università degli studi di milano cusmibio 5 nov...delle ripetizioni dopo replicazione (sia mitotica...
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Malattie genetiche da espansione di triplette Chiara Zuccato
Università degli Studi di Milano Dipartimento di Bioscienze e
Istituto Nazionale di Genetica Molecolare
Milano, 5 novembre 2015 !
Outline La loro origine Classificazione Tre esempi: X fragile, Distrofia Miotonica, Malattia di Huntington Strategie terapeutiche
Caratterizzate da un aumento eccessivo di ripetizioni di triplette nucleotidiche (CAG, CCG, CGG, GAA , CTG) in geni a funzione nota od ignota Causano in genere disordini neurologici (malattie neurologiche, neurodegenerative e neuromuscolari) Tendenza al rapporto lineare fra numero di numero di ripetizioni e gravità del quadro clinico Spesso associate al fenomeno dell’anticipazione genetica (= esordio più precoce da una generazione alla successiva e aggravamento dei sintomi) spiegato con la “genetica dinamica”
Malattie da triplette
Malattia Ered Tripletta Gene Chr Loc$ Ripetiz Norm
Ripetiz Patol
Caratteristiche cliniche
Da perdita di funzione X fragile X-linked CGG FMR1 X 5’UTR 6-60 >200 ritardo mentale
alterazoni del comportamento
FRAXE X-linked CCG AFF2 X 5'UTR 4-39 200-900 ritardo mentale
Atassia di Friedreich
autos. dominant.
GAA Frataxin 9 Intron 6-32 200-1700 disturbi equilibrio, coordinazione, deambulazione, cardiopatia, diabete
Da tossicità da RNA Distrofia miotonica tipo 1
autos. dominant.
CTG DMPK 19 3’UTR 5-37 50-10.000 perdita di massa muscolare, miotonia, cataratta, difetti cardiaci, alterazioni endocrine, deficit cognitivi
Distrofia miotonica tipo 2
autos. dominant.
CCTG ZNF9 3 3’UTR 10-26 75-11.000 rigidità muscolare, miotonia, cardiomiopatia, cataratta, compromissione sistema endocrino, problemi respiratori
FXTAS X-linked CGG
FMR1 X 5’UTR 6-60 60-200 (pre-mut)
atassia, tremore, parkinsonismo, demenza
Espansione di triplette in regioni non codificanti !
Ipotesi sulla loro origine
La presenza di un aumentato numero di ripetizioni provoca, nel DNA, la formazione di strutture a forcina, assenti quando il numero di ripetizioni è nel range di normalità ̀ Queste strutture causano problemi sia nei processi di replicazione (slippage della polimerasi), sia probabilmente nei meccanismi di riparazione del DNA La conseguenza ultima è la tendenza all’incremento numerico delle ripetizioni dopo replicazione (sia mitotica che meiotica!). Per lo stesso principio, sono possibili anche le contrazioni di ripetizioni, ma per la maggior parte delle patologie le espansioni sono favorite
Il fenomeno dell’instabilità
Instabilità mitotica: presenza di espansioni di grandezze differenti all’interno dello stesso tessuto e tra tessuti diversi (mosaicismo tissutale) Instabilità meiotica: trasmissione alle generazioni successive di una espansione di diversa ampiezza. E’ alla base del meccanismo dell’anticipazione genetica.
Il fenomeno dell’instabilità
McMurray, 2011
Slippage
McMurray, 2011
Slippage
McMurray, 2011
Slippage
McMurray, 2011
Slippage
Classificazione
Da espansione di triplette in regioni non codificanti La mutazione causa perdita di funzione o determina la produzione di un RNA tossico. Da espansione di triplette in regioni codificanti La mutazione porta ad una proteina mutata con guadagno di funzione tossica e/o perdita di funzionalità.
Malattie da triplette
Malattia Ered Tripletta Gene Chr Loc$ Ripetiz Norm
Ripetiz Patol
Caratteristiche cliniche
Da perdita di funzione X fragile X-linked CGG FMR1 X 5’UTR 6-60 >200 ritardo mentale
alterazoni del comportamento
FRAXE X-linked CCG AFF2 X 5'UTR 4-39 200-900 ritardo mentale
Atassia di Friedreich
autos. dominant.
