero
FECHA: 2015-06-03
X
69
4.2.2. Control de calidad de producto semielaborado.
4.2.2.1.Controles organolépticos
Tabla 4-15 Resultado de control organoléptico en producto semielaborado - MADG y GH
Tipo de
granulación Lotes Color Sabor Olor Aspecto
MADG (F1)
F1L1 Blanco Amargo Característico Comprimidos
ovalados con
bordes biselados,
de color blanco y
con ambas caras
llanas.
F1L2 Blanco Amargo Característico
F1L3 Blanco Amargo Característico
GH (F2)
F2L1 Blanco Amargo Característico
F2L2 Blanco Amargo Característico
F2L3 Blanco Amargo Característico
Elaborado por: L. Calero Almeida
4.2.2.2.Controles físicos
Control de peso (comprimidos sin recubrimiento)
Tabla 4-16 Resultado de variación de peso en producto semielaborado para MADG y GH
Tipo de
granulación Lotes Especificación Peso medio, mg RSD, %
MADG (F1)
F1L1
740 mg ± 5%
(777mg – 703mg)
752,1 0,8
F1L2 752,2 0,6
F1L3 751,0 0,6
GH (F2)
F2L1 752,8 0,6
F2L2 755,2 0,6
F2L3 753,2 0,5
Elaborado por: L. Calero Almeida
Dureza
Tabla 4-17 Resultado de dureza en producto semielaborado para MADG y GH
Tipo de
granulación Lotes Especificación Dureza, kgf
MADG (F1)
F1L1
14 –18 kgf
15,25
F1L2 15,20
F1L3 15,23
GH (F2)
F2L1 15,28
F2L2 15,32
F2L3 15,27
Elaborado por: L. Calero Almeida
70
Desintegración
Tabla 4-18 Resultados de desintegración en producto semielaborado para MADG y GH
Tipo de
granulación Lotes Especificación Desintegración, min
MADG (F1)
F1L1
Máximo 15
minutos
5,16
F1L2 5,17
F1L3 5,22
GH (F2)
F2L1 5,35
F2L2 5,33
F2L3 5,26
Elaborado por: L. Calero Almeida
Friabilidad
Ejemplo del cálculo para F1L1:
%𝒇𝒓𝒊𝒂𝒃𝒊𝒍𝒊𝒅𝒂𝒅 = 𝑷𝒆𝒔𝒐𝒊𝒏𝒊𝒄𝒊𝒂𝒍 − 𝑷𝒆𝒔𝒐𝒇𝒊𝒏𝒂𝒍
𝑷𝒆𝒔𝒐𝒊𝒏𝒊𝒄𝒊𝒂𝒍× 𝟏𝟎𝟎
%𝒇𝒓𝒊𝒂𝒃𝒊𝒍𝒊𝒅𝒂𝒅 = 7,491 − 7,472
7,491× 100
%𝒇𝒓𝒊𝒂𝒃𝒊𝒍𝒊𝒅𝒂𝒅 = 0.26 %
Tabla 4-19 Resultado de friabilidad en producto semielaborado para MADG y GH
Tipo de
granulación Tratamientos Especificación Resultados, %
MADG (F1)
F1L1
Máximo 0.5%
0,26
F1L2 0,27
F1L3 0,27
GH (F2)
F2L1 0,14
F2L2 0,12
F2L3 0,14
Elaborado por: L. Calero Almeida
71
4.2.2.3.Boletín de control de calidad en tableteado para MADG
Tabla 4-20 Boletín de control de calidad en tableteado para MADG - F1 – LOTE 1
INFORME ANALÍTICO DE PRODUCTO SEMIELABORADO
Producto: Naproxeno sódico 550
mg comprimidos Código: F1L1 Cantidad: 50 unidades
N° Lote: 01 Fecha de manufactura: 2015-05-29 Número de análisis: 07
ENSAYO ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
Ensayos organolépticos
Color Blanco Blanco Cumple
Olor Característico Característico Cumple
Sabor Amargo característico Amargo característico Cumple
Aspecto
Comprimidos ovalados
con bordes biselados, de
ambas caras llanas
Comprimidos ovalados
con bordes biselados, de
ambas caras llanas
Cumple
Ensayos físicos
Peso medio 740,0 mg
(777,0 – 703,0) mg 752,1 ± 0,8 mg Cumple
Dureza 14 –18 kgf 15,25 kgf Cumple
Friabilidad Máximo 0,5 % 0,26 % Cumple
Desintegración Máximo 15 min 5,16 min Cumple
OBSERVACIONES:
DISPOSICIÓN:
APROBADO:
RECHAZADO:
ANALISTA: Lorena Calero
FECHA: 2015-05-29
X
72
Tabla 4-21 Boletín de control de calidad en tableteado para MADG - F1 – LOTE 2
INFORME ANALÍTICO DE PRODUCTO SEMIELABORADO
Producto: Naproxeno sódico 550
mg comprimidos Código: F1L2 Cantidad: 50 unidades
N° Lote: 02 Fecha de manufactura: 2015-05-29 Número de análisis: 08
ENSAYO ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
Ensayos organolépticos
Color Blanco Blanco Cumple
Olor Característico Característico Cumple
Sabor Amargo característico Amargo característico Cumple
Aspecto
Comprimidos ovalados
con bordes biselados, de
ambas caras llanas
Comprimidos ovalados
con bordes biselados, de
ambas caras llanas
Cumple
Ensayos físicos
Peso medio 740,0 mg
(777,0 – 703,0) mg 752,1 ± 0,6 mg Cumple
Dureza 14 –18 kgf 15,23 kgf Cumple
Friabilidad Máximo 0,5 % 0,27 % Cumple
Desintegración Máximo 15 min 5,17 min Cumple
OBSERVACIONES:
DISPOSICIÓN:
APROBADO:
RECHAZADO:
ANALISTA: Lorena Calero
FECHA: 2015-05-29
X
73
Tabla 4-22 Boletín de control de calidad en tableteado para MADG - F1 – LOTE 3
INFORME ANALÍTICO DE PRODUCTO SEMIELABORADO
Producto: Naproxeno sódico 550
mg comprimidos Código: F1L3 Cantidad: 50 unidades
N° Lote: 03 Fecha de manufactura: 2015-05-29 Número de análisis: 09
ENSAYO ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
Ensayos organolépticos
Color Blanco Blanco Cumple
Olor Característico Característico Cumple
Sabor Amargo característico Amargo característico Cumple
Aspecto
Comprimidos ovalados
con bordes biselados, de
ambas caras llanas
Comprimidos ovalados
con bordes biselados, de
ambas caras llanas
Cumple
Ensayos físicos
Peso medio 740,0 mg
(777,0 – 703,0) mg 751,0 ± 0,6 mg Cumple
Dureza 14 –18 kgf 15,20 kgf Cumple
Friabilidad Máximo 0,5 % 0,27 % Cumple
Desintegración Máximo 15 min 5,22 min Cumple
OBSERVACIONES:
DISPOSICIÓN:
APROBADO:
RECHAZADO:
ANALISTA: Lorena Calero
FECHA: 2015-05-29
X
74
4.2.2.4.Boletín de control de calidad en tableteado para GH
Tabla 4-23 Boletín de control de calidad en tableteado para GH – F2 – LOTE 1
INFORME ANALÍTICO DE PRODUCTO SEMIELABORADO
Producto: Naproxeno sódico 550
mg comprimidos Código: F2L1 Cantidad: 50 unidades
N° Lote: 01 Fecha de manufactura: 2015-06-04 Número de análisis: 10
ENSAYO ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
Ensayos organolépticos
Color Blanco Blanco Cumple
Olor Característico Característico Cumple
Sabor Amargo característico Amargo característico Cumple
Aspecto
Comprimidos ovalados
con bordes biselados, de
ambas caras llanas
Comprimidos ovalados
con bordes biselados, de
ambas caras llanas
Cumple
Ensayos físicos
Peso medio 740,0 mg
(777,0 – 703,0) mg 752,8 ± 0,6 mg Cumple
Dureza 14 –18 kgf 15,28 kgf Cumple
Friabilidad Máximo 0,5 % 0,14 % Cumple
Desintegración Máximo 15 min 5,35 min Cumple
OBSERVACIONES:
DISPOSICIÓN:
APROBADO:
RECHAZADO:
ANALISTA: Lorena Calero
FECHA: 2015-05-29
X
75
Tabla 4-24 Boletín de control de calidad en tableteado para GH – F2 – LOTE 2
INFORME ANALÍTICO DE PRODUCTO SEMIELABORADO
Producto: Naproxeno sódico 550
mg comprimidos Código: F2L2 Cantidad: 50 unidades
N° Lote: 02 Fecha de manufactura: 2015-06-04 Número de análisis: 11
ENSAYO ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
Ensayos organolépticos
Color Blanco Blanco Cumple
Olor Característico Característico Cumple
Sabor Amargo característico Amargo característico Cumple
Aspecto
Comprimidos ovalados
con bordes biselados, de
ambas caras llanas
Comprimidos ovalados
con bordes biselados, de
ambas caras llanas
Cumple
Ensayos físicos
Peso medio 740,0 mg
(777,0 – 703,0) mg 752,2 ± 0,6 mg Cumple
Dureza 14 –18 kgf 15,32 kgf Cumple
Friabilidad Máximo 0,5 % 0,12 % Cumple
Desintegración Máximo 15 min 5,33 min Cumple
OBSERVACIONES:
DISPOSICIÓN:
APROBADO:
RECHAZADO:
ANALISTA: Lorena Calero
FECHA: 2015-06-04
X
76
Tabla 4-25 Boletín de control de calidad en tableteado para GH – F2 – LOTE 3
INFORME ANALÍTICO DE PRODUCTO SEMIELABORADO
Producto: Naproxeno sódico 550
mg comprimidos Código: F2L3 Cantidad: 50 unidades
N° Lote: 03 Fecha de manufactura: 2015-06-04 Número de análisis: 12
ENSAYO ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
Ensayos organolépticos
Color Blanco Blanco Cumple
Olor Característico Característico Cumple
Sabor Amargo característico Amargo característico Cumple
Aspecto
Comprimidos ovalados
con bordes biselados, de
ambas caras llanas
Comprimidos ovalados
con bordes biselados, de
ambas caras llanas
Cumple
Ensayos físicos
Peso medio 740,0 mg
(777,0 – 703,0) mg 753,2 ± 0,5 mg Cumple
Dureza 14 –18 kgf 15,27 kgf Cumple
Friabilidad Máximo 0,5 % 0,14 % Cumple
Desintegración Máximo 15 min 5,26 min Cumple
OBSERVACIONES:
DISPOSICIÓN:
APROBADO:
RECHAZADO:
ANALISTA: Lorena Calero
FECHA: 2015-06-04
X
77
4.3. CONTROL DE CALIDAD EN PRODUCTO TERMINADO
4.3.1. Controles organolépticos.
Tabla 4-26 Control organoléptico de producto terminado - MADG y GH
Tipo de
granulación Lotes Color Sabor Olor Aspecto
MADG (F1)
F1L1 Azul Característico Característico
Comprimidos
ovalados
recubiertos de
ambas caras
llanas
F1L2 Azul Característico Característico
F1L3 Azul Característico Característico
GH (F2)
F2L1 Azul Característico Característico
F2L2 Azul Característico Característico
F2L3 Azul Característico Característico
Elaborado por: L. Calero Almeida
4.3.2. Controles físicos.
Peso promedio
Tabla 4-27 Resultado de peso promedio comprimidos recubiertos para MADG y GH
Tipo de
granulación Lotes Especificación Peso medio, mg RSD, %
MADG (F1)
F1L1
777,0 mg ± 3%
(800,3mg – 753,7 mg)
775,4 0,7
F1L2 776,2 0,6
F1L3 772,9 0,5
GH (F2)
F2L1 775,4 0,5
F2L2 775,8 0,6
F2L3 776,3 0,3
Elaborado por: L. Calero Almeida
4.3.3. Controles químicos.
Valoración
Ejemplo del cálculo para F1L1 (formulación MADG):
Cálculo del factor de dilución para la muestra y el estándar:
50 mg 100 ml
10 ml 50 ml
𝒇𝒅 =𝑨𝒇𝒐𝒓𝒐
𝑨𝒍í𝒄𝒖𝒐𝒕𝒂
78
𝑓𝑑 =100 × 50
10
𝑓𝑑 = 500
Datos estándar:
Masa pesada estándar Pst = 50,392 mg
% Pureza = 99,5 %
Factor de dilución estándar 𝑓𝑑𝑠𝑡 = 500
Absorción estándar (332 nm) = 0,765
Datos muestra:
Peso promedio de comprimidos 𝑃𝑃̅̅ ̅̅ = 776.45 𝑚𝑔
Factor de dilución muestra 𝑓𝑑𝑚 = 500
Cálculo del equivalente a 50 mg de principio activo:
Peso promedio comprimidos: 777,0 mg que contienen 573 mg de Naproxeno sódico.
𝑃𝑒𝑠𝑜𝑚𝑢𝑒𝑠𝑡𝑟𝑎−𝑒𝑞 = 777,0 𝑚𝑔 × 50 𝑚𝑔
573 𝑚𝑔
𝑃𝑒𝑠𝑜𝑚𝑢𝑒𝑠𝑡𝑟𝑎−𝑒𝑞 = 67,80 𝑚𝑔 ± 0,1 𝑚𝑔
Tabla 4-28 Datos de las determinaciones del ensayo de valoración del principio activo en
producto terminado
# determinación Peso muestra, mg Abs muestra (332nm) % Valoración
1 67,757 0,731 99,73
2 67,773 0,730 99,56
3 67,761 0,731 99,54
Cálculos:
% 𝑵𝒂𝒑𝒓𝒐𝒙𝒆𝒏𝒐 𝒔ó𝒅𝒊𝒄𝒐 =𝑨𝒎 × 𝑷𝒔𝒕 × 𝒇𝒅𝒎 × 𝑷𝑷̅̅ ̅̅ × %𝑷
𝑨𝒔𝒕 × 𝑷𝒎 × 𝒇𝒅𝒔𝒕 × 𝑫𝒐𝒔𝒊𝒔
% 𝑁𝑎𝑝𝑟𝑜𝑥𝑒𝑛𝑜 𝑠ó𝑑𝑖𝑐𝑜 =0.731 × 50.392 × 500 × 775.36 × 99.5
0.765 × 67.757 × 500 × 550
% 𝑁𝑎𝑝𝑟𝑜𝑥𝑒𝑛𝑜 𝑠ó𝑑𝑖𝑐𝑜 = 𝟗𝟗. 𝟕𝟑 %
Promedio de porcentaje de principio activo en comprimidos de Naproxeno sódico para
F1L1.
x̅ =99,73% + 99,56% + 99,54%
3
�̅� = 𝟗𝟗, 𝟔𝟏 %
79
Tabla 4-29 Resultado la valoración del principio activo en producto terminado.
