universitÉ mohammed v-rabat facultÉ de mÉdecine et...

UNIVERSITÉ MOHAMMED V-RABAT

FACULTÉ DE MÉDECINE ET DE PHARMACIE –RABAT

ANNÉE : 2016 THÈSE N° : 103

La Nécrolyse épidermique toxique survenue rapi-dement suite à l’administration du paracétamol,

celecoxib et thiocolchicoside.

THÈSE

Présentée et soutenue publiquement le : ………………………

PAR

Mr NEGBANE Abdel Wadjidou

Né le 1er Avril 1991 à Lomé

Pour l'Obtention du Doctorat en Pharmacie

MOTS CLÉS : Syndrome de Lyell –Pharmacovigilance – Imputabilités.

JURY

Mr. Samir SIAH PRESIDENT et RAPPORTEUR Professeur d’Anesthésie-réanimation

Mr Yassir BOUSLIMAN Professeur agrégé en Toxicologie

Mr Tarek DENDANE Professeur de Réanimation Médicale

Mr Khalil ABOUELALAA Professeur d’Anesthésie-réanimation

JUGES

UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT

FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE – RABAT

DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ

1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH

1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK

1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI

1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI

1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI

2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI

ADMINISTRATION :

Doyen : Professeur Mohamed ADNAOUI

Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines

Professeur Mohammed AHALLAT

Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération

Professeur Taoufiq DAKKA

Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie

Professeur Jamal TAOUFIK

Secrétaire Général : Mr. El Hassane AHALLAT

1- ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS

ET

PHARMACIENS

PROFESSEURS :

Mai et Octobre 1981

Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajih Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. TAOBANE Hamid* Chirurgie Thoracique

Mai et Novembre 1982 Pr. BENOSMAN Abdellatif Chirurgie Thoracique

Novembre 1983

Pr. HAJJAJ Najia ép. HASSOUNI Rhumatologie

Décembre 1984

Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale

Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation

Pr. SETTAF Abdellatif pathologie Chirurgicale

Novembre et Décembre 1985

Pr. BENJELLOUN Halima Cardiologie

Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale

Pr. EL ALAOUI Faris Moulay El Mostafa Neurologie Janvier, Février et Décembre 1987 Pr. AJANA Ali Radiologie Pr. CHAHED OUAZZANI Houria Gastro-Entérologie Pr. EL YAACOUBI Moradh Traumatologie Orthopédie Pr. ESSAID EL FEYDI Abdellah Gastro-Entérologie Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie

Décembre 1988 Pr. BENHAMAMOUCH Mohamed Najib Chirurgie Pédiatrique Pr. DAFIRI Rachida Radiologie Pr. HERMAS Mohamed Traumatologie Orthopédie

Décembre 1989 Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR Pr. BOUKILI MAKHOUKHI Abdelali* Cardiologie Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie Janvier et Novembre 1990 Pr. CHKOFF Rachid Pathologie Chirurgicale Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation Février Avril Juillet et Décembre 1991 Pr. AL HAMANY Zaîtounia Anatomie-Pathologique Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation –Doyen de la FMPO Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie – Dir. du Centre National PV Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique Décembre 1992 Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie

Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique Pr. DAOUDI Rajae Ophtalmologie Pr. DEHAYNI Mohamed* Gynécologie Obstétrique Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

Mars 1994 Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique Pr. CAOUI Malika Biophysique Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique Pr. EL AOUAD Rajae Immunologie Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale- Directeur CHIS Pr. ESSAKALI Malika Immunologie Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne Pr. HASSAM Badredine Dermatologie Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie Pr. MOUDENE Ahmed* Traumatologie- Orthopédie Inspecteur du SS Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique Pr. SENOUCI Karima Dermatologie

Mars 1994 Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique Pr. BELAIDI Halima Neurologie Pr. BRAHMI Rida Slimane Gynécologie Obstétrique Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie Pr. CHAMI Ilham Radiologie Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie Pr. EL ABBADI Najia Neurochirurgie Pr. HANINE Ahmed* Radiologie Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

Mars 1995

Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique

Pr. CHAARI Jilali* Médecine Interne Pr. DIMOU M’barek* Anesthésie Réanimation – Dir. HMIM Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie - Directeur ERSM Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale

Décembre 1996 Pr. AMIL Touriya* Radiologie Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie Pr. MOHAMMADI Mohamed Médecine Interne Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie-Orthopédie Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie

Novembre 1997 Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie Pr. BIROUK Nazha Neurologie Pr. CHAOUIR Souad* Radiologie Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie Pr. FELLAT Nadia Cardiologie Pr. HAIMEUR Charki* Anesthésie Réanimation Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie Pr. OUAHABI Hamid* Neurologie Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique

Novembre 1998 Pr. AFIFI RAJAA Gastro-Entérologie Pr. BENOMAR ALI Neurologie – Doyen Abulcassis Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale Pr. EZZAITOUNI Fatima Néphrologie Pr. LAZRAK Khalid * Traumatologie Orthopédie Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie Pr. KHATOURI ALI* Cardiologie Pr. LABRAIMI Ahmed* Anatomie Pathologique

Janvier 2000 Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie

Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie Pr. ISMAILI Hassane* Traumatologie Orthopédie Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne

Novembre 2000

Pr. AIDI Saadia Neurologie Pr. AIT OURHROUI Mohamed Dermatologie Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie Pr. EL KHADER Khalid Urologie Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. HSSAIDA Rachid* Anesthésie-Réanimation Pr. LAHLOU Abdou Traumatologie Orthopédie Pr. MAFTAH Mohamed* Neurochirurgie Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie Pr. NASSIH Mohamed* Stomatologie Et Chirurgie Maxillo-Faciale Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie Décembre 2000 Pr. ZOHAIR ABDELAH* ORL

Décembre 2001 Pr. ABABOU Adil Anesthésie-Réanimation Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie Pr. BENNANI Rajae Cardiologie Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie Pr. CHAT Latifa Radiologie Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique

Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale Pr. ETTAIR Said Pédiatrie Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale Pr. NOUINI Yassine Urologie Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie Décembre 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique Pr. AMEUR Ahmed * Urologie Pr. AMRI Rachida Cardiologie Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie Pr. EL MANSARI Omar* Chirurgie Générale Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie Pr. IKEN Ali Urologie Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie Pr. LAGHMARI Mina Ophtalmologie Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. MOUSTAGHFIR Abdelhamid* Cardiologie Pr. NAITLHO Abdelhamid* Médecine Interne Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumophtisiologie Pr. RHOU Hakima Néphrologie Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation Pr. THIMOU Amal Pédiatrie

Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale Janvier 2004 Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie Pr. KHABOUZE Samira Gynécologie Obstétrique Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie Pr. LEZREK Mohammed* Urologie Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Ophtalmologie Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

Janvier 2005 Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale Pr. ALAOUI Ahmed Essaid Microbiologie Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Pr. BARKAT Amina Pédiatrie Pr. BENHALIMA Hanane Stomatologie et Chirurgie Maxillo Faciale Pr. BENYASS Aatif Cardiologie Pr. BERNOUSSI Abdelghani Ophtalmologie Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Mohamed Ophtalmologie Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique Pr. EL HAMZAOUI Sakina* Microbiologie Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité) Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie Pr. NIAMANE Radouane* Rhumatologie Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

Décembre 2005 Pr. CHANI Mohamed Anesthésie Réanimation

Avril 2006 Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie Pr. AKJOUJ Said* Radiologie Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie Pr. ESSAMRI Wafaa Gastro-entérologie Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation Pr. GHADOUANE Mohammed* Urologie Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie Pr. JROUNDI Laila Radiologie Pr. KARMOUNI Tariq Urologie Pr. KILI Amina Pédiatrie Pr. KISRA Hassan Psychiatrie Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie Pr. TELLAL Saida* Biochimie Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie

Octobre 2007 Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale Pr. AIT HOUSSA Mahdi* Chirurgie cardio vasculaire Pr. AMHAJJI Larbi* Traumatologie orthopédie Pr. AMMAR Haddou* ORL

Pr. AOUFI Sarra Parasitologie

Pr. BAITE Abdelouahed* Anesthésie réanimation

Pr. BALOUCH Lhousaine* Biochimie-chimie

Pr. BENZIANE Hamid* Pharmacie clinique

Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie

Pr. CHARKAOUI Naoual* Pharmacie galénique

Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie générale

Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale

Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation

Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie

Pr. GANA Rachid Neuro chirurgie

Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie

Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie médicale

Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie

Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie

Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation

Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie

Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale

Pr. MAHI Mohamed* Radiologie

Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie

Pr. MASRAR Azlarab Hématologique

Pr. MOUTAJ Redouane * Parasitologie

Pr. MRABET Mustapha* Médecine préventive santé publique et hygiène

Pr. MRANI Saad* Virologie

Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-chimie

Pr. RABHI Monsef* Médecine interne

Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie

Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie

Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie

Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie

Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie

Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale

Pr. TANANE Mansour* Traumatologie orthopédie

Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie

Pr. TOUATI Zakia Cardiologie

Décembre 2007

Pr. DOUHAL ABDERRAHMAN Ophtalmologie

Décembre 2008

Pr ZOUBIR Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale

Mars 2009 Pr. ABOUZAHIR Ali* Médecine interne Pr. AGDR Aomar* Pédiatre Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie Pr. AKHADDAR Ali* Neuro-chirurgie Pr. ALLALI Nazik Radiologie Pr. AMAHZOUNE Brahim* Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie Pr. AZENDOUR Hicham* Anesthésie Réanimation

Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation Pr. BJIJOU Younes Anatomie Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique Pr. CHAKOUR Mohammed * Hématologie biologique Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie Pr. L’KASSIMI Hachemi* Microbiologie Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale Pr. NASSAR Ittimade Radiologie Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie Pr. ZOUHAIR Said* Microbiologie

PROFESSEURS AGREGES :

Octobre 2010

Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation

Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne

Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie

Pr. BOUAITY Brahim* ORL

Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie

Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie Pr. ERRABIH Ikram Gastro entérologie Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique Pr. LEZREK Mounir Ophtalmologie Pr. MALIH Mohamed* Pédiatrie Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale Pr. NAZIH Mouna* Hématologie

Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie pathologique Mai 2012

Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie Pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation Pr. BELAIZI Mohamed* Psychiatrie Pr. BENCHEBBA Driss* Traumatologie Orthopédique Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique Pr. JAHID Ahmed Anatomie pathologique Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie Février 2013

Pr. AHID Samir Pharmacologie – Chimie Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie Pr. BENKIRANE Souad Hématologie Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique Pr. BENSEFFAJ Nadia Immunologie Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie Pr. CHAIB Ali* Cardiologie Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie

Pr. ELFATEMI Nizare Neuro-Chirurgie

Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire

Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique

Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie

Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie

Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie

Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie

Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation

Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie

Pr. ERRGUIG Laila Physiologie

Pr. FIKRI Meryim Radiologie

Pr. GHANIMI Zineb Pédiatrie

Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire

Pr. IMANE Zineb Pédiatrie

Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques

Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie

Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie

Pr. LATIB Rachida Radiologie

Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne

Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie

Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie

Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale

Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie

Pr. OUBEJJA Houda Chirurgie Pédiatrique

Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique

Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique

Pr. RATBI Ilham Génétique

Pr. RAHMANI Mounia Neurologie

Pr. REDA Karim* Ophtalmologie

Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie

Pr. RKAIN Hanan Physiologie

Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie

Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique

Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie

Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie

Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie

Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique

Pr. ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie

Avril 2013 Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Pr. GHOUNDALE Omar* Urologie Pr. ZYANI Mohammad* Médecine Interne

2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES

PROFESSEURS / PRs. HABILITES

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie

Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie – chimie

*Enseignants Militaires

Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie

Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie

Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique

Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine

Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques

Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie

Pr. BARKYOU Malika Histologie-Embryologie

Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie – chimie

Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie

Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique

Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie

Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie

Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie

Pr. HAMZAOUI Laila Biophysique

Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique

Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire

Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie

Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique

Pr. REDHA Ahlam Chimie

Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie

Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

Pr. ZELLOU Amina Chimie Organique

Mise à jour le 09/01/2015 par le

Service des Ressources Humaines

« Au nom d’Allah, le

clément, le très misé-

ricordieux »

A mon Père,

Mr NEGBANE DJIA KIBANDA

BOSS je te dédie ce travail, si je suis à ce niveau-là aujourd’hui, c’est

grâce à toi. C’’est grâce à la confiance que tu su placer en moi, grâce à ton

soutien sans cesse renouvelé, Permet moi de te témoigner toute ma recon-

naissance et toute mon admiration, car pour moi, tu es mon role model.

Qu’Allah te garde, qu’il te fasse miséricorde sur cette terre et dans l’eau

delà et qu’il te bénisse.

A ma mère

OURO-LADJO WETCHIRE

Mère, permettez-moi de vous dédier ce chef d’œuvre, surtout

en compensation des insomnies que mon manque de maturité a

pu te causer. Maintenant j’ai grandi, j’espère être devenu le fils,

l’homme futur que tu projetais en moi.

Loin des yeux, près du cœur.

A mes frères,

Mr NEGBANE DJIA K. SAMADJIBA, Mr NEGBANE AHMED, Mr NEGBANE

MANSOUR, Mr NEGBANE MAHFOUZ, Mr ALI TAGBA ALI. Chers compagnons,

chers frères, je vous dedie ce travail, que le tout puissant renforce nos lien, et qu’il

fasse de nous des gens bien, à l’image de nos parents.

A mes cousins,

Mr NEGBANE MATINOU, Mr NEGBANE ANOUAR, et tous les autres, je ne

vous oublie pas. Un cousin , c’est plus que ça, c’est un ami, c’est un frère.

A mes amours de sœurs et cousines

A Mlle NEGBANE DJIA FAIDA et à Mlle NEGBANE RASHIDA

A toutes mes cousines et nièces. Mention spéciale à Mlle TCHAKONDO

AICHATOU.

A toute la Famille, toute la belle famille

A vous, mes oncles. On ne blague pas avec les onclo !

A Toute ma promo en PHARMACIE

Je ne saurai citer les noms, on depassera le quota de pages

Mention Spéciale à Mlle Orou SEGO Isabelle

Mlle Nyaledome Ablavi Inès

Mlle Samah Mola Fahima

Mlle Gnanzim Abideh Rosemonde

A mes gars sûr

Super mant, Mss.

A mes bon petits et bonnes petites

Adjiou Kossi François de Paule

Afodome A. Apo !

Mandjah Mazna

Nambiema zekeria

Sylvie Pasgo

Afandomi consuela

A mon Genie Biomedical

Mr Edouard TCHAMO KPONA Atcham

Et a

Ghis

Wadj.

A notre maitre, Président et Rapporteur du

jury de thèse

Monsieur le Médecin Colonel Samir SIAH

Professeur d’Anesthésie-Réanimation, Chef

du service de chirurgie Plastique Répara-

trice et des Brûlés

HMIMV-Rabat

Maître,

Permettez-moi de vous témoigner de toute ma gratitude en ce jour.

Ce travail n’est pas seulement le fruit de mes efforts, vous m’avez donné

les moyens, la motivation, et vous m’avez donné cet envie-là de me surpas-

ser

Merci encore

Longue vie à vous, et surtout dans la prospérité.

A notre Maitre et jury de Thèse

Monsieur Yassir BOUSLIMAN

Professeur agrégé en Toxicologie

Maître, merci d’avoir accepté de nous honorer de votre présence en tant

que juge de thèse.

Nous vous avions trouvé très méticuleux et soigneux en tant que profes-

seur que ce soit pour les cours ou les travaux pratiques.

Lorsque l’on vous a proposé comme jury, c’est tout naturellement que

vous avez accepté.

Merci encore.

A notre Maitre et juge,

Professeur Tarek DENDANE

Professeur d'Hématologie biologique, chef

service du laboratoire d'hématologie Ibn Sina

Vous avez aimablement accepté de juger notre thèse, malgré vos mul-

tiples occupations.

Nous vous remercions de l’attention que vous portez à ce travail.

Trouvez ici cher maitre, le témoignage de notre reconnaissance et de nos

sincères remerciements

Merci !

A notre Maitre et juge de thèse

Monsieur Khalil ABOUELALAA

Professeur d’Anesthésie-réanimation

Professeur, nous sommes très sensibles à l’honneur que vous nous

faites en acceptant de juger notre travail de thèse.

Veuillez trouver ici, chère maitre, l’expression de notre respectueux

dévouement.

LISTE DES PROFESSEURS

DEDICACES

REMERCIEMENTS

SOMMAIRE

LISTE DES ILLUSTRATIONS

INTRODUCTION…..…………………………………………………………………1

OBSERVATION..……….……………………………………………………………..3

DISCUSSION……...………………………...……………………………………………6

Chapitre 1 : La Nécrolyse épidermique toxique : Etat de la question………...……….7

I. Définition, historique et classification .............................................................................. 8

A. Définition ..................................................................................................................... 8

B. Historique et classification .......................................................................................... 8

II. Épidémiologie et physiopathologie ................................................................................ 11

A. Epidémiologie ............................................................................................................ 11

1. Incidence ................................................................................................................ 11

2. Etiologies ............................................................................................................... 12

3. Prédisposition génétique ........................................................................................ 14

B. Physiopathologie ....................................................................................................... 15

1. Rappels ................................................................................................................... 15

2. Les Bases physiopathologiques de la NET ............................................................ 20

3. Les voies de la destruction épidermique ................................................................ 25

III. Aspects cliniques ............................................................................................................ 34

A. Les signes cutanéomuqueux ...................................................................................... 34

1. L’atteinte cutanée ................................................................................................... 34

2. Atteinte muqueuse ................................................................................................. 36

B. Atteinte systémique ................................................................................................... 38

C. Les complications ...................................................................................................... 39

1. Les complications liées à l’infection : ................................................................... 39

IV. Diagnostic et prise en charge .......................................................................................... 44

A. Diagnostic .................................................................................................................. 44

1. Clinique .................................................................................................................. 44

2. Examen anatomopathologique ............................................................................... 45

3. Diagnostics différentiels ........................................................................................ 46

B. Prise en charge ........................................................................................................... 49

1. L'éviction médicamenteuse .................................................................................... 49

2. La mise en condition .............................................................................................. 50

3. La réhydratation ..................................................................................................... 51

4. Les apports nutritionnels ........................................................................................ 54

5. Contrôle de la douleur ............................................................................................ 59

6. Les soins locaux ..................................................................................................... 59

7. La prévention des infections .................................................................................. 62

8. Autres ..................................................................................................................... 65

9. Les traitements spécifiques .................................................................................... 66

C. Pronostic .................................................................................................................... 68

D. Séquelles .................................................................................................................... 69

1. Prévention des séquelles ........................................................................................ 72

Chapitre 2 : La pharmacovigilance……………………...…………………………...74

I. Définitions ...................................................................................................................... 75

II. Historique de la pharmacovigilance ............................................................................... 76

A. Dans le monde ........................................................................................................... 76

B. Au Maroc ................................................................................................................... 78

III. Notion d’effets indésirables ............................................................................................ 79

A. Définition des effets indésirables .............................................................................. 79

1. Effets indésirables et effets toxiques ...................................................................... 80

2. Effets indésirables et erreurs thérapeutiques .......................................................... 80

B. Classification des effets indésirables ......................................................................... 80

1. Classification selon la fréquence ........................................................................... 80

2. Classification des EIM Selon Leur mécanisme d’action ....................................... 80

3. Classification des EIM Selon Leur prévisibilité : .................................................. 84

4. Classification des EIM selon la gravité ................................................................. 84

5. Classification des EIM selon leur évitabilité ......................................................... 84

C. Rappels sur le développement d’un médicament ...................................................... 85

1. Recherche préclinique : Étude chez l’animal ......................................................... 85

2. Essais cliniques : Études chez l’homme ................................................................ 87

3. Limites des essais cliniques et nécessité de la pharmacovigilance ........................ 90

IV. Les outils de la pharmacovigilance ................................................................................. 90

A. La notification spontanée ........................................................................................... 91

B. La pharmaco-épidémiologie ...................................................................................... 91

1. Les études cas-témoins .......................................................................................... 92

2. Etude cohorte ......................................................................................................... 92

3. Etude transversale .................................................................................................. 93

V. Etude d’imputabilité en pharmacovigilance ................................................................... 93

A. Définition ................................................................................................................... 93

B. Intérêts ....................................................................................................................... 94

C. Les différentes approches : ........................................................................................ 94

1. Le jugement d’experts ............................................................................................ 94

2. Les approches de types algorithmiques ................................................................. 96

3. Approches probabilistes dérivées du théorème de Bayes ...................................... 98

D. Les méthodes d’imputabilités .................................................................................. 100

La méthode Française d’imputabilité réactualisée ............................................... 100

2. Méthode d’imputabilité selon OMS-UMC : ........................................................ 104

3. Le Questionnaire de Naranjo ............................................................................... 106

E. L’ALDEN ou la méthode d’imputabilité spécifique à la Nécrolyse épidermique

toxique ................................................................................................................................ 107

