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INNOVACIONES CONCEPTUALES EN EL ESTABLECIMIENTO DE LA PUBERTAD

DR. CÉSAR A. MEZA-HERRERA

UNIVERSIDAD AUTÓNOMA CHAPINGOUNIDAD REGIONAL UNIVERSITARIA DE ZONAS ÁRIDAS

MEXICO

UNIVERSIDAD DE CÓRDOBAPOSGRADO EN ZOOTECNIA & GESTIÓN SOSTENIBLE:

GANADERÍA ECOLÓGICA E INTEGRADAJUNIO, 2011

SNCHIPOTALAMO

GnRH

FSHLH

HIPOFISIS

TECA

GRANULOSA

IGF-1FGF

OVARIO

± E2

UACH-URUZA, C.A. MEZA-HERRERA

POSNATAL

HIPOTALAMO

FSHLH

OVARIO

±E2

HIPOPFISIS

PUBERAL

> PULSO GnRH > PULSO GnRH

X GnRH

PREPUBERAL

< PULSO GnRH

X


OBJETIVOSComentar algunos conceptos endocrinos, fisiológicos, metabólicos ygénicos que están involucrados en el proceso de establecimiento de lafunción del eje hipotálamo-hipofisiario-gonadal, que da como resultadoel inicio de la función reproductiva en la pubertad.

Para ello se abordarán aspectos básicos de la función del ejehipotálamo-hipófisis-gónadas, el control del eje medianteneurotransmisores y factores de crecimiento, así como la interacción de lafunción reproductiva y el estado metabólico.

Finalmente, se abordarán el novel sistema KISS-I-kisspeptina-GPR54 enla modulación de la pubertad, así como la expresión jerárquica de genesprincipales reguladores de ésta: OCT-2, TTF-1 y EAP-1.


PLAN DE PRESENTACIÓN

Aspectos básicos funcionales del eje H-H-G

Neurotransmisores y regulación de la función reproductiva

Aminoácidos excitadores y regulación de la FR

Factores de crecimiento y modulación de la FR

Estado metabólico y modulación del sistema neuroendocrino

Estado metabólico y modulación del sistema leptina-kisspeptina

Expresión jerárquica de genes reguladores de la pubertad

Conclusiones

Consideraciones finales


ASPECTOS BÁSICOS FUNCIONALES DEL EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS-GÓNADAS

El decapéptido GnRH es sintetizado en el área preóptica delhipotálamo de mamíferos por menos de 2,000 neurones, y es liberado,en animales adultos, en forma pulsátil cada 60 minutos dentro delsistema porta que conecta el hipotálamo a la pituitaria.

Posteriormente, se enlaza a su receptor de alta afinidad (GnRH-R)sobre la superficie celular de los gonadotrófos. En animales jóvenes, elintervalo entre pulsos es mucho mayor, 90-120 minutos.

La aceleración de la frecuencia del pulso acompañada por unincremento en su amplitud, y por lo tanto en el nivel total de liberaciónde GnRH, activa señales de transducción para promover tanto lasíntesis como la liberación intermitente de las gonadotropinas, LH yFSH, dando inicio así al proceso puberal.


DAG PIP

GnRH

PLC

PKA

Ca+2

GONADOTROPINAS

FSH

LH

GONADOTROFOS

GnRH NEURONS

HIPOTALAMO& HIPOFISIS

HIPOFISIS ANTERIOR

R


OVARIO

GnRH

GnRH NEURONS

GONADOTROPINAS

FSH

LH

+ E2

ASPECTOS BÁSICOS FUNCIONALES DEL EJE HIPOTALÁMICO-HIPOFISIARIO-GONADAL










Conclusiones



NEUROTRANSMISORES & REGULACIÓN DE LA FUNCIÓN REPRODUCTIVA

Los neurotransmisores (NT) son un forma especial de mensajeros químicosmediante los cuales los neurones se comunican con otros neurones, célulasmusculares y células glandulares.

Algunos NT pasan de una célula a otra, o pueden ser secretados hacia el espacioextracelular y producir una respuesta fisiológica. Actúan a través de receptoresespecíficos localizados sobre la membrana celular o dentro de la célula a travésde receptores citoplasmáticos.