Tipo de
granulación Tratamientos Especificación Resultados, %
MADG (F1)
F1L1
98% - 102%
99,61
F1L2 99,64
F1L3 99,69
GH (F2)
F2L1 99,49
F2L2 99,53
F2L3 99,46
Elaborado por: L. Calero Almeida
Disolución
Ejemplo del cálculo F1L1 (formulación MADG):
Cálculo del factor de dilución para el estándar:
50 mg 100 ml
10 ml 50 ml
𝒇𝒅𝒔𝒕 =𝑨𝒇𝒐𝒓𝒐
𝑨𝒍í𝒄𝒖𝒐𝒕𝒂
𝑓𝑑𝑠𝑡 =100 × 50
10
𝑓𝑑𝑠𝑡 = 500
Cálculo del factor de dilución para la muestra:
1 comprimido 900 ml
10 ml 50 ml
𝒇𝒅𝒎 =𝑨𝒇𝒐𝒓𝒐
𝑨𝒍í𝒄𝒖𝒐𝒕𝒂
𝑓𝑑𝑚 =900 × 50
10
𝑓𝑑𝑚 = 4500
Datos estándar:
Masa pesada estándar Pst = 60,189 mg
% Pureza = 99.5 %
Factor de dilución estándar 𝑓𝑑𝑠𝑡 = 500
Absorción estándar (332 nm) = 0.694
80
Datos muestra:
Peso promedio comprimidos 𝑃𝑃̅̅ ̅̅ = 775.36 𝑚𝑔
Factor de dilución muestra 𝑓𝑑𝑚 = 4500
Tabla 4-30 Datos de las determinaciones del ensayo de disolución del principio activo en
producto terminado para MADG – F1 – Lote 1
# determinación Peso tableta, mg Abs muestra (332nm) % Valoración
1 774,21 0,698 98,76
2 771,78 0,701 99,49
3 779,31 0,704 98,95
4 776,90 0,708 99,82
5 774,84 0,702 99,24
6 770,98 0,701 99,60
Cálculos
% 𝑵𝒂𝒑𝒓𝒐𝒙𝒆𝒏𝒐 𝒔ó𝒅𝒊𝒄𝒐𝒅𝒊𝒔𝒐𝒍𝒖𝒄𝒊ó𝒏 =𝑨𝒎 × 𝑷𝒔𝒕 × 𝒇𝒅𝒎 × 𝑷𝑷̅̅ ̅̅ × %𝑷
𝑨𝒔𝒕 × 𝑷𝒕𝒂𝒃 × 𝒇𝒅𝒔𝒕 × 𝑫𝒐𝒔𝒊𝒔
% 𝑁𝑎𝑝𝑟𝑜𝑥𝑒𝑛𝑜 𝑠ó𝑑𝑖𝑐𝑜 =
0.698 × 60.189 × 4500 × 775.36 × 99.5
0.694 × 774.21 × 500 × 550
% 𝑁𝑎𝑝𝑟𝑜𝑥𝑒𝑛𝑜 𝑠ó𝑑𝑖𝑐𝑜 = 𝟗𝟖, 𝟕𝟔 %
Promedio de porcentaje de principio activo disuelto en 45 minutos para F1L1:
x̅ =98.76% + 99.49% + 98,95% + 99,82% + 99,24% + 99,60%
6
�̅� = 𝟗𝟗, 𝟑𝟏 %
Tabla 4-31 Resultado la disolución del principio activo en producto terminado.
Tipo de
granulación Tratamientos Especificación Resultados, %
MADG (F1)
F1L1
Q = no menos del
80 % disuelto en 45
minutos
99,31
F1L2 99,32
F1L3 99,11
GH (F2)
F2L1 98,68
F2L2 98,90
F2L3 98,88
Elaborado por: L. Calero Almeida
81
4.3.4. Boletín de control de calidad de producto terminado para MADG.
Tabla 4-32 Boletín de control de calidad de producto terminado MADG - F1-LOTE 1
INFORME ANALÍTICO DE PRODUCTO TERMINADO
Producto: Naproxeno sódico 550
mg comprimidos recubiertos Código: F1L1 Cantidad: 80 unidades
N° Lote: 01 Fecha de manufactura: 2015-05-29 Número de análisis: 13
ENSAYO ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
Ensayos organolépticos
Color Azul Azul Cumple
Olor Característico Característico Cumple
Sabor Característico Característico Cumple
Aspecto Comprimidos ovalados
recubiertos de ambas
caras llanas
Comprimidos ovalados
recubiertos de ambas
caras llanas
Cumple
Ensayos geométricos
Diámetro 9.35 – 9.65 mm 9.43 mm Cumple
Espesor 6.23 - 6.43 mm 6.30 mm Cumple
Ensayos físicos
Peso medio 777,0 mg
(800,3 mg – 753,7 mg) 775,4 mg Cumple
Dureza 16 – 18 kgf 17,26 kgf Cumple
Desintegración Máximo 15 min 8,28 min Cumple
Ensayos químicos
Valoración 90% - 110% 99,61 % Cumple
Disolución Q = no menos del 80 %
disuelto en 45 minutos 99,31 % Cumple
Ensayo microbiológico
Mesófilos aéreos totales < 200 ufc/g < 10 ufc/g Cumple
Mohos y levaduras < 20 up/g < 10 up/g
OBSERVACIONES: Análisis microbiológico: Siembra: 2015-06-01
DISPOSICIÓN:
APROBADO:
RECHAZADO:
ANALISTA: Lorena Calero
FECHA: 2015-06-01
X
82
Tabla 4-33 Boletín de control de calidad de producto terminado MADG - F1-LOTE 2
INFORME ANALÍTICO DE PRODUCTO TERMINADO
Producto: Naproxeno sódico 550
mg comprimidos recubiertos Código: F1L2 Cantidad: 80 unidades
N° Lote: 02 Fecha de manufactura: 2015-05-29 Número de análisis: 14
ENSAYO ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
Ensayos organolépticos
Color Azul Azul Cumple
Olor Característico Característico Cumple
Sabor Característico Característico Cumple
Aspecto Comprimidos ovalados
recubiertos de ambas
caras llanas
Comprimidos ovalados
recubiertos de ambas
caras llanas
Cumple
Ensayos geométricos
Diámetro 9.35 – 9.65 mm 9.42 mm Cumple
Espesor 6.23 - 6.43 mm 6.30 mm Cumple
Ensayos físicos
Peso medio 777,0 mg
(800,3 mg – 753,7 mg) 776,2 mg Cumple
Dureza 16 – 18 kgf 17,22 kgf Cumple
Desintegración Máximo 15 min 8,36 min Cumple
Ensayos químicos
Valoración 90% - 110% 99,64 % Cumple
Disolución Q = no menos del 80 %
disuelto en 45 minutos 99,32 % Cumple
Ensayo microbiológico
Mesófilos aéreos totales < 200 ufc/g < 10 ufc/g Cumple
Mohos y levaduras < 20 up/g < 10 up/g
OBSERVACIONES: Análisis microbiológico: Siembra: 2015-06-01
DISPOSICIÓN:
APROBADO:
RECHAZADO:
ANALISTA: Lorena Calero
FECHA: 2015-06-01
X
83
Tabla 4-34 Boletín de control de calidad de producto terminado MADG - F1-LOTE 3
INFORME ANALÍTICO DE PRODUCTO TERMINADO
Producto: Naproxeno sódico 550
mg comprimidos recubiertos Código: F1L3 Cantidad: 80 unidades
N° Lote: 01 Fecha de manufactura: 2015-05-29 Número de análisis: 15
ENSAYO ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
Ensayos organolépticos
Color Azul Azul Cumple
Olor Característico Característico Cumple
Sabor Característico Característico Cumple
Aspecto Comprimidos ovalados
recubiertos de ambas
caras llanas
Comprimidos ovalados
recubiertos de ambas
caras llanas
Cumple
Ensayos geométricos
Diámetro 9.35 – 9.65 mm 9.43 mm Cumple
Espesor 6.23 - 6.43 mm 6.30 mm Cumple
Ensayos físicos
Peso medio 777,0 mg
(800,3 mg – 753,7 mg) 772,9 mg Cumple
Dureza 16 – 18 kgf 17,21 kgf Cumple
Desintegración Máximo 15 min 8,29 min Cumple
Ensayos químicos
Valoración 90% - 110% 99,69 % Cumple
Disolución Q = no menos del 80 %
disuelto en 45 minutos 99,11 % Cumple
Ensayo microbiológico
Mesófilos aéreos totales < 200 ufc/g < 10 ufc/g Cumple
Mohos y levaduras < 20 up/g < 10 up/g
OBSERVACIONES: Análisis microbiológico: Siembra: 2015-06-01
DISPOSICIÓN:
APROBADO:
RECHAZADO:
ANALISTA: Lorena Calero
FECHA: 2015-06-01
X
84
4.3.5. Boletín de control de calidad de producto terminado para GH.
Tabla 4-35 Boletín de control de calidad de producto terminado GH – F2-LOTE 1
INFORME ANALÍTICO DE PRODUCTO TERMINADO
Producto: Naproxeno sódico 550
mg comprimidos recubiertos Código: F2L1 Cantidad: 80 unidades
N° Lote: 01 Fecha de manufactura: 2015-06-04 Número de análisis: 16
ENSAYO ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
Ensayos organolépticos
Color Azul Azul Cumple
Olor Característico Característico Cumple
Sabor Característico Característico Cumple
Aspecto Comprimidos ovalados
recubiertos de ambas
caras llanas
Comprimidos ovalados
recubiertos de ambas
caras llanas
Cumple
Ensayos geométricos
Diámetro 9.35 – 9.65 mm 9.43 mm Cumple
Espesor 6.23 - 6.43 mm 6.30 mm Cumple
Ensayos físicos
Peso medio 777,0 mg
(800,3 mg – 753,7 mg) 775,4 mg Cumple
Dureza 16 – 18 kgf 17,22 kgf Cumple
Desintegración Máximo 15 min 8,36 min Cumple
Ensayos químicos
Valoración 90% - 110% 99,49 % Cumple
Disolución Q = no menos del 80 %
disuelto en 45 minutos 98,68 % Cumple
Ensayo microbiológico
Mesófilos aéreos totales < 200 ufc/g < 10 ufc/g Cumple
Mohos y levaduras < 20 up/g < 10 up/g
OBSERVACIONES: Análisis microbiológico: Siembra: 2015-06-05
DISPOSICIÓN:
APROBADO:
RECHAZADO:
ANALISTA: Lorena Calero
FECHA: 2015-06-05
X
85
Tabla 4-36 Boletín de control de calidad de producto terminado GH – F2-LOTE 2
INFORME ANALÍTICO DE PRODUCTO TERMINADO
Producto: Naproxeno sódico 550
mg comprimidos recubiertos Código: F2L2 Cantidad: 80 unidades
N° Lote: 01 Fecha de manufactura: 2015-06-04 Número de análisis: 17
ENSAYO ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
Ensayos organolépticos
Color Azul Azul Cumple
Olor Característico Característico Cumple
Sabor Característico Característico Cumple
Aspecto Comprimidos ovalados
recubiertos de ambas
caras llanas
Comprimidos ovalados
recubiertos de ambas
caras llanas
Cumple
Ensayos geométricos
Diámetro 9.35 – 9.65 mm 9.43 mm Cumple
Espesor 6.23 - 6.43 mm 6.29 mm Cumple
Ensayos físicos
Peso medio 777,0 mg
(800,3 mg – 753,7 mg) 775,8 mg Cumple
Dureza 16 – 18 kgf 17,27 kgf Cumple
Desintegración Máximo 15 min 8,37 min Cumple
Ensayos químicos
Valoración 90% - 110% 99,53 % Cumple
Disolución Q = no menos del 80 %
disuelto en 45 minutos 98,90 % Cumple
Ensayo microbiológico
Mesófilos aéreos totales < 200 ufc/g < 10 ufc/g Cumple
Mohos y levaduras < 20 up/g < 10 up/g
OBSERVACIONES: Análisis microbiológico: Siembra: 2015-06-05
DISPOSICIÓN:
APROBADO:
RECHAZADO:
ANALISTA: Lorena Calero
FECHA: 2015-06-05
X
86
Tabla 4-37 Boletín de control de calidad de producto terminado GH – F2-LOTE 3
INFORME ANALÍTICO DE PRODUCTO TERMINADO
Producto: Naproxeno sódico 550
mg comprimidos recubiertos Código: F2L3 Cantidad: 80 unidades
N° Lote: 01 Fecha de manufactura: 2015-06-01 Número de análisis: 18
ENSAYO ESPECIFICACIÓN RESULTADO CUMPLIMIENTO
Ensayos organolépticos
Color Azul Azul Cumple
Olor Característico Característico Cumple
Sabor Característico Característico Cumple
Aspecto Comprimidos ovalados
recubiertos de ambas
caras llanas
Comprimidos ovalados
recubiertos de ambas
caras llanas
Cumple
Ensayos geométricos
Diámetro 9.35 – 9.65 mm 9.43 mm Cumple
Espesor 6.23 - 6.43 mm 6.29 mm Cumple
Ensayos físicos
Peso medio 777,0 mg
(800,3 mg – 753,7 mg) 776,3 mg Cumple
Dureza 16 – 18 kgf 17,22 kgf Cumple
Desintegración Máximo 15 min 8,42 min Cumple
Ensayos químicos
Valoración 90% - 110% 99,46 % Cumple
Disolución Q = no menos del 80 %
disuelto en 45 minutos 98,88 % Cumple
Ensayo microbiológico
Mesófilos aéreos totales < 200 ufc/g < 10 ufc/g Cumple
Mohos y levaduras < 20 up/g < 10 up/g
OBSERVACIONES: Análisis microbiológico: Siembra: 2015-06-05
DISPOSICIÓN:
APROBADO:
RECHAZADO:
ANALISTA: Lorena Calero
FECHA: 2015-06-06
X
87
4.4.ANÁLISIS E INTERPRETACIÓN ESTADISTICA DE LOS RESULTADOS DEL CONTROL DE CALIDAD
Las hipótesis:
Ho: Las medias de los tratamientos y bloques (primero y segundo factor de análisis) no presentan diferencia significativa.
Ha: Las medias de los tratamientos y bloques (primero y segundo factor de análisis) presentan diferencia significativa.
4.4.1. Análisis de los resultados en el proceso de granulado.
4.4.1.1. Índice de Carr (A)
Tabla 4-38 Resultados de las repeticiones del Índice de Carr.
TRATAMIENTOS
Tipos de Granulación
MADG (F1) GH (F2)
BL
OQ
UE
S
Índ
ice
de
Carr
(A
) Lote 1
14,29 15,48
14,10 15,68
13,27 16,19
Lote 2
13,27 15,12
13,78 15,49
14,32 15,06
Lote 3
14,10 14,15
13,35 15,29
13,42 15,85
MADG: Granulación seca activada por humedad; GH: Granulación húmeda
Elaborado por: L. Calero Almeida
88
ANÁLISIS DE VARIANZA
Origen de las
variaciones
Suma de
cuadrados
Grados de
libertad
Promedio de los
cuadrados F
calculada Probabilidad Valor crítico para F
5% 1%
Entre lotes 0,70987778 2 0,35493889 1,26736228 0,31669896 3,885293835 6,92660814
Tipo de granulación 11,5360056 1 11,5360056 41,1910297 3,313E-05 4,747225347 9,330212103
Interacción 0,19774444 2 0,09887222 0,35303803 0,70960844 3,885293835 6,92660814
Dentro del grupo 3,36073333 12 0,28006111
Total 15,8043611 17
Interpretación:
Entre lotes:
F calculada < F tabulada al 5% y 1%, se acepta la hipótesis nula (Ho), ya que no existe diferencia significativa entre las medias de los resultados
del índice de Carr obtenidos para los lotes elaborados por MADG, y para los lotes elaborados por Granulación húmeda.