GAA Frataxin 9 Intron 6-32 200-1700 disturbi equilibrio, coordinazione, deambulazione, cardiopatia, diabete
Da tossicità da RNA Distrofia miotonica tipo 1
autos. dominant.
CTG DMPK 19 3’UTR 5-37 50-10.000 perdita di massa muscolare, miotonia, cataratta, difetti cardiaci, alterazioni endocrine, deficit cognitivi
Distrofia miotonica tipo 2
autos. dominant.
CCTG ZNF9 3 3’UTR 10-26 75-11.000 rigidità muscolare, miotonia, cardiomiopatia, cataratta, compromissione sistema endocrino, problemi respiratori
FXTAS X-linked CGG
FMR1 X 5’UTR 6-60 60-200 (pre-mut)
atassia, tremore, parkinsonismo, demenza
Espansione di triplette in regioni non codificanti !
Malattia Ered Tripletta Gene Chr Loc$ Ripetiz Norm
Ripetiz Patol
Caratteristiche cliniche
Da acquisto di funzione tossica e/o perdita di funzione HD (Huntington)
Autos. Dom.
CAG IT15 4
coding 11-34 40-121 disturbi emotivi, cognitivi, alter. movimento
SBMA (Kennedy’s)
X-linked CAG
Androgen receptor
X
coding 9-36 38-62 atrofia, disartria, disfonia, anomalie mov.
DRPLA Autos. Dom.
CAG
Atrophin-1 12 coding 7-34 49-88 atassia, demenza
SCA1 Autos. Dom.
CAG
Ataxin-1 6 coding
6-39 40-82
incoordinazione motoria, disturbi dell’equilibrio e del cammino, anomalie dei movimenti oculari, disartria, alterazioni della forza e del tono muscolare
SCA2 Autos. Dom.
CAG
Ataxin-2 12 coding 15-24 32-200
SCA3 Autos. Dom. CAG
Ataxin-3 14 coding
13-36 61-84
SCA6 Autos. Dom.
CAG
CACNA1A 19 coding
4-20 20-29
SCA7 Autos. Dom.
CAG
Ataxin-7 3 coding
4-35 37-306
SCA17 Autos. Dom.
CAG
TBP 6 coding
25-42 47-63
Espansione di triplette in regioni codificanti !
Malattie da espansioni di alanina Espansione di triplette (GCN) che codificano per l’aminoacido alanina normalmente in regioni codificanti (esoni) La maggior parte è autosomica dominante. Alcune hanno una trasmissione legata al cromosoma X Possono essere dovute sia ad un’acquisto di funzine tossica da parte della proteina mutata sia da parte di che ad una perdità di funzione della proteina normale
Malattie da espansioni di alanina
Primo esempio: X fragile Perdita di funzione
Malattia Ered Tripletta Gene Chr Loc$ Ripetiz Norm
Ripetiz Patol
Caratteristiche cliniche
Da perdita di funzione X fragile X-linked CGG FMR1 X 5’UTR 6-60 >200 ritardo mentale
alterazoni del comportamento
FRAXE X-linked CCG AFF2 X 5'UTR 4-39 200-900 ritardo mentale
Atassia di Friedreich
autos. dominant.
GAA Frataxin 9 Intron 6-32 200-1700 disturbi equilibrio, coordinazione, deambulazione, cardiopatia, diabete
Da tossicità da RNA Distrofia miotonica tipo 1
autos. dominant.
CTG DMPK 19 3’UTR 5-37 50-10.000 perdita di massa muscolare, miotonia, cataratta, difetti cardiaci, alterazioni endocrine, deficit cognitivi
Distrofia miotonica tipo 2
autos. dominant.
CCTG ZNF9 3 3’UTR 10-26 75-11.000 rigidità muscolare, miotonia, cardiomiopatia, cataratta, compromissione sistema endocrino, problemi respiratori
FXTAS X-linked CGG
FMR1 X 5’UTR 6-60 60-200 (pre-mut)
atassia, tremore, parkinsonismo, demenza
Espansione di triplette in regioni non codificanti !