1. Présentation de la Méthode .................................................................................. 108

2. Définition des criteres .......................................................................................... 110

VI. Organisation du système national de pharmacovigilance ............................................. 113

A. Les objectifs ............................................................................................................. 113

B. Organisation............................................................................................................. 114

1. La Commission Nationale de Pharmacovigilance ............................................... 116

2. Le Comité Technique de Pharmacovigilance ...................................................... 116

3. Le Centre National de Pharmacovigilance (CNPV) ............................................ 117

4. Les centres régionaux de pharmacovigilance ...................................................... 121

5. Les industries pharmaceutiques ........................................................................... 122

6. Les professionnels de santé .................................................................................. 123

7. Le public .............................................................................................................. 124

VII. Données de la BDDMPV sur le syndrome de Lyell ..................................................... 124

Chapitre 3 : Discussion spécifique au cas clinque..…………………………...........128

CONCLUSION……...…………………………………………………………………..133

RESUMES

ANNEXES

REFERENCES

SERMENT DE GALIEN

LISTE DES ABBREVIATIONS

ADEN : Acute Disseminated Epidermal Necrosis

AFSSAPS : Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé

AINS : Anti-Inflammatoires Non Stéroïdiens

ALDEN: ALgorithm for assesement of Drug causality in Stevens-Johnson syndrome and

Toxic Epidermal Necrolysis

AMM : Autorisation de Mise sur Marché

ANSM : Agence Nationale de Sécurité du Médicament

ATC: Anatomical Therapeutic Chemistry

ATP: Adénosine Tri Phosphate

BDDMPV : Base De Données Marocaine de Pharmacovigilance

CAPM : Centre Anti Poison du Maroc

CD : Cluster de Différenciation

CMH : Complexe Majeur d’Histocompatibilité

CNPV : Centre National de Pharmacovigilance

CPA : Cellule Présentatrice d’Antigène

CRP : Protéine C Réactive

CRPV : Centre Régional de Pharmacovigilance

CTLA-4 : Cytotoxic T Lymphocyte Associated protein 4

CTL : Cytotoxic T Lymphocyte

DC : Cellules Dendritiques

DI : Demandes d'Informations

DME : Dose Minimale Efficace

DMP : Direction du Médicament et de la Pharmacie

DRO : Dérivés Réactifs de l’Oxygène

EI/EIM : Effets Indésirables /Effets Indésirables Médicamenteuses

EM: Erythème Polymorphe Mineur

EUROSCAR : European Severe Cutaneous Adverse Reaction

FAAD: Fas Associated Dead Domain

FDA : Food and Drug Administration

G-CSF: Granulocyte Colony Stimulating Factor

GSH : Glutathion réduit

GST :Glutathion S-transférase

GvHD : Graft Versus Host Disease

HLA : Human Leucocyte Antigen

ICH : International Conference of Harmonization

IEC : Inhibiteur d’Enzyme de Conversion

IFD : Immunofluorescence Directe

Ig : Immunoglobuline

IL : InterLeukine

INNTI : Inhibiteur Non Nucléosidique de la Transcriptase Inverse

iNOS : Oxyde Nitrique Synthase inductible

IVIG : Intraveinous Immunoglobulin

LT/LB : Lymphocyte T/B

MEOPA : Mélange Equimolaire d'Oxygène et du monoxyde d'Azote

NE : Nutrition Entérale

NET : Nécrolyse Epidermique Toxique

NF-kB : Facteur Nucléaire kappaB

NK : Natural Killer

NOAEL : No Observed Adverse Effect Level

NOEL : No Observed Effect Level

OMS : Organisation Mondial de la Santé

ORL : Oto Rhino Laryngologie

PEAG : Pustulose Exanthémique Aigue Généralisée

PEC : Prise En Charge

POD : Pression dans l’Oreillette Droite

RCP : Résumé des Caractéristiques du Produit

REGISCAR : Registre of Severe Cutaneous Adverse Reaction

SCAR : Severe Cutaneous Adverse Reaction

SCORTEN : Severity-of-Illness Score for Toxic Epidermal Necrolysis

SDRA : Syndrome de Détresse Respiratoire Aigue

SH : Sulfhydriles

SSJ : Syndrome de Stevens Johnson

SSSS : Staphylococcal Scalded Skin Syndrom

Tc1 :T cell 1

TCR : T cell Recepteur

TGF : Transforming Growth Factor

Th/Tr : Lymphocytes T helper/ regulator

TNF : Tumor Necrosis Factor

TRAIL : Tumor necrosis factor-Related Apoptosis-Inducing Ligand

TWEAK: Tumor necrosis factor-like Weak inducer of apoptosis

UMC : Uppsala Monitoring Center

VIH : Virus d’Immunodéficience Humaine

LISTE DES FIGURES

Figure 1 : Schéma de classification : syndromes de Lyell, de Stevens-Johnson et la forme

intermédiaire ........................................................................................................... 12

Figure 2 : Aspect en microscopie d’une peau normale (hématéine éosine safran, × 200) ....... 18

Figure 3 : Mécanisme immunopathologique global de la NET ............................................... 25

Figure 4 : Les mécanismes des concepts de l’haptène et du pro haptène ................................ 26

Figure 5 : Reconnaissance par interaction directe entre la carbamazépine l’allèle HLAB*1502

et le récepteur des Lymphocytes T CD8.................................................................. 27

Figure 6 : Les voies de la destruction épidermique au cours de la NET .................................. 37

Figure 7 : Signes cutanées de la NET ...................................................................................... 40

Figure 8 : Eruption maculo-papuleuse érythémateuse touchant un membre inférieur, avec un

début de décollement ............................................................................................... 41

Figure 9 : Atteinte de la muqueuse conjonctivale et des paupières au cours ........................... 42

Figure 10 : Histologie montrant une séparation entre de derme et l’épiderme au niveau de la

jonction dermo-épidermique (A) et un léger infiltrat lymphocytaire(B),

caractéristiques de la NET ....................................................................................... 52

Figure 11 : Diagramme des diagnostics différentiels de la NET ............................................. 54

Figure 12 : Salle à température et pression réglables, et équipée d’un lit fluidisé ................... 57

Figure 13 : Baignoire thérapeutique ......................................................................................... 73

Figure 14 : Résultats du sondage sur le traitement de la NET et du SSJ ................................. 75

Figure 15 : Les séquelles rencontrées chez les patients remis de la NET ................................ 81

Figure 16 : Développement clinique du médicament ............................................................... 96

Figure 17 : Schéma illustrant un exemple d’étude de cas témoins ........................................ 103

Figure 18: Schéma illustrant un exemple d'étude de cohorte ................................................. 104

Figure 19 : Schéma de la méthode de Delphi. ........................................................................ 108

Figure 20 : Les différentes approches utilisées dans l’étude de la causalité. ......................... 112

Figure 21 : Organigramme du système marocain de pharmacovigilance ............................ 130

Figure 22 : Diagramme de l’évolution du nombre de cas de syndrome de Lyell colligé entre la

période 1998-2015 ................................................................................................. 142

Figure 23 : La distribution selon l’âge et selon le sexe des cas de syndrome de Lyell colligés

dans la BDDMPV .................................................................................................. 143

Figure 24 : Distribution des médicaments imputés selon la classification ATC ................... 144

LISTE DES TABLEAUX

Tableau I : Classification. ......................................................................................................... 10

Tableau II : Les médicaments à risque dans la NET ................................................................ 14

Tableau III : Quelques associations HLA-Médicaments trouvées dans la NET ...................... 16

Tableau IV : répartition en nombre des germes retrouvés dans les hémocultures ................... 48

Tableau V : Formules de remplissage des premières 24 heures. ............................................. 59

Tableau VI : Tableau récapitulatif des différents traitements proposés contre la NET. .......... 75

Tableau VII : Les grades de sévérité selon le SCORTEN ...................................................... 78

Tableau VIII : Les séquelles de la Nécrolyse épidermique toxique ......................................... 79

Tableau IX : Table de décision des critères chronologiques. ................................................. 114

Tableau X : Table de décision des critères sémiologiques. .................................................... 115

Tableau XI : Score d’imputabilité intrinsèque ....................................................................... 116

Tableau XII : Les critères d’imputabilité selon la méthode OMS-UMC ............................... 118

Tableau XIII : Combinaison des critères de la méthode OMS-UMC. ................................... 120

Tableau XIV : Questionnaire de la méthode d’imputabilité de Naranjo ................................ 121

Tableau XV : Tableau des critères d’imputabilité selon l’ALDEN ....................................... 123

Tableau XVI : Les délais de notification des effets indésirables selon leurs gravité et en

fonction du notificateur ..................................................................................... 134

Tableau XVII : Evolution de la notification des cas de syndrome Lyell entre 1998 et 2016 140

Tableau XVIII: Tableau des scores intermédiaires de chaque médicament (Voir annexes)

LISTE DES ANNEXES

ANNEXE 1 : La fiche jaune de notification d’un effet indésirable

ANNEXE 2 : Résultats de l’évaluation de l’imputabilité du paracétamol, du celecoxib et de

la thiocolchicoside

La NET survenue rapidement chez une patiente suite à l’administration du paracétamol, celecoxib et thiocolchicoside

1

INTRODUCTION


2

« Primum, non nocere », avant tout, ne pas nuire. C’est dans cet état d’esprit, que

sont menées les recherches et transformations dans le cadre de la mise au point, la con-

ception d’un médicament et son utilisation chez l’homme. Malgré les efforts consentis,

le médicament à côté de son effet thérapeutique et curatif pour ne citer que ceux-là com-

porte des risques.

L’iatrogénie médicamenteuse constitue un problème à prendre au sérieux dans un

souci de santé publique. En France elle touche environ 10 % des patients hospitalisés.

La nécrolyse épidermique toxique (NET), toxidermie rare (1 à 3millions de cas par

an) a été décrite pour la première fois en 1956 par le dermatologue écossais Alan Lyell,

à propos de quatre patients présentant un décollement épidermique semblable à celui

observé chez le brûlé.[1]

L’évolution est fatale dans environ 45% des cas. Lorsqu’elle est favorable la guérison

se fait dans une quinzaine de jours mais laissant des séquelles le plus souvent graves

touchant surtout les muqueuses, ainsi qu’un syndrome post traumatique.

En 2013 la FDA (Food and Drug Administration) informait le public sur l’association

du paracétamol à un risque d’affections cutanées graves mais rares comme le syndrome

de Stevens Johnson, la nécrolyse épidermique toxique(NET) et l’exanthème aigue gé-

néralisé .[2]

Dans le diagnostic et la prise en charge il est important de déterminer le médicament

responsable, et donc de l’arrêter. Pour ce faire il a été récemment développé un algo-

rithme spécifique des nécroses épidermique, l’ALDEN.[3]

L’objectif de notre travail est de faire l’état actuel de la nécrolyse épidermique

toxique, sa gestion en pharmacovigilance et de déterminer l’imputabilité dans un cas de

NET chez une patiente de 76 ans suite à l’administration du celecoxib, du paracétamol

et de la thiocolchicoside.


3

OBSERVATION


4

Une femme de 76 ans était hospitalisée en urgence dans le service des brûlés de l’hô-

pital d’instruction militaire Mohamed V de rabat pour nécrolyse épidermique

toxique(NET)

Parmi ses antécédents, une hypertension artérielle (HTA) traitée par indapamide et

une gastrite pour laquelle elle recevait de l’Oméprazole à raison de 20mg/j. Son traite-

ment habituel comprenait également de l’acide acétyl salicylique 100 mg/j, de l’ergo-

calciférol et du calcium.

Présentant entre temps des arthralgies d’horaire inflammatoire intéressant les deux

membres inférieurs et les deux membres supérieurs, un traitement par paracétamol, cele-

coxib et thiocolchicoside lui était prescrit.

En dehors du paracétamol qu’elle avait déjà reçu auparavant, il s’agissait des pre-

mières prises pour les deux autres molécules.

Trois jours après le début du traitement, la patiente présentait une éruption avec dé-

collement intéressant le tronc ; les deux membres supérieurs et les deux membres infé-

rieurs. Le traitement associant paracétamol celecoxib et thiocolchicoside était alors ar-

rêté et la patiente hospitalisée au service des brûlés.

A son entrée au service des brûlés J1, les décollements cutanés intéressaient 60 % de

la surface corporelle. Un signe de NIKOLSKY était présent. Il s’y associait une atteinte

de la muqueuse nasale, oropharyngée ainsi qu’une ulcération palpébrale.

La patiente était par ailleurs fébrile à 39°C. La pression artérielle était chiffrée à 90/40

mm Hg et la fréquence cardiaque à 130 battements /min. On notait également une po-

lypnée superficielle ainsi qu’une oligurie avec des urines claires. Il n’y avait pas de

signes cliniques de saignement digestif ou gynécologique.

Le bilan biologique réalisé en urgence relevait une hyperleucocytose (Globules

blancs à 14000 / mm3), une anémie (hémoglobine à 5,9 g/dL et un hématocrite à 20,1


5

%). Il n’y avait pas d’hyperéosinophilie. Le taux de plaquettes était normal. Le bilan

d’hémostase était normal.

Il existait un syndrome inflammatoire (CRP à 83 mg/L), une insuffisance rénale fonc-

tionnelle [Urée sanguine à 31,15 (mmol/L (N : 1,6-8,25 mmol/L)], une créatininémie à

162 µmol/L (N : 62-106 µmol/L). L’albuminémie était à 18,7 g/L.

Des hémocultures ainsi que des prélèvements bactériologiques cutanés étaient stériles

initialement.

Il n’a pas été réalisé de biopsie cutanée.

Un monitorage hémodynamique était installé. Une voie veineuse centrale jugulaire

interne droite retrouvait une pression dans l’oreillette droite (POD) égale à 3 mm Hg.

La prise en charge initiale comportait une oxygénothérapie à 5L/min ainsi qu’une

rééquilibration hydro électrolytique à base de cristalloïdes avec pour objectif une pres-

sion artérielle moyenne à 100 mm Hg, une POD à 10 mm Hg et une diurèse à 1 mL/h.

Une transfusion sanguine de 4 concentrés érythrocytaires permettait de retrouver une

hémoglobine à 12 g/dL.

Une alimentation parentérale hyper protidique était débutée. La prévention de la ma-

ladie thromboembolique comportait l’administration en sous-cutanée de nadroparine

calcique 0,3mL /24h. La prévention de l’ulcère de stress était réalisée par Oméprazole

40mg/24h. Localement, les lésions oculaires étaient traitées par un protocole du service

comprenant l’acide fusidique et de la Biafine* pour les lésions cutanées.

La fonction rénale se corrigeait avec le remplissage. L’alimentation parentérale hyper

protidique était maintenue durant une semaine jusqu’à guérison des lésions oropharyn-

gée.

L’évolution était marquée à J3 par la survenue d’un sepsis à point de départ cutané.

Les prélèvements bactériologiques cutanés retrouvaient alors un staphylocoque Aureus


6

méti-S. Une antibiothérapie intraveineuse adaptée à l’antibiogramme était instaurée as-

sociant ciprofloxacine 200mg/6h et amikacine 500mg/12h.

L’évolution était favorable et la patiente quittait le service à J20


7

DISCUSSION


8

Chapitre 1 :

La Nécrolyse épidermique toxique:

Etat de la question.


9

I. Définition, historique et classification

A. Définition

La nécrolyse épidermique toxique est une dermatose bulleuse grave caractérisée par

la survenue de macules roses ou brunes précédant de peu l’apparition de bulles claires,

tendues ou flasques confluant rapidement pour aboutir à un décollement massif de l’épi-

derme sur au moins 30 % de la surface cutanée, réalisant un tableau de grand brulé.

Cette éruption est associée à une atteinte très intense des muqueuses oculaire, bucco

pharyngée et œsophagienne, et à une altération très marquée de l’état général compor-

tant une prostration et une hyperthermie à 39°C ou plus.[4]

B. Historique et classification

Amalgame avec les syndromes de Lyell, de Stevens Johnson et l’érythème poly-

morphe ou multiforme (EM)

A l’origine, les syndromes de Lyell et de Stevens Johnson étaient considérés comme

des dermatoses du même spectre que l’érythème polymorphe.

L’EM a été décrit plus tôt en 1862 par Von Hebra comme étant une érup-

tion récidivante causée par une infection par le virus Herpès Simplex et caracté-

risée par l'apparition de plaques d’urticaire en forme de cocarde.[5]

Puis en 1922 deux médecins Américains Stevens et Johnson reportaient

deux cas de fièvre éruptive associée à une ophtalmie et des stomatites chez deux

enfants.[5]

L'utilisation des termes "EM mineur (érythème polymorphe mineur)" et

"EM majeure (érythème polymorphe majeur, EMM)" a été proposé au début des

années 1950 par Thomas, pour distinguer le syndrome cutané peu sévère et clas-

sique, tel que décrit par Hebra (érythème polymorphe mineur), du syndrome gé-

néralement plus sévère, avec des dommages marqués des muqueuses, comme l’a


10

décrit Stevens et Johnson, Fiessinger et Rendu, ou Fuchs (l'érythème polymorphe

majeur ou majus).[6]

La nécrolyse épidermique toxique a également été introduite dans les syndromes

regroupés sous le terme d’érythème polymorphe majeur, car étant considéré suite aux

observations chez des patients comme une forme évoluée du syndrome de Stevens John-

son.

Dans cette confusion le dermatologue mexicain Ruiz Maldonado a pro-

posé ADEN de type 1 pour le syndrome de Stevens-Johnson, type 2 pour les cas

transitoires, et type 3 pour la nécrolyse épidermique toxique ou syndrome de

Lyell.[7]

Dans un effort de clarification, un groupe de chercheurs a proposé une

classification basée sur la forme, l’étendue, et la distribution topographique cu-

tanée des lésions et ou bulles.[8]

Tableau I : Classification.[8]

CLASSIFICA-

TION

TYPE DE LESION DISTRIBU-

TION

SURFACE

CORPO-

RELLE AT-

TEINTE

Erythème poly-

morphe

Cocardes typiques Proximale 1%


11

Syndrome de

Stevens-Johnson

Macules érythéma-

teuses ± cocardes aty-

piques planes non pal-

pables

Etendue <10%

Forme intermé-

diaire

Macules érythéma-



pables

Etendue 10-30%

Syndromes de

Lyell avec des ma-

cules

Macules érythéma-



pables

Etendue >30%

Syndrome de

Lyell sans macules

Erythème diffus

sans macules ni co-

cardes

Etendue >30%

Dans cette classification il était donc déjà clair que les syndromes de Lyell et de Ste-

vens Johnson formaient une entité à part de l’érythème polymorphe.

Une étude réalisée par le groupe d’étude des effets indésirables cutanés sévères

(SCAR) sur des cas témoins, a confirmé cette tendance. Elle a par ailleurs conclue que

les syndromes de Lyell et de Stevens-Johnson étaient des composantes d’une même ma-

ladie, ne différant l’un de l’autre que par l’étendue du décollement épidermique. La fi-

gure 1 montre cette différence en fonction du pourcentage du décollement cutané.


12

Figure 1 : Schéma de classification : syndromes de Lyell, de Stevens-Johnson et la

forme intermédiaire [9]

II. Épidémiologie et physiopathologie

A. Epidémiologie

1. Incidence

La nécrolyse épidermique toxique fait partie des toxidermies rares et graves. Son taux

de mortalité est environ de 48 %.[10]

Dans le monde entier, son incidence annuelle moyenne serait entre 0,4-1,3 cas par

million d'habitants. [11]


13

Elle est estimée à 1 cas par millions par ans en France, 1,9 cas par million par ans en

Allemagne et entre 0.22-1.23 cas pour 100.000 habitants par an aux états unis.[12]

L’incidence peut varier en fonction de l’âge, des régions, du profil des maladies et

donc des traitements.

En Afrique par exemple l’utilisation des médicaments à haut risque tels que les sul-

famides antibactériens dans le traitement du paludisme, du choléra, des traitements op-

portunistes chez les patients atteints de VIH, ou la Nevirapine pour cette même affection

peut avoir un impact sur l’incidence de la NET.

Une étude de cohorte en Europe a révélé une incidence de 1 cas pour mille par an

dans la population séropositive. [13]

Pour ce qui est de la répartition selon l’âge et le sexe, les femmes sont en général plus

atteintes.

La NET peut survenir à tout âge, mais l'âge moyen des patients atteints étant entre

46 et 63 ans. L’incidence chez les personnes âgées est 2.7 fois plus élevé que chez la

population jeune. [14]

2. Etiologies

La nécrolyse épidermique toxique peut être induite par des médicaments ou par une

infection mais un certain nombre de cas reste idiopathique.