Con este resultado de significancia, concluimos que los lotes elaborados por MADG son estadísticamente iguales, de igual manera para los lotes
elaborados por GH.
Tipos de granulación
F calculada > F tabulada al 5% y 1%, se acepta hipótesis alternativa (Ha), ya que existe diferencia significativa entre las medias de los resultados
del índice de Carr para los dos tipos de granulación. Se concluye que la metodología de granulación influye directamente con la fluidez del
granulado.
Interacción entre lotes y tipo de granulación:
F calculada < F tabulada al 5% y 1%, se acepta la Ho. No existe diferencia significativa entre los valores del lote 1, 2 y 3 relacionada con la
metodología de granulación (MADG y GH).
89
4.4.1.2. Índice de Hausner (B)
Tabla 4-39 Resultados de las repeticiones del Índice de Carr.
Tipos de Granulación
MADG (F1) GH (F2)
Índ
ice
de
Hau
sner
(B
)
Lote 1
1,17 1,18
1,16 1,18
1,15 1,19
Lote 2
1,15 1,18
1,16 1,18
1,17 1,18
Lote 3
1,16 1,16
1,15 1,18
1,15 1,19
Elaborado por: L. Calero Almeida
ANÁLISIS DE VARIANZA
Origen de las
variaciones
Suma de
cuadrados
Grados de
libertad
Promedio de los
cuadrados F
calculada Probabilidad Valor crítico para F
5% 1%
Entre lotes 0,000144444 2 7,22222E-05 0,866666667 0,445073471 3,885293835 6,92660814
Tipo de granulación 0,002222222 1 0,002222222 26,66666667 0,000235482 4,747225347 9,330212103
Interacción 1,11111E-05 2 5,55556E-06 0,066666667 0,935850987 3,885293835 6,92660814
Dentro del grupo 0,001 12 8,33333E-05
Total
0,003377778
17
90
Interpretación:
Entre lotes:
F calculada < F tabulada al 5% y 1%, se acepta la hipótesis nula (Ho), ya que no existe diferencia significativa entre las medias de los resultados
del índice de Hausner obtenidos para los lotes elaborados por MADG, y para los lotes elaborados por Granulación húmeda.
Con este resultado de significancia, concluimos que los lotes elaborados por MADG son estadísticamente iguales, de igual manera para los lotes
elaborados por GH.
Tipos de granulación
F calculada > F tabulada al 5% y 1%, se acepta hipótesis alternativa (Ha), ya que existe diferencia significativa entre las medias de los resultados
del índice de Hausner para los dos tipos de granulación. Se concluye que la metodología de granulación influye directamente con la capacidad
de compresibilidad del granulado.
Interacción entre lotes y tipo de granulación:
F calculada < F tabulada al 5% y 1%, se acepta la hipótesis nula. No existe diferencia significativa entre los valores del lote 1, 2 y 3 relacionada
con la metodología de granulación (MADG y GH).
91
4.4.1.3.Velocidad de flujo (C)
Tabla 4-40 Resultados de las repeticiones de la Velocidad de flujo del granulado.
Tipos de Granulación
MADG (F1) GH (F2)
Vel
oci
dad
de
flu
jo (
C)
Lote 1
12,89 11,77
11,93 12,01
12,53 12,61
Lote 2
12,67 11,84
12,66 11,62
13,45 12,1
Lote 3
12,57 11,47
12,42 12,17
13,12 11,90
Elaborado por: L. Calero Almeida - Unidades: minutos
ANÁLISIS DE VARIANZA
Origen de las
variaciones
Suma de
cuadrados
Grados de
libertad
Promedio de los
cuadrados F
calculada Probabilidad Valor crítico para F
5% 1%
Entre lotes 0,0469 2 0,02345 0,148726261 0,863369196 3,885293835 6,92660814
Tipo de granulación 2,53125 1 2,53125 16,05387407 0,0017405 4,747225347 9,330212103
Interacción 0,451233333 2 0,225616667 1,430922096 0,277109397 3,885293835 6,92660814
Dentro del grupo 1,892066667 12 0,157672222
Total
4.92145
17
92
Interpretación:
Entre lotes:
F calculada < F tabulada al 5% y 1%, se acepta la hipótesis nula (Ho), ya que no existe diferencia significativa entre las medias de los resultados
de la velocidad de flujo del granulado obtenidos para los lotes elaborados por MADG, y para los lotes elaborados por Granulación húmeda.
Con este resultado de significancia, concluimos que los lotes elaborados por MADG son estadísticamente iguales, de igual manera para los lotes
elaborados por GH.
Tipos de granulación
F calculada > F tabulada al 5% y 1%, se acepta hipótesis alternativa (Ha), ya que existe diferencia significativa entre las medias de los resultados
de la velocidad de flujo para los dos tipos de granulación. La velocidad de flujo está influenciada directamente por la metodología de granulación,
ya que la fuerza electrostática y el tamaño de partícula obtenido en cada granulado es diferente.
Interacción entre lotes y tipo de granulación:
F calculada < F tabulada al 5% y 1%, se acepta la hipótesis nula. No existe diferencia significativa entre los valores del lote 1, 2 y 3 relacionada
con la metodología de granulación (MADG y GH).
93
4.4.2. Análisis de resultados en producto terminado.
4.4.2.1. Dureza (D)
Tabla 4-41 Resultados de las repeticiones del ensayo de dureza en producto terminado.
Tipos de Granulación
MADG (F1) GH (F2)
Du
reza
(D
)
Lote 1
17,26 17,22
17,22 17,30
17,28 17,28
Lote 2
17,23 17,24
17,25 17,30
17,20 17,29
Lote 3
17,21 17,22
17,24 17,25
17,22 17,29
Elaborado por: L. Calero Almeida - Unidades: kgf (Kilogramos fuerza)
ANÁLISIS DE VARIANZA
Origen de las
variaciones
Suma de
cuadrados
Grados de
libertad
Promedio de los
cuadrados F
calculada Probabilidad Valor crítico para F
5% 1%
Entre lotes 0,00143333 2 0,00071667 0,74137931 0,49706699 3,885293835 6,92660814
Tipo de granulación 0,00435556 1 0,00435556 4,50574713 0,05527123 4,747225347 9,330212103
Interacción 0,00101111 2 0,00050556 0,52298851 0,60565851 3,885293835 6,92660814
Dentro del grupo 0,0116 12 0,00096667
Total 0,0184 17
94
Interpretación:
Entre lotes:
F calculada < F tabulada al 5% y 1%, se acepta la hipótesis nula (Ho), ya que no existe diferencia significativa entre las medias de los resultados
de dureza de los comprimidos obtenidos para los lotes elaborados por MADG, y para los lotes elaborados por Granulación húmeda.
Con este resultado de significancia, concluimos que los lotes elaborados por MADG son estadísticamente iguales, de igual manera para los lotes
elaborados por GH.
Tipos de granulación
F calculada < F tabulada al 5% y 1%, se acepta hipótesis nula, ya que no existe diferencia significativa entre las medias de los resultados de la
dureza para los dos tipos de granulación. La metodología de granulación no influye en la dureza que adquiere el comprimido durante la
compresión.
Interacción entre lotes y tipo de granulación:
F calculada < F tabulada al 5% y 1%, se acepta la hipótesis nula. No existe diferencia significativa entre los valores del lote 1, 2 y 3 relacionada
con la metodología de granulación (MADG y GH).
95
4.4.2.2. Desintegración (E)
Tabla 4-42 Resultados de las repeticiones del ensayo de desintegración en producto terminado.
Tipos de Granulación
MADG (F1) GH (F2)
Des
inte
gra
ción
(E
) Lote 1
8,32 8,36
8,35 8,32
8,32 8,34
Lote 2
8,37 8,31
8,34 8,35
8,36 8,38
Lote 3
8,35 8,36
8,31 8,37
8,30 8,35
Elaborado por: L. Calero Almeida - Unidades: minutos
ANÁLISIS DE VARIANZA
Origen de las
variaciones
Suma de
cuadrados
Grados
de
libertad
Promedio de
los cuadrados
F
calculada Probabilidad Valor crítico para F
5% 1%
Entre lotes 0,00087778 2 0,00043889 0,88764045 0,43700328 3,885293835 6,92660814
Tipo de granulación 0,0008 1 0,0008 1,61797753 0,22747176 4,747225347 9,330212103
Interacción 0,0019 2 0,00095 1,92134831 0,1888482 3,885293835 6,92660814
Dentro del grupo 0,00593333 12 0,00049444
Total
0,0095111
17
96
Interpretación:
Entre lotes:
F calculada < F tabulada al 5% y 1%, se acepta la hipótesis nula (Ho), ya que no existe diferencia significativa entre las medias de los resultados
de desintegración de los comprimidos obtenidos para los lotes elaborados por MADG, y para los lotes elaborados por Granulación húmeda.
Con este resultado de significancia, concluimos que los lotes elaborados por MADG son estadísticamente iguales, de igual manera para los lotes
elaborados por GH.
Tipos de granulación
F calculada < F tabulada al 5% y 1%, se acepta hipótesis nula, ya que no existe diferencia significativa entre las medias de los resultados de
desintegración para los dos tipos de granulación. La metodología de granulación no influye en el tiempo de desintegración de los comprimidos
Interacción entre lotes y tipo de granulación:
F calculada < F tabulada al 5% y 1%, se acepta la hipótesis nula. No existe diferencia significativa entre los valores del lote 1, 2 y 3 relacionada
con la metodología de granulación (MADG y GH).
97
4.4.2.3. Valoración (contenido del principio activo) (F)
Tabla 4-43 Resultados de las repeticiones del ensayo de valoración en producto terminado.
Tipos de Granulación
MADG (F1) GH (F2)
Valo
raci
ón
(F
)
Lote 1
99,73 99,62
99,56 99,37
99,54 99,48
Lote 2
99,76 99,74
99,53 99,4
99,34 99,46
Lote 3
99,56 99,42
99,74 99,54
99,63 99,42
Elaborado por: L. Calero Almeida - Unidades: Porcentaje de principio activo, %
ANÁLISIS DE VARIANZA
Origen de las
variaciones
Suma de
cuadrados
Grados
de
libertad
Promedio de
los cuadrados
F
calculada Probabilidad Valor crítico para F
5% 1%
Entre lotes 0,07023333 2 0,03511667 2,1744066 0,15637599 3,885293835 6,92660814
Tipo de granulación 0,00222222 1 0,00222222 0,1375989 0,71714556 4,747225347 9,330212103
Interacción 0,09434444 2 0,04717222 2,92088063 0,09256805 3,885293835 6,92660814
Dentro del grupo 0,1938 12 0,01615
Total
0,3606
17
98
Interpretación:
Entre lotes:
F calculada < F tabulada al 5% y 1%, se acepta la hipótesis nula (Ho), ya que no existe diferencia significativa entre las medias de los resultados
de la valoración de principio activo obtenidos para los lotes elaborados por MADG, y para los lotes elaborados por Granulación húmeda.
Con este resultado de significancia, concluimos que los lotes elaborados por MADG son estadísticamente iguales, de igual manera para los lotes
elaborados por GH.
Tipos de granulación
F calculada < F tabulada al 5% y 1%, se acepta hipótesis nula, ya que no existe diferencia significativa entre las medias de los resultados de la
valoración de principio activo para los dos tipos de granulación. La metodología de granulación no influye en la cantidad de principio activo
contenido en cada comprimido de Naproxeno sódico.
Interacción entre lotes y tipo de granulación:
F calculada < F tabulada al 5% y 1%, se acepta la hipótesis nula. No existe diferencia significativa entre los valores del lote 1, 2 y 3 relacionada
con la metodología de granulación (MADG y GH).
99
4.4.2.4. Disolución (G)
Para este ensayo se realiza 1 repetición por cada vaso del disolutor, sin embargo, se considera igual arreglo de datos para el análisis estadístico.
Tabla 4-44 Resultados de las repeticiones del ensayo de disolución en producto terminado.
Tipos de Granulación
MADG (F1) GH (F2)
Dis
olu
ción
(G
)
Lote 1
98,76 98,14
99,49 98,99
98,95 98,24
99,82 99,47
99,24 98,13
99,60 99,12
Lote 2
99,10 99,03
99,32 98,96
98,62 98,23
99,66 98,69
99,73 99,53
99,48 98,95
Lote 3
98,98 99,32
99,55 98,34
98,66 99,50
100,29 98,90
98,94 98,77
98,24 98,45
Elaborado por: L. Calero Almeida - Unidades: Porcentaje de disolución, %
100
ANÁLISIS DE VARIANZA
Origen de las
variaciones
Suma de
cuadrados
Grados
de
libertad
Promedio de los
cuadrados
F
calculada Probabilidad Valor crítico para F
5% 1%
Entre lotes 0,10122812 2 0,05061406 0,19118616 0,82697732 3,3158295 6,92660814
Tipo de granulación 1,64008299 1 1,64008299 3,19513958 0,01858423 4,17087679 9,330212103
Interacción 0,23727161 2 0,11863581 0,44812695 0,64303031 3,3158295 6,92660814
Dentro del grupo 7,94211156 30 0,26473705
Total
35
Interpretación:
Entre lotes:
F calculada < F tabulada al 5% y 1%, se acepta la hipótesis nula (Ho), ya que no existe diferencia significativa entre las medias de los resultados
del porcentaje de disolución obtenidos para los lotes elaborados por MADG, y para los lotes elaborados por Granulación húmeda.
Con este resultado de significancia, concluimos que los lotes elaborados por MADG son estadísticamente iguales, de igual manera para los lotes
elaborados por GH.
Tipos de granulación
F calculada < F tabulada al 5% y 1%, se acepta hipótesis nula, ya que no existe diferencia significativa entre las medias de los resultados de la
disolución para los dos tipos de granulación. La metodología de granulación no influye en la cantidad de principio activo liberado de un
comprimido, y disuelto en el medio de disolución, por lo tanto, las metodologías de granulación son estadísticamente iguales.
Interacción entre lotes y tipo de granulación:
F calculada < F tabulada al 5% y 1%, se acepta la hipótesis nula. No existe diferencia significativa entre los valores del lote 1, 2 y 3 relacionada
con la metodología de granulación (MADG y GH).
101
4.5. PERFILES DE DISOLUCIÓN
4.5.1. Perfil de disolución del medicamento de referencia - Apronax® 550mg Tabletas
recubiertas.
Datos estándar:
Masa pesada estándar Pst = 60,181 mg
% Pureza = 99.5 %
Factor de dilución estándar 𝑓𝑑𝑠𝑡 = 500
Absorción estándar (332 nm) = 0.694
Datos muestra:
Peso promedio comprimidos 𝑃𝑃̅̅ ̅̅ = 756.41 𝑚𝑔
Factor de dilución muestra 𝑓𝑑𝑚 = 4500
Cálculos:
Cantidad de principio activo disuelto a los 5 minutos, muestra 1:
% 𝑵𝒂𝒑𝒓𝒐𝒙𝒆𝒏𝒐 𝒔ó𝒅𝒊𝒄𝒐𝒅𝒊𝒔𝒖𝒆𝒍𝒕𝒐 =𝑨𝒎 × 𝑷𝒔𝒕 × 𝒇𝒅𝒎 × 𝑷𝑷̅̅ ̅̅ × %𝑷
𝑨𝒔𝒕 × 𝑷𝒕𝒂𝒃 × 𝒇𝒅𝒔𝒕 × 𝑫𝒐𝒔𝒊𝒔
% 𝑁𝑎𝑝𝑟𝑜𝑥𝑒𝑛𝑜 𝑠ó𝑑𝑖𝑐𝑜 =0,201 × 60,181 × 4500 × 756,416 × 99,5
0,694 × 758,10 × 500 × 550
% 𝑁𝑎𝑝𝑟𝑜𝑥𝑒𝑛𝑜 𝑠ó𝑑𝑖𝑐𝑜 = 𝟐𝟖, 𝟑𝟎 %
102
Tabla 4-45 Perfil de disolución medicamento de referencia Apronax® 550 mg Tabletas recubiertas.