Sindrome dell’X fragile (Sindrome di Martin-Bell o FRAX)
E’ la forma ereditaria più diffusa di ritardo mentale e seconda sindrome ereditaria per frequenza dopo la Sindrome di Down
Malattia causata dalla mutazione del gene FMR1 (Fragile X Mental Retardation-1) situato sul braccio lungo del cromosoma X
Colpisce: 1 maschio su 4000 Portatori sani: 1 su 800
1 femmina su 6000 1 su 256
La mutazione del DNA modifica la struttura del cromosoma X
�Strozzatura� in regione terminale (Xq27.3) dove è situato il gene FMR1
Sintomatologia Sviluppo mentale molto variabile, con capacità cognitive quasi normali oppure grave ritardo. Comportamenti simili all'autismo (iperattività, avversione al contatto fisico, comportamenti stereotipati) e da frequenti crisi epilettiche. Trattamento Attualmente non esiste alcun trattamento specifico Terapia riabilitativa motoria o psicopedagogica
Sindrome dell’X fragile
La mutazione del gene FMR1
Normale la tripletta CGG (esone 1 del gene FMR1) è ripetuta da 6 a 55 volte
Portatori sani (premutazione) la tripletta CGG è ripetuta da 56 a 200 volte il gene FMR1 funziona ancora ! nessun sintomo
Affetti (mutazione) la ripetizione della tripletta CGG supera le 200 copie
metilazione citosine nel promotore
blocco promotore
mancata espressione gene FMR1
Costrizione e fragilità banda Xq27.3
Gene FMR1
La mutazione blocca la produzione della proteina FMRP (fragile X-mental retardation protein) Proteina implicata nello sviluppo delle connessioni neuronali del cervello Lega gli RNA (RNA-binding protein) Espressa soprattutto nei testicoli e nel cervello (i tessuti più colpiti) FMRP si associa a mRNA codificanti importanti proteine neuronali e ne regola
aspetti essenziali: trasporto lungo i dendriti verso le sinapsi e traduzione in proteine.
In assenza di FMRP, molti degli mRNA bersaglio sono deregolati, e
maggiormente tradotti in proteine.
Sindrome dell’X fragile
Trasmissione (per via materna)
portatrice sana
XY XX premutazione
XY XX XY XX normale normale affetto liev. affetto
La tendenza all’espansione si verifica maggiormente quando la premutazione è trasmessa per via materna. Durante la maturazione dell’ovulo la premutazione può espandersi e diventare mutazione completa. !
normali portatrici sane
portatore sano
XY XX
XY XY XX XX
premutazione
premutazione premutazione
Trasmissione (per via paterna)
Quando la premutazione è trasmessa dal padre rimane stabile. Le figlie femmine riceveranno la premutazione senza che avvengano variazioni nel numero delle triplette CGG. I figli maschi ricevono dal padre il cromosoma Y, pertanto non sono a rischio di ereditare la premutazione.
Secondo esempio: distrofia miotonica Tossicità dell’RNA mutato
Malattia Ered Tripletta Gene Chr Loc$ Ripetiz Norm
Ripetiz Patol
Caratteristiche cliniche
Da perdita di funzione X fragile X-linked CGC FMR1 X 5’UTR 6-60 >200 ritardo mentale
alterazoni del comportamento
FRAXE X-linked CCG AFF2 X 5'UTR 4-39 200-900 ritardo mentale
Atassia di Friedreich
autos. dominant.
GAA Frataxin 9 Intron 6-32 200-1700 disturbi equilibrio, coordinazione, deambulazione, cardiopatia, diabete
Da tossicità da RNA Distrofia miotonica tipo 1
autos. dominant.
CTG DMPK 19 3’UTR 5-37 50-10.000 perdita di massa muscolare, miotonia, cataratta, difetti cardiaci, alterazioni endocrine, deficit cognitivi
Distrofia miotonica tipo 2
autos. dominant.
CCTG ZNF9 3 3’UTR 10-26 75-11.000 rigidità muscolare, miotonia, cardiomiopatia, cataratta, compromissione sistema endocrino, problemi respiratori
FXTAS X-linked CGG
FMR1 X 5’UTR 6-60 60-200 (pre-mut)
atassia, tremore, parkinsonismo, demenza
Espansione di triplette in regioni non codificanti !
Genetica La mutazione è l’espansione della tripletta nucleotidica CTG presente nella regione non tradotta all’estremita ̀ 3’ del gene DMPK (DM proteina chinasi) localizzato sul braccio lungo del cromosoma 19 (19q13.3). Si produce un RNA messaggero con tratto di triplette espanso che determina tossicità. Sequestra proteine necessarie per il processamento nucleare dell’RNA, sottraendole ad altri trascritti e inibendo così importanti funzioni cellulari. Anticipazione Aumento della lunghezza del tratto di triplette quando la trasmissione è materna piuttosto che paterna.
