UNIVERSIDAD NACIONAL UNIVERSIDAD NACIONAL AUTAUTÓÓNOMA DE MNOMA DE MÉÉXICOXICO

Facultad de QuFacultad de Quíímica.mica.Departamento de Farmacia.Departamento de Farmacia.

““NANOTECNOLOGNANOTECNOLOGÍÍAA””

Q.F.BQ.F.B. ABRAHAM FAUSTINO VEGA. ABRAHAM FAUSTINO VEGA

"Los principios de la f"Los principios de la fíísica, sica, tal y como yo los entiendo, tal y como yo los entiendo, no niegan la posibilidad de no niegan la posibilidad de manipular las cosas manipular las cosas áátomo tomo por por áátomo... Los problemas tomo... Los problemas de la qude la quíímica y la biologmica y la biologíía a podrpodríían evitarse si an evitarse si desarrollamos nuestra desarrollamos nuestra habilidad para ver lo que habilidad para ver lo que estamos haciendo, y para estamos haciendo, y para hacer cosas al nivel hacer cosas al nivel atatóómico", dijo mico", dijo FeynmanFeynman en en 1959.1959.

¿¿QUQUÉÉ ES LA ES LA NANOTECNOLOGNANOTECNOLOGÍÍA?A?

El concepto de NanotecnologEl concepto de Nanotecnologíía engloba a engloba aquellos campos de la ciencia y la taquellos campos de la ciencia y la téécnica en cnica en los que se estudian, se obtienen y/o los que se estudian, se obtienen y/o manipulan de manera controlada materiales, manipulan de manera controlada materiales, sustancias y dispositivos de muy reducidas sustancias y dispositivos de muy reducidas dimensiones, en general inferiores a la micra, dimensiones, en general inferiores a la micra, es decir, a escala nanomes decir, a escala nanoméétrica.trica.

¿QUÉ ES NANO?Una persona = alrededor de 2 m

Una hormiga = aproximadamente 1 cm (10-2).

Una célula = 20 micrómetros (10-6)

Un ribosoma = 25 nanómetros.

Un nanómetro cúbico = aproximadamente 258 átomos de carbono.

AsAsíí, el , el áámbito de la Nanotecnologmbito de la Nanotecnologíía a incluye, ademincluye, ademáás de las s de las ááreas del saber reas del saber relacionadas con su origen, tanto de la relacionadas con su origen, tanto de la FFíísica, la Qusica, la Quíímica, la Ingeniermica, la Ingenieríía o la a o la RobRobóótica, otros campos en su comienzo tica, otros campos en su comienzo mmáás alejados, pero para los que ya hoy en s alejados, pero para los que ya hoy en ddíía tiene una gran importancia, como son a tiene una gran importancia, como son la Biologla Biologíía, la Medicina o el Medio a, la Medicina o el Medio Ambiente.Ambiente.

Un investigador llamado Don Un investigador llamado Don EiglerEigler (1989) (1989) utilizutilizóó un microscopio electrun microscopio electróónico del tipo nico del tipo scanningscanning--tunnelingtunneling, STM, para mover , STM, para mover áátomos de xentomos de xenóón y escribir las siglas IBM.n y escribir las siglas IBM.

Eric Eric DrexlerDrexler fue la primer persona en fue la primer persona en analizar en detalle la posibilidad desde el analizar en detalle la posibilidad desde el punto de vista fpunto de vista fíísico de construir un sico de construir un ensamblador molecular universal. Una vez ensamblador molecular universal. Una vez que un dispositivo de este tipo se haya que un dispositivo de este tipo se haya desarrollado hardesarrollado haráá posible la producciposible la produccióón de n de bienes de consumo con el bienes de consumo con el úúnico costo de nico costo de la energla energíía para fabricarlos y los a para fabricarlos y los áátomos tomos empleados para construir el bien de empleados para construir el bien de consumo deseado.consumo deseado.

Algunos ejemplos de aplicaciones de las Algunos ejemplos de aplicaciones de las distintas ramas de la nanotecnologdistintas ramas de la nanotecnologíía son: a son:

Dispositivos nanoelectrDispositivos nanoelectróónicos nicos Recubrimientos Recubrimientos Catalizadores nanoestructurados Catalizadores nanoestructurados Biosensores y biodetectores Biosensores y biodetectores Nanosistemas para administraciNanosistemas para administracióón de n de ffáármacos.rmacos.