Tiempo 5 min 15 min 25 min 35 min 45 min
# Muestra Abs. 332 nm Conc, % Abs. 332 nm Conc, % Abs. 332 nm Conc, % Abs. 332 nm Conc, % Abs. 332 nm Conc, %
1 0,201 28,30 0,358 50,41 0,502 70,69 0,601 84,63 0,703 98,99
2 0,198 27,84 0,354 49,78 0,501 70,45 0,595 83,67 0,706 99,28
3 0,198 27,73 0,354 49,58 0,498 69,75 0,601 84,18 0,711 99,59
4 0,199 28,09 0,357 50,40 0,502 70,86 0,596 84,13 0,702 99,10
5 0,196 27,67 0,354 49,97 0,498 70,30 0,595 83,99 0,706 99,66
6 0,200 28,28 0,352 49,77 0,499 70,56 0,592 83,71 0,699 98,84
Promedio 27,99 Promedio 49,99 Promedio 70,44 Promedio 84,05 Promedio 99,24
Desvest 0,27653 Desvest 0,34551 Desvest 0,38620 Desvest 0,35172 Desvest 0,33095
Elaborado por: L. Calero Almeida - Abs: Absorbancia; Conc: Concentración (%) de la muestra en tiempo t.; Desvest: Desviación estándar
Porcentaje remanente:
% 𝑹𝒆𝒎𝒂𝒏𝒆𝒏𝒕𝒆 = 𝟏𝟎𝟎 − % 𝑫𝒊𝒔𝒖𝒆𝒍𝒕𝒐
% 𝑅𝑒𝑚𝑎𝑛𝑒𝑛𝑡𝑒 = 100 − 27,99 =
% 𝑅𝑒𝑚𝑎𝑛𝑒𝑛𝑡𝑒 = 72,01
Tabla 4-46 Porcentaje disuelto y remanente para Apronax® 550 mg Tabletas recubiertas
Tiempo (min) % Disuelto % No disuelto Ln % no disuelto
5 27,99 72,01 4,277
15 49,99 50,01 3,912
25 70,44 29,56 3,387
35 84,05 15,95 2,770
45 99,24 0,76 -0,278
Elaborado por: L. Calero Almeida
103
Tabla 4-47 Determinación del orden de reacción para Apronax® 550 mg Tabletas
recubiertas
Orden de Rx a b R
%D vs. T orden 0 22,196 1,7658 0,9894
ln%ND vs. T orden 1 5,3764 0,1025 0,7942
Orden de reacción Reacción de orden 0
Ecuación de la recta %Disuelto = 1,7658x + 22,196
Constante de disolución Kd = 1,7658 (%*min-1)
Vida media (𝒕𝟏 𝟐⁄ )
𝐭𝟏 𝟐⁄ = 𝐀 (𝟐 × 𝐊𝐝⁄ )
𝐭𝟏 𝟐⁄ = 77,04 (2 × 1,7658) ⁄
𝐭𝟏 𝟐⁄ = 21,82 min
Gráfica 4-2 Curva de % Disuelto vs. Tiempo – APRONAX® 550 mg Tabletas recubiertas
4.5.2. Perfil de disolución de comprimidos elaborados por Granulación húmeda
Los cálculos para determinar la cantidad de principio activo disuelto (% disuelto) en cada
tiempo de muestreo para cada lote, se realizó utilizando la misma metodología y ecuación
que para el medicamento de referencia.
y = 1,7658x + 22,196R² = 0,9894
0,00
20,00
40,00
60,00
80,00
100,00
120,00
0 10 20 30 40 50
% D
isu
elto
Tiempo, min
% Disuelto vs Tiempo
% Disuelto APRONAX® Lineal (% Disuelto APRONAX® )
104
Tabla 4-48 Promedio de los porcentajes de disolución de los lotes 1, 2 y 3 de los
comprimidos elaborados por Granulación húmeda
LOTE 1 LOTE 2 LOTE3 Promedio
Tiempo %̅ Disuelto %̅ Disuelto %̅ Disuelto % Disuelto
5 28,03 27,49 27,55 27,69
15 49,10 49,74 49,13 49,32
25 71,09 71,07 71,12 71,09
35 85,11 85,65 85,32 85,36
45 99,77 99,05 98,86 99,23
Elaborado por: L. Calero Almeida
Porcentaje remanente:
% 𝑹𝒆𝒎𝒂𝒏𝒆𝒏𝒕𝒆 = 𝟏𝟎𝟎 − % 𝑫𝒊𝒔𝒖𝒆𝒍𝒕𝒐
% 𝑅𝑒𝑚𝑎𝑛𝑒𝑛𝑡𝑒 = 100 − 27,69
% 𝑅𝑒𝑚𝑎𝑛𝑒𝑛𝑡𝑒 = 72,31
Tabla 4-49 Porcentaje disuelto y remanente para comprimidos elaborados por Granulación
húmeda F2
Tiempo (min) % Disuelto % No disuelto Ln % no disuelto
5 27,69 72,31 4,281
15 49,32 50,68 3,926
25 71,09 28,91 3,364
35 85,36 14,64 2,684
45 99,23 0,77 -0,261
Elaborado por: L. Calero Almeida
Tabla 4-50 Determinación del orden de reacción para para comprimidos elaborados por
Granulación húmeda F2
Orden de Rx a b R
%D vs. T orden 0 21,758 1,7912 0,9874
ln%ND vs. T orden 1 5,3802 0,1033 0,8101
Orden de reacción Reacción de orden 0
Ecuación de la recta %Disuelto = 1,7912x + 21,758
Constante de disolución Kd = 1,7912 (%*min-1)
Vida media (𝒕𝟏 𝟐⁄ )
𝐭𝟏 𝟐⁄ = 𝐀 (𝟐 × 𝐊𝐝⁄ )
𝐭𝟏 𝟐⁄ = 77,48 (2 × 1,7912) ⁄
𝐭𝟏 𝟐⁄ = 21,63 min
105
Gráfica 4-3 Curva de % Disuelto vs. Tiempo – GH
4.5.3. Perfil de disolución de comprimidos elaborados por MADG.
Los cálculos para determinar la cantidad de principio activo disuelto (% disuelto) en cada
tiempo de muestreo para cada lote, se realizó utilizando la misma metodología y ecuación
que para el medicamento de referencia.
Tabla 4-51 Promedio de los porcentajes de disolución de los lotes 1, 2 y 3 de los
comprimidos elaborados por MADG.
LOTE 1 LOTE 2 LOTE3 Promedio
Tiempo %̅ Disuelto %̅ Disuelto %̅ Disuelto % Disuelto
5 28,52 28,59 28,40 28,50
15 44,71 44,67 43,95 44,44
25 66,87 67,44 66,72 67,01
35 82,50 82,33 82,16 82,33
45 98,94 98,44 98,33 98,57
Elaborado por: L. Calero Almeida
Porcentaje remanente:
% 𝑹𝒆𝒎𝒂𝒏𝒆𝒏𝒕𝒆 = 𝟏𝟎𝟎 − % 𝑫𝒊𝒔𝒖𝒆𝒍𝒕𝒐
% 𝑅𝑒𝑚𝑎𝑛𝑒𝑛𝑡𝑒 = 100 − 28,50
% 𝑅𝑒𝑚𝑎𝑛𝑒𝑛𝑡𝑒 = 71,50
y = 1,7912x + 21,758R² = 0,9874
0,00
20,00
40,00
60,00
80,00
100,00
120,00
0 10 20 30 40 50
% D
isu
elto
Tiempo, min
% Disuelto vs Tiempo
% Disuelto GH Lineal (% Disuelto GH)
106
Tabla 4-52 Porcentaje disuelto y remanente para comprimidos elaborados por MADG
Tiempo (min) % Disuelto % No disuelto Ln % no disuelto
5 28,50 71,50 4,269
15 44,44 55,56 4,017
25 67,01 32,99 3,496
35 82,33 17,67 2,872
45 98,57 1,43 0,358
Elaborado por: L. Calero Almeida
Tabla 4-53 Determinación del orden de reacción para para comprimidos elaborados por
Granulación húmeda F2
Orden de Rx A b R
%D vs. T orden 0 19,663 1,7803 0,9958
ln%ND vs. T orden 1 5,245 0,0897 0,8133
Orden de reacción Reacción de orden 0
Ecuación de la recta %Disuelto = 1,78039x + 19,663
Constante de disolución Kd = 1,7803 (%*min-1)
Vida media (𝒕𝟏 𝟐⁄ )
𝐭𝟏 𝟐⁄ = 𝐀 (𝟐 × 𝐊𝐝⁄ )
𝐭𝟏 𝟐⁄ = 78,30 (2 × 1,7803) ⁄
𝐭𝟏 𝟐⁄ = 22,12 min
Gráfica 4-4 Curva de % Disuelto vs. Tiempo – MADG
y = 1,7803x + 19,663R² = 0,9958
0,00
20,00
40,00
60,00
80,00
100,00
120,00
0 10 20 30 40 50
% D
isu
elto
Tiempo, min
% Disuelto vs Tiempo
"% Disuelto MADG - Lote 1 Lineal ("% Disuelto MADG - Lote 1)
107
4.5.4. Comparación de factores de similitud f2 y diferencia f1.
4.5.4.1.Intercambiabilidad entre Granulación húmeda y MADG
Factor de similitud “f2” entre Granulación húmeda y MADG
R = promedio del % de disolución del principio activo de los comprimidos
elaborados por Granulación húmeda en un tiempo t.
T= promedio del % de disolución del principio activo de los comprimidos
elaborados por MADG en un tiempo t.
Tabla 4-54 Porcentaje disuelto para calcular el factor de similitud f2 – GH/MADG
Tiempo (min) % Disuelto R % Disuelto T R-T (R-T)2
5 27,69 28,50 -0,81 0,6561
15 49,32 44,44 4,88 23,8144
25 71,09 67,01 4,08 16,6464
35 85,36 82,33 3,03 9,1809
45 99,23 98,57 0,66 0,4356
∑ 332,69 11,84 50,73
Elaborado por: L. Calero Almeida
Cálculos:
𝒇𝟐 = 𝟓𝟎𝒍𝒐𝒈 {𝟏
[𝟏 + (𝟏𝒏) × ∑(𝑹𝒕 − 𝑻𝒕)𝟐]
−𝟎.𝟓× 𝟏𝟎𝟎}
𝑓2 = 50𝑙𝑜𝑔 {1
[1 + (15
) × 50,73]−0.5 × 100}
𝑓2 = 𝟕𝟑, 𝟖𝟐
Factor de diferencia “f1” entre Granulación húmeda y MADG
Cálculo de Q, la cantidad disuelta de principio activo en mg:
100 % 573 mg
27,69% x = 158,66 mg
108
Tabla 4-55 Cantidad disuelta de principio activo (Q) para calcular el factor de diferencia
GH/MADG
Tiempo (min) % Disuelto R Q de R (mg) % Disuelto T Q de T (mg)
5 27,69 158,66 28,50 163,31
15 49,32 282,60 44,44 254,64
25 71,09 407,35 67,01 383,97
35 85,36 489,11 82,33 471,75
45 99,23 568,59 98,57 564,81
Elaborado por: L. Calero Almeida
R: Comprimidos por GH; T: Comprimidos por MADG
Tabla 4-56 Cantidad disuelta para calcular el factor de diferencia f1 – GH/MADG
Tiempo (min) R (mg) T (mg) R-T
5 158,66 163,31 -4,64
15 282,60 254,64 27,96
25 407,35 383,97 23,38
35 489,11 471,75 17,36
45 568,59 564,81 3,78
∑ 1906,31 67,84
Elaborado por: L. Calero Almeida
Cálculos:
𝒇𝟏 = ([∑ (𝑹𝒕 − 𝑻𝒕)𝒏
𝒕−𝟏 ]
∑ 𝑹𝒏𝒕−𝟏
) × 𝟏𝟎𝟎
𝑓1 = (67,84
1906,31) × 100
𝑓1 = 𝟑, 𝟓𝟔
Interpretación: Los comprimidos elaborados por MADG son intercambiables y
bioequivalentes in-vitro con los comprimidos elaborados por Granulación húmeda, ya que
los factores de similitud y diferencia son 73,82 y 3,56 respectivamente, lo que indica que sus
perfiles de disolución son similares
109
Gráfica 4-5 Perfil de disolución GH vs. MADG
4.5.4.2.Intercambiabilidad entre Medicamento de referencia (Apronax®) y MADG
Factor de similitud entre Medicamento de referencia (Apronax®) y MADG
R = promedio del % disolución del principio activo del medicamento de
referencia Apronax® en un tiempo t.
T= promedio del % de disolución del principio activo de los comprimidos
elaborados por MADG en un tiempo t.
Tabla 4-57 Porcentaje disuelto para calcular el factor de similitud f2 – Apronax®/MADG
Tiempo (min) % Disuelto R % Disuelto T R-T (R-T)2
5 27,99 28,50 -0,51 0,2601
15 49,99 44,44 5,55 30,8025
25 70,44 67,01 3,43 11,7649
35 84,05 82,33 1,72 2,9584
45 99,24 98,57 0,67 0,4489
∑ 331,71 10,86 46,23
Elaborado por: L. Calero Almeida
Cálculos:
𝒇𝟐 = 𝟓𝟎𝒍𝒐𝒈 {𝟏
[𝟏 + (𝟏𝒏) × ∑(𝑹𝒕 − 𝑻𝒕)𝟐]
−𝟎.𝟓× 𝟏𝟎𝟎}
0,00
20,00
40,00
60,00
80,00
100,00
120,00
0 10 20 30 40 50
% D
isu
elt
o
Tiempo, min
Factores de intercambiabilidad
%Disuelto GH % Disuelto MADG
110
𝑓2 = 50𝑙𝑜𝑔 {1
[1 + (15
) × 46,23]−0.5 × 100}
𝑓2 = 𝟕𝟒, 𝟕𝟒
Factor de diferencia “f1” entre Apronax® y MADG
Cálculo de Q, la cantidad disuelta de principio activo en mg:
100 % 573 mg
27,99% x = 160,36 mg
Tabla 4-58 Cantidad disuelta de principio activo (Q) para calcular el factor de diferencia
Apronax®/MADG
Tiempo (min) % Disuelto R Q de R (mg) % Disuelto T Q de T (mg)
5 27,99 160,36 28,50 163,31
15 49,99 286,42 44,44 254,64
25 70,44 403,60 67,01 383,97
35 84,05 481,62 82,33 471,75
45 99,24 568,66 98,57 564,81
Elaborado por: L. Calero Almeida - R: Apronax®; T: Comprimidos por MADG
Tabla 4-59 Cantidad disuelta para calcular el factor de diferencia f1 – Apronax®/MADG
Tiempo (min) R (mg) T (mg) R-T
5 160,36 163,31 -3,05
15 286,42 254,64 30,24
25 403,60 383,97 20,42
35 481,62 471,75 8,91
45 568,66 564,81 1,72
∑ 1900,66 62,18
Elaborado por: L. Calero Almeida
Cálculos:
𝒇𝟏 = ([∑ (𝑹𝒕 − 𝑻𝒕)𝒏
𝒕−𝟏 ]
∑ 𝑹𝒏𝒕−𝟏
) × 𝟏𝟎𝟎
𝑓1 = (62,18
1900,66) × 100
𝑓1 = 𝟑, 𝟐𝟕
111
Interpretación: Los comprimidos elaborados por MADG son intercambiables y
bioequivalentes in-vitro con los comprimidos del medicamento de referencia Apronax® 550
mg, ya que los factores de similitud y diferencia son 74,74 y 3,27 respectivamente, lo que
indica que sus perfiles de disolución son similares.