Algunos de los NT incluyen acetilcolina, aminas (dopamina, adrenalina,serotonina), aminácidos excitadores (glutamato, aspartato), aminoácidosinhibidores (glicina, GABA), polipéptidos (GnRH, NPY, opioides), purinas(adenosina, ATP), lípidos (anandamida) & gas (óxido nítrico).


GnRHNEURONS

PITUITARIA ANTERIOR

LH

Serotonina GABA

MODULACIÓN DE DIFERENTES SISTEMAS NEUROTRANSMISORES

Catecolaminas

(+)(-)(+)

(+)

(r -)

PUBERTAD

PREPUB PREPUB PREPUB

PUB PUB PUB(-) (-) (-)

NPY

Opioides

PREPUB (-)PUB (+)

NO (+)

(+/-)(+)

CCK-8(+)

Glutamato








Estado metabólico y modulación del sistema leptina-kisspepsina


Conclusiones



SUPLEMENTACIÓN PROTEICA

FUNCIÓNNEUROMODULATORA

-Gametogénesis-Fertilización

-Embriogénesis

PROTEINA

FUNCIÓNMETABOLICA

-Lactancia-Pubertad

-Desarrollo Fetal

ARG HIS MET ASP GLU ASP

PEPTIDASAS

PROTEASAS

PEPTIDOS

AMINOPEPTIDASASCARBOXYPEPTIDASAS


AMINOÁCIDOS

Regulador de la Función Endocrina

HIPOTALAMOGLUT R IONOTRÓPICOS

GLUT R METABOTROPICOS


Aprendizaje & Memoria

Alzheimer, Parkinson, & Epilepsia

GLUT, Principal Neurotransmisor

N-METIL-D-ASPARTATO, NMDAKAINATO

AMINOMETIL ÁCIDO PROPIÓNICO, AMPAmGluR-1 & 5mGluR-2 & 3

mGluR-4, 6, 7 & 8

PROTEÍNASTRANSPORTADORAS


AMINOÁCIDOS

HIPOTÁLAMOGLUT R IONOTRÓPICOS

GLUT R METABOTRÓPICOS

HIPÓFISIS(ACTH, PRL, GH

LH & FSH)

GnRH


Neuroendocrinologia Reproductiva

Modulador de la EficienciaReproductiva

Modulador de la Estacionalidad ? ?

Modulador de la Pubertad ? ? ? ?

PROTEINAS DE TRANSPORTE








Estado metabólico y modulación del sistema leptina


Conclusiones



GnRH NEURONS

Pituitaria Anterior

LH

Transforming Growth Factor � & �

FACTORES DE CRECIMIENTO & MODULACIÓN DEL SISTEMA NEUROENDOCRINO

PUBERTAD

Epidermal Growth Factor

Insulin-Like Growth Factor

Neuronal Cell Adhesion Molecule

Fibroblast Growth Factor �

Interleukins 1 & 6

CO-EXPRESSION










Conclusiones



ESTADO METABOLICO & MODULACIÓN DEL SISTEMA NEUROENDÓCRINO

Una forma de integrar el efecto de la nutrición y la reproducción es a través delbalance de energía. Cuando los requerimientos de nutrición netos son mayores alos aportados por el consumo de nutrientes, el animal utilizará sus reservasenergéticas – glicógeno, triglicéridos y proteína – para cubrir dicho déficit, y sedice que el animal está en balance energético negativo.

En el mismo sentido, cuando los requerimientos nutricionales netos son menoresque el consumo total de alimento, el animal almacenará el exceso de nutrientesen la forma de glicógeno o triglicéridos, y(o) dispersará dicho superhábit enforma de calor metabólico, y se dice que el animal estará en balance energéticopositivo.

Muchas de las hormonas metabólicas y nutrientes que ayudan a mantener lahomesostasis corporal también afectan el sistema reproductivo.Consecuentemente, existen asociaciones bien definidas entre el estado metabólicoy la función reproductiva.