La idea de los cientLa idea de los cientííficos que desarrollan ficos que desarrollan proyectos nanotecnolproyectos nanotecnolóógicos no solo aspira gicos no solo aspira a la ubicacia la ubicacióón de n de áátomos a nivel individual, tomos a nivel individual, sino a la creacisino a la creacióón de mn de mááquinas quinas moleculares capaces de crear, moleculares capaces de crear, áátomo a tomo a áátomo, todo lo que hoy nos rodea o lo que tomo, todo lo que hoy nos rodea o lo que deseemos tener en el futuro.deseemos tener en el futuro.

Sin embargo, el impacto mSin embargo, el impacto máás importante s importante de las tecnologde las tecnologíías a as a nanonano escala podrescala podríía a resultar de la fusiresultar de la fusióón de la nanotecnologn de la nanotecnologíía a y la biotecnology la biotecnologíía: una nueva disciplina a: una nueva disciplina apenas reconocida, llamada: apenas reconocida, llamada: NanoNano--biotecnologbiotecnologííaa. .

La tesis definitiva es que si se toman La tesis definitiva es que si se toman prestadas ideas de la naturaleza y se prestadas ideas de la naturaleza y se cuenta con capacidades generadas por el cuenta con capacidades generadas por el avance de la ciencia, seravance de la ciencia, seríía posible a posible construir mconstruir mááquinas que podrquinas que podráán influir n influir sobre el orden de los sobre el orden de los áátomos, de manera tomos, de manera tan precisa como para emular el proceso tan precisa como para emular el proceso de creacide creacióón.n.

En la industria de medicamentos se busca En la industria de medicamentos se busca lograr, por medio de nanotecnologlograr, por medio de nanotecnologíía, lo a, lo que logra en cada instante nuestro cuerpo que logra en cada instante nuestro cuerpo y el de millones de seres vivos sobre el y el de millones de seres vivos sobre el mundo, pero en condiciones controladas mundo, pero en condiciones controladas de laboratorio: la construccide laboratorio: la construccióón n áátomo a tomo a áátomo de moltomo de molééculas complejas que hacen culas complejas que hacen a las funciones primordiales de la vida a las funciones primordiales de la vida (como la insulina, por dar un ejemplo).(como la insulina, por dar un ejemplo).

MicropMicropááncreasncreas artificial realizado por artificial realizado por TejalTejal

DesaiDesai de la Universidad de Illinois.de la Universidad de Illinois.

POTENCIALES POTENCIALES APLICACIONES MAPLICACIONES MÉÉDICASDICASMáquinas moleculares y computadoras

de tamaño subcelular.

Servir como un sistema autoinmunepotenciado.

Buscar y destruir virus, colesterol, excesos de grasa, células cancerígenas y marcadores genéticos.

Eliminar la necesidad de cirugía.

Borrar los procesos degenerativos.

NANOPARTNANOPARTÍÍCULAS DE HIERRO CONTRA CULAS DE HIERRO CONTRA TEJIDOS CANCERTEJIDOS CANCERÍÍGENOSGENOS

Investigadores ingleses inyectaron Investigadores ingleses inyectaron nanopartnanopartíículas con base de hierro y recubiertas culas con base de hierro y recubiertas de biomolde biomolééculas en un tumor.culas en un tumor.A raA raííz de su fuerte necesidad de energz de su fuerte necesidad de energíía, las a, las ccéélulas cancerlulas canceríígenas absorbieron las genas absorbieron las nanopartnanopartíículas mculas máás rs ráápidamente que las cpidamente que las céélulas lulas sanas. Luego, las sanas. Luego, las npnp fueron calentadas con la fueron calentadas con la ayuda de campos magnayuda de campos magnééticos, lo que tuvo como ticos, lo que tuvo como consecuencia la destrucciconsecuencia la destruccióón del tumor.n del tumor.