Gráfica 4-6 Perfil de disolución medicamento de referencia Apronax® vs. MADG
4.6. ESTUDIO DE ESTABILIDAD
4.6.1. Cálculo del periodo de vida útil para los comprimidos elaborados por MADG
4.6.1.1. Valoración de Naproxeno sódico a las diferentes condiciones del estudio de estabilidad
Tiempo 0 días
Los resultados de valoración para el tiempo 0, se hace referencia al promedio de los
resultados de valoración para cada lote del control de calidad en producto terminado.
Tabla 4-60 Promedio del porcentaje de Naproxeno sódico para el estudio de estabilidad de
MADG a tiempo 0.
Tipo de
granulación Tratamientos
Resultado, %
p.a. Promedio
MADG (F1)
F1L1 99,61
99,65 % F1L2 99,64
F1L3 99,69
Elaborado por: L. Calero Almeida
0,00
20,00
40,00
60,00
80,00
100,00
120,00
0 10 20 30 40 50
% D
isu
elt
o
Tiempo, min
Factores de bioequivalencia
% Disuelto APRONAX % Disuelto MADG
112
Los resultados de la valoración para cada lote y condición de temperatura y humedad,
están detallados en las fichas de estabilidad fijadas como anexo. Referencia ANEXO D.
Tiempo 30, 60 y 90 días
Todas las muestras se sometieron a 70 % HR y a las temperaturas detalladas en las tablas a
continuación.
4.6.1.2.Determinación del orden de reacción para la degradación del Naproxeno sódico
en los comprimidos elaborados por MADG para cada condición del estudio de
estabilidad
Determinación del orden de reacción que sigue la degradación del Naproxeno sódico
en los comprimidos elaborados por MADG a 20 °C y 70 % HR
Tabla 4-61 Determinación del orden de reacción para MADG a 20°C y 70 % HR
TEMPERATURA 20 °C
TIEMPO, días
(Días
C (%) ln C 𝟏 𝑪⁄
0 99,65 4,6017 0,010035
30 99,54 4,6005 0,010046
60 99,33 4,5984 0,010067
90 99,05 4,5956 0,010095
Orden de reacción Orden cero Primer orden Segundo orden
A 99,694 4,6021 0,01
B -0,0067 -0,00007 0,0000007
R 0,9653 0,9650 0,9647
Gráfica 4-7 Gráfica de Orden 0 para la Concentración de Naproxeno sódico vs Tiempo para
MADG a 20 °C
y = -0,0067x + 99,694R² = 0,9653
99
99,1
99,2
99,3
99,4
99,5
99,6
99,7
99,8
0 20 40 60 80 100
Co
nce
ntr
ació
n, %
Tiempo, días
C(%) vs. Tiempo
Orden Rx 0 - 20°C Lineal (Orden Rx 0 - 20°C)
113
Determinación del orden de reacción que sigue la degradación del Naproxeno sódico
en los comprimidos elaborados por MADG a 30 °C y 70 % HR
Tabla 4-62 Determinación del orden de reacción para MADG a 30°C y 70 % HR
TEMPERATURA 30 °C
TIEMPO, días
(Días
C (%) ln C 𝟏 𝑪⁄
0 99,65 4,6017 0,010035
30 99,36 4,5987 0,010064
60 99,05 4,5956 0,010095
90 98,43 4,5893 0,01015
Orden de reacción Orden cero Primer orden Segundo orden
a 99,718 4,6024 0,01
b -0,0132 -0,0001 0,000001
r 0,9616 0,9610 0,9603
Gráfica 4-8 Gráfica de Orden 0 para la Concentración de Naproxeno sódico vs Tiempo para
MADG a 30 °C
y = -0,0132x + 99,718R² = 0,9616
98,2
98,4
98,6
98,8
99
99,2
99,4
99,6
99,8
0 20 40 60 80 100
Co
nce
ntr
ació
n, %
Tiempo, días
C(%) vs. Tiempo
Orden Rx 0 - 30°C Lineal (Orden Rx 0 - 30°C)
114
Determinación del orden de reacción que sigue la degradación del Naproxeno sódico
en los comprimidos elaborados por MADG a 40 °C y 70 % HR
Tabla 4-63 Determinación del orden de reacción para MADG a 40°C y 70 % HR
TEMPERATURA 40 °C
TIEMPO, días
S
C (%) ln C 𝟏 𝑪⁄
0 99,65 4,6017 0,010035
30 99,28 4,5979 0,010072
60 99,02 4,5953 0,010099
90 98,4 4,5890 0,01016
Orden de reacción Orden cero Primer orden Segundo orden
A 99,689 4,6021 0,01
B -0,0134 -0,0001 0,000001
R 0,9679 0,9673 0,9667
Gráfica 4-9 Gráfica de Orden 0 para la Concentración de Naproxeno sódico vs Tiempo para
MADG a 40 °C
4.6.1.3.Determinación del periodo de vida útil para los comprimidos elaborados por
MADG
Para determinar la vida útil del medicamento aplicamos la ecuación de Arrhenius para
obtener el valor de K25°C, para después reemplazar este valor en la ecuación de orden cero,
la cual corresponde a la cinética de degradación del principio activo en comprimidos
elaborados por MADG.
𝐥𝐧 𝒌 = 𝒍𝒏 𝑨 −𝑬𝒂
𝑹𝑻
y = -0,0134x + 99,689R² = 0,9679
98,2
98,4
98,6
98,8
99
99,2
99,4
99,6
99,8
0 20 40 60 80 100
Co
nce
ntr
ació
n, %
Tiempo. días
C(%) vs. Tiempo
Orden Rx 0 - 40°C Lineal (Orden Rx 0 - 40°C)
115
Tabla 4-64 Datos para calcular el período de vida útil para MADG
Temperatura
(°C)
Temperatura
(°K)
1/T
(°K)
1000/T
(°K)
K,
(% ∗ 𝑑í𝑎𝑠−1) ln K
20 293,15 0,0034 3,4112 0,0067 -5,0056
30 303,15 0,0033 3,2987 0,0132 -4,3275
40 313,15 0,00319 3,1934 0,0134 -4,3125
Gráfica 4-10 Gráfica de la Ecuación de Arrhenius para MADG
Para la regresión lineal de la ecuación de Arrhenius tenemos que:
a ln A 6,0606
b − 𝐸𝑎 𝑅⁄ -3,2138
Cálculos:
Para obtener el valor de K25°C:
T, °C T, °K 1/T 1000/t
25 298,15 0,00335 3,3540
𝐥𝐧 𝒌 = 𝒍𝒏 𝑨 −𝑬𝒂
𝑹𝑻
𝑦 = 𝑎 + 𝑏𝑥
ln 𝑘25 = 6,0606 + [(−3,2138) ∗ 3,3540]
ln 𝑘25 = −4,7185
𝒌𝟐𝟓 = 𝟎, 𝟎𝟎𝟖𝟗𝟑 (% ∗ 𝒅í𝒂𝒔−𝟏)
y = -3,2138x + 6,0606R² = 0,7822
-5,1
-5
-4,9
-4,8
-4,7
-4,6
-4,5
-4,4
-4,3
-4,2
-4,1
3,15 3,2 3,25 3,3 3,35 3,4 3,45
lnK
1000/T(°K)
ln K vs. 1000/T(°K)
Ecuación de Arrhenius Lineal (Ecuación de Arrhenius)
116
Período de vida útil t90:
𝑪 = 𝑪𝒐 − 𝒌𝒕 → 𝑐𝑖𝑛é𝑡𝑖𝑐𝑎 𝑑𝑒 𝑜𝑟𝑑𝑒𝑛 0
𝒕𝟗𝟎 =𝟎, 𝟏 𝑪𝒐
𝒌𝟐𝟓
𝑡90 =0,1 (99,65 %)
0,00893(% ∗ 𝑑í𝑎𝑠−1)
𝒕𝟗𝟎 = 𝟏𝟏𝟏𝟔, 𝟏𝟐 𝒅í𝒂𝒔 ≈ 𝟑, 𝟏 𝒂ñ𝒐𝒔
4.6.2. Cálculo del periodo de vida útil para los comprimidos elaborados por GH
4.6.2.1.Valoración de Naproxeno sódico a las diferentes condiciones del estudio de
estabilidad
Tiempo 0 días
Los resultados de valoración para el tiempo 0, se hace referencia al promedio de los
resultados de valoración para cada lote del control de calidad en producto terminado.
Tabla 4-65 Promedio del porcentaje de Naproxeno sódico para el estudio de estabilidad de
GH a tiempo 0.
Tipo de
granulación Tratamientos
Resultado, %
p.a. Promedio
GH (F2)
F2L1 99,49
99,49 % F2L2 99,53
F2L3 99,46
Elaborado por: L. Calero Almeida
Tiempo 30, 60 y 90 días
Todas las muestras se sometieron a 70 % HR y a las temperaturas detalladas en las tablas a
continuación.
Tabla 4-66 Concentración de p.a. de las muestras de GH (F2) para el estudio de estabilidad
a 30, 60 y 90 días
Tiempo 30 días 60 días 90 días
# Lote 20 °C 30 °C 40 °C 20 °C 30 °C 40 °C 20 °C 30 °C 40 °C
1 99,37 99,12 99,13 99,23 99,29 98,89 98,95 98,34 97,07
2 99,19 99,45 99,23 99,30 98,87 98,43 98,92 98,57 98,18
3 99,49 99,20 98,99 99,17 98,87 99,17 99,21 98,56 98,46
Promedio 99,35 99,26 99,12 99,23 99,01 98,83 99,03 98,49 97,90
Elaborado por: L. Calero Almeida
117
4.6.2.2.Determinación del orden de reacción que sigue la degradación del Naproxeno
sódico en los comprimidos elaborados por GH para cada condición del estudio de
estabilidad
Determinación del orden de reacción que sigue la degradación del Naproxeno sódico
en los comprimidos elaborados por GH a 20 °C y 70 % HR
Tabla 4-67 Determinación del orden de reacción para GH a 20°C y 70 % HR
TEMPERATURA 20 °C
TIEMPO
(Días
C (%) ln C 𝟏 𝑪⁄
0 99,49 4,6001 0,010051
30 99,35 4,5986 0,010065
60 99,23 4,5974 0,01007
90 99,03 4,5954 0,010098
Orden de reacción Orden cero Primer orden Segundo orden
a 99,5 4,6002 0,00101
b -0,005 -0,00005 0,0000005
r 0,9877 0,9876 0,9874
Gráfica 4-11 Gráfica de Orden 0 para la Concentración de Naproxeno sódico vs Tiempo
para GH a 20 °C
y = -0,005x + 99,5R² = 0,9877
99
99,1
99,2
99,3
99,4
99,5
99,6
0 20 40 60 80 100
Co
nce
ntr
ació
n, %
Tiempo, días
C(%) vs. Tiempo
Orden Rx 0 - 20°C Lineal (Orden Rx 0 - 20°C)
118
Determinación del orden de reacción que sigue la degradación del Naproxeno sódico
en los comprimidos elaborados por GH a 30 °C y 70 % HR
Tabla 4-68 Determinación del orden de reacción para GH a 30°C y 70 % HR
TEMPERATURA 30 °C
TIEMPO
(Días
C (%) ln C 𝟏 𝑪⁄
0 99,49 4,6001 0,010051
30 99,26 4,5977 0,010074
60 99,01 4,5952 0,010099
90 98,49 4,5899 0,010153
Orden de reacción Orden cero Primer orden Segundo orden
a 99,55 4,6007 0,01
b -0,0108 -0,0001 0,000001
r 0,9563 0,9557 0,9551
Gráfica 4-12 Gráfica de Orden 0 para la Concentración de Naproxeno sódico vs Tiempo
para GH a 30 °C
y = -0,0108x + 99,55R² = 0,9563
98,4
98,6
98,8
99
99,2
99,4
99,6
99,8
0 20 40 60 80 100
Co
nce
ntr
ació
n, %
Tiempo, días
C(%) vs. Tiempo
Orden Rx 0 - 30°C Lineal (Orden Rx 0 - 30°C)
119
Determinación del orden de reacción que sigue la degradación del Naproxeno sódico
en los comprimidos elaborados por GH a 40 °C y 70 % HR
Tabla 4-69 Determinación del orden de reacción para GH a 40°C y 70 % HR
TEMPERATURA 40 °C
TIEMPO
(Días
C (%) ln C 𝟏 𝑪⁄
0 99,49 4,60005714 0,01005126
30 99,12 4,59633124 0,01008878
60 98,83 4,5934012 0,01011839
90 97,90 4,58394655 0,0102145
Orden de reacción Orden cero Primer orden Segundo orden
a 99,594 4,6011 0,01
b -0,0169 -0,0002 0,000002
r 0,9247 0,9235 0,9223
Gráfica 4-13 Gráfica de Orden 0 para la Concentración de Naproxeno sódico vs Tiempo
para GH a 40 °C
y = -0,0169x + 99,594R² = 0,9247
97,8
98
98,2
98,4
98,6
98,8
99
99,2
99,4
99,6
99,8
0 20 40 60 80 100
Co
nce
ntr
ació
n, %
Tiempo. días
C(%) vs. Tiempo
Orden Rx 0 - 40°C Lineal (Orden Rx 0 - 40°C)
120
4.6.2.3.Determinación del periodo de vida útil para los comprimidos elaborados por GH
Para determinar la vida útil del medicamento aplicamos la ecuación de Arrhenius para
obtener el valor de K25°C, para después reemplazar este valor en la ecuación de orden cero,
a la cual corresponde la cinética de degradación del principio activo en comprimidos
elaborados por GH.