NeuronesGnRH

PituitariaAnterior

LH

Balance Energético (-) Balance Energético (+)

ESTADO METABOLICO & MODULACIÓN DEL SISTEMA NEUROENDOCRINO

Balance Energético

(+)

PUBERTAD

(-) (+)


BALANCE ENERGÉTICO

- Mantenimiento del PV

- Mantenimiento de reservas lipídicas

- Normoinsulinemia

- Normoglicemia

- < NEFA´s & BOH-butirato

- Niveles normales GH

- Niveles normales Leptina

- Niveles normales Urea

- Sistema IGF normal

CONSECUENCIAS REPRODUCTIVAS

- Pulsatilidad de GnRH normal

- Pulsatilidad de LH normal

- Concentración FSH normal

- Inicio normal de pubertad

- Foliculogénesis normal

- Niveles normales de E2 & inhibina

- Retroacción negativa de E2 normal

- Ovulación & Estro

- Tasa ovulatoria abajo del potencial máximo

Scaramuzzi et al., 2006

ESTADO METABOLICO & MODULACIÓN DEL SISTEMA NEUROENDOCRINO


LH

FSH

- Pérdida peso corporal- Pérdida reservas lipídicas- Pérdida masa muscular- Hipoinsulinemia- Hipoglicemia- > BOH-butirato & NEFA´S- > GH & Urea- < Leptina- < Calor metabólico- Sistema IGF inhibido

- Inhibición secreción GnRH- Ausencia de pulsos LH- < FSH- < E2- > Sensibilidad a (-) E2- Inhibición de pubertad- Inhibición de foliculogénesis- Anovulación- Anestro

PUBERTADX X

ESTADO METABOLICO NEGATIVO & MODULACIÓN DEL SISTEMA NEUROENDOCRINO


LH

FSH

- Ganacia PV de largo plazo - > Reservas Lipídicas- Hiperinsulinemia- Hiperglicemia- < NEFA´s & BOH-butirato- < GH- > Leptina- > Calor Metabólico- Sistema IGF estimulado

- Secreción normal GnRH- Pulsatilidad normal LH- > FSH concentraciones- > Foliculogénesis- < E2- < Retroacción (-) E2- Ovulación & Estro- Tasa ovulatoria máxima

PUBERTAD

ESTADO METABOLICO POSITIVO & MODULACIÓN DEL SISTEMA NEUROENDOCRINO


GnRH

FSHLH

CONSUMO VOLUNTARIO

ALIMENTO SUPLEMENTO

NUTRIENTES

HORMONASMETABÓLICAS

CONDICION CORPORAL

SENSORES METABOLICOS

HIPOTALAMO

TECA

GRANULOSA

IGF-1 FGF

OVARIO


LH

FSH

SITIOS RECEPTIVOS A INSULINA

PUBERTAD

NUTRICIÓN

SITIOS RECEPTIVOS A LEPTINA

INSULINALEPTINA

CENTROS DEL APETITO

CENTROS REPRODUCTIVOS

METABOLITOS

GnRHNEURONS

�INS-R�IGF-R�GLU-T�LEPTIN-R �FSH-R�LH-R

< E2UACH-URUZA, C.A. MEZA-HERRERA









Conclusiones



ESTADO METABOLICO & MODULACIÓN DEL SISTEMA LEPTINA - KISSPEPTINA

El gen hipotalámico KiSS1 ha sido señalado como un integrador esencial deseñales periféricas, incluyendo los esteroides gonadales y el estado nutricional(Tena-Sempere, 2006ª; Meza-Herrera et al., 2009).

KiSS1 muestra un rol prominente en el control metabólico de la fertilidad, y suexpresión es regulado negativamente en condiciones de un balance energéticonegativo, mientras que la administración de kisspeptina es capaz de revertirun estado hipogonadotrópico observado bajo escenarios de subnutrición ycondiciones de disturbio metabólico (Tena-Sempere, 2006b).

La kisspeptina, un péptido conformado por 53 aminácidos, producto del genKiSS1, y su receptor GPR54 enlazado a proteinas G, han emergido comoelementos clave en la regulación de la secreción de GnRH (Gottsch et al.,2006; Tena-Sempere, 2006a,b,c; Meza-Herrera et al., 2009).

Las kisspeptinas fueron originalmente identificadas como péptidos supresoresde metástasis tumorales (Ojeda et al., 2006b; Meza-Herrera et al., 2009).


ESTADO METABOLICO & MODULACIÓN DEL SISTEMA LEPTINA - KISSPEPTINA

Sin embargo, mutaciones del gen GPR54 se han correlacionado tanto a laausencia del inicio de la pubertad, como a hipogonadismo hipogonadotrópico(Tena-Semepere, 2006c).

El corte proteolítico del producto primario KiSS1 genera el decapéptidokisspeptina-10, el cual es extraordinariamente potente en eldesencadenamiento de la liberación de LH (Ojeda et al., 2006b).