Dans une grande étude cas témoins réalisée par un groupe international d’étude sur

les dermatoses sévères, sur 979 cas, la causalité médicamenteuse était bien établie dans

68 % des cas. Elle était possible dans 19% des cas et exclue dans le reste qui est attribué

aux cas idiopathiques. Les infections étaient retrouvées dans 1% des cas idiopathiques.

Principalement les infections à Mycoplasma pneumoniae, et à Klebsiella pneumoniae.

[3]


14

L’étude EuroSCAR, publiée en 2008, a permis de stratifier le risque pour différents

médicaments.

Un risque élevé existe pour les antibiotiques sulfamidés (en particulier pour le co-

trimoxazole), l’allopurinol, la carbamazépine, la phenytoïne, la lamotrigine, le phéno-

barbital et les AINS de type oxicam (par exemple, le Piroxicam).

Tandis qu’un risque modéré a été observé pour les céphalosporines, les aminopéni-

cillines, les macrolides, les quinolones, les tétracyclines et les AINS de type dérivé ary-

lacétique (par exemple, Diclofenac).

La névirapine, la sertraline, le pantoprazole et le paracétamol ont également été iden-

tifiés comme déclencheurs de NET. Pour les corticoïdes, souvent administrés avec

d’autres médicaments à risque, une association claire n’a pas été démontrée.

La même étude n’a révélé aucun risque pour , les inhibiteurs de l’enzyme de conver-

sion, les anticalciques, les sulfamidés non antibiotiques (diurétiques et antidiabétiques

oraux), les insulines et les AINS de type acide propionique (par exemple, ibuprofène)

.[15]

Tableau II : Les médicaments à risque dans la NET

Niveau du risque Médicaments


15

Haut risque -sulfamides anti infectieux : Sulfamethoxazole-

Triméthoprime ; Sulfadiazine ; Sulfadoxine

-Allopurinol (Un antigoutteux)

-Les anticonvulsivants : Carbamazépine ;

Phenytoïne ; Phénobarbital ; Lamotrigine ;

-Nevirapine (un INNTI)

-AINS dérivés de l’oxicam : Piroxicam, Meloxi-

cam.

-Sulfasalazine

Risque moindre Antibiotiques : Céphalosporines ; Quinolones,

Tétracyclines ; Macrolides ;

Diclofenac ; Coxibs

Cas rapportés Paracétamol, corticoïdes, Autres AINS, léfluno-

mide

Aucune évidence de

risque

Aspirine, Diurétiques Thiazidiques, IEC, Furosé-

mide

3. Prédisposition génétique [16]

Une prédisposition génétique semble être associée à la NET et serait liée aux anti-

gènes du groupe HLA de Classe I.

Hung et al ont reporté une forte association entre les syndromes de Stevens Johnson

et Lyell induits par l’allopurinol et la carbamazépine à l’HLA-B*5801 et l’HLA-


16

B*1502 dans la population Hans du Taiwan et d’autres pays asiatiques. Cette décou-

verte a d’ailleurs permis de diminuer l’incidence des cas chez ces populations.

Aux Etats unis le test de phénotypage HLA est obligatoire chez les patients d’origine

Asiatiques ou ayant un ancêtre asiatique avant toute indication de la carbamazépine.

La liste de ces associations médicaments-HLA est résumée dans le tableau suivant

Tableau III : Quelques associations HLA-Médicaments trouvées dans la NET [16]

MEDICA-

MENTS

ALLELE

HLA

POPULATION ETHNIQUE

Allopurinol B*5801

Han chinois ; Thaï ; Japonais ; Euro-

péens

Carbamazépine B*1502,

B*1511

B*5901

A*3101

Han chinois ; Thaï ; Indiens

Japonais

Japonais

Hans chinois ; Japonais ; Européens

Lamotrigine B*1502, B*38

B*5801,

A*6801

Cw*0718

DQB1*0609

DRB1*1301

Hans chinois


17

Méthazolamide B*5901,

Cw*0102

Coréens ; Japonais

Oxicam B*73, A*2,

B*12

Européens

Oxcarbazepine B*1502 Hans chinois

Phenytoïne B*1502 Hans chinois, Thaï

Sul-

famethoxazole

B*38 Européens


18

B. Physiopathologie

1. Rappels

a. La peau

Figure 2 : Aspect en microscopie d’une peau normale (hématéine éosine safran, ×

200) [17]

Sur l’image ci-dessus on distingue :

● L’épiderme : épithélium malpighien kératinisant (pavimenteux, stratifié) et

● Le derme (tissu conjonctif situé sous l’épiderme duquel il est séparé par la mem-

brane basale).

Dans l’épiderme, on observe aussi des cellules pigmentées (Les mélanocytes) et

quelques cellules de Langerhans.


19

Les différentes couches de l’épiderme sont de la profondeur à la superficie : la

couche basale (cellules au contact de la membrane basale), le corps muqueux, la couche

granuleuse, et enfin la couche cornée (kératine).

b. Le système immunitaire cutané [18]

Le système immunitaire cutané a pour mission de nous protéger vis-à-vis des infec-

tions et des cancers. Au cours des centaines de millions d’années d’évolution, deux

lignes de défense se sont développées dans le but unique de lutter contre les infections.

Ce sont :

Le compartiment inné, le plus ancien, repose sur un arsenal de cel-

lules et molécules capables d’opposer une réponse rapide, en quelques se-

condes ou minutes, aux agressions, mais reste incapable de développer une

mémoire de ces rencontres et donc une protection efficace vis-à-vis des réin-

fections.

Le système immunitaire adaptatif dispose à l’inverse d’un vaste

réseau de sentinelles (les dendrocytes) et de patrouilleurs (les lymphocytes) :

sa riposte est plus lente mais sa mémoire pratiquement infaillible. Lorsque

sont pris pour cibles les antigènes du soi ou les antigènes de l’environnement

(rupture de tolérance), l’immunité devient source de maladies inflammatoires,

auto-immunes ou allergiques.

Toutes les cellules cutanées ont un rôle dans l’immunité, mais les plus importantes

sont les kératinocytes, les cellules dendritiques et les lymphocytes.

Les kératinocytes

L’union des kératinocytes par des structures d’attache, les desmosomes, n’est pas leur

seule force. Capables de produire des peptides antimicrobiens, les défensines, ils sont

surtout en mesure d’initier la réponse inflammatoire en cas de traumatisme physique


20

(choc, blessure, ultraviolets) ou chimique (toxique) en produisant des facteurs solubles,

les cytokines et chimiokines.

Les cellules dendritiques ou dendrocytes (DC)

Issues de la moelle osseuse, elles forment grâce à leurs prolongements cytoplas-

miques, les dendrites, un vaste réseau de sentinelles immunologiques aux mailles très

serrées dans l’épiderme (DC épidermiques appelées aussi cellules de Langerhans) et

le derme (DC dermiques).

Bien que peu nombreuses (2 % des cellules épidermiques) elles jouent un rôle de

premier plan à l’interface entre l’immunité innée et acquise.

Les DC sont douées d’activité de phagocytose.

En présence d’un signal de danger elles capables d’activer, après avoir migré vers les

ganglions, les lymphocytes.

Les lymphocytes voir paragraphe suivant)

D’autres cellules jouent un rôle plus secondaire mais néanmoins important :

Les lymphocytes NK (Natural killer)

Présents en faible quantité, ils éliminent toutes les cellules du soi ayant un défaut

d’expression des molécules caractérisant l’individu (molécules du complexe majeur

d’histocompatibilité - CMH) pouvant traduire un processus cancéreux ou une infection

virale.

Les granulocytes (polynucléaires),

Ce sont des acteurs importants de l’inflammation aiguë, notamment anti-infectieuse,

synergique des autres composants de la réponse immunitaire innée. Ils produisent aussi

des dérivés du métabolisme oxydatif (radicaux libres, leucotriènes, Paf-acéther…) sus-

ceptibles de provoquer d’importantes lésions tissulaires.


21

Les monocytes/macrophages

Ils sont capables de phagocytose notamment des débris cellulaires, mais ont en plus

des fonctions de présentation antigénique aux lymphocytes T(LT). À la différence des

DC, ils sont incapables d’induire une réponse immunitaire primaire, c'est-à-dire de pré-

senter des antigènes à des LT naïfs et de les activer.

Les mastocytes

Surtout connus pour leur rôle dans le déclenchement des urticaires, ce sont des

cellules présentes surtout autour des vaisseaux du derme. Elles sont capables de si-

gnaler des dangers à l’individu par l’intermédiaire d’un prurit généré par la libération

d’histamine. Plus récemment a été mis en évidence également leur capacité à migrer

vers les ganglions et à présenter des antigènes aux LT.

les cellules endothéliales

Ce sont des « passeurs » de leucocytes (lymphocytes, polynucléaires ou macro-

phages) du sang vers le derme superficiel au niveau des veinules post-capillaires.

c. Le rôle des différentes lymphocytes CD4+ et CD8+ dans la réponse ef-

fectrice. [18]

Les LT naïfs activés dans les ganglions par les DC présentatrices d’antigène devien-

nent soit des LT mémoires soit des LT effecteurs.

Les LT effecteurs sont de deux types, LT CD4+ et LT CD8+.

Ils sont doués de propriétés proinflammatoires et sont sous le contrôle de LT régula-

teurs qui limitent leurs effets et ont une activité anti-inflammatoire. Ce sont des LT cy-

totoxiques (CD8+), ou des LT effecteurs proinflammatoires par la production de cyto-

kines et chimiokines (LT CD4+ et CD8+) ou des LT effecteurs auxiliaires (LT CD4+

principalement) capables d’aider les lymphocytes B à se différencier en plasmocytes

producteurs d’anticorps.


22

Les LT CD4+

Ils reconnaissent l’antigène présenté par les molécules du CMH de classe II des DC.

L’activation des LT CD4+ par les DC aboutit à l’induction de 3 sous-populations dis-

tinctes (Th1, Th2, Th17) dans des proportions qui dépendent de la nature de l’antigène,

de la fonctionnalité des DC et des facteurs propres à l’individu.

Les Th1 produisent de l’interféron γ et de l’IL-2 et participent surtout au contrôle des

infections des germes intracellulaires ainsi qu’à la production d’anticorps IgG. Les LTh1

spécifiques d’haptènes sont en cause dans l’inflammation des eczémas.

Les Th2, qui produisent surtout IL-4, IL-5 et IL-13, participent à l’éradication des

parasites et pathogènes extracellulaires mais aussi à la production d’anticorps IgM, IgA

et IgE.

Plus récemment ont été individualisés des LT Th17, produisant IL-17 et IL-22, im-

pliqués dans la formation des lésions de psoriasis.

Les LTCD8+

Ils reconnaissent un antigène protéique présenté par les molécules de CMH de classe

I des cellules présentatrices d’antigène que ce soient des CPA « professionnelles » (DC,

LB et macrophages) ou des cellules des tissus exprimant l’antigène. Ils sont principale-

ment cytotoxiques et ont un rôle majeur dans la guérison des infections virales et la

destruction des cellules cancéreuses.

La présentation de l’antigène par les molécules du CMH de classe I entraîne la des-

truction de la cellule qui exprime cet antigène par des facteurs solubles (perforine/gran-

zyme/granulysine) ou membranaires (Fas/Fas ligand).

Les LT CD8+ peuvent eux aussi produire des cytokines de type 1, 2 et 17. On parle

alors de Tc1, Tc2 et Tc17. Par la production de cytokine ils peuvent donc générer une

inflammation cutanée.


23

Les LT CD8+ « cytotoxiques » sont aptes entre autres à reconnaître les haptènes.

Deux principales sous-populations de LT régulateurs (T reg) ont été décrites (Tr1

d’une part et CD4+CD25+ dites T reg d’autre part).

Toutes deux se caractérisent par leur faible réponse à une stimulation de leur TCR et

une incapacité à produire de l’IL-2 contrastant avec la production abondante de deux

cytokines puissamment anti-inflammatoires : l’interleukine 10 (IL-10) et le facteur de

croissance des cellules T, (TGF-β).

Les T reg peuvent aussi inhiber par contact des lymphocytes cibles, grâce notamment

à la molécule CTLA-4. En cas de réponse immunitaire spécifique, ces LT régulateurs

prennent rapidement le pas sur les cellules effectrices et inhibent l’inflammation.

Le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) joue aussi un rôle central dans le

développement d’une allergie médicamenteuse. Les molécules HLA exprimées par les

cellules présentatrices d’antigène(CPA) présentent les peptides exogènes et endogènes

aux lymphocytes T, elles sont donc en contact direct avec le récepteur de ces lympho-

cytes T.

La variabilité interindividuelle des gènes HLA (dénommée polymorphisme HLA) est

en partie à l’origine de certaines prédispositions au développement de réactions d’hy-

persensibilité aux médicaments.

2. Les Bases physiopathologiques de la NET

Le mécanisme physiopathologique de la NET n’est pas encore totalement élucidé.

Toutefois, la réapparition rapide de la maladie chez des patients remis après réadminis-

tration accidentelle du médicament responsable laisse clairement penser à une réaction

immunologique.[19]


24

Les études histopathologiques des lésions ont montré qu’une apoptose (dans la phase

précoce) et une nécrose (dans les phases tardives) des kératinocytes comme étaient à la

base du décollement et du détachement étendu de l’épiderme dans la maladie. La pré-

sence simultanée des deux mécanismes de mort cellulaire a été expliquée par certains

chercheurs par un mécanisme impliquant la mitochondrie. [20,21]

Par ailleurs, les recherches ont montrés que le liquide des bulles contenait des cellules

inflammatoires et principalement des lymphocytes T CD8 activées. Ceci vient confirmer

le soupçon d’un mécanisme immunopathologique qui résulterait en fait d’une expansion

clonale des lymphocytes TCD8 suite à la reconnaissance d’antigène (Probablement le

médicament ou ses métabolites) présenté par les molécules CMH de classe-I. (voir fi-

gure 3)[22]

Dans ce sens, plusieurs associations ont été trouvées entre les médicaments et les

molécules du CMH surtout de Classe I dans l’avènement de la NET. Les plus démons-

tratifs sont les associations des molécules HLA-B*1502 et la carbamazépine d’une

part et les HLA-B*5801 et l’allopurinol d’autre part. [16]


25

Figure 3 : Mécanisme immunopathologique global de la NET [16]

Ceci veut dire qu’un patient ayant dans son patrimoine génétique les gènes codants

pour les molécules HLA-B*1502 est plus susceptible de faire un syndrome de Lyell ou

de Stevens Johnson suite à l’administration de la Carbamazépine que tout autre. C’est

le cas des individus d’origine Hans chinoise.

Pour déclencher une action cytotoxique lymphocytaire, le médicament doit être im-

munogène et donc reconnaissable par les récepteurs des lymphocytes T (TCR).

a. Les mécanismes de reconnaissance des médicaments ou de leurs méta-

bolites par les immunocytes

Les médicaments étant de trop petites molécules pour avoir un caractère antigénique,

plusieurs concepts expliquant la possibilité quant à cette reconnaissance ont été propo-

sés.


26

Pour être immunogènes à l’état natif, une substance doit en principe avoir un poids

moléculaire suffisant (plus de 1000 daltons), ce qui est le cas par exemple des sérums

hétérologues et de certaines enzymes et hormones (insuline, etc.).

La plupart des médicaments ont un poids moléculaire insuffisant, mais peuvent se

comporter comme des haptènes pour induire une réponse immunitaire spécifique, en se

liant de façon covalente à une protéine porteuse (qui peut être une molécule HLA ou

une molécule associée).

Certains composés (les curares, pénicillines, et oxyde d’éthylène par exemple) réa-

gissent ainsi directement (concept d’haptènes)[23] ou indirectement, nécessitant alors

une transformation enzymatique ou non enzymatique(le cas des sulfamides par

exemple) en composés intermédiaires eux-mêmes réactifs (concept des pro-haptènes).

La réactivité chimique d’un composé ou de ses métabolites est donc fondamentale.

Figure 4 : Les mécanismes des concepts de l’haptène et du pro haptène


27

Enfin de nombreux composés ne sont pas réactifs mais peuvent quand même induire

une réponse immunologique en se fixant directement et de façon non covalente aux mo-

lécules HLA (Concept d’interaction pharmacologique). [24]

C’est l’exemple de la carbamazépine qui ne peut pas se lier de façon covalente à des

peptides ou des protéines mais qui est capable de se lier avec une faible affinité aux TCR

et provoquer l’activation des cellules T. [25]

Figure 5 : Reconnaissance par interaction directe entre la carbamazépine l’allèle

HLAB*1502 et le récepteur des Lymphocytes T CD8 [26]

L'association à un risque HLA allèle spécifique semble nécessaire mais non suffisante

pour le développement de la maladie. Les facteurs métaboliques ont aussi été retrouvés

dans la maladie.

b. Les facteurs métaboliques

A part la susceptibilité génétique de type HLA, d’autres facteurs tels que les diffé-

rences individuelles dans le métabolisme des médicaments ou de leur clairance peuvent

également jouer un rôle dans le développement de la maladie, dans sa guérison ou dans


28

son pronostic. La clairance médicamenteuse est un facteur important dans la prévention

des dommages corporels.

Ainsi dans une étude, Shear et Spielberg ont pu identifier des associations pharma-

cogénétiques et des risques d’altération du métabolisme médicamenteux dans les syn-

dromes de Lyell et de Stevens-Johnson avec les anticonvulsivants et les sulfamides. [26]

Aussi, une étude portant sur les associations génétiques dans le cadre des toxidermies

sévères récemment conduite par Chung et al. a-t-elle révélé que des variantes géné-

tiques du cytochrome P450 2C (CYP2C) étaient fortement associées aux SSJ et à la

NET induits par la phenytoïne. [27]

Ils ont pu identifier 16 polymorphismes importants d'un seul nucléotide (SNP) dans

les gènes CYP2C au site 10q23.33. D'autres études ont montré que les variantes

CYP2C9*3, réducteurs de l'activité enzymatique du CYP2C9, étaient significativement

liés au SSJ et à la NET dont le médicament imputable était la phenytoïne.

Le CYP2C9*3 a été reconnu comme étant lié au métabolisme des médicaments et

pouvant aussi diminuer la clairance de la phenytoïne.[28,29]

Une autre étude dont le but était de montrer que la variabilité génétique d'une enzyme

métabolique pouvait contribuer à l'avènement de la maladie a porté sur des patients chez

qui le médicament imputable était la Nevirapine. Les CYP2B6 G516T et T983C SNP

ont été révélés comme étant des facteurs de risques de la maladie.[30]

Le métabolisme des médicaments ainsi que leur clairance sont donc un autre facteur

clé dans l'examen du risque de développer les syndromes de Lyell et de Stevens-John-

son.

3. Les voies de la destruction épidermique

La mort cellulaire par apoptose passe par des voies intrinsèques et extrinsèques.


29

Paquet et al ont[20] proposé une hypothèse selon laquelle les métabolites électro-

philes des médicaments pourraient être directement à l’origine de l’apoptose des kérati-

nocytes par un occasionnent de dommages au niveau des mitochondries. Ces dommages

augmenteraient la production des dérivés réactifs de l’oxygène (DRO) capables d’en-

trainer la production de cytokines proinflammatoires dont la TNFα et de détruire les

composantes cellulaires.

Un marqueur du stress oxydatif, le glutathion-S-transférase pi, est exprimé tant dans

les kératinocytes des zones atteintes que dans ceux des zones saines. Cette hypothèse

expliquerait la présence de dommages cellulaires sur toute l’épaisseur de l’épi-

derme.[30]

Les facteurs extrinsèques tels que la voie de la Fas et d’autres protéines cytotoxiques

seraient également responsables de l’apoptose kératinocytaire mais dans un contexte

immunologique.

En effet, l’infiltration en lymphocytes cytotoxiques de types LT CD8+ et NK a été

retrouvée au niveau de la peau lésée des patients. Ces lymphocytes expriment le Fas

ligand et possèdent des granules cytotoxiques. L’apoptose serait médié par l’interaction

du Fas et son ligand sur les cellules cibles et par la libération des substances cytotoxiques

(perforine, granzyme, et granulysine) contenues dans les granules des lymphocytes. Par

ailleurs, de nombreux monocytes et macrophages trouvés dans la peau lésée semblent

aussi participer à la mort cellulaire par la production de médiateurs comme le facteur de

‘’nécrose tumoral’’ TNFα, le TRAIL et le TWEAK.[31] (Voir figure 6)

a. Le rôle du stress oxydatif dans la pathogenèse de la NET [20,21,31]

Les glutathion-S-transférases (GST) cytosolique constituent une famille d'enzymes

responsables de la détoxification au cours de la phase II du métabolisme des médica-

ments. Ils catalysent la conjugaison du glutathion réduit (GSH) à une grande variété de

composés électrophiles endogènes et exogènes après l'activation des groupements


30

sulfhydriles (SH). L'iso enzyme GST-π est la forme la plus répandue dans les kératino-

cytes et joue un rôle clé dans la détoxication de ces composés électrophiles. Il est plus

exprimé dans la NET que dans les autres effets indésirables médicamenteux.

