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Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MGFaculdade de Ciências Farmacêuticas
QUÍMICA FARMACÊUTICA II
ANTIBACTERIANOSQUINOLÔNICOS
Prof. Diogo T. CarvalhoAlfenas - 2012
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HISTÓRICO
Ácido nalidíxico: protótipo da sériePrimeiramente obtido como subproduto da síntese de cloroquina (anos 1950-60)
cloroquina(antimalárico)
ácido nalidíxico
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N N
O
OH
O
CH3
CH3
N
O
OH
O
F
N
NH
N
O
OH
O
N
O
N
N
NN
O
OH
O
N
NH
F
NN
O
OH
O
N
NH
F
F
NH2
MODIFICAÇÃO MOLECULAR E OBTENÇÃO DE ANÁLOGOS
ácido nalidíxico
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Mecanismo de açãode quinolonas
• Ligam-se à subunidade A da DNA-girase bacteriana
(equivalente à topoisomerase humana), impedindo
a replicação do DNA bacteriano
As quinolonas inibem a topoisomerase humana somente em
concentrações muito mais elevadas (seletividade)
A seletividade é encontrada em 78 de 90 derivados testados !!!
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ESPECTRO DE AÇÃO DAS QUINOLONAS
Todas são ativas contra espécies sensíveis de:
Enterobacter, Proteus, Morganella, Staphylococcus
A maioria é ativa contra espécies sensíveis de:
Haemophilus, Pseudomonas, Serratia, Mycoplasma, Chlamidia
Ciprofloxacino teve, também, destaque contra Anthrax (bioterrorismo, 2001)
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Y8
5
N1 X2
34
O
OH
O
R1
7
6
R7
R6
R8
R5
RELAÇÕES ESTRUTURA-ATIVIDADE EM QUINOLONAS
anel pirimidônicocom grupo carboxílico, insaturado
em C-3 é essencial
interação comDNA bacteriano
interaçãocom
enzimaalvo
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RELAÇÕES ESTRUTURA-ATIVIDADE EM QUINOLONAS
Y8
5
N1 X2
34
O
OH
O
R1
7
6
R7
R6
R8
R5REGIÃO
QUELATOGÊNICA
problemas de interaçãocom metais
ANTIÁCIDOS INORGÂNICOSSUPLEMENTOS MINERAIS
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RELAÇÕES ESTRUTURA-ATIVIDADE EM QUINOLONAS
Y8
5
N1 X2
34
O
OH
O
R1
7
6
R7
R6
R8
R5
A INSERÇÃO DE ÁTOMO DE F AUMENTA A ATIVIDADE: incremento na lipofilia, maior permeação de membranas e maior inibição da enzima alvo
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RELAÇÕES ESTRUTURA-ATIVIDADE EM QUINOLONAS
Y8
5
N1 X2
34
O
OH
O
R1
7
6
R7
R6
R8
R5
Grupo piperazino amplia espectro para espécies Gram-negativas, mas aumentaafinidade por receptores do GABA N
N
H
H
A presença de grupo metilou etil num nitrogênio pipe-razínico ou em N-1 reduz efeitos ao nível do SNC.
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RELAÇÕES ESTRUTURA-ATIVIDADE EM QUINOLONAS
N N
O
OH
O
CH3
CH3
N
O
OH
O
F
N
NH
ciprofloxacinoácido nalidíxico
um grupo ionizáveldois grupos ionizáveis
existência de forma zwitteriônica
pouca solubilidade na urina
pka ~ 6
pka ~ 9
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ácido oxolínicoácido nalidíxico
rosoxacino cinoxacino
QUINOLONAS DE PRIMEIRA GERAÇÃO
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enoxacino norfloxacino ofloxacino
pefloxacino ciprofloxacino
QUINOLONAS DE SEGUNDA GERAÇÃO(FLUORQUINOLONAS)
O eutômero é comercializadoisoladamente (configuração S)
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lomefloxacinotosufloxacino
fluxacino temafloxacino
QUINOLONAS DE TERCEIRA GERAÇÃO
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QUINOLONAS DE QUARTA GERAÇÃO
grepafloxacino esparfloxacino
trovafloxacino
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METABOLISMO DAS QUINOLONAS
ELIMINAÇÃO PRINCIPALMENTE NA FORMA INATIVA DE GLICURONÍDEO
N
O
O
O
F
N
NH
H
O
OHO
HO
HO OH
O O
ciprofloxacino
O
OHO
HO
HO OHOPP
ciprofloxacino metabólito