𝐥𝐧 𝒌 = 𝒍𝒏 𝑨 −𝑬𝒂
𝑹𝑻
Tabla 4-70 Datos para calcular el período de vida útil para MADG
Temperatura
(°C)
Temperatura
(°K)
1/T
(°K)
1000/T
(°K)
K,
(% ∗ 𝑑í𝑎𝑠−1) ln K
20 293,15 0,0034 3,4112 0,005 -5,2983
30 303,15 0,0033 3,2987 0,0108 -4,5282
40 313,15 0,00319 3,1934 0,0169 -4,0804
Gráfica 4-14 Gráfica de la Ecuación de Arrhenius para GH
Para la regresión lineal de la ecuación de Arrhenius tenemos que:
a ln A 13.865
b − 𝐸𝑎 𝑅⁄ -5.6043
Cálculos:
Para obtener el valor de K25°C:
T, °C T, °K 1/T 1000/t
25 298,15 0,00335 3,3540
y = -5,6043x + 13,865R² = 0,9825
-6
-5
-4
-3
-2
-1
0
3,15 3,2 3,25 3,3 3,35 3,4 3,45
lnK
1000/T(°K)
ln K vs. 1000/T(°K)
Ecuación de Arrhenius Lineal (Ecuación de Arrhenius)
121
𝐥𝐧 𝒌 = 𝒍𝒏 𝑨 −𝑬𝒂
𝑹𝑻
𝑦 = 𝑎 + 𝑏𝑥
ln 𝑘25 = 13,865 + [(−5,6043) ∗ 3,3540]
ln 𝑘25 = −4,9319
𝒌𝟐𝟓 = 𝟎, 𝟎𝟎𝟕𝟐𝟏 (% ∗ 𝑑í𝑎𝑠−1)
Período de vida útil t90:
𝑪 = 𝑪𝒐 − 𝒌𝒕 → 𝑐𝑖𝑛é𝑡𝑖𝑐𝑎 𝑑𝑒 𝑜𝑟𝑑𝑒𝑛 0
𝒕𝟗𝟎 =𝟎, 𝟏 𝑪𝒐
𝒌𝟐𝟓
𝑡90 =0,1 (99,49 %)
0,00721(% ∗ 𝑑í𝑎𝑠−1)
𝒕𝟗𝟎 = 𝟏𝟑𝟕𝟗, 𝟑𝟕 𝒅í𝒂𝒔 ≈ 𝟑. 𝟔 𝒂ñ𝒐𝒔
122
4.7. ANÁLISIS E INTERPRETACIÓN ESTADISTICA DEL ENSAYO DE VALORACIÓN DE PRINCIPIO ACTIVO DURANTE
EL ESTUDIO DE ESTABILIDAD
Las hipótesis:
Ho: Las medias de los tratamientos y bloques (primero y segundo factor de análisis) no presentan diferencia significativa.
Ha: Las medias de los tratamientos y bloques (primero y segundo factor de análisis) presentan diferencia significativa.
4.7.1. Análisis de los resultados de valoración en estabilidad a los 30 días.
Tabla 4-71 Resultados del promedio de la valoración de Naproxeno sódico a 30 días del estudio de estabilidad para cada lote.
Tipos de Granulación
MADG (F1) GH (F2)
Tem
per
atu
ra (
T)
20°C
99,57 99,37
99,44 99,19
99,60 99,49
30°C
99,42 99,12
99,41 99,45
99,24 99,20
40°C
99,34 99,13
99,11 99,23
99,40 98,99
MADG: Granulación seca activada por humedad; GH: Granulación húmeda
Elaborado por: L. Calero Almeida - Unidades: Porcentaje (%)
123
ANÁLISIS DE VARIANZA
Origen de las
variaciones
Suma de
cuadrados
Grados
de
libertad
Promedio de
los cuadrados
F
calculada Probabilidad Valor crítico para F
5% 1%
Temperaturas 0,17853333 2 0,08926667 4,96538937 0,0268388 3,88529383 6,92660814
Tipo de granulación 0,10275556 1 0,10275556 3,71569839 0,03408848 4,74722535 9,330212103
Interacción 0,00617778 2 0,00308889 0,17181706 0,84416868 3,88529383 6,92660814
Dentro del grupo 0,21573333 12 0,01797778
Total
0.5032
17
Interpretación:
Entre temperaturas:
F calculada > F tabulada al 5% y 1%, Se acepta la hipótesis alternativa (Ha), ya que existe diferencia significativa entre las medias de los
resultados de la valoración de principio activo de los comprimidos expuestos a diferentes condiciones de temperatura (20, 30 y 40 °C). Con este
resultado de significancia, concluimos que la temperatura influye directamente en la degradación del principio activo en el estudio de estabilidad
acelerada.
Tipos de granulación.
F calculada < F tabulada al 5% y 1%, se acepta la hipótesis nula (Ho), ya que no existe diferencia significativa entre las medias de los resultados
de la valoración del principio activo para los dos tipos de granulación (GH y MADG). Se concluye que la metodología de granulación tiene la
misma influencia de degradación del principio activo en el estudio de estabilidad acelerado.
Interacción entre temperaturas y tipo de granulación:
F calculada < F tabulada al 5% y 1%, se acepta Ho. No existe diferencia significativa en la interacción de las temperaturas y el tipo de
granulación, lo que indica que los resultados de valoración del principio activo serán semejantes, ya sea que la muestra para el ensayo provenga
de cualquier tipo de granulación a determinada temperatura.
124
4.7.2. Análisis de los resultados de valoración en estabilidad a los 60 días
Tabla 4-72 Resultados del promedio de la valoración de Naproxeno sódico a 60 días del estudio de estabilidad para cada lote
Tipos de Granulación
MADG (F1) GH (F2)
Tem
per
atu
ra (
T)
20°C
99,38 99,23
99,54 99,3
99,06 99,17
30°C
98,97 99,29
99,06 98,87
99,13 98,87
40°C
99,06 98,89
98,88 98,43
99,11 99,17
Elaborado por: L. Calero Almeida - Unidades: Porcentaje (%)
ANÁLISIS DE VARIANZA
Origen de las
variaciones
Suma de
cuadrados
Grados
de
libertad
Promedio de
los cuadrados
F
calculada Probabilidad Valor crítico para F
5% 1%
Temperaturas 0,40123333 2 0,20061667 4,24685405 0,04030549 3,88529383 6,92660814
Tipo de granulación 0,05227222 1 0,05227222 1,10655063 0,31355521 4,74722535 9,330212103
Interacción 0,01587778 2 0,00793889 0,16805833 0,84725993 3,88529383 6,92660814
Dentro del grupo 0,56686667 12 0,04723889
Total
1.03625
17
125
Interpretación:
Entre temperaturas:
F calculada > F tabulada al 5% y 1%, Se acepta la hipótesis alternativa (Ha), ya que existe diferencia significativa entre las medias de los
resultados de la valoración de principio activo de los comprimidos expuestos a diferentes condiciones de temperatura (20, 30 y 40 °C). Con este
resultado de significancia, concluimos que la temperatura influye directamente en la degradación del principio activo en el estudio de estabilidad
acelerada
Tipos de granulación
F calculada < F tabulada al 5% y 1%, se acepta la hipótesis nula (Ho), ya que no existe diferencia significativa entre las medias de los resultados
de la valoración del principio activo para los dos tipos de granulación (GH y MADG). Se concluye que la metodología de granulación tiene la
misma influencia de degradación del principio activo en el estudio de estabilidad acelerado.
Interacción entre temperaturas y tipo de granulación:
F calculada < F tabulada al 5% y 1%, se acepta Ho. No existe diferencia significativa en la interacción de las temperaturas y el tipo de
granulación, lo que indica que los resultados de valoración del principio activo serán semejantes, ya sea que la muestra para el ensayo provenga
de cualquier tipo de granulación a determinada temperatura.
126
4.7.3. Análisis de los resultados de valoración en estabilidad a los 90 días
Tabla 4-73 Resultados del promedio de la valoración de Naproxeno sódico a 90 días del estudio de estabilidad para cada lote.
Tipos de Granulación
MADG (F1) GH (F2)
Tem
per
atu
ra (
T) 20°C
99,19 98,95
99,03 98,92
98,92 99,21
30°C
98,21 98,34
98,6 98,57
98,47 98,56
40°C
98,12 97,07
98,26 98,18
98,40 98,46 Elaborado por: L. Calero Almeida - Unidades: Porcentaje (%)
ANÁLISIS DE VARIANZA
Origen de las
variaciones
Suma de
cuadrados
Grados
de
libertad
Promedio de
los cuadrados
F
calculada Probabilidad Valor crítico para F
5% 1%
Temperaturas 2,77674444 2 1,38837222 12,6171051 0,00112056 3,88529383 6,92660814
Tipo de granulación 0,04908889 1 0,04908889 0,44610491 0,51683095 4,74722535 9,330212103
Interacción 0,14834444 2 0,07417222 0,67405463 0,52792103 3,88529383 6,92660814
Dentro del grupo 1,32046667 12 0,11003889
Total
4,29464
17
127
Interpretación:
Entre temperaturas:
F calculada > F tabulada al 5% y 1%, Se acepta la hipótesis alternativa (Ha), ya que existe diferencia significativa entre las medias de los
resultados de la valoración de principio activo de los comprimidos expuestos a diferentes condiciones de temperatura (20, 30 y 40 °C). Con este
resultado de significancia, concluimos que la temperatura influye directamente en la degradación del principio activo en el estudio de estabilidad
acelerada
Tipos de granulación
F calculada < F tabulada al 5% y 1%, se acepta la hipótesis nula (Ho), ya que no existe diferencia significativa entre las medias de los resultados
de la valoración del principio activo para los dos tipos de granulación (GH y MADG). Se concluye que la metodología de granulación tiene la
misma influencia de degradación del principio activo en el estudio de estabilidad acelerado.
Interacción entre temperaturas y tipo de granulación:
F calculada < F tabulada al 5% y 1%, se acepta Ho. No existe diferencia significativa en la interacción de las temperaturas y el tipo de
granulación, lo que indica que los resultados de valoración del principio activo serán semejantes, ya sea que la muestra para el ensayo provenga
de cualquier tipo de granulación a determinada temperatura.
128
CAPÍTULO V
5. CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES
5.1. CONCLUSIONES
Tras numerosos ensayos de pre-formulación, se obtuvo una formulación robusta, con
la cual se elaboró comprimidos de Naproxeno sódico 550 mg, utilizando la
metodología de la “Granulación en seco activada por humedad” (MADG - Moisture-
Activated Dry Granulation), determinando que es una técnica simple, económica, y
que además de permitir ahorrar tiempo, es un proceso con alta factibilidad de
operación, que puede ser elaborado en los equipos existentes en la planta de
fabricación, previo aprobación de los estudios de estabilidad.
Se realizó los controles organolépticos, físicos, químicos y microbiológicos
señalados en la Farmacopea – USP 37 para los comprimidos de Naproxeno sódico,
los cuales cumplen satisfactoriamente con las especificaciones de calidad
establecidos para el proceso de manufactura y producto terminado.
Se demostró la intercambiabilidad in-vitro de los comprimidos elaborados, a través
de los factores de diferencia y similitud f1 y f2 respectivamente, los cuales
determinaron que los comprimidos elaborados por MADG son intercambiables con
los comprimidos elaborados por GH, y también con el medicamento de referencia
Apronax® 550 mg, ya que sus perfiles de disolución son similares, y por lo tanto
pueden ser equivalentes farmacéuticos.
Se realizó el estudio de estabilidad acelerada de los comprimidos elaborados por
MADG y por GH, y sobre la base de datos de la valoración del principio activo,
obtenidos en la estabilidad por 3 meses, se predice que, por medio del tratamiento
estadístico de los datos, según el método de Arrhenius el período de útil para los
comprimidos elaborados por MADG es de 3,1 años, y para los elaborados por GH es
de 3,6 años, para la zona climática IV; concluyendo que la metodología de
granulación no influye en la estabilidad y calidad del producto.
En el estudio de estabilidad para los comprimidos elaborados por MADG se probó
que son estables a los 3 meses de almacenamiento a condiciones extremas de
temperatura y humedad, los resultados de cada lote, no presentan cambios químicos
y/o físicos significativos.
En términos generales, el énfasis de las industrias farmacéuticas es conseguir
procesos rentables y convenientes; técnicas como MADG que ejercen su efecto de
129
influencia sobre la calidad del granulado, y consecuentemente sobre la calidad de los
comprimidos, por lo tanto, a través de este estudio se demuestra que las metodologías
de granulación evaluadas son totalmente intercambiables entre sí, para elaborar
comprimidos de Naproxeno sódico de 550 mg, y que puede ser escalado a nivel
industrial.
5.2. RECOMENDACIONES
Para la industria farmacéutica sería útil la realización de este tipo de estudios en cuanto
se refiere a la optimización de procesos que sean más rentables, eficientes y amigables
con el ambiente, por lo que se puede realizar estudios similares y verificar sus ventajas
con otros tipos de granulación como la Granulación por fusión (MGT), la Granulación
por adherencia térmica, y tal vez la reciente granulación en auge la Granulación de secado
por pulverización (Spry-drying).
La aplicación de la Granulación en seco activada por humedad, MADG, es una muy
buena alternativa para la elaboración de formas farmacéuticas de dosificación oral que
requieren mejor las propiedades fisicoquímicas a través de la granulación, por lo que
debería ser estudiada con otros principios activos, con otras dosificaciones, y hasta con
otro tipo de excipientes para tener una idea generalizada sobre esta metodología de
granulación, ya que el proceso MADG todavía puede ser mejorado.
Además de los resultados obtenidos en el estudio de estabilidad acelerada para el producto
obtenido por MADG, deben ser complementarios los estudios efectuados en condiciones
de almacenamiento normales, para evaluar su comportamiento a esas condiciones.
130
BIBLIOGRAFIA
Administración Nacional de Medicamentos, A. y. (1 de Septiembre de 2015). (13 de 07 de
2009). Obtenido de Criterios de Bioexeción de Estudios de Bioequivalencia para
medicamentos sólidos orales de liberación inmediata.:
http://www.puntoprofesional.com/P/0480/ANMAT_758-09.HTM
Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. (28 de Septiembre de 2015).
Ficha técnica. Obtenido de Naproxeno sódico cinfa 550 mg comprimidos
recubiertos con película EFG:
http://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/65730/65730_ft.pdf
Aguilar, Á. (8 de Agosto de 2015). Estabilidad de Medicamentos. Obtenido de Tecnología
Farmacéutica: http://personal.us.es/mfarevalo/recursos/tec_far/estabilidad-
medicamentos.pdf
Aiache, J. D. (1983). Biofarmacia. Paris - Francia: El Manual Moderno México.
Alpizar, M. d. (16 de Agosto de 2015). FORMAS FARMACÉUTICAS SÓLIDAS -
GRAGEAS. Obtenido de Facultad de Química, UNAM - Facultad de Farmacia,
UAEM: http://www.uv.mx/personal/izcamacho/files/2012/02/GRAGEAS.pdf
Aniruddha MR, e. a. (2001). Use of a moist granulation technique (MGT) to develop
controlled-release dosage forms of acetaminophen. Drug Dev Ind Pharm 27(4),
337-343.
Aniruddha MR, J. B. (2000). Evaluation and comparison of a moist granulation technique
to conventional methods. . Drug Dev Ind Pharm, 885-89 -
http://informahealthcare.com/doi/abs/10.1081/DDC-100101313.
Arias, Y. (1999). Glosario de Medicamentos: Desarrollo, Evaluacion y Uso. Washington.
Avendaño, C. (2001). Introducción a la Química Farmacéutica. Madrid - España: Mc
Graw Hill.
Baños, J. E., & Albaladejo, M. F. (2002). Principios de farmacología clínica. Madrid:
Elsevier.
Biofarmacia, C. (2009). Definiciones Conceptuales. Quito.