MinMinúúsculas csculas cáápsulas, mucho mpsulas, mucho máás peques pequeññas que estas cas que estas céélulas de lulas de sangre, podrsangre, podríían ser un dan ser un díía inyectadas en la corriente sangua inyectadas en la corriente sanguíínea nea de las personas para tratar enfermedades como el cde las personas para tratar enfermedades como el cááncer.ncer.

Encabezados por el fEncabezados por el fíísico Joseph sico Joseph JacobsonJacobson y el ingeniero biomy el ingeniero bioméédico dico ShuguangShuguang ZhangZhang, acomodaron , acomodaron nanopartnanopartíículas de oro (de 1.4 nanculas de oro (de 1.4 nanóómetros metros de dide diáámetro) a ciertas tiras de ADN.metro) a ciertas tiras de ADN.

Cuando el ADN con oro se expone a un Cuando el ADN con oro se expone a un campo magncampo magnéético, las tiras se separan, tico, las tiras se separan, cuando se retira ese campo magncuando se retira ese campo magnéético, tico, las tiras se recomponen inmediatamente: las tiras se recomponen inmediatamente: el resultado es un el resultado es un switchswitch que permitirque permitirááencender y apagar los genes a voluntad.encender y apagar los genes a voluntad.

Se van a utilizar conjuntamente las técnicas de la experimentación genética y de la manipulación nanotecnológica para la producción de moléculas más sencillas que el ADN y que se puedan autoreplicar mas rápidamente y autoensamblarse con las unidades de memoria en diminutos robots con un funcionamiento predeterminado.

El objetivo es agilizar el desarrollo de El objetivo es agilizar el desarrollo de ffáármacos, permitiendo que los rmacos, permitiendo que los investigadores de la industria farmacinvestigadores de la industria farmacééutica utica simulen los efectos de un fsimulen los efectos de un fáármaco que rmaco que aparentemente tambiaparentemente tambiéén active y desactive n active y desactive ciertos genesciertos genes..

El uso de sistemas de liberación controlada, representa una opción viable para mejorar algunos problemas con la eficacia terapéutica y farmacocinética para diferentes sustancias activas.

APLICACIÓN DE LA NANOTECNOLOGÍA EN LA

INDUSTRIA FARMACÉUTICA, HOY

SISTEMAS DE LIBERACISISTEMAS DE LIBERACIÓÓN N MODIFICADAMODIFICADA

NANOPARTNANOPARTÍÍCULASCULAS

El diseEl diseñño y aplicacio y aplicacióón de sistemas de n de sistemas de liberaciliberacióón modificada es actualmente uno n modificada es actualmente uno de los aspectos de mayor relevancia en el de los aspectos de mayor relevancia en el desarrollo de nuevas formas de desarrollo de nuevas formas de medicacimedicacióón.n.

Baker, R.W. (editor) en “Controlled Release of Biologically Active Agents”, Wiley & Sons, Nueva York, 1 (1987 )

Con

cent

raci

ón p

lasm

átic

a

Tiempo

Concentración tóxica

Concentración subterapéutica

Infusión venosa

Liberación prolongada

Dosis única

Dosis doble

Multidosis

¿¿QUQUÉÉ ES UN SISTEMA DE LIBERACIES UN SISTEMA DE LIBERACIÓÓN N MODIFICADA?MODIFICADA?

El objetivo principal de la liberaciEl objetivo principal de la liberacióón n controlada es conseguir la cantidad correcta controlada es conseguir la cantidad correcta del agente activo, en el momento adecuado y del agente activo, en el momento adecuado y en el lugar preciso. en el lugar preciso.

En un sistema de liberaciEn un sistema de liberacióón controlada, el n controlada, el ffáármaco es incorporado a un soporte que rmaco es incorporado a un soporte que generalmente es un material polimgeneralmente es un material poliméérico o rico o una combinaciuna combinacióón de varios. n de varios.