Distrofia miotonica
Distrofia miotonica
Malattia Ered Tripletta Gene Chr Loc$ Ripetiz Norm
Ripetiz Patol
Caratteristiche cliniche
Da acquisto di funzione tossica e/o perdita di funzione HD (Huntington)
Autos. Dom.
CAG IT15 4
coding 11-34 40-121 disturbi emotivi, cognitivi, alter. movimento
SBMA (Kennedy’s)
X-linked CAG
Androgen receptor
X
coding 9-36 38-62 atrofia, disartria, disfonia, anomalie mov.
DRPLA Autos. Dom.
CAG
Atrophin-1 12 coding 7-34 49-88 atassia, demenza
SCA1 Autos. Dom.
CAG
Ataxin-1 6 coding
6-39 40-82
incoordinazione motoria, disturbi dell’equilibrio e del cammino, anomalie dei movimenti oculari, disartria, alterazioni della forza e del tono muscolare
SCA2 Autos. Dom.
CAG
Ataxin-2 12 coding 15-24 32-200
SCA3 Autos. Dom. CAG
Ataxin-3 14 coding
13-36 61-84
SCA6 Autos. Dom.
CAG
CACNA1A 19 coding
4-20 20-29
SCA7 Autos. Dom.
CAG
Ataxin-7 3 coding
4-35 37-306
SCA17 Autos. Dom.
CAG
TBP 6 coding
25-42 47-63
Espansione di triplette in regioni codificanti !
Ross C.A. (1995) Neuron 15:493-496
Nucleo caudato, putamen, globo pallido, corteccia
Cervelletto, globo pallido, putamen, nucleo caudato, talamo, nucleo subtalamico, sostanza nera
Globo pallido, cervelletto, ponte, sostanza nera, corna anteriori del midollo
Cervelletto, nucleo olivare inferiore (midollo allongato), ponte, corna anteriori del midollo, via piramidale
Motoneuroni, gangli dorsali, muscolo scheletrico
Meccanismi di patologia comuni
Gli aggregati
Il sovraccarico del proteosoma Il proteosoma non è in grado di degradare in modo efficiente le proteine con tratti polyQ espansi che quindi si accumulano ed aggregano Aggregati tossici o fenomeno protettivo? Tossici: gli aggregati reclutano proteine sottraendole ai loro pathways fisiologici nella cellula. Protettivi: le proteine mutate e/o i loro frammenti in forma solubile (non aggregata) sono tossici. Gli aggregati sono protettivi perché sottraggono alle cellule frammenti solubili e tossici.
Meccanismi di patologia comuni
Proteolisi della proteina mutata Alterazioni del metabolismo energetico Difetti della trascrizione genica Disfunzioni della sinapsi
Terzo esempio: Malattia di Huntington Da acquisto di funzione tossica e/o Perdita di funzione
Malattia Ered Tripletta Gene Chr Loc$ Ripetiz Norm
Ripetiz Patol
Caratteristiche cliniche
Da acquisto di funzione tossica e/o perdita di funzione HD (Huntington)
Autos. Dom.
CAG IT15 4
coding 11-34 40-121 disturbi emotivi, cognitivi, alter. movimento
SBMA (Kennedy’s)
X-linked CAG
Androgen receptor
X
coding 9-36 38-62 atrofia, disartria, disfonia, anomalie mov.
DRPLA Autos. Dom.
CAG
Atrophin-1 12 coding 7-34 49-88 atassia, demenza
SCA1 Autos. Dom.
CAG
Ataxin-1 6 coding
6-39 40-82
incoordinazione motoria, disturbi dell’equilibrio e del cammino, anomalie dei movimenti oculari, disartria, alterazioni della forza e del tono muscolare
SCA2 Autos. Dom.
CAG
Ataxin-2 12 coding 15-24 32-200
SCA3 Autos. Dom. CAG
Ataxin-3 14 coding
13-36 61-84
SCA6 Autos. Dom.
CAG
CACNA1A 19 coding
4-20 20-29
SCA7 Autos. Dom.
CAG
Ataxin-7 3 coding
4-35 37-306
SCA17 Autos. Dom.