Le stress oxydatif est très probablement impliqué dans la destruction épidermique à

travers la production des dérivés réactifs de l’oxygène (DRO) par les xénobiotiques

électrophiles.

Il y a formation de métabolites hautement électrophiles dans les kératinocytes entraî-

nant la rupture de la chaîne de transfert d'électrons dans les mitochondries et la diminu-

tion de la production d’ATP. La diminution de production de l’ATP limite la production

du GSH et donc une diminution de la capacité de détoxification.

Les kératinocytes sont normalement résistants à l’action des toxiques médicamenteux

comme ceux de la Sulfamethoxazole. Leur sensibilité est augmentée par la diminution

des taux de GSH. Cette sensibilité est particulièrement marquée chez les patients infec-

tés par le VIH à cause du niveau systémiques et intracellulaires bas de la GSH. Ceci

expliquerait le risque plus élevé de la NET chez les sidéens.

Dans les kératinocytes du malade, les DRO agissent comme de seconds messagers

augmentant la transcription des gènes du TNF et du système Fas.

En effet, la surexpression des facteurs de l’apoptose le TNF-α et de Fas est présente

dès les débuts de la maladie, tant dans les kératinocytes et que dans le liquide des bulles.

La TNF-α agirait comme un médiateur autocrine et paracrine entraînant de ce fait

l’extension de la destruction épidermique telle qu’observée dans la NET. Par ailleurs,

elle stimule l’oxyde nitrique synthase inductible (iNOS), entraînant une production ac-

crue de l’oxyde nitrique. Cette expression accrue d'iNOS a été démontrée dans la NET.


31

L’oxyde nitrique inhibe la chaîne respiratoire mitochondriale, augmentant ainsi la

production intracellulaire de l’anion superoxyde. Il réagit par ailleurs réagit avec ce der-

nier pour former de l'anion peroxynitrite (OONO-) qui est un puissant oxydant selon

l’équation : NO +O2 ONOO -.

Ce dernier induit la peroxydation des lipides, causant ainsi des dommages irréver-

sibles aux mitochondries et par conséquent une libération intra-cytosolique de Calcium.

L’activation des caspases, l’hypercalcémie et la stimulation des cytokines apopto-

tique telles que la TNF-α et /ou CD95 peuvent mener individuellement ou en synergie à

l'apoptose précoce de kératinocytes, sans intervention quelconque de cellules inflamma-

toires.

b. La cytotoxicité directe médiée par les Lymphocytes TCD8+

Le liquide des bulles formées au cours de la maladie, contient des lymphocytes, dont

la majorité était des lymphocytes TCD8 +. L’histologie de la peau lésée a montré aussi

la présence des cellules NK.[22,33]

Ces deux types de cellules ont la capacité de détruire directement les cellules cibles

par la voie du système Perforine-granzyme et par celle du Fas et de son ligand.

Chacune de ces voies passe par un contact cellule-cellule.

Lorsque les lymphocytes T cytotoxiques reconnaissent leur cible, il s’en suit une dé-

granulation. La perforine une fois libérée se polymérise à la surface membranaire de la

cellule cible et crée un pore à travers lequel les granzymes entrent pour déclencher le

processus de l’apoptose.[34]

Dans la NET les lymphocytes recueillis à partir du liquide des bulles ont montré une

forte présence de granules à perforine et granzyme, ils exercent aussi un effet cyto-

toxique sur des kératinocytes prétraités à l’interféron gamma.


32

Des recherches antérieures ont aussi montré une expression sur la membrane de ces

lymphocytes cytotoxiques, du ligand du Fas(FasL) et que ceux-ci s’attachaient à leurs

récepteurs(FasR) à la surface des cellules cibles induisant de cette façon une apoptose.

Toute fois l’intervention du système FasR-FasL des lymphocytes cytotoxiques dans

la NET reste controversée à cause de la faible quantité de FasL exprimée par les lym-

phocytes retrouvés dans les bulles.[16,35]

c. Les facteurs solubles apoptotiques produits par les lymphocytes : cyto-

toxicité lymphocytaire « indirecte »

Les lymphocytes produisent des protéines cytotoxiques solubles et sont donc ca-

pables de causer la mort de leur cible sans avoir un contact cellulaire direct.

Le Fas Ligand soluble (sFasL).

Le sFasL déclenche l’apoptose en interagissant avec les Fas à la surface des kérati-

nocytes in vitro. Le sFasL sérique a donc été proposé comme substance intervenant dans

la destruction épidermique au cours de la NET.

En effet Murata et al ont montré que le niveau du sFasL sérique était élevé dans les

phases précoces de la maladie. Et cet état de fait a été confirmé sur des échantillons

sériques prélevés 5 jours après l'apparition de la maladie.

Toutefois, des taux sériques élevés ont été aussi trouvé dans d’autres toxidermies.

Il a été aussi trouvé une corrélation entre les niveaux du sFasL sérique et la sévérité

de l’atteinte hépatique. Les concentrations étaient élevées chez les patients avec une

atteinte hépatique et ceci quel que soit la toxidermie.[31,36]

La Granulysine

En 2009, Chung et al[37] détectaient de fortes concentrations de granulysine dans le

liquide des bulles formées au cours de la NET. Ils ont aussi détecté qu’elle provenait des

Lymphocytes T et des cellules NK.


33

La granulysine est un médiateur cytotoxique cellulaire ne nécessitant pas un contact

de cellule à cellule, ceci pourrait expliquer la faible infiltration cellulaire au cours de la

NET. C’est une protéine cationique qui se fixe à la surface cellulaire sans récepteur

spécifique mais aux moyens d’interactions de charges. La conséquence directe est une

rupture de membrane cellulaire, des désordres au niveau de la mitochondrie et une mort

cellulaire. Les niveaux sériques de la granulysine augmentent chez le patient 2 à 4 jours

avant l’apparition des troubles muqueux.[38]

d. Les facteurs apoptotiques solubles produits par les monocytes/macro-

phages.

Les Monocytes/macrophages peuvent produire des facteurs capables d’induire

l’apoptose et donc pourraient participer à la destruction épidermique. Ces facteurs sont :

La TNF-α [31]

La TNF-α soluble est présente à un taux élevé dans le liquide des bulles ainsi que

dans le sérum des patients.

Au moyens d’analyses immuno-histochimiques, paquet et al ont pu montrer que les

Monocytes /macrophages, cellules majoritaires dans l’épiderme des patients expri-

maient la TNF-α.

Des chercheurs ont aussi trouvé une expression de CD16 par les monocytes/macro-

phages.

Les monocytes CD16+ forment la plus petite fraction des monocytes du sang péri-

phérique et représentent moins de 10 % des cellules. Comparativement aux monocytes

ordinaires, ces monocytes produisent de forts taux de protéines cytotoxiques comme la

TNF-α après stimulation, mais pas d’interleukine 10.

La TNF-α peut activer son récepteur TNF-R1, qui à son tour active le FADD (Fas

Associated Dead Domain), et en aval, les caspases résultant en une apoptose.


34

Toutefois, la TNF-R1 active aussi un facteur nucléaire anti apoptose, la NF-kB. Par

conséquent, la TNF-α ne pourrait pas à elle seule induire l’apoptose des kératinocytes,

mais en combinaison avec un facteur supplémentaire qui n’est autre que l’interféron

gamma(IFNᵧ). En effet, ceci a été démontré par l’apparition d’une apoptose significative

lorsque des fragments de peau normale étaient cultivés dans un milieu contenant les

deux éléments.

Malgré ces résultats, cette hypothèse reste tout de même discutée.

Le TRAIL et le TWEAK [31]

Ce sont des ligands du récepteur de la mort cellulaire. Récemment, Araujo et al rappor-

taient une présence du TRAIL (Tumor necrosis factor-Related Apoptosis-Inducing Li-

gand) et du TWEAK (Tumor necrosis factor-like Weak inducer of apoptosis) à des con-

centrations élevées dans le liquide des bulles. D’après leurs résultats, ces deux ligands

étaient produits par des cellules CD14+ et CD1+, en plus, le TRAIL était aussi produit

par les lymphocytes T CD8+. Les kératinocytes aussi produisent le TRAIL lorsqu’ils

sont activés par l’interféron gamma.

Le TRAIL est capable d’induire l’apoptose des kératinocytes. Cette action n’est

possible que lorsque ces derniers sont transformés ou aussi lorsque l’activité du facteur

nucléaire kappa-B (NF-kB) est bloquée.

Dans le NET, le TRAIL ou la TNF-α peuvent induire l’apoptose même lorsque la

voie menant à l’activation du NF-kB est déréglée par les métabolites médicamenteux

électrophiles ou par les DRO.

Le TWEAK, est un faible inducteur de l’apoptose des kératinocytes. En plus il a été

démontré que le TWEAK et la TNF-α induisaient en synergie l’apoptose des kératino-

cytes normaux. Le TWEAK participe donc aussi à la destruction épidermique dans la

NET.


35

e. L’amplification de l’activation des lymphocytes T dans la nécrolyse

épidermique toxique

Les résultats de plusieurs recherches suggèrent une amplification de l’activation des

lymphocytes T au cours de la NET. Cette amplification de l’activation des lymphocytes

TCD8 pourrait expliquer le contraste entre la faible infiltration lymphocytaire et la gra-

vité des lésions. Les chercheurs ont évoqué, la déplétion des cellules régulatrices.

La baisse du nombre des cellules régulatrices

Dans le modèle animal de la NET, Azukizawa et al [39] ont démontré que les cellules

CD4+/CD25+ prévenaient les dommages cutanées. Leur diminution en nombre renfor-

cerait l’activation des Lymphocytes T.

Takahashi et al [40]ont analysé les cellules régulatrices CD4+/CD25+ Fox au niveau

du sang périphérique des patients atteints de la NET. Malgré une forte présence des

lymphocytes T reg au cours de la phase aigüe de la maladie, similaire à celle du sujet

sain, ils ont trouvé une fonction régulatrice profondément affaiblie.

Ces résultats suggèrent une implication probable de l’affaiblissement de la fonction

régulatrice de ces cellules T reg dans le mécanisme de la NET épidermiques.

Le rôle des Alarmines

Les alarmines sont des molécules endogènes associées aux lésions cellulaires. Elles

sont libérées à partir des cellules lésées ou à partir des cellules immunitaires. Dans leurs

fonctions elles recrutent les cellules inflammatoires et activent le système immunitaire

inné.

Dans la NET, les médicaments déclencheraient une expression d’alarmines. En effet,

ne surexpression d’alarmines, (notamment de la protéine S100A et de l’α-défensine),

a été retrouvée dans les cellules mononucléaires du sang périphérique des patients at-

teints de la NET en phase aigüe.[41]


36

En outre, de fortes concentrations en protéines d’alarmines de haute mobilité

HMGB1 ont aussi été retrouvées dans les sérums des patients. Ces seraient libérés par

les kératinocytes lésés.[42]

L’activation des lymphocytes T par les monocytes.[31]

Les monocytes retrouvés dans les infiltrats de la peau lésée au cours de la NET ex-

primaient des facteurs de costimulation tels que la CD80, CD86 et CD137L.

Or, ces trois facteurs activent les lymphocytes T via leurs récepteurs respectifs CD28

et CD137, la TCR et un peptide du CMH. Les cellules T une fois activées expriment la

CD137, un récepteur de la CD137L. Le signal issu de la liaison CD137L-CD137 pro-

voque spécifiquement leur expansion.


37

Figure 6 : Les voies de la destruction épidermique au cours de la NET. [31]

Stress endogène causé par les méta-

bolites toxiques médicamenteux

Mort kératinocytaire

Réponse immunitaire spécifique

aux médicaments ou à leurs

métabolites

Recrutement des lymphocytes cytotoxiques et

des monocytes dans l’épiderme

Dommages cellulaire

directement médiés

par les lymphocytes

Facteurs apoptotiques

solubles produits par

les Lymphocytes T cy-

totoxiques

Facteurs apoptotiques

solubles produits par

les monocytes /macro-

phages


38

III. Aspects cliniques

Les premiers signes surviennent en général 4 à 28 jours après la prise d’un médica-

ment déclencheur. Dans les cas exceptionnels de réadministration, ils apparaissent rapi-

dement en quelques heures.[15, 43,44]

Les signes inauguraux sont souvent peu spécifiques et peuvent les lésions cutanées

de quelques jours (1à 3 jours) dans un tiers des cas. Des douleurs au niveau des mu-

queuses, sensation de brûlures oculaires, maux de tête, rhinites, toux, mal de gorge et

myalgie sont les symptômes les plus fréquents.

En l’absence de manifestations cutanées, ces symptômes peuvent conduire à un dia-

gnostic initial erroné et donc une prise en charge adéquate retardée.

Dans certains cas, la maladie commence par l’atteinte des muqueuses ou par un exan-

thème non spécifique. La succession rapide de nouveaux symptômes ou signes a une valeur

d’alerte majeure pour le clinicien.[26]

A. Les signes cutanéomuqueux

1. L’atteinte cutanée

L’éruption cutanée est douloureuse et débute au visage et à la partie supérieure du

tronc mais s’étend rapidement à l’ensemble du tégument, avec une prédominance sur

le tronc et la partie proximale des membres.

La lésion élémentaire est de type érythémateux à macule rouge sombre avec un con-

tour irrégulier (forme de cocarde atypique). Ces lésions en cocardes atypiques ont un

toit nécrotique ont tendance à confluer. Parfois, il s’agit d’emblée de placards érythé-

mateux diffus.

À la phase d’état, la nécrolyse épidermique réalise typiquement dans les régions at-

teintes un décollement épidermique en « linge mouillé ». En l’absence de décollement


39

spontané, tout traumatisme au niveau des plaques érythémateuses arrache des lambeaux

d’épiderme (signe de Nikolsky) et fait place à un derme rouge suintant. Figure 7

A ce stade, une atteinte d’au moins deux muqueuses est observée dans 90% des cas et

peut guider vers le diagnostic.[12,45]

La totalité du tégument peut être atteinte. L’évaluation de la surface cutanée érodée

(décollée) ou sur laquelle persiste un épiderme nécrosé (décollable) est un élément impor-

tant du pronostic et de la surveillance de l’évolution.

Elle s’exprime en pourcentage de la surface cutanée totale. Les valeurs calculées par

des observateurs peu expérimentés sont toujours surestimées, parfois de plus du double

de l’évaluation par des experts. Selon le pourcentage de surface corporelle atteint, on

parle de SSJ lorsqu’il est inférieur à 10%, syndrome de chevauchement lorsqu’il est

situé entre 10 et 30% et de NET lorsqu’il est supérieur à 30%. [8, 9,26]


40

Figure 7 : Signes cutanées de la NET. [46]


41

Figure 8 : Eruption maculo-papuleuse érythémateuse touchant un membre inférieur,

avec un début de décollement. [47]

2. Atteinte muqueuse

La nécrolyse épidermique toxique est aussi caractérisée par une atteinte de la mu-

queuse dans 85 à 95 % des cas.

L’atteinte des muqueuses débute en général par de douloureuses sensations de brûlure

des lèvres, de la conjonctive, et des organes génitaux (brulures mictionnelles). Cette

sensation est suivie d’un œdème, d’un érythème et l’apparition de bulles flasques .Ces

bulles rompent et s’étendent rapidement, devenant très douloureuses et laissant des lé-

sions hémorragiques recouvertes de pseudo-membranes blanc-grisâtres au niveau de ca-

vité oral. Cela entraine une hypersialorrhée et des difficultés d’alimentation.[48]

L’atteinte de la muqueuse génitale se manifeste souvent par des lésions douloureuses

au niveau du gland pénien, de la vulve et du vagin entrainant des brûlures mictionnelles,

une rétention urinaire et des synéchies[49]. Les lésions anales sont peu fréquentes.


42

a. Cas particulier de l’atteinte oculaire

Elle évolue en 2 phases. [50]

- Une phase aiguë, concomitante de l’atteinte cutanée, avec une conjonc-

tivite parfois érosive avec des sécrétions, de fausses membranes, et une ulcéra-

tion cornéenne. Des symblépharons peuvent apparaître précocement.

Figure 9 : Atteinte de la muqueuse conjonctivale et des paupières au cours

de la NET [47]

- La phase chronique survient après la guérison cutanée. Elle se caractérise

par une inflammation conjonctivale chronique avec kératite souvent très

symptomatique. La formation de symblépharons et le comblement des culs

de sacs conjonctivaux sont constants. Une kératinisation de la conjonctive et

du bord libre est fréquente, de même qu’un syndrome sec par instabilité

lacrymale qui est aggravé par une meibomite. Les lésions cornéennes à type

de kératite ponctuée et d’ulcération chronique pouvant se surinfecter sont favori-

sées par l’insuffisance limbique, le syndrome sec et le trichiasis.


43

Elles aboutissent souvent à des séquelles cornéennes opaques altérant fréquemment

la vision.

B. Atteinte systémique

La NET est un syndrome de détresse cutanée aigue associé à une altération de l’état

générale et à une fièvre forte fièvre et prolongée.

Respiratoire

L’atteinte respiratoire est la plus redoutable des manifestations systémiques. Présente

dans 25 % des cas, elle est caractérisée par une atteinte spécifique de l’épithélium res-

piratoire. En effet la biopsie des bronches de l’arbre respiratoire montre des érosions

et/ou un œdème pulmonaire lésionnel. Elle débute dans les 4 premiers jours de l’atteinte

cutanée et se traduit par une polypnée, une hypoxémie sévère. La radiographie du thorax

est initialement normale dans la plupart des cas, mais les radiographies successives mon-

trent le développement rapide d’un syndrome interstitiel évocateur d’œdème pulmonaire

de mauvais pronostic.

Une évaluation rapide de la saturation en oxygène du taux d’oxygénation doit être

réalisée. L’atteinte pulmonaire se manifeste par des difficultés à respirer, la toux, une

obstruction bronchique et une détresse respiratoire pouvant nécessiter une ventilation

mécanique. Une hypersécrétion bronchique, une atteinte laryngée, et une dyspnée sont

des signes d’alertes. [51]

Digestive

La nécrose de l’épithélium peut également atteindre le tube digestif provoquant incluant

une diarrhée, une distension abdominale et l’excrétion d’épithélium du côlon qui peu-

vent mener à une perforation intestinale.

L’endoscopie montre une muqueuse érythémateuse et congestive, des érosions et ulcé-

rations muqueuses ou parfois un aspect de colite pseudomembraneuse avec fausses mem-

branes. Cette atteinte digestive spécifique, de mauvais pronostic, est heureusement rare.[52]


44

Rénale

Une atteinte rénale est souvent observée au cours de la phase aigüe, et se manifeste

par une insuffisance rénale, une nécrose aigue du tube contourné proximal, une héma-

turie et une micro-albuminémie. Une anémie et une élévation modérée des transami-

nases sont fréquentes mais n’ont presque aucun impact sur le pronostic.[53]

Les troubles hématologiques

Les troubles hématologiques sont caractérisés par une anémie (qui est habituelle-

ment normochrome normocytaire); une lymphopénie (observée chez 90% des patients

est due à un épuisement passager des lymphocytes T-CD4+) ; une neutropénie (obser-

vée dans 30% de cas, et généralement associé à l'apparition d’un sepsis, qui est un signe

de mauvais pronostic) et une thrombopénie (moins fréquente qui se produit chez 15%

de patients).[21,54]

C. Les complications

En l’absence de complications, la régénération de l’épiderme est rapide, et se fait en 15

à 21 jours, la guérison des lésions muqueuses l’est par contre moins.

La complication la plus sérieuse, et souvent cause de décès, est l’infection. Retrou-

vée dans plus de 50% des cas fatals.

Les complications oculaires sont très fréquentes, et s'étendent d’une l'hyperémie con-

jonctivale douce à une conjonctivite purulente ou même parfois la fusion des paupières

et des globes oculaires (ankyloblépharon), menant à la cécité. Ces complications sont

induites par l'érosion et la desquamation de la conjonctive et par une fibrose. Quelques

cas de lésions cornéennes et du système lacrymal (atrophie de conduit lacrymal) ont été

décrits.[55]


45

1. Les complications liées à l’infection :

a. Les infections nosocomiales

Une infection nosocomiale est une infection qui n’est pas présente ou en incubation

lors de l’admission. Par convention, on admet qu’une infection survenant plus de 48

heures après l’admission, ou directement liée à un acte de soin (quelle que soit sa date

de survenue), est nosocomiale. [56]

b. Les facteurs favorisants chez le patient atteint de la NET :

La perte de la barrière cutanée.

L’épiderme nécrosé et les exsudats favorisent la prolifération de nombreux micro-

organismes (nosocomiaux notamment) susceptibles d’entraîner une infection systé-

mique, et ce d’autant plus qu’il existe une destruction de la barrière mécanique et des

altérations des mécanismes de défense normaux de l’hôte.