Theeuwes 1975; Langer 1980; Langer y Peppas 1981; Urquart 1981, Chandrasekaran et al. 1983; Lee 1984; Baker 1987; Ranade 1990; Fassihi y Ritschel 1993

CONSIDERACIONESCONSIDERACIONES

1. Tipo de material 2. Ruta de preparación 3. Tamaño de las partículas 4. Cantidad de fármaco incorporado 5. Carga. 6. Fármaco liberado (in vivo e in vitro)

7. Estabilidad del fármaco, 8. Estabilidad del sistema de liberación, 9. Efecto del almacenamiento, 10. Propiedades de la superficie,11. Presentación12. Antigenicidad, 13. Biofase y toxicidad del sistema de liberación, 14. Fármaco y biocinética del sistema de liberación.

Considerando que estos Considerando que estos polpolíímeros/lmeros/líípidos servirpidos serviráán como n como plataformas de liberaciplataformas de liberacióón dentro del n dentro del organismo por un extenso periodo, es organismo por un extenso periodo, es requisito fundamental que sean requisito fundamental que sean altamente biocompatibles con el medio altamente biocompatibles con el medio circundante.circundante.

Szycher et al., 1994; Paris et al., 1994; Bascones et al., 1994; Rastrelli., 1994

Algunos polAlgunos políímeros biodegradables meros biodegradables utilizados como plataformas de estas utilizados como plataformas de estas partpartíículas son:culas son:Gelatina Gelatina ChitosanChitosanAlginatoAlginato de sodiode sodioÁÁcido cido polilpoliláácticocticoPolicaprolactonaPolicaprolactonaÁÁcido cido poliglicpoliglicóólicolico y sus y sus copolcopolíímerosmeros

Kumaresh S.Soppimath,Tejraj M. Aminabhavi(2001).

Dumitriu, S. (editor) “Polymeric Biomaterials”, Marcel Dekker, Inc., Nueva York (1994)

Los poliLos poliéésteres alifsteres alifááticos producidos a base ticos producidos a base de de áácidos lcidos lááctico y glicctico y glicóólico son los lico son los materiales que han tenido mayor materiales que han tenido mayor aceptaciaceptacióón y, consecuentemente, son de n y, consecuentemente, son de los que se tiene mayor cantidad de datos los que se tiene mayor cantidad de datos toxicoltoxicolóógicos y clgicos y clíínicos.nicos.

Lactide/Glycolide copolymers: data up to 1999.

HO-CH2-COOHÁcido glicólico

HO-CH-COOH

CH3

Ácido láctico HO-(CH2-CO-O-CH-CO-O)n-H

CH3 PLGA

Entre los lEntre los líípidos mpidos máás utilizados se s utilizados se encuentran: encuentran: TriglicTriglicééridos ridos ÁÁcidos grasos cidos grasos Colesterol Colesterol Ceras Ceras FosfolFosfolíípidospidos

Milan Stuchlík, Stanislav Žák, Biomed. Papers 145(2), 17–26 (2001)

Los sistemas acarreadores como micropartículas, nanopartículas y liposomas pueden considerarse como las mejores alternativas para acarrear principios activos, debido a su estructura multifuncional, estabilidad y posible escalamiento.

Wissing SA y Müller RH. (2001) Yarosh D, Bucana C, Cox P. (1994) . Wissing SA, Müller RH, Manthei L (2004).

NANOPARTNANOPARTÍÍCULASCULAS

KreuterKreuter J.Nanoparticles,J.SwarbrickJ.Nanoparticles,J.Swarbrick ((EdEd), ), ColloidalColloidal Drug Drug DeliveryDeliverySystems,MarcelSystems,Marcel DekkerDekker Inc.,Inc.,NewNew YorkYork (1994).(1994).

PartPartíículas coloidales (10nmculas coloidales (10nm--11µµm).m).Constituidas por un fConstituidas por un fáármaco disperso rmaco disperso

en un polen un políímero o lmero o líípido.pido.Posibilidad de Posibilidad de incorporaciincorporacióónn en en

diferentes formas diferentes formas farmacfarmacééuticas.uticas.Se puede tener control en la Se puede tener control en la

liberaciliberacióón.n.ProtecciProteccióón del fn del fáármaco.rmaco.

Los métodos de preparación en generalinvolucran una fase orgánica con loscomponentes del sistema acarreador lacual funciona como fase interna durantela preparación , y una solución acuosa que contiene los estabilizantes, la cualconstituye el medio de dispersión.