CAG
TBP 6 coding
25-42 47-63
Espansione di triplette in regioni codificanti !
Corea di Huntington
Woody Guthrie
La famiglia Wexler
CAG (9-35)
CAG (>36) gene mutato
gene sano
CAG!size!
numbe
r!of!cho
rmosom
ese!
Individui$con$(27.35$CAG):$5.8%$
Allele$intermedio$
Il CAG del gene HD nella popolazione umana
mala?a$
278 soggetti sani: a CAG lunghi nel range sano si associa un aumento di materia grigia nel globo pallido.
Pazienti HD che portano l’allele sano con alto CAG hanno meno difetti cognitivi
Pazienti HD presintomatici ottengono punteggi migliori dei soggetti sani nei test di percezione visiva
2012
2012
2009
embrione
Essenziale per lo sviluppo del SNC
E’ neuroprotettiva ed implicata nell’attività sinaptica
adulto
Funzioni del gene HD
CAG lunghi nel range sano come modulatori positivi della funzione neuronale del gene Huntington?
!
Sequenze ricche in glutammina (Q): - Sono presenti frequentemente negli eucarioti. Si ritrovano nei lieviti e il loro numero aumenta negli invertebrati e nei mammiferi, indicando che gli organismi più complessi necessitano di queste sequenze ripetute. - Si ritrovano in proteine importanti per lo sviluppo e in domini proteici funzionali - Non si conosce ancora il loro significato, vi sono diverse ipotesi:
modulare nuovi domini proteici modulare lo sviluppo e aggiungere nuove diversità nella specie.
The conviction has been growing that much of this extra DNA is ‘junk’, in other words, that it has little specificity and conveys little or no selective advantage to the organism.
Orgel&Crick (1980) Nature
Although SSRs are commonly regarded as ‘junk’, evidence for many molecular and phenotypic effects of CAG repeat-number variation has lent support to the hypothesis that CAG could have a positive role in adaptive evolution.
Kashi et al. (2006) Trends in Genetics
CAG!size!
numbe
r!of!chrom
osom
es!
Individui$con$(27.35$CAG):$5.8%$
Allele$intermedio$
Il CAG del gene HD nella popolazione umana
mala?a$Incidenza: 12,3 su 100.000
Meccanismi patogenetici
Eccitotossicità e attività sinaptica
Proteolisi
Aggregati
Disfunzioni mitocondriali
Alterazioni trascrizione genica
Strategie terapeutiche
La prima via
Farmaci che contrastano meccanismi di patologia
Alterazioni del metabolismo energetico Difetti della trascrizione genica Disfunzioni della sinapsi
ricerca di base pre-clinica fase 1 fase 2 fase 3 disponibile
Riluzolo
memantina
Tetrabenazina
ACR-16 (Huntexil)
Proteolisi
Inibitori di caspasi-6
Aggregati
Trealosio
C2-8
Farmaci che stimolano clearance
Creatina
Coenzima Q10
Eicosapentaenoic acid (EPA)
Cisteamina
Alterazioni trascrizione genica
Sodiofenilbutirrato HDACi 4b
Minociclina
Dalla ricerca alla clinica: nuove molecole
Eccitotossicità e attività sinaptica
Disfunzioni mitocondriali
La seconda via
Nobel per la Medicina o la Fisiologia 2006
Fire et al., Nature 1998
Craig Mello Andrew Fire
Scoperta degli RNA interferenti 1998
mutazione
gene
RNA messaggero
proteina
Bloccare la produzione di proteina mutata: molecole interferenti
mutazione
gene
RNA messaggero
proteina
Bloccare la produzione di proteina mutata: molecole interferenti
mutazione
gene
RNA messaggero
proteina
Bloccare la produzione di proteina mutata: molecole interferenti
degradazione
ASO
Drosha
Exportina-5
Dicer
miRNA/siRNA
pre-mRNA
pre-miRNA
RISC
pri-miRNA
mRNA
splicing
pre-miRNA
membrana cellulare citoplasma
miRNA
shRNA
siRNA
ss-siRNA
blocco traduzione
Totale complementarità Parziale complementarità
degradazione mRNA
mRNA
degradazione
RNAsi H
RNAsi H