El SynCAM, elemento involucrado en la formación de las sinapsis, es unamolécula de adhesión análoga a inmunoglobulinas, reconocida previamentecomo una molécula supresora de tumores en cáncer de pulmón.

Se ha propuesto que el SynCAM y KiSS-1, conforman una red de genes que,paralelo a su función como supresores de metástasis tumorales, actúan comoelementos integradores de la comunicación neurona-neurona y glia-neurona,formando una unidad funcional capaz de iniciar el proceso de la pubertad(Ojeda et al., 2006b).


GnRHNeurons

Balance Energético (+) KISS-1

KISSPEPTINA

ESTADO METABOLICO & MODULACIÓN DEL SISTEMA LEPTINA – KISSPEPTINA


GnRHNEURONS

PITUITARIAANTERIOR

Balance Energético (+)

PUBERTAD

KISS-1KISSPEPTINA

LH

?PUBERTAD ANUAL

RECURRENTE

ESTADO METABOLICO & FOTOPERÍODO EN LA MODULACIÓN DEL SISTEMA LEPTINA – KISSPEPTINA










Conclusiones



EXPRESION JERARQUICA DE GENES REGULADORES DEL INICIO DE LA PUBERTAD

El establecimiento de la función nerviosa de las neuronas GnRH requiere dela ordenada y jerárquica complementación de un conjunto de genes cuyoobjetivo primordial es establecer las condiciones requeridas para unainteracción productiva entre neuronas y células gliales.

Además de que dichos genes residen al centro de una compleja redreguladora, deben mantener una estructura jerárquica en dicha red de talforma que se asegure que el sistema neuronal incluya redundancia ydiversidad combinatoria (Ojeda 2006a,b; Tena-Sempere, 2006c).

Ojeda et al. (2006b) han sugerido el rol potencial de tres genes candidatoscomo controladores supremos en la jerarquía de expresión génica en lacoordinación del proceso puberal: OCT-2, TTF-1 y EAP-1.



OCT-2: Este gen regulador, (Octamer Dependent Gene-2; ATGC-TAAT) es importante parael inicio de la pubertad ya que:

1). Los niveles hipotalámicos del mRNA de Oct-2 se incrementan durante el desarrolloprepuberal en un formato independiente de la acción gonadal,

2). El bloqueo de la síntesis de Oct-2 reduce la síntesis de TGFalfa y retrasa la edad a laprimera ovulación, y

3). Lesiones de hipotálamo que inducen precocidad sexual activan tanto la expresión Oct-2y TGFalfa en los astrocitos cercanos al lugar de la lesión.

TFF-1: Análisis cuantitativos de PCR en regiones hipotalámicas de hembras revelaron unincremento puberal en la expresión de TTF-1 (Thyrod Transcription Factor-1).

La eliminación del gen TTF-1 de subredes de neuronas hipotalámicas donde estánormalmente expresado, generó un retraso en la pubertad, una disrupción de la ciclicidadestral inicial y un decremento en la función reproductiva.

Dichas deficiencias fueron acompañadas por un incremento en la expresión génica depreproencefalina y por una supresión hipotalámica de GnRH y en los niveles de mRNA deKiSS1.



EAP-1. El tercer gen candidato es el EAP-1 (Enhanced at Puberty-1),el cual se localiza, al igual que el TTF-1, en el cromosoma 14 delhumano. Se ha reportado que los niveles hipotalámicos de éste seincrementan durante la pubertad en la hembra, sugiriendo suinvolucramiento en el control de la pubertad.

El gen EAP-1 codifica una proteína nuclear, la cual se expresa ensubsets neuronales involucrados en el control estimularorio einhibitorio de la secreción de GnRH, como son las neuronasglutamtérgicas, GABAérgicas, proencefalinérgicas, neuronas KiSS1además de las propias neuronas de GnRH.



EAP-1. Al igual que el gen TTF-1, EAP-1 transactiva el promotor degenes involucrados en el facilitamiento del inicio de la pubertad (v.g.GnRH) mientras que suprime la expresión de aquellos relacionadoscon rutas inhibitorias (v.g. preproencefalina).