Les techniques de réanimation

• la ventilation artificielle par l’intermédiaire d’un tube endotrachéal court-circuite

les défenses de la sphère ORL ; cette technique nécessite souvent un coma thérapeutique

ou au moins une sédation qui s’apparente parfois à une anesthésie générale prolongée et

diminue, voire abolit les réflexes et la toux ;

• le sondage urinaire qui court-circuite le sphincter vésical et l’urètre ;

• les cathéters intravasculaires de toutes sortes qui permettent de surveiller et de nour-

rir le patient par voie veineuse et de lui administrer des médicaments.[56]

c. Les voies de contaminations :

Schématiquement, deux voies de contamination sont possibles :

la voie endogène


46

Elle est à l’origine de la majorité des infections hospitalières. Cela veut dire que

les sites normalement stériles sont contaminés puis colonisés par la flore dont est por-

teur le patient lui-même, à la faveur d’une rupture des barrières de défense telle qu’in-

diquée plus haut. Ainsi, il est quasiment impossible d’éviter la colonisation des voies

aériennes supérieures chez un patient à qui l’on a mis en place un tube endotrachéal

pour assurer une ventilation mécanique.

la voie exogène

Elle est associée à la colonisation, éventuellement suivie d’infection, du patient par

des bactéries extérieures, provenant d’autres malades ou de l’environnement (par

exemple : légionellose), transmises de manière indirecte (aérosols, manuportage, maté-

riels).

La contamination par voie exogène peut être en grande partie limitée par une bonne

observance de l’hygiène des mains, un entretien de l’environnement et des matériels

adéquats, et un personnel en nombre suffisant pour permettre un regroupement efficace

isolant les patients colonisés–infectés des autres malades, et l’affectation d’un personnel

dédié.[56]

d. Les sites d’infections et les germes responsables.

La prise en charge des patients atteints de NET dans un centre de grands brûlés, les

types d’infections nosocomiales seraient similaire.

Dans une étude réalisée par SIAH et al [57] sur les infections nosocomiales chez le brûlé,

le site cutané était majoritaire dans 81,3% des cas, suivi par le site sanguin 11,2% (bac-

tériémie ou sepsis), le site urinaire, 6.5% et le site pulmonaire 0.9%.

Le staphylocoque était le germe le plus fréquemment rencontré dans 33.3% dont 17

cas de staphylocoques dorés (59%), et 12 cas (41%) de staphylocoques coagulase néga-

tif (en majorité Staphylococcus epidermidis).


47

Il est suivi du Pseudomonas aeruginosa (19,6%).Escherichia coli était retrouvé

dans dix cas d'infections nosocomiales (9,3 %). Les autres bacilles à Gram négatif

représentaient (24,3%).

Une étude de cohorte rétrospective sur une période de 11 ans, et portant sur 179 pa-

tients atteints de NET et de SSJ a été réalisée en France à l’hôpital Henri Mondor.[58]

Le but était de décrire l’épidémiologie, des bactériémies chez les patients atteints de

NET et du SSJ, leurs facteurs de risques les valeurs prédictives des cultures cutanées.

Dans cette étude 26,8% des patients ont fait une bactériémie. Sur70 bactéries patho-

gènes isolées dans les hémocultures, le S. aureus était majoritaire 32,8% suivi de Pseu-

domonas aeruginosa 21,4 % et des entérobactéries 24,3%.(Tableau IV).


48

Tableau IV : répartition en nombre des germes retrouvés dans les hémocultures [58]

Staphylococcus aureus

S aureus Meti-Sensibles

S aureus Meti-résistants

Autres pathogènes gram-positif

Streptococcus spp

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium

Staphylocoques à coagulase négatif

Entérobactéries

Proteus mirabilis

Enterobacter cloacae

Enterobacter aerogenes

Serratia marcescens

Hafnia alvei

Morganella morganii

Klebsiella pneumoniae

Escherichia coli

Pseudomonas et autres pathogènes gram-négatif

Pseudomonas aeruginosa

Acinetobacter baumannii

Pseudomonas spp

TOTAL

23

12

11

11

4

4

1

2

17

2

2

4

4

1

1

2

1

18

15

2

1

70


49

e. Les facteurs de risques d’une bactériémie chez le patient atteint de la

NET :

Au cours de la même étude les variables présentes à l’admission et prédictives de la

bactériémie étaient :

un âge supérieur à 40 ans,

un taux de leucocytes supérieur à 10 000 éléments / mm3 et

un décollement cutané supérieur à 30%. [58]

L’identification du P. aeruginosa et du S. aureus résistant à la Méticilline sur les

cultures de peau était prédictive d’une bactériémie due aux mêmes microorganismes.

Cet état de fait n’a par contre pas été observé avec les entérobactéries.

En effet, un fort taux d’entérobactéries (n=17/70 soit 24,3%) était retrouvé dans les

hémocultures et suggère que ans cas de bactériémies ainsi que tous les autres dues aux

autres bactéries gram-positifs ont pour point de départ la flore digestive ou des voies

respiratoires chez les patients sous ventilation mécanique.

Une valeur prédictive négative faible était associée aux entérobactéries, ce qui veut

dire que lorsqu’elles sont isolées des hémocultures ces bactéries ne sont pas souvent

retrouvées dans les cultures de la peau. Ça renforce donc l’hypothèse selon laquelle la

translocation bactérienne au niveau digestif chez le patient atteint de la NET était la

principale source de bactériémies à entérobactéries.

En contraste, bien que les Pseudomonas soit aussi commensal au tube digestif, l’ex-

cellente valeur prédictive négative associée à la prédiction de bactériémie par les cul-

tures de la peau pour cette bactérie suggère que le point de départ de cette bactériémie

est cutanés comme chez le brûlé.

Enfin dans une autre étude, Halebian et al ont rapporté que parmi 11 des 18 dix

patients décédés, il a été retrouvé dans les hémocultures des pathogènes grams négatifs


50

dans 8 cas et des espèces de Candida dans 2. Ils ont effectué des examens post-mortem

chez 6 des patients décédés et ont trouvé des ulcérations gastro-intestinales chez 4

d'entre eux, avec principalement une complète dénudation de l’épithélium de l’œso-

phage et des ulcérations muqueuses focales dans l’iléon terminal et le côlon.

Ces résultats renforcent l’hypothèse de la translocation bactérienne digestive chez les

patients atteints de la NET.[58]

f. Conséquences : le choc septique.

Le choc septique est un sepsis grave associé à une hypotension résistante à une

expansion volémique apparemment bien conduite. Les patients, qui reçoivent des agents

inotropes positifs ou vasoconstricteurs, peuvent ne plus être hypotendus alors que les

signes d’hypoperfusion ou de dysfonction d’organe persistent. Ces patients doivent

toujours être considérés comme ayant un choc septique. L’évolution défavorable

d’un processus infectieux et/ou inflammatoire se traduit de plus en plus souvent

par une dysfonction progressive des différents organes, réalisant un syndrome

de défaillance multiviscérale.

Chez les patients atteints de la NET, l’hypovolémie provoquée par le choc septique ag-

grave l’hypovolémie causée par la maladie. La conséquence pourrait être un collapsus car-

dio-vasculaire, d’où l’intérêt de mesurer la Pression Veineuse Centrale et de surveiller la

diurèse.[59]

IV. Diagnostic et prise en charge

Le diagnostic n’est pas aisé et est souvent retardé à cause de non spécificité des pre-

miers symptômes et de la rareté de la maladie.

A. Diagnostic

Il est clinique, et peut être confirmé par l’examen anatomopathologique d’une biopsie

cutanée. Il n’y a pas d’anomalie biologique spécifique


51

1. Clinique

Devant une éruption cutanée vue précocement, qui pourrait sembler banale, les signes

d'alarme sont : intensité des douleurs, importance de la fièvre, atteinte muqueuse sur plu-

sieurs sites, vésicules cutanées, couleur originale des lésions (violacées, presque purpu-

riques).

Il n’y a pas de critères diagnostiques validés. Les plus couramment utilisés sont :

• éruption diffuse de macules centrées par des bulles ;

• érosions muqueuses touchant au moins deux sites ;

• décollements cutanés superficiels en lambeaux, positivité du signe de Nikolsky ;

• épiderme « nécrosé » sur toute son épaisseur en histologie, immunofluorescence di-

recte négative.

L’absence d’un de ces critères diminue fortement (sans l’exclure totalement) la proba-

bilité du diagnostic.[60]

2. Examen anatomopathologique

Une biopsie cutanée avec examen histopathologique et réalisation d'une immunofluo-

rescence directe sont indispensables pour confirmer le diagnostic et surtout pour écarter

avec certitude d'autres maladies bulleuses dont la présentation clinique peut être voisine.

L'association à une histologie cutanée suggestive, (nécrose de l’épiderme sur toute sa

hauteur) est nécessaire pour un diagnostic certain.


52

Figure 10 : Histologie montrant une séparation entre de derme et l’épiderme au ni-

veau de la jonction dermo-épidermique (A) et un léger infiltrat lymphocytaire(B), carac-

téristiques de la NET. [61]

3. Diagnostics différentiels

Différentes dermatoses entrent dans le diagnostic différentiel de la NET.

Toutes les maladies auto-immunes bulleuses, comme le pemphigus, le pemphigoïde et

la dermatose bulleuse à IgA linéaire, sont toutes induites par les médicaments, hormis le

pemphigus paranéoplasique. Elles montrent une immunofluorescence directe positive.


53

Le syndrome staphylococcique de l’enfant ébouillanté(SSEE) est aussi un diagnostic

différentiel de la NET chez l’enfant de moins de 5ans et chez l’adulte immunodéprimé.

Par ailleurs la NET peut avoir des aspects de la maladie du greffon contre l’hôte.

Dans la NET, le SSEE ainsi que dans la maladie de greffon contre l'hôte aiguë (GvHD),

les immunofluorescences directes sont négatives. [62]


54

Figure 11 : Diagramme des diagnostics différentiels de la NET. [62]


55

B. Prise en charge

La NET est une urgence dermatologique. Par conséquent, un diagnostic rapide, l’arrêt

du ou des médicaments suspectés et un transfert rapide vers un centre spécialisé ou dans

un centre de grands brûlés pour une prise en charge adéquate sont les mesures pouvant

réduire le risque de fatalité.

En effet, une étude multicentrique menée aux États-Unis dans 15 unités régionales

des brûlés et ayant inclus 199 patients hospitalisés, a montré que le taux de survie était

significativement plus élevé chez les patients hospitalisés dans une unité pour les brûlés

dans les 7 jours suivant le début des signes de la NET par rapport aux patients admis

après 7 jours. [63]

1. L'éviction médicamenteuse

L’étape première et indispensable du traitement est l’interruption la plus précoce-

ment possible du ou des médicament(s) pouvant(s) être incriminé(s).

L’historique de la prise des médicaments au cours des 2 derniers mois pour détermi-

ner le jour de l'index, qui est défini comme étant la date d'apparition des symptômes liés

à la maladie ou des signes ayant évolué progressé à moins de 3 jours.

Le médicament suspect devrait être stoppé dès que possible après l’établissement la

chronologie précise de prise de chaque médicament .Habituellement, on maintient les

médicaments essentiels d’utilisation à long terme et on arrête tous les médicaments qui

ne sont pas essentiels. L’arrêt du médicament responsable permet de stopper l’évolution

de la maladie et de minimiser les séquelles. La réexposition au médicament causal com-

porte un risque de complications graves et doit être évitée. [64]

Un algorithme pour l'évaluation des médicaments causalité des nécrolyse épider-

mique (ALDEN), a été spécialement développé pour cette maladie. Dans les guides de

prise en charge de la NET de la Haute Autorité de la Santé, il est systématiquement

utilisé pour déterminer l’imputabilité de chaque médicament suspecté.[3, 60,65]


56

2. La mise en condition

a. L’isolement et le réchauffement

Les études chez le brûlé ont montré qu’à température ambiante, la dépense énergé-

tique du patient dépassait de 40% le métabolisme basal lorsqu’il y a une perte cutanée

de 10 % de surface et de 120 % lorsque la perte atteint 80% de surface. La même dys-

fonction au niveau de la thermo régulation est observée chez le patient atteint de la NET.

[66]

En réponse à perte de la barrière cutanée dont le rôle dans la thermorégulation est

altéré, l’organisme se met dans un état hyper métabolique. Il est essentiel pour maintenir

cet état de mettre en place des mesures de réchauffement. L’élévation de la température

extérieure à 30-32°C, les bains chauds, les lampes infra rouges et l’alitement sur un lit

fluidisé permettent d’assurer cela. La nécessité de ces mesures réchauffement justifie

aussi la prise en charge dans un service des brûlés.[67]


57

Figure 12 : Salle à température et pression réglables, et équipée d’un lit fluidisé. [68]

b. Protection des voies respiratoires

A l’admission, les symptômes d’atteinte respiratoire ou d’une hypoxémie doivent être

recherchés par bronchoscopie. Une prise en charge immédiate et adéquate doit être discu-

tée et mise en place.

La décision d'intuber et de ventiler est faite sur la base du degré d'atteinte de la mu-

queuse des voies respiratoires supérieures, du risque potentiel d'obstruction des voies

respiratoires, de la gravité de la détresse respiratoire, et des exigences de l'analgésie et

la sédation prévus.[66]

3. La réhydratation

La réanimation des patients atteint de NET repose sur les mêmes principes que

celle des brûlés. [67]


58

En raison de l’absence de lésions vasculaires du derme, la constitution d’un « troi-

sième secteur » est exceptionnelle et les besoins hydro électrolytiques sont de l’ordre

de 60-70 % de ceux qui sont recommandés chez les brûlés ceci en fonction du poids

corporel et de la surface décollée.

Dans les premières 24 heures, le protocole de « remplissage » est de 2 ml /Kg /% de

la surface cutanée atteinte composé surtout de solution d’électrolytes. Les solutions

d’albumine humaine sont moins utilisées, leur bénéfice non démontré et leur innocuité

controversée.

Au-delà des 24 premières heures la réhydratation est adaptée au bilan des pertes

insensibles et à la diurèse. Des apports quotidiens de 5 à 7 litres avec 10 à 20 g de NaCl

sont courants.

La précocité du remplissage est un déterminant majeur du pronostic. Tout retard du

début de remplissage aggrave incontestablement le pronostic des patients en favo-

risant la survenue de défaillances d’organes.[69]

Compte tenu de la cinétique extrêmement rapide des pertes hydro électrolytiques,

la majeure partie survient au cours des premières heures. Le maintien d’un statut vo-

lémique le plus proche possible de la normale doit être de ce fait, une priorité absolue à

la prise en charge pré-hospitalière.[70]

Plusieurs formules ont été proposées pour tenter d’évaluer de façon plus précise les

besoins volémiques en fonction du contexte (tableau).


59

Tableau V : Formules de remplissage des premières 24 heures. [69]

REANIMATION A BASE DE CRISTALLOÏDES

Formule de Par-

kland

4 ml/kg / % de surface cutanée atteinte de Ringer lactate chez le

brûlé.

Mais réadapté à 2 ml/kg / % de surface cutanée atteinte chez le

patient atteint de la NET d’après l’étude de Shiga et Cartotto

Formule de

Brooke

2 ml/kg / % de surface cutanée atteinte de Ringer lactate.

REANIMATION INCLUANT DES COLLOÏDES

Formule

d’Evans

1 ml/kg par % de surface cutanée atteinte de NaCl à

0,9 %

1 ml/kg par % de surface cutanée atteinte de col-

loïde

2 000 ml/j de sérum glucosé à 5 %

Formule de

Brooke

1,5 ml/kg par % de surface cutanée atteinte de Ringer

lactate

0,5 ml/kg par % de surface cutanée atteinte de col-

loïde

2 000 ml/j de glucosé à 5 %

La formule la plus utilisée, et celle recommandée par la Société française

d’étude et de traitement des brûlures, est celle dite de Baxter du Parkland Hospital.


60

Elle utilise exclusivement une solution cristalloïde et apporte 2 ml.kg–1 par % de

surface cutanée atteinte au cours des huit premières heures. La même quantité est per-

fusée sur les 16 heures suivantes. [71]

Les deux principaux paramètres à surveiller pour conduire le remplissage sont la

diurèse et la pression artérielle. Le chiffre optimal de diurèse horaire est habituellement

fixé entre 0,5 et 1 ml.kg–1.h–1, bien qu’il n’existe actuellement aucune étude clinique

ayant permis de déterminer le débit urinaire correspondant à une perfusion tissulaire

adaptée.

Plusieurs auteurs ont montré que les volumes administrés dépassaient souvent ceux

prédits par la formule de Baxter (Parkland Hospital). Une réanimation volémique guidée

par la surveillance hémodynamique invasive (pressions de remplissage, mesure du

transport en oxygène mesure du volume sanguin intra thoracique) conduit le plus sou-

vent à des volumes perfusés très supérieurs à ceux théoriques prédits par la for-

mule.[12,71]

Le choix de sa solution de remplissage : colloïdes ou cristalloïdes ?

Il y a un débat sur le choix de la solution de remplissage :

Les colloïdes sont fréquemment introduits, dans des proportions et délais variables

(le plus souvent après la 8ième heure), dans les différentes formules de remplissage.

Ils permettent une augmentation de la pression oncotique et une réduction des vo-

lumes administrés. Cet aspect du problème est important puisque l’œdème formé, no-

tamment dans les tissus sains, est également réduit.

Parmi les colloïdes, la place de l’albumine a récemment été remise en question par

plusieurs méta-analyses, les conclusions n’ont pas permis de recommander son utilisa-

tion comme soluté de remplissage, mais la toxicité des colloïdes artificiels ainsi que leur

dose maximale utilisable peuvent représenter une limite et obliger à recourir à l’albu-

mine, notamment chez les patients les plus graves.


61

L’albumine, à côté de son rôle dans l’expansion volémique, présente des propriétés

de transport, un effet modulateur de l’intensité de l’agression oxydative ainsi que de

l’inflammation qui présentent un intérêt certain chez les sujets ayant une atteinte grave.

L’utilisation de la formule d’Evans semble donc la plus appropriée après la 8e heure.

Et l’apport est habituellement poursuivi pendant 48 h, puis au-delà en fonction des va-

leurs de l’albuminémie.

En somme, la stratégie thérapeutique ne doit se référer initialement qu’à une formule

bien précise. L'adaptation de la vitesse de perfusion aux critères cliniques retenus doit

permettre un apport régulier, visant à modérer la constitution des œdèmes. La prise de

poids concomitante détermine l'objectif thérapeutique qui grâce à la négativité du bilan

hydrique au-delà du troisième jour doit conduire à la résorption des œdèmes au huitième

jour d'évolution.[70]

4. Les apports nutritionnels

Les apports nutritionnels constituent une grande part dans la prise en charge du syn-

drome de Lyell. La nutrition artificielle a pour but de limiter les défaillances viscérales

et de diminuer la morbidité et la mortalité en modulant la réponse inflammatoire et im-

munitaire, et en limitant le stress.

La nécrolyse épidermique toxique présente un défi pour les diététiciens pour plusieurs

raisons :

-Les besoins énergétiques sont élevés en raison des pertes exsudatives, de la réponse

hyper métabolique associée et du sepsis.

-La muqueuse gastro-intestinale tant atteinte dans 20% des cas, les ulcérations oro-

pharyngées et la douleur entraînent des difficultés d’alimentation et de la mise en place

d’une sonde gastrique.


62

Comme chez le brûlé, les besoins nutritionnels chez le patient atteint d’un syndrome

de Lyell dépendent du pourcentage de la surface cutanée atteinte. Des apports nutrition-

nels, hypercaloriques et hyper protidiques sont préconisés pour compenser les pertes

protéiques et favoriser la cicatrisation.

Ces apports reposent essentiellement sur une alimentation entérale continue, sous

faible débit et par sonde gastrique siliconée vérifiée radiologiquement.

En raison des risques d’inhalation bronchique du contenu gastrique, une surveil-

lance du résidu gastrique doit être systématique. Un résidu supérieur à 50 ml doit faire

suspendre temporairement l’alimentation entérale.[72]

a. Choix de la voie de nutrition

La nutrition entérale (NE) a certains avantages sur la nutrition parentérale : elle di-

minue les complications septiques, améliore l’immunité digestive, prévient la survenue

de défaillances viscérales, concoure au maintien de la motilité digestive et diminue les

translocations bactériennes.[66, 67,73]

Si la prise alimentaire est impossible, on met en place d’une sonde nasogastrique.

Cependant, une NE précoce pourrait être un facteur d’ischémie intestinale. Elle en-

gendre une augmentation de la demande en oxygène qui pourrait ne pas toujours être

satisfaite chez un malade choqué ; plus l’agression est sévère, plus les patients sont dif-

ficiles à nourrir par voie entérale, les liquides de réanimation entrainent des

œdèmes généralisés qui touchent aussi le territoire splanchnique compromettant

l’utilisation du tube digestif pour la nutrition.