Tools Modello MH Somministrazione Specificità
N171-82Q
R6/1
HD190QG
Referenze
Harper 2005
Rodriguez-Lebron 2005
Machida 2006
CAG140
siRNA
Hdh Q150
shRNA virus AAV5
R6/2
Wang 2005
virus AAV1
virus AAV5
virus AAV5
ASO
ss-siRNA
minipompa osmotica
R6/2 adenovirus Huang 2007
McBride 2008
miRNA N171-82Q
CAG140 McBride 2008
Boudreau 2009
R6/2 liposomi
AAV-Htt100Q Di Figlia 2007
Lenti-N171-82Q Lenti-N853-82Q
lentivirus Drouet 2009
Rat AAV-HD70d virus AAV1 Franich 2008
BACHD
minipompa osmotica
colesterolo
YAC128 Stanek 2013
Yu 2012
Kordasiewicz 2012 Carrol 2011
virus AAV1 umana
umana
umana
umana
umana
Don Cleveland Frank Bennett Seng Cheng
UCSD ISIS Genzyme
ASO efficaci in 3 modelli animali MH 2012
ISIS-HTTRX non selettivi per l’huntingtina mutata
Somministrati IT nel CSF. Dopo 21 giorni si osserva: - Robusta diminuzione di HTT nella spina dorsale e in corteccia - 20% di riduzione HTT in caudato - non ci sono dati sul putamen
ASO al Rhesus macaca 2012
ASO, studio clinico per la MH 2015
Sarah Tabrizi, University College London in collaborazione con ISIS Pharmaceutical
ISIS-HTTRX – ASO non selettivo per HTT mutata
Edward Wild
HTT nel CSF 2015
Michael Hayden
I problemi da risolvere Colpire in modo selettivo l’allele mutato preservando quello sano
embrione
Essenziale per lo sviluppo del SNC
E’ neuroprotettiva ed implicata nell’attività sinaptica
adulto
Funzioni del gene HD
CAG (9-35)
Il gene Huntington
gene normale
CAG (>36) gene mutato
Silenziare HTT mutata attraverso 2 approcci:
Colpire il tratto CAG espanso
Colpire SNPs (polimorfismo a singolo nucleotide) specifici per l’allele mutato
2012 David Corey
gene sano gene MH
mRNA sano
mRNA MH
ss-siRNA per HTT mutata
Michael Hayden
ASO che riconoscono SNPs 2014
Introni UTR
Colpire da 3 a 5 degli SNPs offre opportunità terapeutiche a 75-88% dei pazienti MH
Esoni
gene sano gene MH
mRNA sano
mRNA MH
degradazione mRNA MH
SNPs
I problemi da risolvere Somministrazione e biodistribuzione Tempi di trattamento e monitoraggio
Metodo di somministrazione Somministrazione intratecale (IT) (Miller et al., 2013) per ASO ma non per siRNA. Pompe per infondere gli ASO direttamente nel cervello Alnylam Pharmaceuticals (Cambridge, MA, USA) Medtronic (Minneapolis, MN, USA). Sviluppo di sistemi per permettere ad ASO (e siRNA) di superare meglio le barriere biologiche (nucleasi, RES, membrana plasmatica, sistema endosomi/lisosomi). Tempi Molto lunghi visto il decorso MH? decenni? Somministrazioni multiple?
La terza via
Le cellule staminali embrionali
spermatozoo
cellula uovo zigote
morula
blastocisti
trofoblasto
massa cellulare interna
cellule staminali embrionali
cellule dell’intestino cellule del pancreas
cellula muscolare
cellule del sangue
epatociti neurone
trapianto
paziente
Ross C.A. (1995) Neuron 15:493-496
Nucleo caudato, putamen, globo pallido, corteccia
Cervelletto, globo pallido, putamen, nucleo caudato, talamo, nucleo subtalamico, sostanza nera
Globo pallido, cervelletto, ponte, sostanza nera, corna anteriori del midollo
Cervelletto, nucleo olivare inferiore (midollo allongato), ponte, corna anteriori del midollo, via piramidale
Motoneuroni, gangli dorsali, muscolo scheletrico
Danno cerebrale localizzato favorevole al trapianto di nuovi neuroni
0 15 45 giorni 80
Da staminale embrionale a neurone dello striato
Neuroni striatali
Ottimizzare le procedure di differenziamento per ottenere neuroni striatali funzionali
Capire se questi neuroni possono sostituire le cellule che degenerano
I prossimi obiettivi
Grazie per l’attenzione