CALITAX, F. (Septiembre de 1989). COLECCIÓN A.B.C. - A.B.C de los
MEDICAMENTOS. Madrid: Instituto Nacional del Consumo - Dirección general de
Farmacia. Obtenido de A.B.C. DE LOS MEDICAMENTOS: http://consumo-
inc.gob.es/publicac/63_ABC_MEDICAMENTOS.pdf
131
Carrión, D. (1 de Septiembre de 2015). Bioequivalencia. Obtenido de Introducción a la
correlaci{on in vivo - in vitro.:
http/www.pharmaportal.com.ar/tem_tecnologia_01.htm
Chang, R. (2008). FISICOQUÍMICA para las ciencias químicas y biológicas. México:
McGRAW-HILL/INTERAMERICANA EDITORES, S.A. DE C.V.
Chen MC, D. A. (1990). Comparison of moisture-activated dry granulation processes with
conventional granulation methods for sematilide hydrochloride tablets. Drug Dev
Ind Pharm ). 16 versión 3.
Christensen LH, J. H. (2009). Moisture activated dry granulation in a high shear mixer.
Drug Dev Ind Pharm 20 (14), 2195-213 -
http://informahealthcare.com/doi/abs/10.3109/03639049409050233.
Cid, C. E. (1992). Control de Calidad Biofarmaceutico de Medicamentos. Santiago -
Chile: John Wiley & Sons, Inc .
De la Cadena, M. (2013). Memorias de la Asignatura de Tecnología farmacéutica. Quito -
Ecuador.
DEBRA, S. (2004). Comparison of low shear, high shear, and fluid bed granulation during
low dose tablet process development. Drug Dev Ind Pharm, 259-66 -
http://informahealthcare.com/doi/abs/10.1081/DDC-120030419.
FDA, F. &. (21 de Agosto de 2015). Guía para la industria: Pruebas de disolución de
formas de dosificación oral sólidas de liberación inmediata. Obtenido de
www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm2
00707.h tm
Federación Latinoamericana de la Industria Farmacéutica. (17 de Junio de 2015).
Requerimientos de equivalencia terapéutica para prodcutos farmacéuticos en
Latinoamérica. Obtenido de (19 de Oct de 2000): http://www.fifarma.org/cms/
Ferrandis, V. (2 de Septiembre de 2015). FISIOTERAPEUTAS DE CASTILLA Y LEÓN.
Obtenido de Formas farmacéuticas y Vías de administración :
http://cofsegovia.portalfarma.com/Documentos/Curso%20Fisioterap%C3%A9utas/
3.-
%20FORMAS%20FARMAC%C3%89UTICAS%20Y%20V%C3%8DAS%20DE
%20ADMINISTRACI%C3%93N.pdf
Fuentes, I. (5 de Septiembre de 2015). Estudio de disolución. Obtenido de Facultad de
Química UNAM:
http://depa.fquim.unam.mx/amyd/archivero/disolucion_2_4662.pdf
Girard, M. (5 de Septiembre de 2015). DIsolución (12 de Nov de 2009). Obtenido de
Colegio de Químicos Farmacéuticos El Salvador:
132
www.colegiodequimicosyfarmaceuticoselsalvador.com/congreso/SalonA/Prueb-
dedisolucion-Salvador-2.pdf
Goodman y Gilman. (2006). Las bases farmacológicas de la TERAPÉUTICA (Undécima
edicón ed.). Mc Graw Hill.
Goodman, G. (1996). Las bases Farmacologicas de la terapeutica. México D.F. : Mc
Graw Hill.
Helman, D. (1982). Farmacotecnia Teórica y Práctica (2da ed., Vol. VI). . DF. México:
Continental.
Helman, J. (1992). Farmacotecnia teoría y práctica. México D.F.: Continental.
Hernández, F., & Navascués, I. (2001). Notas galénicas - COMPRIMIDO. Panace@ -
Bolet{in de Medicina y Traducción , 57-59.
INVIMA, M. d. (1 de Septiembre de 2015). Manual de normas técnicas de calidad.
Obtenido de Guía Técnica de Análisis:
http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s18381es/s18381es.pdf
Jiménez-Castellanos, M. R. (1993). Formas farmacéuticas sólidas de administración oral:
comprimidos. Madrid: Faulí C. Tratado de farmacia galénica.
JT., C. (1998). Effect of moisture on the stability of solid dosage forms. . Drug Dev Ind
Pharm 14, 1927-69.
Ley 29/2006, E. (2015). Ley 29/2006 - Garantías y uso racional de los medicamentos y
productos sanitarios. Bolitín oficial del Estado Español 178 (pág. 92). Palma de
Mallorca - España: Editorial Aranzadi S.A.
Manzano, O. A., & Morales, M. J. (24 de Agosto de 2015). INNOVACIÓN - Sitio
gubernamental de El Salvador. Obtenido de FORMAS FAMACÉUTICAS
SÓLIDAS - TABLETAS:
http://www.innovacion.gob.sv/inventa/attachments/article/572/FORMAS%20FAR
MAC%C3%89UTICAS%20S%C3%93LIDAS.pdf
Mohsen AB, S. A.-R. (2001). Excipient- excipient interaction in the design of sustained-
release theophylline tablets: in-vitro and in -vivo evaluation. . Drug Dev Ind Pharm
27(6), 499-506.
Montejo, M. (2008). Biofarmacia y Farmacocinetica. . Barcelona - España: Gea
Consultoria.
NORMAS ICH, I. C. (25 de Septiembre de 2015). Stability Data Package for Registration
in Climatic Zones III and IV. Obtenido de ICH Harmonised Tripartite Guideline:
http://www.ich.org/products/guidelines/quality/quality-single/article/stability-data-
package-for-registration-applications-in-climatic-zones-iii-and-iv.html
133
Parikh, D. M. (2005). Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology. Florida -
Estados Unidos: Taylor & Francis Group, LLC.
Parker, K. (2006). Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. . México D.F.: McGraw-
Hill Interamericana. .
Peretta, M. D. (2005). Reingeniería farmacéutica: principios y protocolos de la atención al
paciente. Ed. Médica Panamericana.
PubChem. (28 de Septiembre de 2015). Chemistry Database - Compound Summary for
CID 23681059. Obtenido de Naproxen sodium:
http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/23681059#section=Top
Ramírez, M., & Molina, L. (2007). Universida Mayor de San Marcos. Recuperado el 21 de
septiembre de 2012, de
http://www.cybertesis.edu.pe/sisbib/2007/molina_rl/pdf/molina_rl.pdf
Rang, H., & colab., &. (2008). Farmacologia RANG y DAE (6ta ed.). Londres, Reino
Unido: Elsevier Limited.
Reddy, B., & Navaneetha. (2014). PROCESS DEVELOPMENT AND OPTIMIZATION
FOR MOISTURE ACTIVATED DRY GRANULATION METHOD FOR
LOSARTAN POTASSIUM TABLETS . International Journal of Pharmacy and
Pharmaceutical Sciences - Volumen 6, Issue 6, 312-317.
Registro oficial Nro. 423. (13 de Agosto de 2015). Ley Orgánica de Salud. Obtenido de
Registro oficial Nro. 423: http://www.bioetica.org.ec/c_ley_salud.pdf
Remington, A. (2003). FARMACIA. Buenos Aires: Médica Panamericana.
RxList. (15 de Agosto de 2015). The internet Drug Index. Obtenido de Drug description:
http://www.rxlist.com/naprelan-drug.htm
Saikh, M. A. (2012). A TECHNICAL NOTE ON GRANULATION TECHNOLOGY: A
WAY TO OPTIMISE GRANULES . International Journal of Pharmaceutical
Sciences and Research, 55-67.
Samaniego, E. (1981). Fundamento de Farmacologia Médica (2da ed.). Quito, Ecuador:
Editorial de la Universidad Central.
Samaniego, E. (1999). Los Medicamentos en el Ecuador. Quito, Ecuador: Editorial
Universitaria. .
Santos, B., & colab, &. (1994). Administración de Medicamentos: Teoría y Práctica.
Madrid: Ediciones Díaz Santos.
TAGLE, A. (2002). "AINES: NECESIDAD O ABUSO, ANALISIS DE UNA
CASUISTICA"". Guayaquil: Universidad de Guayaquil.
134
Thone, G. (18 de Agosto de 2015). FMC BioPolymer -The Science Formulation. Obtenido
de Moisture Activated Dry Granulation - A low cost/high efficiency approach to
wet granulation: http://www.phexcom.cn/uploadfiles/200899112520480.pdf
Trejo, S. (2010). Farmacologia Basica y Clinica. Madrid-España:: Trillas.
U.S. Code. (2012). Tittle 21 "Food and Drugs" & 321. Definition, generally. Washington
D. C.
Ullah, I. (2011). Moisture-Activated Dry Granulation. Pharmaceutical Technology Europe
- Volumen 23, Issue 3, 53-55.
Ullah, I., Wang, S.-Y., Chang, G., Wiley, N., & San, K. (2009). Moisture-Activated Dry
Granulation - Part I: A Guide to Excipient and Equipment Selection and
Formulation Development . PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Volume 33,
Issue 11, 62-70.
USP-37. (2014). United States Pharmacopea - Vol 37. Estados Unidos de América: United
Book Press.
Vila, J. L. (1999). Tecnología Farmaceútica - Volumen I. Madrid - España: Síntesis.
Vila, J. L. (2001). Tecnología Farmacéutica - Volumen II. Madrid - España: Síntesis S.A.
Vinod, S., & colab, &. (1993). Tropical Drug, Bioavailability, Bioequivalence and
Penetration. New York: A Division of Plenum Publishing Corporation. .
135
ANEXOS
Anexo A Fórmula maestra Granulación en seco activada por húmeda (MADG) – F1
Producto: NAPROXENO 550 mg TABLETAS RECUBIERTAS
Tamaño del lote: 1.0 Kg
0,556285714
Código Ingredientes mg/Tab. % F. Industrial Teórica # de Porciones (g) por Porción(g) por porción
ajustados
Fórmula industrial
(g)
Fórmula unitaria
(mg)
( g )
API Naproxeno Sódico 573,00 77,43 774,32 1 774,32 774,32 774,32 572,99
EXC 1 Celulosa Microcristalina (Avicel PH 112) 87,00 11,76 117,57 1 117,57 117,60 117,60 87,02
EXC 2 Povidona K30 (Kollidon K30) 52,00 7,03 70,27 1 70,27 70,30 70,30 52,02
EXC 3 Croscarmelosa sódica 20,00 2,70 27,03 1 27,03 27,00 27,00 19,98
EXC 4 Estearato de mg 4,00 0,54 5,41 1 5,41 5,40 5,40 4,00
EXC 5 Dióxido de silicio coloidal 4,00 0,54 5,41 1 5,41 5,40 5,40 4,00
EXC 6 Agua Purificada 30,00 4,05 40,54 1 40,54 40,50 40,50 29,97
Total 740,00 100,00 1000,00 6,00 1000,00 1000,02 1000,02 740,00
Peso total por tableta (mg) 740,00 Número de tabletas 1351
0,7400
Tamaño de lote ( g ) 1000,0
Número de Tabletas Teórico 1351
FÓRMULA MAESTRA
Peso total por tableta (g)
136
Anexo B Fórmula maestra Granulación Húmeda (GH) – F2
Producto : NAPROXENO 550 mg TABLETAS RECUBIERTAS
Tamaño de lote: 1.0 Kg
Código Ingredientes mg/Tab. % F. Industrial Teórica # de Porciones (g) por Porción(g) por porción
ajustados
Fórmula industrial
(g)
Fórmula unitaria
(mg)
( g )
API Naproxeno Sódico 573,00 77,43 774,32 1 774,32 774,32 774,32 572,99
EXC 1 Celulosa Microcristalina (Avicel PH 112) 92,00 12,43 124,32 1 124,32 124,30 124,30 91,98
EXC 2 Povidona K30 (Kollidon K30) 37,00 5,00 50,00 1 50,00 50,00 50,00 37,00
EXC 3 Croscarmelosa sódica 30,00 4,05 40,54 1 40,54 40,60 40,60 30,04
EXC 3 estearato de mg 4,00 0,54 5,41 1 5,41 5,40 5,40 4,00
EXC 4 Dióxido de silicio coloidal 4,00 0,54 5,41 1 5,41 5,40 5,40 4,00
EXC 5 Agua Purificada 222,00 30,00 300,00 1 300,00 300,00 300,00 222,00
Total 740,00 100,00 1000,00 6,00 1000,00 1000,02 1000,02 740,00
Peso total por tableta (mg) 740,00 Número de tabletas 1351
0,7400
Tamaño de lote ( g ) 1000,0
Número de Tabletas Teórico 1351
Peso total por tableta (g)
FÓRMULA MAESTRA - GH
137
Anexo C Respaldo fotográfico
Comprimidos de Naproxeno sódico elaborados por MADG y por GH
a) MADG
b) Granulación húmeda
Equipo utilizado para la Granulación seca activada por humedad – MADG a nivel
piloto
a) Mezclador de alta cizalla
b) Rociador de agua
138
Equipo utilizado para la Granulación seca activada por humedad – MADG a nivel
industrial
a) Mezclador de alta cizalla – Amasador planetario
b) Rociador de agua
139
Anexo D Boletín de resultados del estudio de estabilidad a 20, 30 y 40 °C y 70%HR
Tabla 5-1 Boletín resultados del estudio de estabilidad 20 °C y 70%HR – Lote 1
FICHA DE ESTABILIDAD
Condiciones: 20 °C y 70%HR N° de Lote: 1 Cantidad por mes: 50 unidades
Producto: Comprimidos MADG Comprimidos GH
Tiempo: 30 días 60 días 90 días 30 días 60 días 90 días
ENSAYO ESPECIFICACIÓN RESULTADO RESULTADO
Color Azul Azul Azul Azul Azul Azul Azul
Olor Característico Característico Característico Característico Característico Característico Característico
Sabor Característico Característico Característico Característico Característico Característico Característico
Aspecto Comprimidos ovalados
recubiertos de ambas
caras llanas
Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple
Ensayos físicos
Peso medio 777,0 mg
(800,3 mg – 753,7 mg) 775,8 mg 779,1 mg 775,2 mg 774,8 mg 777,8 mg 772,5 mg
Dureza 16 – 18 kgf 17,24 kgf 17,25 kgf 17,24 kgf 17,22 kgf 17,24 kgf 17,22 kgf
Desintegración Máximo 15 min 8,32 min 8,32 min 8,33 min 8,34 min 8,36 min 8,30 min
Ensayos químicos
Valoración 90% - 110% 99,57 % 99,38 % 99,19 % 99,37 % 99,23 % 98,95 %
Disolución Q = no menos del 80 %
disuelto en 45 minutos 99,72 % 99,39 % 99,53 % 99,15% 99,02 % 99,98 %
Ensayo microbiológico
Mesófilos aéreos totales < 200 ufc/g - - < 10 ufc/g - - < 10 ufc/g