Ces changements rendent l’absorption digestive des nutriments imprévisible. Le tran-

sit est initialement ralenti et, à l’opposé, la diarrhée est une complication fréquemment

décrite, quoique survenant plus tardivement.


63

Il peut aussi survenir un Iléus ou une constipation potentiellement graves: l’usage

d’émollients et de laxatifs ainsi que de solutions nutritives enrichies en fibres font

partie des mesures les plus courantes de prévention de la constipation.

Malgré les restrictions mentionnées ci-dessus, il est préférable d’opter pour une

nutrition entérale et ce plus précocement afin de limiter la réaction inflammatoire, de

maintenir la motilité digestive et de prévenir l’infection liée aux translocations bacté-

riennes.[69]

b. Besoins en énergie et macronutriments

L’objectif du support nutritionnel est double : répondre à la demande en nutriments

et soutenir la cicatrisation et les défenses immunitaires.

Le premier objectif fait l’objet de consensus en ce qui concerne l’administration

d’énergie et de protéines. Pour le second, certains nutriments administrés n’ont pas

seulement une fonction nutritionnelle mais exercent aussi des effets pharmacologiques.

La recommandation actuelle pour l’évaluation des besoins énergétiques dans la NET

est l’utilisation des mêmes formules employées pour la gestion nutritionnelle des brû-

lures graves.

On peut évaluer les besoins en énergie en utilisant une formule prédictive ou en me-

surant la dépense énergétique par calorimétrie indirecte.

En pratique, compte tenu de l’imprécision des formules historiques, des mesures ca-

lorimétriques répétées peuvent être utilisées au cours du séjour.

L’équation d'Harris et Benedict est un exemple de formule utilisée chez le

brulé pour prédire les besoins énergétiques :


64

Équation d’Harris & Benedict :

DET = MB × facteur activité × facteur stress *

Avec :

DET = dépense d’énergie totale

MB = métabolisme basal estimé = dépense énergétique de repos :

Homme : MB = 66,47 + (13,75 × poids) + (5,0 × taille**) – (6,76

× âge)

Femme : MB = 655,1 + (9,56 × poids) + (1,85 × taille**) – (4,68

× âge)

*brûlé grave : 1,4-1,8 ** Taille en cm.

Les besoins en glucides

Le glucose est un substrat énergétique de choix : son effet d’épargne azoté est

supérieur à celui des acides gras. Toutefois, un excès de glucose conduit à une surpro-

duction de CO2, proportionnelle aux apports, qui peut, dans des cas d’insuffisance

respiratoire, compromettre le sevrage de la ventilation artificielle.

La limite d’administration des glucides est classiquement de 5 mg.kg–1.min–1. La

stéatose hépatique a surtout été observée chez des patients hyper-alimentés par voie

parentérale.

Les besoins en lipides


65

Il n’existe pas de consensus quant à la proportion glucides/ lipides à adopter au sein

du support nutritionnel. L’apport minimum en acide linoléique pour la prévention de

carences en acides gras est de 4 % des calories totales.

L’administration de solutions nutritives pauvres en graisses (15-20 % des calories

totales) est bénéfique car diminue significativement l’incidence des pneumonies et rac-

courcit la durée du séjour hospitalier.

Une solution relativement pauvre en lipides versus une solution riche en graisse limite

la perméabilité intestinale, suggérant une meilleure préservation de la barrière intesti-

nale.

Les données de la littérature suggèrent de ne pas dépasser 20 % des calories

sous forme de lipides.

Les besoins en protéines et en acides aminés

L’absence de support nutritionnel entraîne une perte quotidienne de 200 à 300

g de protéines. Cette situation entraînerait la mort du patient par cachexie en 2 à 3 se-

maines, car les mécanismes de régulation existant au cours du jeûne ne se mettent

pas en place. Les données chez l’adulte sont rares, mais des essais cliniques suggèrent

que leurs besoins en protéines se situent entre 1,5 et 2,5 g/kg/jour (soit, 20 à 25 %

des calories).

c. Besoins en micronutriments (oligoéléments et vitamines) :

Des déficits en Cuivre (Cu), en Fer (Fe), en Sélénium (Se), en Zinc (Zn), en

Manganèse (Mn) et en vitamines A, B et E ont été décrits de manière répétée. Ils sont

proportionnels à la sévérité de l’atteinte cutanée et sont associés à des problèmes

de cicatrisation ainsi qu’aux complications infectieuses.

La réponse inflammatoire s’accompagne d’une redistribution des micronutri-

ments, on observe un déplacement du zinc (Zn) de ses réserves (muscle, peau, os)


66

vers les tissus où la prolifération cellulaire et la synthèse protéique sont intenses,

en particulier le thymus, la moelle osseuse et le foie.

Les concentrations sériques en Zn diminuent à 12 h en miroir des concentrations

hépatiques, Les conséquences sont une baisse des concentrations sériques de plusieurs

éléments traces (Fe, Se, Zn) ainsi que de leurs protéines vectrices, alors que celles

cuivre (Cu) et du manganèse (Mn) augmentent, aboutissant à un déséquilibre des an-

tioxydants circulants.

Les concentrations plasmatiques en micronutriments sont abaissées au-delà de ce que

provoque une réponse inflammatoire intense : ceci s’explique en grande partie par

les pertes exsudatives de Cu, de Se et de Zn pendant la première semaine suivant, mais

aussi par les fuites urinaires.

Le déficit en Cu est particulier: ses concentrations plasmatiques restent très

basses pendant plusieurs semaines, de manière proportionnelle à l’atteinte cutanée. Il

peut être sévère au point de causer des arythmies fatales. On estime la perte cutanée en

cuivre par semaine à 20 à 40% du cuivre corporel total.

Un autre élément affecté par la condition est la vitamine C.

Son statut est rapidement altéré avec des concentrations plasmatiques souvent infé-

rieures à 50 % de la normale. D’où l’intérêt d’une supplémentation en microéléments et

en complexes vitaminiques.[69,70]

5. Contrôle de la douleur

Les lésions cutanées, de même que l’atteinte des muqueuses provoquées par la NET

imposent une condition de douleur intense. Ainsi, il est opportun de faire une évaluation

systématique de la douleur à l’aide d’une échelle numérique toutes les 4 heures.


67

Cette évaluation permet au clinicien, d’initier le traitement antalgique adapté à l’in-

tensité de la symptomatologie.

L’évaluation est également réalisée lors des mobilisations, et de la réalisation des

bains afin de pouvoir adapter l’effet antalgique. Si l’intensité de la douleur est inférieure

à 4, un traitement antalgique de niveau 1, voire 2 (hormis les AINS) est administré de

façon régulière toutes les 6 à 8 heures.

Toute douleur de fond supérieure ou égale à 4 justifie l’initiation d’un traitement

morphinique par voie intraveineuse à la seringue électrique après titration et surveil-

lance régulière des constantes (dont la fréquence respiratoire), de l’échelle de sédation

de la douleur et de la survenue de nausées et vomissements.

Cette évaluation est répétée toutes les 4 heures avec une réadaptation de la posologie

par des bolus IV de 1 mg/10 kg toutes les 4 heures puis, si besoin, augmentation de la

posologie globale de morphine/24 heures.

Les patients non intubés nécessiteront des analgésiques opiacés. Les patients ventilé

auront besoin d'une sédation avec de la morphine et du midazolam. Les changements de

pansements nécessitent une analgésie supplémentaire avec par exemple la kétamine, le

propofol, ou le remifentanil. [74]

6. Les soins locaux

a. Les soins cutanés

Les soins locaux cutanés sont d’une très grande importance dans la prise en charge

de la NET et leur réussite a un impact sur la mortalité et la morbidité.

Certains auteurs suggèrent une approche conservatrice basée sur la percée des bulles

et le replacement de l’épiderme décollé. D’autres à l’inverse préconisent le débride-

ment chirurgical (parage).

Dans tous les cas, les zones érodées doivent être couvertes d’un pansement. Le pan-

sement idéal doit réunir les caractéristiques suivantes :


68

protéger la plaie,

créer et conserver l’environnement physiologique local pour une meilleure

épithélialisation,

permettre de libres mouvements,

être perméable à la vapeur d’eau pour éviter la macération des lésions, et

être confortable, facile à mettre en place, non toxique et non adhésif.[75]

Parmi les agents topiques utilisés pour éviter l’infection, les crèmes à sulfadiazine

argentiques viennent en tête, mais elles ne peuvent être utilisées que chez les patients

n’ayant aucun antécédent d’hypersensibilité aux sulfamides. Certains chercheurs dé-

conseillent leur utilisation. En outre leurs utilisation nécessitent un changement régu-

liers des vêtements qui non seulement sont douloureux mais augmentent le risque de

perte épidermiques.[76]

Dans la littérature, plusieurs pansements ont été proposés. On a :

Les produits biologiques :

Ils ont montré leur efficacité mais sont difficiles à trouver. On cite les allogreffes

cadavériques, les xénogreffes, les feuillets d’épidermes allogéniques ou autologues hu-

mains issus de cultures.

Les greffes cadavériques peuvent exposer le patient aux infections.

Pour éviter ces désagréments des substituts cutanés synthétiques

ont été proposé.

On cite le Biobrane TM qui est une membrane synthétique bi-laminaire. Dans un

essai, une protection précoce des plaies par le Biobrane a donné de meilleurs résultats

par rapport aux mesures de prise en charge conventionnelles.


69

Parmi les avantages des substituts cutanés synthétiques, on a une réduction de la

douleur, de la perte protéique et de l’inflammation, une cicatrisation rapide et une mo-

bilisation facile du patient. Toutefois la mortalité n’a pas été réduite dans le groupe

traité par la Biobrane.[77]

D’autres auteurs ont proposé des revêtements cutanés adsorbants. Dans cette caté-

gorie, on retrouve les alginates, les hydrofibres, les biofilms à microfibres cellulo-

siques, et des produits à base de copolymères synthétiques

Enfin, l’utilisation de revêtements enduits d’argent nanocristallin a été proposée.

Ces derniers ont un effet antimicrobien et anti inflammatoire. [12,78]

Afin de respecter au maximum l’épiderme potentiellement décollable des zones d’ap-

pui et d’améliorer le confort du patient, des plaques de pansements hydro cellulaires

sont appliquées sur la face postérieure du tronc et sur les fesses toutes les 24 heures. Les

bénéfices sont un effet antalgique, l’absorption des sérosités, l’absence d’adhérence et

de décollement supplémentaire secondaire au changement du pansement.

b. Les soins muqueux [73,78]

Des soins locaux muqueux sont effectués de façon systématique plusieurs fois par

jour tant au niveau oculaire que buccal et génital.

Les soins oculaires

A ce stade, il n’existe pas de traitement spécifique, ni général ni local. La corticothé-

rapie locale n’a pas montré d’effets bénéfiques mais reste discutée. Le traitement symp-

tomatique vise à protéger la cornée et à maintenir l’équilibre et l’hydratation de la sur-

face oculaire pour minimiser les atteintes ultérieures.

Les soins locaux intensifs sont nécessaires. Ils sont pratiqués toutes les heures et con-

sistent en l’instillation de collyres mouillants et désinfectants.


70

Un débridement conjonctival quotidien, réalisé par un ophtalmologiste avec des bâ-

tonnets en verre ou en mousse, permet de lever les adhérences fibreuses entre les con-

jonctives tarsales et bulbaires et d’éviter ainsi la constitution de symblépharons. Il per-

met aussi de diminuer l’effet abrasif occasionné par la présence de fausses membranes

à la face interne des paupières sur la cornée.

Récemment, par analogie aux brûlures oculaires, la greffe de membrane amniotique

a été rapportée avec des résultats encourageants sur des cas isolés.

Les soins buccaux

Pour les soins de bouche, l’utilisation régulière de lidocaïne gel mais surtout de bain

de bouche à la morphine permettent d’améliorer les douleurs muqueuses souvent très

intenses. L'application de lidocaïne gel se fait 3 fois par jour.

Les soins à base de bains de bouche seront effectués toutes les 4 heures avec un mé-

lange bicarbonate 1,4 % (2/3) / solution pour bain de bouche Chlorhexidine, chlorobu-

tanol (1/3).

Les soins génitaux

La mise en place systématique d’une sonde urinaire si lésions extensives associées à

des brûlures mictionnelles. L'application d'un émollient (vaseline) localement au moins

2 fois par jour. Prévenir le risque de synéchies et rompre les synéchies débutantes sous

anesthésique local si besoin.

7. La prévention des infections [26]

La peau décollée constitue une immense porte d'entrée et la prévention de l'infection

est fondée sur l'application des mesures d'asepsie très strictes telles que :

- l'isolement du malade afin de diminuer le risque de contamination croisée ;

- l'asepsie stricte du personnel soignant avec port de casaques, de gants stériles, de

calots, de bavettes et de cache-sabots


71

Les soins locaux consistent en l'usage des topiques antiseptiques et l'excision précoce

de nécroses et la couverture biologique des lésions cutanées.

a. La surveillance de la contamination

La surveillance de la contamination bactérienne passe avant tout par une surveillance

clinique rigoureuse de :

- la température,

- la tension artérielle,

- la fréquence cardiaque,

-la fréquence respiratoire,

- la diurèse,

- l'état de conscience.

Et aussi une surveillance biologique par la mesure de la protéine C réactive (CRP),

du taux des globules blancs, des prélèvements bactériologiques cutanés, urinaires, aspi-

rations bronchiques et hémocultures qui doivent être pratiquées devant toute anomalie

clinique (dyspnée, intolérance digestive, intolérance glucidique, instabilité hémodyna-

mique, oligurie).

Des cultures de sang, de peau, d’urine et d’expectorations devraient être effectuées 3

fois par semaine afin de détecter une infection éventuelle. Toute infection devrait être

traitée rapidement et de façon appropriée.

L'utilisation de pansement enduit d’argent nanocristallin peuvent réduire risque. Des

prélèvements pour les cultures de surveillance doivent être effectués à chaque change-

ment de pansements.

Une fièvre persistante est fréquente chez les patients atteints de la NET, mais ne

traduit pas toujours la présence d'une infection.


72

Les indices suivants peuvent être utilisés pour faciliter la prise de décision

L’apparition d’une fièvre (> 38 ° C, alors le patient était auparavant apy-

rétique)

Une Fièvre > 39ºC

Une hypothermie (<36.5ºC)

Surtout lorsque l’un d’entre eux est associés à l’un des évènements suivants :

l’apparition d'une tachycardie (> 110 battements par minute)

apparition d’une tachypnée (> 25 cycles par minute); ou nécessité crois-

sante en oxygène

l’apparition d’une thrombopénie (<100 x 109 plaquettes par litre)

l’apparition d’une hyperglycémie

la survenue d’une diarrhée

l’incapacité soudaine d’absorption alimentaire par voie entérale

Les antibactériens ne doivent être prescrits qu’n en présence d'une infection suspectée

ou avérée et sur les conseils d’un microbiologiste.

Dans les cas où une septicémie, est suspectée, un changement complet des panse-

ments doit être effectué. [79]

b. La balnéothérapie

Un bain antiseptique (eau stérile + solution de Chlorhexidine 1/5000) réalisé au quo-

tidien permet la chute des croûtes et limite le risque de surinfection à point de départ

cutané.

Si le bain n'est pas possible, la solution est pulvérisée deux à trois fois / jour. Une

administration intraveineuse pulsée de morphine (0,1 mg / 10 kg) est recommandés 30


73

minutes avant le bain et / ou associée à un mélange équimolaire l'oxygène et du mo-

noxyde d'azote (MEOPA) de préférence au cours de le bain. La température de l'eau

est systématiquement contrôlée, (entre 37 et 39° C).

L’application en couche épaisse d'un émollient (vaseline) est réalisée quotidienne-

ment après le bain sur l’ensemble des téguments. [67,73]

Figure 13 : Baignoire thérapeutique. [80]

8. Autres

Comme dans d’autres situations de soins intensifs, le patient atteint de la NET coure

un risque de développer un l’ulcère gastrique ou duodénal liés au stress et, si il est im-

mobile, un risque de thrombose veineuse.

La protection gastrique avec un inhibiteur de pompe de proton est donc

recommandée, dans la minorité des cas dans lesquels la nutrition entérale ne peut

être établie.

De même un traitement prophylactique anticoagulant avec de l’héparine

de bas poids moléculaire est nécessaire, sauf si contre-indiqué.


74

L’anémie et la leucopénie sont des complications fréquentes de la phase

aiguë de la NET. Une neutropénie augmentera le risque de septicémie mortelle et

donc l’administration de G-CSF recombinant humain a été utilisée pour lutter

contre les complications infectieuses.

La G-CSF aurait par ailleurs dans la NET un effet immuno modulateur et améliorerait

la réépithélialisation.[81]

9. Les traitements spécifiques

Plusieurs traitements ont été proposés sur la base des mécanismes physiopathologiques

de la NET.

a. La corticothérapie générale

Il y a des controverses considérables à propos de l’utilisation de corticostéroïdes dans

le traitement du SSJ et la NET.

Ils n’auraient pas d'effet sur l'évolution de la maladie mais aggraveraient par contre

le pronostic en favorisant la survenue des complications infectieuses et en retardant la

cicatrisation.[82]

Mais elles restent encore largement le traitement le plus utilisé d’après un sondage

réalisé chez 50 experts de plus de 20 pays du monde.


75

Figure 14 : Résultats du sondage sur le traitement de la NET et du SSJ. [83]

Un des protocoles suggérés est une administration pulsée par voie intraveineuse de

dexaméthasone à raison de 1,5 mg/kg (donnée pour 30 à 60 min) pendant trois jours

consécutifs.[84]

b. Les immunoglobulines intraveineuses

L’étude EuroSCAR incluant 281 patients a évalué le traitement par la corticothérapie

et par les immunoglobulines intraveineuses, seuls ou en association, par rapport au trai-

tement symptomatique, et a montré que les immunoglobulines intraveineuses et la cor-

ticothérapie n’ont aucun effet significatif sur la mortalité en comparaison avec le

traitement symptomatique.[85]

Tableau VI : Tableau récapitulatif des différents traitements proposés contre la

NET.[12, 26,86]

Traitement Mécanisme Commentaire


76

Corticothérapie Leur effet immunosup-

presseur

Risque d’infection et

suspicion du risque de cau-

ser la NET, divergence de

résultats chez les patients.

Thalidomide Anti TNF-α La mortalité lors d’une

étude, comparée à un pla-

cebo a augmenté.

Infliximab* Anti-corps monoclonal

anti TNF-α

Etanercept (Embrel*) Anti TNF-α par inhibi-

tion de la fixation du TNF

au niveau de ses récepteurs

à la surface des cellules

Essais cliniques en

cours pour le traitement de

la NET. Résultats promet-

teur

Immunoglobulines in-

traveineuses

Mécanisme lié au Fas

par blocage des récepteurs

du Fas à la surface des cel-

lules

Doutes sur l’importance

de l’implication de sys-

tème Fas/Fas dans l’apop-

tose,

Plasmaphérèse Elimination de cyto-

kines proinflammatoires

et/ou des médicaments ou

métabolites actifs.

Résultats controversés

et traitement jugé trop cou-

teux dans la PEC de la

NET alors que son effet sur


77

la mortalité n’est pas

prouvé.

Combinaison plasmaphérèse-immunoglobulines intraveineuses, ou bolus cor-

ticothérapie-ciclosporine.

c. Les Inhibiteurs du TNF :

Le Traitement avec les médicaments anti-TNF semble être très prometteur dans la

prise charge de la NET/SSJ. Dans une étude récente chez dix patients il a été administré

en une seule injection sous-cutanée, 50 mg d’étanercept (EMBREL*). Tous les pa-

tients ont répondu rapidement au traitement, atteignant une réépithélialisation complète,

sans complications ni d’effets secondaires. En outre, les résultats préliminaires d’un es-

sai prospectif, randomisé, actuellement en cours à Taïwan, en comparant étanercept et

corticostéroïdes systémiques chez les patients, ont montré que la durée moyenne d’at-

teinte d’un détachement maximal de la peau ainsi que sa guérison complète était plus

courte dans le groupe de l’étanercept.

Des études in vitro ont révélé que l’étanercept, les corticostéroïdes et la thalidomide

diminuaient significativement l’expression de la granulysine par les cellules contenues

dans les bulles. L’Étanercept contrairement à la thalidomide n’augmente pas l’effet cy-

totoxique sur les kératinocytes.[86]

d. La Cyclosporine

Dans un essai de phase II type étude ouverte(open Label) en vue de déterminer l’ef-

ficacité et les possibles avantages de la cyclosporine dans le traitement de la NET, le

taux de mortalité et la progression du détachement se trouvaient diminués chez l’adulte

à une posologie de : 3mg/kg/jour pendant 10 jours. [87,88]


78

C. Pronostic

Il s’agit d’une maladie très grave, avec un pronostic vital mis en jeu à la phase aiguë.