PREPARACIPREPARACIÓÓN DE N DE NANOPARTNANOPARTÍÍCULASCULAS

A partir de una microemulsión O/W y posterior liofilización

Mezcla de Ts- CTs

SoluciónDisolvente OrgánicoLípidoSustancia Activa

Temp. Controlada25°C

Adición de AguaMicroemulsión(<200nm) Liofilizar

NSL

Quintanar, Alléman,Fessi, Drug Development and Industrial Pharmacy, 24(12),1998,1113-28

Fase orgánica

PREPARACIPREPARACIÓÓN DE NANOPARTN DE NANOPARTÍÍCULASCULAS

PREPARACIPREPARACIÓÓN DE NANOPARTN DE NANOPARTÍÍCULASCULAS

Emulsión-Evaporación

Difusión del disolvente

Salting-out

Caracterización de las nanopartículas

Morfología

Tamaño de NP´s

Potencial zeta

Estudio de liberación

Porcentaje de encapsulación

Caracterización reológica

PCSPCS

Basada en dispersión de luz láserAplicable para partículas entre 5nm y 3 mmDeterminación del tamaño medio de partícula

Distribución del tamaño de partícula.

Espesor de la capa de recubrimiento de partículas pequeñas.

Dar seguimiento al proceso de agregación-deagregación en suspensiones.

GrGrááficasficas

0

20

40

60

80

100

1 10 100 1000 10000

Inte

nsity

(%)

Size (d.nm)

Size Distribution by Intensity

Record 4: Nano lecitina

0

10

20

30

40

50

1 10 100 1000 10000

Volu

me

(%)

Size (d.nm)

Size Distribution by Volume

Record 4: Nano lecitina

0

10

20

30

40

50

1 10 100 1000 10000

Num

ber (

%)

Size (d.nm)

Size Distribution by Number

Record 4: Nano lecitina

MICROSCOPÍA ELECTRÓNICA

Muestras sólidas

Solución: Congelar rápidamente y evaporar para aislar las partículas que hay en la dispersión

Diferencias en función del método:

Distribución del tamaño de partículaTamaño de partícula

SLN DE LECITINA TEMSLN DE LECITINA TEM

SEM de PLGA y closantelSEM de PLGA y closantel

IMPORTANCIA DE HACER MEDICIONES IMPORTANCIA DE HACER MEDICIONES REOLREOLÓÓGICAS EN TECNOLOGGICAS EN TECNOLOGÍÍA A

FARMACFARMACÉÉUTICAUTICA

Control de calidad de materias primas, Control de calidad de materias primas, producto final y procesos de producto final y procesos de manufactura.manufactura.Estudio del efecto al cambiar un Estudio del efecto al cambiar un componente de la formulacicomponente de la formulacióón.n.DosificaciDosificacióón adecuada de un producto.n adecuada de un producto.Efecto sobre la biodisponibilidad de un Efecto sobre la biodisponibilidad de un ffáármaco.rmaco.

A.Lippacher, R.H. Müller, European Journal Of Pharmaceutics (2004).

PROPIEDADES REOLPROPIEDADES REOLÓÓGICASGICAS

Viscosidad, velocidad de corteViscosidad, velocidad de corteTixotropTixotropííaaEsfuerzo de cedenciaEsfuerzo de cedenciaGG´́,G,G´´´´ y y TangTang δδCurvas Curvas creepcreep /recuperaci/recuperacióónn

A.Lippacher, R.H Müller, K.Mäder, International Journal of Pharmaceutical (2000)

METODOLOGÍA

Incorporación de Closantel y Polímero/Lípido en Fase Orgánica

Evaporar el disolvente orgánico

Reconstituir, Caracterizar, Evaluar Liberación in vitro

Selección de Componentes para obtener NP´s

Mezclar las dos fases mediante agitación

Homogenizar el sistema obtenido

1 10 100

0.0015

0.002

0.0025

0.003

Vis

cosi

dad

Velocidad de corte s-1

RS2 Lecitina de huevo

0.1 1 10

0.01

0.1

1

G' (Pa) G" (Pa) tan_delta

Frecuencia Rad/s

FS 1 Lecitina de huevo