La supresión hipotalámica de la expresión de EAP-1, al igual que TTF-1, retrasa la pubertad y disrumpe el ciclo estral, confirmando laimportancia de EAP-1 como un gen de alta jerarquía y necesario parala regulación neurona-neurona de la secreción de GnRH en lapubertad (Ojeda et al., 2006b).


NUTRITICIÓN

INSULINALEPTINA

GnRH NEURON

PITUITARIAANTERIOR PUBERTAD

LH

OCT-2

KISS-1

EAP-1TTF-1

OCT2-R

GPR54

EAP1-RTTF1-R

HIPOTALAMO

NEURONES GLUTAMATÉRGICOS


CONCLUSIONESEl mecanismo que desencadena la pubertad es un proceso sumamente complejo. Seha propuesto que las neuronas de GnRH están razonablemente maduras alnacimiento, sin embargo, conforme inicia el proceso de crecimiento, se suprime laliberación pulsátil de GnRH.

Mientras que los sistemas neuronales excitatorios más prevalentemente invocadosutilizan al glutamato y las kisspepsinas y sus receptores GPR54 para procesos deneurotransmisión y neuromodulación, las más importantes señales inhibidorasincluyen los sistemas neuronales GABAérgicos y opiatérgicos.

Conforme se acerca a la etapa prepuberal, las señales inhibitorias son disminuídas yposteriormente removidas, ocurriendo un incremento en la liberación pulsátil deGnRH debido a un incremento en las señales neuronales principalmenteglutamatérgicas.

Este incremento en la secreción pulsátil de GnRH resulta en una cascada de eventosque incluyen incrementos en la síntesis y liberación de LH y FSH, así como unincremento en la esteroidogénesis y la gametogénesis.


CONCLUSIONESSe ha demostrado también que la pulsatilidad de GnRH es significativamentereducida en condiciones de balance energético negativo observado bajo condicionesde subnutrición y condiciones metabólicas disturbantes.

Al respecto, es de destacar el rol de ciertas hormonas metabólicas como la leptina,ghrelina, e insulina, como marcadores de reservas corporales y nivel energéticoadecuados, las cuales actúan positivamente sobre el CNS para incrementar lapulsatilidad y frecuencia de GnRH.

Debido a que muchos genes son activados y desactivados en el cerebro, la serie decomplejos eventos que determinan el tiempo de la pubertad deben estar reguladospor cierto número de genes maestros.

Actualmente se ha sugerido que el control neuroendocrino de la pubertad es operadopor una red de genes de alta naturaleza jerárquica (Oct-2, TTF-1 & EAP-1). Estegrupo de genes de alta jeraquía en el comando de la regulación génica, estánestrechamente conectados y son altamente dominantes.


NUTRICIÓN

INSULINALEPTINA

GnRHNEURONS

PITUITARIAANTERIOR PUBERTAD

LH

OCT-2

KISS-1

EAP-1TTF-1

HIPOTALAMO

POMC GABA OPIOIDESSEROTONINA CATECOLAMINAS NPY

GLUTAMATO

NO OREX

GROWTH FACTORS

?

ESTACIONALIDAD ?UACH-URUZA, C.A. MEZA-HERRERA

PUBLICACIONES RECIENTESMeza-Herrera, C.A., et al., 2011. Neuroendocrine, metabolic and genomic cues signaling theonset of puberty in females. Reproduction in Domestic Animals. In press. DOI:10.1111/j.1439-0531.2009.01355.x. Online First™

Meza-Herrera, C.A., et al., 2011. Glutamate supply positively affects serum release oftriiodothyronine and insulin across time without increases of glucose during the onset of

puberty in the female goat. Animal Reproduction Science. 125:74-80.

Meza-Herrera, C.A., et al., 2010. The KiSS-1, kisspeptin & GPR-54 complex: A criticalmodulator of GnRH neurons during pubertal activation. Journal of Applied Biomedicine.

8(1):1-9

Meza-Herrera, C.A., et al., 2009. Effect of exogenous glutamate supply on the onset ofpuberty in goats. I. Serum levels of insulin. Tropical and Subtropical Agroecosystems. 11(1):193-196.

Meza-Herrera, C.A., et al., 2009. Effect of exogenous glutamate supply on the onset ofpuberty in goats. II. Serum levels of triiodothyronine. Tropical and Subtropical

Agroecosystems. 11(1):197-200.


universidad de có · pdf fileaspectos básicos funcionales del eje...

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