Globalement, la mortalité est de 20 à 30 % pendant l’hospitalisation. Le grand âge,

la présence de tares préalables (diabète, insuffisance rénale), ainsi qu’une grande éten-

due de décollement cutané ou l’apparition d’une neutropénie constituent des facteurs de

mauvais pronostic.

Les causes de décès les plus fréquentes sont une septicémie et une défaillance multi

viscérale ; les autres causes de décès étant une embolie pulmonaire, un SDRA,

une insuffisance cardiaque et rénale. [81]

Afin d’estimer le pronostic avec le plus de précision , une évaluation par

l’échelle SCORTEN a été proposée par Bastuji-Garin et al.[89] Cette échelle permet

d’établir un score de sévérité spécifique de la maladie et est un indicateur relativement

précis de la mortalité.

Le SCORTEN comporte 7 items qui évaluent des facteurs de risque indépendants et

comportent à la fois des paramètres clinico-biologiques et des facteurs pronostiques

connus tels que l’âge et la surface corporelle atteinte . Chacun des items apporte un

point au score s’il est positif, zéro s’il est négatif. Un score inférieur à 2 indique un

pronostic favorable et au-dessus.

Tableau VII : Les grades de sévérité selon le SCORTEN. [89]

Paramètres clinico-biologiques Score par item SCORTEN

(total)

Risque de morta-

lité estimé

Age ≥ 40ans

Cancer, Hémopathies Oui

Décollement cutané ≥ 10%

1

1

1

0-1

2

3

3%

12%

35%


79

Pouls ≥ 120/min

Bicarbonates < 20 mmol/l

Urémie > 10 mmol/l

Glycémie > 14 mmol/ l

1

1

1

1

4

>5

58%

90%

D. Séquelles

Les séquelles les plus fréquentes sont oculaires les patients qui survivent à la phase

aiguë de la NET sont également à risque pour une multitude de séquelles (tableau), allant

de la cicatrisation de la peau et Naevius mélanocytaires éruptive à la sténose vulvovagi-

nale et la dyspareunie (Douleur vaginale persistante et récurrente lors de la pénétra-

tion).[90–92]

Tableau VIII : Les séquelles de la Nécrolyse épidermique toxique [90]

Organe ou système Séquelles

Les yeux Syndrome sec ; sensation de sable dans les yeux ;

symblépharon ; xérose de la cornée ; trichiasis ; cécité ;

fibrose conjonctivale et photophobie

La peau et les ongles Troubles de la pigmentation, nævus mélanocytaires

oncholyse, onychodystrophie, perte des ongles et perte

des cheveux etc...

Le système pulmonaire Bronchite chronique, bronchiolite oblitérante entraî-

nant une pneumonie, obstruction du tractus respiratoire


80

La cavité orale Sècheresse, réduction du débit et du pH salivaire ;

parodontopathies ; inflammation gingivale ; syné-

chies, perte des dents etc…

Système génito-urinaire Dyspareunie, vulvovaginite érosive, balanite, rétré-

cissement génito-urinaire

Système gastro-intestinal Sténose œsophagienne


81

Figure 15 : Les séquelles rencontrées chez les patients remis de la NET. [90,93]

Perte des ongles Dystrophie des ongles

Dépapillisation de la langue

Atteinte oculaire sévère , néovascularisation cornéeenne


82

1. Prévention des séquelles [93]

Les séquelles sont très fréquentes, durables et le plus souvent invalidantes. Plus de

80 p. 100 des survivants en souffrent un an après l’épisode aigu. Une surveillance sys-

tématique doit donc être instituée pour leur dépistage et leur prise en charge précoce.

Les troubles de pigmentation justifient des mesures de protection à l’exposition so-

laire pour éviter l’accentuation des zones hyper-pigmentées.

Une évolution vers des cicatrices hypertrophiques imposerait d’urgence la réalisation

de vêtements compressifs dont l’efficacité est acquise sur les séquelles de brûlures.

a. La lutte contre le syndrome sec oculaire

Elle s’appuie sur l’utilisation des différents substituts lacrymaux sans conservateurs

disponibles, sur le collyre à la cyclosporine et sur la prescription de cyclines orales

(doxycycline et minocycline), utilisées ici pour leurs propriétés anti-inflammatoires

b. La chirurgie reconstructrice de la conjonctive et des paupières

Elle a pour but la levée des symblépharons et repose sur l’exérèse de la conjonctive

pathologique et son remplacement soit par une greffe de muqueuse buccale prélevée

dans la bouche du patient soit par une greffe de membrane amniotique.

Le retrait des cils frotteurs est également capital si l'on veut éviter toute aggravation

mécanique. Les entropions trichiasis et les distichiasis pourront suivant les cas

bénéficier de différentes techniques chirurgicales (repositionnement de lamelle

antérieure, marginoplastie).

c. Les verres scléraux

Ces grandes lentilles spéciales ne prennent appui que sur la conjonctive sclérale et

passent en pont en avant de la cornée et du limbe. Leur efficacité dans le cadre des

syndromes de Lyell et de Stevens-Johnson est spectaculaire. Elle est double : tout

d’abord réfractive, car leur adaptation, possible quelles que soient les déformations de


83

la cornée, permet de gommer les astigmatismes majeurs; enfin à visée thérapeutique

puisqu'ils offrent une protection mécanique contre l'irritation des cils et des paupières et

permettent de maintenir un réservoir liquidien permanent devant la cornée.

d. La réparation chirurgicale de la surface oculaire au stade de déficit

limbique majeur

A ce stade, seule la thérapie cellulaire permettrait d’effectuer une restauration de la

surface oculaire en amenant de nouvelles cellules souches capables de la reconstituer

entièrement.


84

Chapitre 2 :

La pharmacovigilance


85

I. Définitions

La pharmacovigilance se définit comme la surveillance du risque d’effets indésirables

résultant de l’utilisation des médicaments. Elle concerne tous les médicaments «clas-

siques » (anciens ou nouveaux) mais aussi d’autres produits qui rentrent dans la défini-

tion du médicament tels que :

Produits stables dérivés du sang (albumine, facteurs de la coagulation immunoglo-

bulines, colles biologiques…), Contraceptifs Produits de contraste et Vaccins.

En anglais on parle de « Drug monitoring » dont la traduction littérale est « surveil-

lance des médicaments ».

En 1969, l’OMS a adopté la première définition internationale de la pharmacovi-

gilance: « Notification, enregistrement et utilisation systématique des réactions

adverses liées aux médicaments délivrés avec ou sans ordonnance ».

L’accent était mis sur l’aspect pragmatique des activités de cette discipline et sa pra-

tique est justifiée par la nécessité (individuelle et collective) d’optimiser et rationaliser

l’utilisation des médicaments afin d’améliorer la sécurité des malades. Cependant, cette

définition a été jugée par la suite insatisfaisante et incomplète.

Une nouvelle définition fut adoptée en 1972 décrivant la pharmacovigilance

comme: «Toutes les activités tendant à obtenir des indications systématiques sur les

liens de causalité probable entre médicaments et réactions adverses dans une po-

pulation ». Cette définition adoptée lors de la vingt-troisième assemblée mondiale de la

santé porte témoignage du passage d’actions ponctuelles diverses à une activité organi-

quement structurée.

Actuellement, l’OMS définit la pharmacovigilance comme étant « la science et

les activités relatives à la détection, l’évaluation, la compréhension et la pré-

vention des effets indésirables et de tout autre problème lié à l’utilisation des

médicaments ».


86

C’est donc une activité médicale continue qui permet la collecte, l’analyse, et la va-

lidation des effets indésirables des médicaments. Elle doit chercher à évaluer et quan-

tifier sur de grandes populations, en situation réelle, l’efficacité, et les risques liés

à l’usage des médicaments et ce sur plusieurs années.

La pharmacovigilance peut être concernée par les effets indésirables détectés

pendant la recherche et le développement du médicament, et en particulier par les

essais cliniques de phase III.

On considère toutefois qu’elle constitue la phase IV des essais cliniques menés après

l’obtention de mise sur le marché et la commercialisation à grande échelle du médica-

ment.[94]

II. Historique de la pharmacovigilance

A. Dans le monde [95]

En 1846, le dentiste William Morton employa l’éther pour la première

anesthésie publique de l’histoire. L’année suivante, l’obstétricien James Y. Simp-

son découvrit les propriétés anesthésiques du chloroforme (découvert en 1831

par Eugène Soubeiran). Ce dernier remplaça rapidement l’éther en France (ex-

cepté à Lyon) et au Royaume-Uni la Reine Victoria fut anesthésiée par chloro-

forme pour son septième accouchement.

Dès 1853, des médecins rapportèrent des accidents asphyxiques liés au

chloroforme.

Simultanément, des revues médicales publièrent les effets indésirables de l’éther,

mais les deux anesthésiants restèrent sur le marché.

En 1875, dans son essai « sur les anesthésiques », Gustave Darin présenta

les premières grandes études statistiques comparatives entre le Royaume-Uni et

les Etats-Unis, du Docteur Lambert Ormsby (1 décès pour 2873 anesthésies au


87

chloroforme versus 1 décès pour 23204 à l’éther). Des scientifiques allemands

trouvèrent des données similaires en 1895.

Dans les années 1890, près de 40 ans après les premières descriptions de

décès liés au chloroforme (syncope chloroformée), ce produit fut abandonné pour

revenir à l’usage de l’éther.

En 1937, plus de 100 personnes trouvèrent la mort après une ingestion

d’un solvant à base de sulfanilamide commercialisé aux Etats-Unis par la Com-

pagnie S.E. Massengill non consciente du caractère toxique du produit. Le scan-

dale amena au vote de la loi « Federal Food, Drug and Cosmetic Act » en 1938

: par la suite, avant toute commercialisation, les compagnies pharmaceutiques

furent obligées de réaliser des tests de sécurité sur les animaux et de soumettre

les données à la FDA (Food and Drug Administration).

La Thalidomide

En 1956, la thalidomide fut commercialisée en Allemagne comme antitus-

sif (Grippex®) puis antiémétique (Contergan®), après des tests chez les ron-

geurs. Des cas de phocomélie ou d’agénésie de membres furent décrits chez des

nouveau-nés, et mis initialement sur le compte des essais nucléaires concomi-

tants. En 1961, le médecin australien William McBride et le pédiatre allemand

Widukind Lenz suspectèrent la thalidomide consommée pendant la grossesse.

Plus de 10 000 malformations furent enregistrées à partir de 1961, princi-

palement en Europe, en Australie, au Canada. La pharmacologue Frances Ol-

dham Kelsey ayant refusé la commercialisation de la thalidomide aux Etats-Unis

en 1960.

En 1962, la loi « Federal Food, Drug and Cosmetic Act » fut amendée par

la loi Kefauver Harris : les fabricants de médicaments devaient maintenant


88

prouver l’efficacité et la sécurité avant commercialisation, notamment chez la

femme enceinte.

Devant les difficultés de communication internationale concernant les effets indési-

rables médicamenteux, l’Organisation Mondiale de la Santé organisa un programme de

surveillance lors de sa seizième assemblée et créa en 1963 les centres nationaux de phar-

macovigilance dans 10 pays.

Depuis 1971, ils sont sous la dépendance du centre mondial de pharmaco-

vigilance (installé à Uppsala en Suède à partir de 1978).

En 1969, les névrites optiques rétrobulbaires subaiguës au clioquinol en

Asie mirent en évidence une susceptibilité ethnique vis-à-vis des médicaments et

de leurs effets indésirables.

En 1971, le scandale du diéthylstilbestrol (Distilbène®) apporta un nou-

veau regard sur la pharmacovigilance : les effets indésirables médicamenteux

peuvent survenir à distance, ou chez la génération suivante (cancers génitaux

chez les filles de mères exposées pendant la grossesse).

L’Agence Européenne des Médicaments fut créée en janvier 1995 à

Londres ; elle remit à jour les bonnes pratiques de pharmacovigilance en 2012.

Elle organisa à l’échelle européenne un comité pour l’évaluation des risques en

matière de pharmacovigilance, une base de données d’évènements indésirables

(EudraVigilance), une procédure d’évaluation d’urgence, une liste publique de

médicaments faisant l’objet d’une surveillance supplémentaire.

B. Au Maroc [96]

Au Maroc, la pharmacovigilance a débuté en 1985 au niveau académique, au sein des

départements de pharmacologie des Facultés de Médecine de Casablanca et de Rabat.

Quelques dates ont marqué l’histoire de la Pharmacovigilance au Maroc :


89

En 1991, une Circulaire ministérielle N° 2 DR/10 est établie : elle recon-

naît le Centre National de Pharmacovigilance (CNPV) et incite les professionnels

de santé et l’industrie pharmaceutique à déclarer les effets indésirables.

En 1992, le CNPV est le premier Centre Africain et Arabe admis comme

membre du Centre International OMS de Pharmacovigilance (UMC) ; il est le

34ième membre du réseau international.

En 1997, la circulaire n°3DMP/97 crée la Commission Nationale consul-

tative de pharmaco-toxico-réacto-matériovigilance et essais thérapeutiques.

En 1998, le CNPV est nommé point focal pour la surveillance des effets

indésirables post vaccinaux.

En 1999, une circulaire Ministérielle est établie, obligeant les Profession-

nels de santé à la déclaration des effets indésirables des vaccins.

En 2003, parait la première édition des Bonnes Pratiques de Pharmacovi-

gilance.

En 2006, il y a eu la publication de la loi 17-04 sur la pharmacie et le

médicament mentionnant dans son article 6 les objectifs de la pharmacovigilance.

En 2007, le CNPV a été désigné par l’OMS comme centre formateur en

pharmacovigilance pour les pays francophones.

En 2011, le CNPV est nommé Centre Collaborateur de l’OMS.

Le 04 Janvier 2016, la circulaire N° 003 du Ministère de la santé.[97]

III. Notion d’effets indésirables

A. Définition des effets indésirables

Selon l’OMS, les effets indésirables sont des "réactions nocives et non voulues, se

produisant aux posologies normalement utilisées chez l’homme pour la prophylaxie, le


90

diagnostic ou le traitement d’une maladie, ou la modification d’une fonction physio-

logique ou résultant d’un mésusage du médicament ou produit ".

C’est également toute réaction résultant d’un mésusage, d’un usage abusif, d’un syn-

drome de sevrage, d’une pharmaco dépendance, d’une erreur médicamenteuse, d’un

produit défectueux ou de mauvaise qualité.

Le mésusage étant quant à lui défini comme une « utilisation non conforme

aux recommandations du résumé des caractéristiques du produit (RCP), à l’exclusion

de l’usage abusif ». [98]

1. Effets indésirables et effets toxiques

Il est important de noter que la définition donnée par l’OMS exclut tout effet toxique

consécutif à l’absorption de posologies excessives autrement dit supra thérapeu-

tiques du médicament et survenant de façon constante chez tous les sujets. La surveil-

lance de ces effets toxiques rentre dans le cadre de la toxicovigilance.[99]

2. Effets indésirables et erreurs thérapeutiques

Les erreurs thérapeutiques ont des causes multiples :

Non-indication

Non-respect des contre-indications

Non-respect des précautions d’emploi connues

Posologie excessive. [99]

B. Classification des effets indésirables [100]

Les effets indésirables sont classés selon leur nature, la fréquence, la gravité, le mé-

canisme d’action, la fréquence et récemment l’évitabilité.

1. Classification selon la fréquence

Un EIM est fréquent, si sa fréquence de survenue est > 5%.


91

Un EIM est dit occasionnel, si fréquence de survenue située entre 0.1% et 5%. Un

EIM rare, c’est un effet dont la fréquence de survenue est < 0.1%

2. Classification des EIM Selon Leur mécanisme d’action

La classification ABC, tenant compte du mécanisme d’action impliqué dans la sur-

venue de l’effet indésirable a été proposée par Rawlins and Thompson en 1977().Elle

envisage 3 types d’effets indésirables :

a. Les effets de Type A par référence au terme anglais « Augmented »

Ils sont dose dépendants et répondent à un mécanisme d’ordre pharmacologique.

Ces effets peuvent résulter de perturbations pharmacocinétiques aboutissant à un effet

toxique du médicament en rapport soit avec l’exagération de l’effet thérapeutique par

modification des concentrations du produit au niveau de son site d’action (Exemple :

Hypoglycémie sous hypoglycémiants oraux) ou bien par son accumulation au niveau de

certains organes cibles (Exemple : Ototoxicité des Aminosides).

Ces effets sont les plus fréquemment observés et détectés au cours des essais cliniques

pour la plupart d’entre eux.

Les facteurs de risques des effets pharmacocinétiques sont représentés par l’âge aux

2 extrêmes (enfant et vieillard), l’insuffisant rénal et hépatique ainsi que les interactions

médicamenteuses.

Les effets de type A peuvent être aussi en rapport avec l’activité pharmacodynamique

du médicament. La réaction observée est soit liée à l’effet principal du produit (Ex :

Cytopénie sous Antimitotiques), ou bien sont en rapport avec son effet latéral (Ex : Sé-

cheresse bouche sous antidépresseurs tricycliques, antihistaminiques, neuroleptiques

phénothiaziniques liée à l’activité anticholinergique de ces médicaments).


92

Enfin les modifications pharmaceutiques du produit font également partie des réac-

tions de type A. (Ex : la Modification des paramètres de libération du KCL induisent

une toxicité œsophagienne)

b. Les Effets de Type B par référence au terme anglais « Bizarre »

Elles sont liées à l’individu, ils peuvent être d’ordre Immuno-allergique ou non :

o Les réactions immuno-allergiques

Elles nécessitent une sensibilisation de plusieurs jours ou bien surviennent lors d’une

nième prise. Elles peuvent être immédiates ou retardées. La réadministration du médi-

cament entraîne une récidive souvent plus grave.

Ces réactions ont une faible fréquence d’apparition et ne sont pas dose dépendantes,

leur prévision est impossible avant l’AMM

o Parmi les réactions non immuno-allergiques on retrouve :

la réaction pseudo anaphylactique simulant une réaction allergique.

Elle est due à la libération directe d’histamine secondaire à la dégranulation des ba-

sophiles, non liée à une réaction Antigène –Anticorps, donc en l’absence de sensibilisa-

tion préalable. Elles sont peu fréquentes et non doses dépendantes.

Les médicaments les plus souvent impliqués dans ce type de réaction sont :

-l'aspirine et les anti-inflammatoires non stéroïdiens

-les produits de contraste radiologique

-les narcotiques (la codéine) et

-les curares.

La réaction idiosyncrasique

En Médecine, l’idiosyncrasie désigne une disposition personnelle particulière, géné-

ralement innée, à réagir à l'action des agents extérieurs, physiques ou chimiques.


93

En pharmacovigilance, on l’évoque devant une réaction qualitativement anormale

(génétiquement déterminée), non liée à une action pharmacologique. Elle peut simuler

une réaction d’hypersensibilité, mais n’implique pas un mécanisme immunologique.

Leur prévision est impossible avant l’AMM. Ces réactions sont rares et non doses dé-

pendantes.

Exemple : Hyperthermie maligne sous anesthésie générale, dont la fréquence est de

1 cas pour 15 000 patients traités, ayant un caractère familial, le mécanisme invoqué

serait une augmentation idiopathique du calcium sarcoplasmique? )

c. Les réactions de Type C par référence au terme anglais« Continuous »

Elles surviennent après la prise chronique d’un médicament. Elles témoignent de

l’augmentation statistique de la fréquence d’une maladie spontanée coïncidant avec la

consommation au long cours d’un médicament.

De ce fait, la relation de cause à effet est souvent difficile à établir car la chronologie

d’apparition par rapport à la prise du médicament est non suggestive (retardée) et le

mécanisme, souvent indéterminé.

Ce type de réaction est qualifié d’atypique avec la possibilité de nombreux facteurs

de confusion dans l’analyse de la relation de cause à effet entre la prise du médicament

et la survenue de l’EIM. Ces réactions sont rares et non doses dépendantes.

Exemples :

Apparition de Cancers sous Clofibrates

Apparition de Cancers du sein sous contraceptifs oraux

Accidents thromboemboliques et calculs biliaires sous contraceptifs oraux


94

3. Classification des EIM Selon Leur prévisibilité :

o Les Effets indésirables médicamenteux attendus ou prévisibles concernent

les réactions de type A, et ceux liés aux interactions médicamenteuses.

o Les Effets indésirables inattendus ou imprévisibles incluent les réactions

de type B, les réactions liées à un polymorphisme génétique avant son investiga-

tion.

4. Classification des EIM selon la gravité

- L’EIM grave qualifie un effet indésirable à l’origine d’un décès, d’une menace pour

la vie du patient au moment de l’apparition de l’événement, d’une nécessité d’hospita-

lisation ou d’une prolongation d’hospitalisation, de séquelles ou incapacité notable et

durable (incapacité signifiant toute impossibilité à réaliser des gestes de la vie courante),

d’une anomalie congénitale ou d’une atteinte périnatale.