Mohos y levaduras < 20 up/g - - < 10 up/g - - < 10 up/g
OBSERVACIONES: Análisis microbiológico: Siembra: 2015-06-05
DISPOSICIÓN:
APROBADO:
RECHAZADO:
APROBADO:
RECHAZADO:
ANALISTA: Lorena Calero
140
Tabla 5-2 Boletín resultados del estudio de estabilidad 30 °C y 70%HR – Lote 1
FICHA DE ESTABILIDAD
Condiciones: 30 °C y 70%HR N° de Lote: 1 Cantidad por mes: 50 unidades
LOTES: Comprimidos MADG Comprimidos GH
Tiempo: 30 días 60 días 90 días 30 días 60 días 90 días
ENSAYO ESPECIFICACIÓN RESULTADO RESULTADO
Color Azul Azul Azul Azul Azul Azul Azul
Olor Característico Característico Característico Característico Característico Característico Característico
Sabor Característico Característico Característico Característico Característico Característico Característico
Aspecto Comprimidos ovalados
recubiertos de ambas
caras llanas
Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple
Ensayos físicos
Peso medio 777,0 mg
(800,3 mg – 753,7 mg) 776,9 mg 776,8 mg 775,8 mg 776,2 mg 777,2 mg 774,7 mg
Dureza 16 – 18 kgf 17,23 kgf 17,22 kgf 17,22 kgf 17,25 kgf 17,25 kgf 17,24 kgf
Desintegración Máximo 15 min 8,33 min 8,32 min 8,35 min 8,34 min 8,35 min 8,35 min
Ensayos químicos
Valoración 90% - 110% 99,42 % 98,97 % 98,21 % 99,12 % 99,29 % 98,34 %
Disolución Q = no menos del 80 %
disuelto en 45 minutos 99,51 % 99,51 % 99,49 % 99,85% 98,68 % 99,75 %
Ensayo microbiológico
Mesófilos aéreos totales < 200 ufc/g - - < 10 ufc/g - - < 10 ufc/g
Mohos y levaduras < 20 up/g - - < 10 up/g - - < 10 up/g
OBSERVACIONES: Análisis microbiológico: Siembra: 2015-06-05
DISPOSICIÓN:
APROBADO:
RECHAZADO:
APROBADO:
RECHAZADO:
ANALISTA: Lorena Calero
141
Tabla 5-3 Boletín resultados del estudio de estabilidad 40 °C y 70%HR – Lote 1
FICHA DE ESTABILIDAD
Condiciones: 40 °C y 70%HR N° de Lote: 1 Cantidad por mes: 50 unidades
LOTES: Comprimidos MADG Comprimidos GH
Tiempo: 30 días 60 días 90 días 30 días 60 días 90 días
ENSAYO ESPECIFICACIÓN RESULTADO RESULTADO
Color Azul Azul Azul Azul Azul Azul Azul
Olor Característico Característico Característico Característico Característico Característico Característico
Sabor Característico Característico Característico Característico Característico Característico Característico
Aspecto Comprimidos ovalados
recubiertos de ambas
caras llanas
Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple
Ensayos físicos
Peso medio 777,0 mg
(800,3 mg – 753,7 mg) 774,1mg 777,4 mg 772,8 mg 777,4 mg 772,3 mg 773,9 mg
Dureza 16 – 18 kgf 17,24 kgf 17,11 kgf 17,11 kgf 17,22 kgf 17,15 kgf 17,08 kgf
Desintegración Máximo 15 min 8,30 min 8,31 min 8,29 min 8,36 min 8,36 min 8,30 min
Ensayos químicos
Valoración 90% - 110% 99,34 % 99,06 % 98,12 % 99,13% 98,89 % 97,07 %
Disolución Q = no menos del 80 %
disuelto en 45 minutos 100,02 % 98,04 % 98,31 % 99,98% 100,07 % 98,25 %
Ensayo microbiológico
Mesófilos aéreos totales < 200 ufc/g - - < 10 ufc/g - - < 10 ufc/g
Mohos y levaduras < 20 up/g - - < 10 up/g - - < 10 up/g
OBSERVACIONES: Análisis microbiológico: Siembra: 2015-06-05
DISPOSICIÓN:
APROBADO:
RECHAZADO:
APROBADO:
RECHAZADO:
ANALISTA: Lorena Calero
142
Tabla 5-4 Boletín resultados del estudio de estabilidad 20 °C y 70%HR – Lote 2
FICHA DE ESTABILIDAD
Condiciones: 20 °C y 70%HR N° de Lote: 2 Cantidad por mes: 50 unidades
Producto: Comprimidos MADG Comprimidos GH
Tiempo: 30 días 60 días 90 días 30 días 60 días 90 días
ENSAYO ESPECIFICACIÓN RESULTADO RESULTADO
Color Azul Azul Azul Azul Azul Azul Azul
Olor Característico Característico Característico Característico Característico Característico Característico
Sabor Característico Característico Característico Característico Característico Característico Característico
Aspecto Comprimidos ovalados
recubiertos de ambas
caras llanas
Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple
Ensayos físicos
Peso medio 777,0 mg
(800,3 mg – 753,7 mg) 775,3 mg 776,1 mg 773,3 mg 775,3 mg 777,8 mg 771,7 mg
Dureza 16 – 18 kgf 17,22 kgf 17,25 kgf 17,25 kgf 17,26 kgf 17,26 kgf 17,25 kgf
Desintegración Máximo 15 min 8,31 min 8,28 min 8,33 min 8,34 min 8,32 min 8,31 min
Ensayos químicos
Valoración 90% - 110% 99,44 % 99,54 % 99,03 % 99,19 % 99,30 % 98,92 %
Disolución Q = no menos del 80 %
disuelto en 45 minutos 99,57 % 99,35 % 99,65 % 99,06% 99,27 % 99,45 %
Ensayo microbiológico
Mesófilos aéreos totales < 200 ufc/g - - < 10 ufc/g - - < 10 ufc/g
Mohos y levaduras < 20 up/g - - < 10 up/g - - < 10 up/g
OBSERVACIONES: Análisis microbiológico: Siembra: 2015-06-05
DISPOSICIÓN:
APROBADO:
RECHAZADO:
APROBADO:
RECHAZADO:
ANALISTA: Lorena Calero
143
Tabla 5-5 Boletín resultados del estudio de estabilidad 30 °C y 70%HR – Lote 2
FICHA DE ESTABILIDAD
Condiciones: 30 °C y 70%HR N° de Lote: 2 Cantidad por mes: 50 unidades
LOTES: Comprimidos MADG Comprimidos GH
Tiempo: 30 días 60 días 90 días 30 días 60 días 90 días
ENSAYO ESPECIFICACIÓN RESULTADO RESULTADO
Color Azul Azul Azul Azul Azul Azul Azul
Olor Característico Característico Característico Característico Característico Característico Característico
Sabor Característico Característico Característico Característico Característico Característico Característico
Aspecto Comprimidos ovalados
recubiertos de ambas
caras llanas
Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple
Ensayos físicos
Peso medio 777,0 mg
(800,3 mg – 753,7 mg) 776,4 mg 789,6 mg 773,8 mg 775,4 mg 777,2 mg 774,7 mg
Dureza 16 – 18 kgf 17,22 kgf 17,24 kgf 17,22 kgf 17,27 kgf 17,26 kgf 17,20 kgf
Desintegración Máximo 15 min 8,32 min 8,33 min 8,32 min 8,32 min 8,29 min 8,28 min
Ensayos químicos
Valoración 90% - 110% 99,41 % 99,06 % 98,60 % 99,45 % 98,87 % 98,57 %
Disolución Q = no menos del 80 %
disuelto en 45 minutos 99,34 % 99,26 % 99,00 % 99,65% 98,74 % 99,48 %
Ensayo microbiológico
Mesófilos aéreos totales < 200 ufc/g - - < 10 ufc/g - - < 10 ufc/g
Mohos y levaduras < 20 up/g - - < 10 up/g - - < 10 up/g
OBSERVACIONES: Análisis microbiológico: Siembra: 2015-06-05
DISPOSICIÓN:
APROBADO:
RECHAZADO:
APROBADO:
RECHAZADO:
ANALISTA: Lorena Calero
144
Tabla 5-6 Boletín resultados del estudio de estabilidad 40 °C y 70%HR – Lote 2
FICHA DE ESTABILIDAD
Condiciones: 40 °C y 70%HR N° de Lote: 2 Cantidad por mes: 50 unidades
LOTES: Comprimidos MADG Comprimidos GH
Tiempo: 30 días 60 días 90 días 30 días 60 días 90 días
ENSAYO ESPECIFICACIÓN RESULTADO RESULTADO
Color Azul Azul Azul Azul Azul Azul Azul
Olor Característico Característico Característico Característico Característico Característico Característico
Sabor Característico Característico Característico Característico Característico Característico Característico
Aspecto Comprimidos ovalados
recubiertos de ambas
caras llanas
Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple
Ensayos físicos
Peso medio 777,0 mg
(800,3 mg – 753,7 mg) 777,8mg 777,4 mg 773,9 mg 775,2 mg 772,3 mg 775,5 mg
Dureza 16 – 18 kgf 17,20 kgf 17,12 kgf 17,11 kgf 17,22 kgf 17,18 kgf 17,15 kgf
Desintegración Máximo 15 min 8,34 min 8,31 min 8,13 min 8,36 min 8,33 min 8,16 min
Ensayos químicos
Valoración 90% - 110% 99,11 % 98,88 % 98,26 % 99,23% 98,43 % 98,18 %
Disolución Q = no menos del 80 %
disuelto en 45 minutos 99,37 % 98,38 % 98,50 % 99,64% 99,37 % 97,95 %
Ensayo microbiológico
Mesófilos aéreos totales < 200 ufc/g - - < 10 ufc/g - - < 10 ufc/g
Mohos y levaduras < 20 up/g - - < 10 up/g - - < 10 up/g
OBSERVACIONES: Análisis microbiológico: Siembra: 2015-06-05
DISPOSICIÓN:
APROBADO:
RECHAZADO:
APROBADO:
RECHAZADO:
ANALISTA: Lorena Calero
145
Tabla 5-7 Boletín resultados del estudio de estabilidad 20 °C y 70%HR – Lote 3
FICHA DE ESTABILIDAD
Condiciones: 20 °C y 70%HR N° de Lote: 3 Cantidad por mes: 50 unidades
Producto: Comprimidos MADG Comprimidos GH
Tiempo: 30 días 60 días 90 días 30 días 60 días 90 días
ENSAYO ESPECIFICACIÓN RESULTADO RESULTADO
Color Azul Azul Azul Azul Azul Azul Azul
Olor Característico Característico Característico Característico Característico Característico Característico
Sabor Característico Característico Característico Característico Característico Característico Característico
Aspecto Comprimidos ovalados
recubiertos de ambas
caras llanas
Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple
Ensayos físicos
Peso medio 777,0 mg
(800,3 mg – 753,7 mg) 775,1 mg 770,4 mg 775,9 mg 777,3 mg 777,4 mg 778,1 mg
Dureza 16 – 18 kgf 17,22 kgf 17,27 kgf 17,34 kgf 17,08 kgf 17,36 kgf 17,16 kgf
Desintegración Máximo 15 min 8,28 min 8,30 min 8,29 min 8,23 min 8,41 min 8,29 min
Ensayos químicos
Valoración 90% - 110% 99,60 % 99,06 % 98,92 % 99,49 % 99,17 % 99,21 %
Disolución Q = no menos del 80 %
disuelto en 45 minutos 99,64 % 99,71 % 99,65 % 99,67% 99,69 % 99,98 %
Ensayo microbiológico
Mesófilos aéreos totales < 200 ufc/g - - < 10 ufc/g - - < 10 ufc/g
Mohos y levaduras < 20 up/g - - < 10 up/g - - < 10 up/g
OBSERVACIONES: Análisis microbiológico: Siembra: 2015-06-05
DISPOSICIÓN:
APROBADO:
RECHAZADO:
APROBADO:
RECHAZADO:
ANALISTA: Lorena Calero
146
Tabla 5-8 Boletín resultados del estudio de estabilidad 30 °C y 70%HR – Lote 3
FICHA DE ESTABILIDAD
Condiciones: 30 °C y 70%HR N° de Lote: 3 Cantidad por mes: 50 unidades
LOTES: Comprimidos MADG Comprimidos GH
Tiempo: 30 días 60 días 90 días 30 días 60 días 90 días
ENSAYO ESPECIFICACIÓN RESULTADO RESULTADO
Color Azul Azul Azul Azul Azul Azul Azul
Olor Característico Característico Característico Característico Característico Característico Característico
Sabor Característico Característico Característico Característico Característico Característico Característico
Aspecto Comprimidos ovalados
recubiertos de ambas
caras llanas
Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple
Ensayos físicos
Peso medio 777,0 mg
(800,3 mg – 753,7 mg) 775,6 mg 771,4 mg 772,9 mg 777,1 mg 771,5 mg 776,1 mg
Dureza 16 – 18 kgf 17,30 kgf 17,27 kgf 17,26 kgf 17,16 kgf 17,35 kgf 17,15 kgf
Desintegración Máximo 15 min 8,33 min 8,32 min 8,35 min 8,34 min 8,35 min 8,35 min
Ensayos químicos
Valoración 90% - 110% 99,24 % 99,13 % 98,47 % 99,20 % 98,87 % 98,56 %
Disolución Q = no menos del 80 %
disuelto en 45 minutos 99,59% 99,68% 99,66% 99,68% 98,68% 99,71%
Ensayo microbiológico
Mesófilos aéreos totales < 200 ufc/g - - < 10 ufc/g - - < 10 ufc/g
Mohos y levaduras < 20 up/g - - < 10 up/g - - < 10 up/g
OBSERVACIONES: Análisis microbiológico: Siembra: 2015-06-05
DISPOSICIÓN:
APROBADO:
RECHAZADO:
APROBADO:
RECHAZADO:
ANALISTA: Lorena Calero
147
Tabla 5-9 Boletín resultados del estudio de estabilidad 40 °C y 70%HR – Lote 3
FICHA DE ESTABILIDAD
Condiciones: 40 °C y 70%HR N° de Lote: 3 Cantidad por mes: 50 unidades
LOTES: Comprimidos MADG Comprimidos GH
Tiempo: 30 días 60 días 90 días 30 días 60 días 90 días
ENSAYO ESPECIFICACIÓN RESULTADO RESULTADO
Color Azul Azul Azul Azul Azul Azul Azul
Olor Característico Característico Característico Característico Característico Característico Característico
Sabor Característico Característico Característico Característico Característico Característico Característico
Aspecto Comprimidos ovalados
recubiertos de ambas
caras llanas Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple Cumple
Ensayos físicos
Peso medio 777,0 mg
(800,3 mg – 753,7 mg) 777,6mg 770,8 mg 777,2 mg 779,4 mg 773,7 mg 779,9 mg
Dureza 16 – 18 kgf 17,32 kgf 17,29 kgf 17,17 kgf 17,19 kgf 17,30 kgf 17,06 kgf
Desintegración Máximo 15 min 8,30 min 8,31 min 8,29 min 8,36 min 8,36 min 8,30 min
Ensayos químicos
Valoración 90% - 110% 99,40 % 99,11 % 98,81 % 98,99% 99,17 % 98,46 %
Disolución Q = no menos del 80 %
disuelto en 45 minutos 99,68 % 98,54 % 98,59 % 99,85% 99,72 % 98,73 %
Ensayo microbiológico
Mesófilos aéreos totales < 200 ufc/g - - < 10 ufc/g - - < 10 ufc/g
Mohos y levaduras < 20 up/g - - < 10 up/g - - < 10 up/g
OBSERVACIONES: Análisis microbiológico: Siembra: 2015-06-05
DISPOSICIÓN:
APROBADO:
RECHAZADO:
APROBADO:
RECHAZADO:
ANALISTA: Lorena Calero
148