Conduite à tenir face à un EIM grave

Selon les Bonnes Pratiques de Pharmacovigilance du Maroc

« Tout effet indésirable grave doit faire l’objet d’une notification immédiate dans les

24 heures au centre National de Pharmacovigilance » Modalités de notifications des

effets indésirables des produits de santé par les Professionnels de santé Bonnes Pratiques

de Pharmacovigilance p 19; 2004

- L’EIM sévère concerne un effet indésirable nécessitant en plus de l’arrêt du médi-

cament des soins supplémentaires.

- L’EIM modéré, banal est un effet indésirable qui n’est ni sévère, ni grave


95

5. Classification des EIM selon leur évitabilité

La notion d’évitabilité a été récemment introduite en pharmacovigilance, elle tente

de dénombrer et décrire les effets indésirables médicamenteux pouvant être prévenus

afin de diminuer le risque médicamenteux.

Une méta-analyse portant sur 15 études a évalué le taux de prévalence des admissions

hospitalières à 4.3% avec une évitabilité moyenne de 59%. Plusieurs méthodes de me-

sure de l’évitabilité des EIM sont disponibles cependant aucune d’entre elles n’a jusqu’à

présent été validée .A cet effet, une équipe de spécialistes Français a établi une échelle

de mesure validée proposant 4 items pertinents et représentatifs du concept d’évitabilité

avec une cotation en 4 catégories : évitable, potentiellement évitable, non évaluable,

inévitable

Les 4 items proposés portent sur :

-Item A : le respect des recommandations du médicament conformément aux infor-

mations contenues dans le Vidal de l’année de la dernière prescription ou celles diffusées

par l’AFSSAPS, ou celles rapportées dans la notice patient en cas d’automédication.

- Item B : la présence d’autres facteurs de risques identifiés chez le patient, en dehors

de ceux décrits dans le Résumé des Caractéristiques du Produit du Vidal. Par exemple

l’âge du patient.

- Item C : L’adaptation de la prescription aux conditions de vie et à l’environnement

du patient (profession, présence d’un auxiliaire de vie pour le sujet, problème de vue du

patient)

- Item D : le côté incontournable ou non de la prescription ou de l’automédication.


96

C. Rappels sur le développement d’un médicament [101]

Le terme « essai clinique d’un médicament » désigne une technique d’expérimen-

tation dont la méthodologie est codifiée de manière très rigoureuse, et qui a pour but

d’apprécier le plus objectivement possible les effets d’un médicament ou de tout autre

traitement sur l’homme sain et malade.

Les études conduites dans cette optique se font selon des règles très strictes dites «

règles de bonnes pratiques des essais cliniques ». Celles-ci garantissent l’authenticité,

l’objectivité des résultats présentés, la validité des indications et du mode d’utilisation

proposés pour le médicament.

1. Recherche préclinique : Étude chez l’animal

Les études chez l’homme sont précédées par des études chez l’animal encore appe-

lées études précliniques. Ces études consistent en trois phases :

Figure 16 : Développement clinique du médicament [102]


97

a. Essais de toxicité :

Évaluation de la toxicité aiguë à travers la dose létale 50 et de la toxicité chronique

du médicament chez au moins deux espèces animales (Rongeurs et non rongeurs). La

surveillance est clinique, biologique et anatomique (étude systématique de tous les or-

ganes après sacrifice des animaux). Les effets tératogènes, mutagènes et cancérogènes

sont recherchés à cette phase.

b. Étude du métabolisme et de la pharmacocinétique

Étude pharmacologique réalisée d’abord sur l’animal sain et en fonction de l’indica-

tion du médicament, sur des souches d’animaux spontanément atteints de certaines ma-

ladies. On étudie ainsi la pharmacocinétique du médicament (concentration sanguine,

voies d’élimination, métabolites…). Des essais in vitro peuvent également être faits sur

des organes isolés (foie isolé, cœur isolé) ou encore sur des cultures cellulaires des or-

ganes correspondants.

c. Choix de la forme pharmaceutique

La voie d’administration du médicament est choisie à cette étape ainsi que le

ou les excipients qui seront utilisés. Ces choix sont déterminés en fonction, entre

autre, des caractéristiques physicochimiques du médicament et de ses indications

thérapeutiques.

Ces études chez l’animal sont indispensables pour garantir une sécurité minimum lors

de l’administration du médicament chez l’homme. Elles durent 5 à 7 ans

2. Essais cliniques : Études chez l’homme

Les essais cliniques ou essais thérapeutiques étape obligatoire et systématique du dé-

veloppement d’un médicament ; permettent de préciser l’effet d’un nouveau médica-

ment, d’en déterminer l’efficacité ainsi que les éventuels effets indésirables au cours de

son développement chez l’homme.


98

C’est l’étape où le médicament est administré pour la première fois à l’homme. Elle

se déroule en 4 phases dont les trois premières sont nécessaires à l’obtention de l’AMM.

Ces essais se déroulent selon un protocole extrêmement rigoureux et vont permettre,

à terme, de juger l’efficacité et la tolérance du nouveau médicament.

a. Phase I : Étude de la tolérance

La première administration à l’Homme (volontaire sain) d’une nouvelle substance

active a pour objectif de procéder à une évaluation à court terme de sa sécurité d’emploi

en fonction de la dose et d’établir un premier profil pharmacocinétique/pharmacodyna-

mique.

Les investigations humaines de phase I ont pour but la détermination :

- de la dose minimale active ;

- des paramètres pharmacocinétiques ;

- de l’acceptabilité du produit.

Il s’agit d’une phase de collection d’informations concernant le premier contact de

l’homme avec une substance chimique, potentiellement futur médicament. Le choix de

la première dose est fondé sur les informations fournies par les dossiers de toxicologie

et de pharmacologie animales des études précliniques.

La première dose choisie sur la base des données animales correspond à la dose sans

effet toxique, appelée la NOAEL (No Observed Adverse Effect Level), identifiée chez

l’espèce animale pertinente la plus sensible. Cependant il peut arriver que les effets

toxiques soient dus à un effet pharmacologique exagéré pour un organe ou une fonction

cible, plutôt qu’à la toxicité intrinsèque de la nouvelle substance active étudiée (par

exemple : vasodilatateurs, anticoagulants, protéines recombinantes, anticorps monoclo-

naux, facteurs de croissance…). Dans ce cas, l’exposition obtenue à la dose sans aucun


99

effet, c’est-à-dire à la NOEL (No Observed Effect Level) doit servir de base au calcul

de la première dose chez l’Homme.

A partir de cette première dose, on effectuera une escalade des doses jusqu’à obser-

vation des premières modifications des paramètres étudiés. On travaille d’abord en

‘doses unique’ puis en ‘doses répétées

Cette phase se conduit chez le volontaire sain (certains médicaments, comme les an-

tinéoplasiques peuvent faire exception). Elle dure à peu près douze mois. Le nombre de

sujets impliqués dans ces essais initiaux reste très restreint, quelques dizaines tout au

plus. Ces essais se conduisent dans des services habilités et spécifiques de Pharmacolo-

gie Clinique sous la responsabilité de médecins spécialisés Pharmacologues.

A la fin de cette phase I, le produit a fait l’objet d’une caractérisation quant à son

comportement chez l’homme. Il ne saurait à ce stade encore, être considéré comme un

médicament, mais déjà beaucoup d’informations méritent d’être vérifiées chez l’homme

malade.

b. Phase II : Étude de l’efficacité pharmacologique

Les expérimentations de phase II ont pour objet principal de déterminer la posologie

optimale du médicament dans l’indication thérapeutique revendiquée.

Les investigations de phase II concernent la mise en évidence des propriétés pharma-

cologiques que laissaient entrevoir les études animales. La faisabilité de ces investiga-

tions est liée à l’achèvement de la phase I.

Les études de phase II sont conduites chez le malade et durent un à deux ans. Ceux-

ci, volontaires et ayant donné un consentement éclairé à leur participation à l’étude, sont

répartis en petits groupes homogènes.


100

On y étudie les effets pharmacodynamiques, les principaux paramètres pharmacoci-

nétiques et les premiers effets indésirables sous stricte surveillance médicale et biolo-

gique. Les posologies sont augmentées jusqu’à obtention d’un effet optimal.

Les essais de phase II sont limités quant au nombre de malades étudiés (quelques

centaines) et quant à la courte durée des essais pour chaque malade (1 à quelques mois).

Par tâtonnement, la confrontation des effets cliniques observés, des taux plasmatiques

mesurés et des doses administrées permet de définir une relation dose-effet.

L’objectif majeur de la phase II est la mise en évidence de la DME (Dose minimale

efficace). A la fin de cette phase II, il n’est pas encore possible de considérer le produit

comme un médicament.

c. Phase III : Essai comparatif

Cette phase a pour but de démontrer l’efficacité thérapeutique du médicament

sur les maladies dans un essai contrôlé comparant les effets du nouveau médica-

ment à ceux d’un placebo ou d’un traitement de référence déjà connu de la maladie.

Au cours de cette phase, tous les procédés cliniques, radiologiques, biologiques,

d’exploration fonctionnelle, possibles à mettre en œuvre, sont utilisés pour recueillir

toutes les informations sur les effets indésirables éventuels du produit. Les résultats

obtenus au cours des trois premières phases des essais cliniques chez l’homme,

ainsi que ceux obtenus précédemment chez l’animal, font l’objet d’un dossier

présenté par l’industrie pharmaceutique à la commission compétente pour obtenir

l’AMM. Cette commission examine le dossier et détermine le rapport bénéfice-risque

du médicament. Si le rapport est favorable, l’AMM est accordée pour une période de

trois ans au bout de laquelle elle peut être confirmée ou retirée. Cette phase dure entre

35 et 55 mois et porte sur 1000 à 5000 patients.


101

d. Phase IV : Surveillance après mise sur le marché

La phase IVest la période d’étude qui suit la commercialisation du produit. Elle

permet d’affiner les connaissances acquises dans le domaine des indications, de la po-

sologie, de la galénique et surtout de la sécurité d’emploi du nouveau médicament.

C’est la définition même de la pharmacovigilance. Si après ces différents essais

l’AMM est confirmée, le médicament est soumis à un réexamen tous les cinq ans.

3. Limites des essais cliniques et nécessité de la pharmacovi-

gilance [103–105]

Une fois mis sur le marché, un médicament quitte l’environnement scientifique sûr et

protégé des essais cliniques et est légalement « offert » à la consommation du grand

public. A ce stade, toutefois, la plupart des médicaments n’ont été testés, du point de

vue de leur sécurité à court terme et de leur efficacité, que sur un nombre limité de sujets

soigneusement sélectionnés. Dans certains cas, à peine 500 sujets et rarement plus de

5000 auront reçu le produit avant sa diffusion.

Pour des raisons bien compréhensibles, il est donc essentiel que les traitements nou-

veaux et qui continuent à évoluer sur un plan médical fassent l’objet d’un contrôle d’ef-

ficacité et de sécurité dans des conditions d’utilisation réelles après leur mise sur le mar-

ché. Il est généralement utile d’en savoir plus sur leur utilisation dans des groupes de

population spécifiques tels que les enfants, les femmes enceintes ou les personnes âgées

et sur leur efficacité et leur innocuité en cas d’emploi prolongé, notamment en associa-

tion avec d’autres médicaments.

L’expérience a montré que de nombreux effets indésirables ainsi que des problèmes

d’interactions (par exemple avec des aliments ou d’autres médicaments) ou des facteurs

de risque n’apparaissent qu’au cours des années qui suivent la mise sur le marché d’un

médicament.


102

IV. Les outils de la pharmacovigilance

La pharmacovigilance dans son fonctionnement se base sur plusieurs outils.

A. La notification spontanée [106,107]

Selon la définition de l’ICH, une notification spontanée est une communication

non sollicitée de la part des professionnels de santé ou des patients aux autorités régle-

mentaires, aux organisations sanitaires (OMS, CRPV, centres antipoison…) ou à l’in-

dustrie pharmaceutique, décrivant la survenue d’un ou de plusieurs EI chez un patient

traité par un ou plusieurs médicaments et qui ne provient ni d’une étude ni d’un système

de recueil systématique des données.

La notification spontanée est le pilier de tout système de pharmacovigilance. Elle est

possible dès la mise sur le marché, puis indéfiniment, et concerne tous les patients qui

prennent le médicament. Elle constitue une source d’information sur les modes d’utili-

sations du médicament dans les conditions réelles, après sa commercialisation. Elle est

utile pour créer des alertes de pharmacovigilance en rassemblant des données sur des

effets indésirables convergents.

Néanmoins, si elles sont un outil incontournable, les notifications spontanées dans la

plus part des pays souffrent de la sous notification par les professionnels de santé, et

parfois par les centres régionaux de pharmacovigilance.[108]

Des études épidémiologiques additionnelles sont souvent nécessaires.

B. La pharmaco-épidémiologie [109]

La notification spontanée est indispensable mais insuffisante pour évaluer tous les

effets indésirables liés à l'utilisation d'un médicament.

En complément des essais cliniques et de la notification spontanée, les méthodes

pharmaco-épidémiologiques permettent d'évaluer l'efficacité, le risque d'un médica-

ment à l'échelle de la population.


103

La pharmacovigilance en s'appuyant sur des méthodes épidémiologiques peut affiner

la connaissance des effets indésirables imputables à un médicament donné, et peut tenter

d'en déterminer la fréquence de survenue et les facteurs de risque.

1. Les études cas-témoins

Le principe des études cas-témoins est de comparer la fréquence de l’exposition an-

térieure chez des sujets atteints par une pathologie donnée par rapport à une population

de sujets non atteints pris comme témoins.

En pharmaco épidémiologie, les études cas-témoins sont particulièrement inté-

ressantes pour mesurer l’association entre un médicament et un événement indé-

sirable non détectable par notification spontanée, c’est-à-dire les événements rares

et/ou de délai d’apparition retardé.

Figure 17 : Schéma illustrant un exemple d’étude de cas témoins. [110]

Les études cas-témoins sont largement utilisées en pharmacovigilance cause

de leur rapidité et de leur moindre coût par rapport à la méthode des


104

cohortes. Elles posent néanmoins le problème de la sélection des témoins et des biais

dans le recueil de l’exposition médicamenteuse.

2. Etude cohorte

Une cohorte est un groupe de sujets sélectionnés en fonction d’une ou plusieurs

caractéristiques et suivis dans le temps afin d’identifier, mieux connaître ou quantifier

un phénomène.

Les études de cohorte sont des études de type longitudinal prospectives ou rétrospec-

tives (par rapport au cas-témoin qui est juste rétrospectif). Elles s’utilisent pour un évé-

nement de fréquence élevée.

Figure 18: Schéma illustrant un exemple d'étude de cohorte. [110]

En pharmacovigilance, les sujets sont généralement identifiés en fonction de leur ex-

position à un médicament et le phénomène étudié est le plus souvent un EI.

3. Etude transversale

L’étude transversale mesure la prévalence d’une exposition, d’un événement ou

d’une maladie dans une population à un instant donné (ou dans un laps de temps déter-

miné).


105

Dans les enquêtes transversales, l’échantillon est issu de l’ensemble de la

population sans être sélectionné sur l’exposition ni sur la maladie. L’étude trans-

versale est particulièrement intéressante quand le taux d’exposition à un facteur ne

change pas dans le temps.

V. Etude d’imputabilité en pharmacovigilance

A. Définition

L’imputabilité en pharmacovigilance est l’évaluation clinique systématisée du lien

causal susceptible d’exister entre un événement indésirable et l’administration d’un mé-

dicament.[111]

B. Intérêts

Un problème inhérent à la pharmacovigilance est qu’il s’agit de suspicion dans la

plupart des notifications d’effet indésirable. Les effets indésirables sont rarement spéci-

fiques du médicament, les examens complémentaires sont généralement absents et la

réadministration est rarement éthique.

En pratique, peu d’effets indésirables sont « Certains » ou « « Improbables » ; la

plupart sont à cheval entre ces extrêmes, c'est-à-dire « Possibles » ou « Probables ».

C’est dans la recherche de solutions à cette situation que plusieurs systèmes ont été dé-

veloppés pour codifier l’imputabilité. Aucun de ces systèmes n’a toutefois permis d’ob-

tenir une estimation quantitative précise et fiable du lien de causalité.[112]

C. Les différentes approches :

En pharmacovigilance, l’étude de la causalité fait globalement appel à trois types

d’approches : les jugements d’experts ; les approches de type algorithmiques ; et les

approches probabilistes dérivées du théorème de Bayes.


106

1. Le jugement d’experts [113]

Dans cette approche, un expert compétent vis-à-vis de la pathologie concernée

exprime son jugement sur le degré de responsabilité d’un médicament dans la survenue

d’un événement indésirable.

Pour réaliser ce jugement, l’expert peut se baser sur trois différentes démarches qui

sont : la démarche diagnostique ou simple ; la démarche dite multiple et la démarche

consensuelle.

a. La démarche diagnostique

Dans cette démarche, l’expert se base sur ses connaissances et son expérience et

prend comte de l’ensemble des éléments disponibles, « intrinsèques » et « extrinsèques

» au cas. Par un processus d’introspection globale, il synthétise et pondère ces diffé-

rentes données pour parvenir à une conclusion sur la responsabilité du médicament.

Si elle est superposable à celle d’un diagnostic clinique, cette démarche n’est toute-

fois pas standardisée et présente de ce fait les mêmes limites potentielles qui sont : la

subjectivité et variabilité du jugement intra et inter observateur.

b. La démarche multiple

Plusieurs publications ont mis en évidence que le niveau de désaccord entre experts

est important. Celui-ci varierait de 30 à 90% en fonction des études. La validité et la

fiabilité de ce jugement peuvent théoriquement être renforcées par la confrontation

de l’avis de plusieurs experts. Cette confrontation peut se faire selon des méthodes

plus ou moins sophistiquées et robustes.

c. La démarche consensuelle

L’une des méthodes de consensus les plus performantes est la méthode Delphi.


107

La méthode « Delphi » doit son nom à la ville grecque de Delphes où la

pythie faisait ses prédictions. C’est une méthode développée aux Etats-Unis au début

des années 1950 et qui se déroule en quatre étapes à savoir :

L’évaluation indépendante des dossiers par plusieurs experts, selon un

processus similaire au jugement d’expert simple ;

La restitution à chaque expert d’un document présentant ses conclusions

et celles des autres experts, qui restent anonymes ;

L’argumentation des évaluations divergentes pour tous les experts

avec réévaluation possible et enfin

La Restitution à chaque expert d’une synthèse des arguments et des avis

qui restent valides.

A chaque stade de la restitution, l’expert peut décider de s’aligner ou non sur l’avis

d’un autre expert.

Il est généralement constaté qu’à la suite de ce processus, les divergences s’estompent

et que les réponses convergent vers la réponse « la plus exacte ».


108

Figure 19 : Schéma de la méthode de Delphi. [114]

2. Les approches de types algorithmiques

Les algorithmes, du fait de leur simplicité, sont les plus utilisés en surveillance

de routine. Ils font appel à l'évaluation successive d'un certain nombre de critères dont

la combinaison permet d'obtenir un score d'imputabilité à plusieurs degrés.


109

Dans la littérature, on retrouve une vingtaine de méthodes basées sur un ensemble de

définitions (méthode d’analyse globale) ou sur une série de questions généralement

intégrées sous forme d’algorithme.

La combinaison des réponses est pondérée et additionnelle ou effectuée par

une table à plusieurs entrées ou un arbre de décision. [109]

a. Délai de survenue :

Ce critère, présent dans toutes les méthodes d’imputabilité, est une condition

nécessaire à la démarche d’imputabilité qui exclut la responsabilité du médicament

lorsqu’elle n’est pas remplie. Le délai de survenue de l’événement peut orienter,

ou pas, vers une étiologie médicamenteuse.

b. Evolution de l’effet :

La régression des troubles à l’arrêt du médicament, ou à la simple

diminution de sa posologie, constitue un argument en faveur du rôle du médicament.

Cette information perd toutefois de son intérêt lorsqu’un traitement symptomatique

est utilisé ou en cas de lésion irréversible ou de récupération aléatoire ou encore

d’évolution inconnue.

c. Réadministration du médicament :

Il s’agit d’un critère fort, également présent dans toutes les méthodes d’imputabilité.

La récidive de l’événement à la réadministration du médicament constitue une preuve

quasiment formelle de la responsabilité du médicament.

d. Autres causes connues de l’événement :

Etant donnée la nature multifactorielle des événements indésirables étudiés en

pharmacovigilance, il est souvent difficile de définir à partir de quand le bilan étiolo-

gique réalisé est suffisamment complet pour avoir éliminé avec une confiance

suffisante les autres causes possibles de l’événement étudié. L’évaluation de ce critère,


110

qui renvoie à la démarche clinique (diagnostic différentiel), est, à la différence des cri-

tères précédents, subjective et une source fréquente de désaccord entre évaluateurs.

e. La symptomatologie clinique :

Ce critère fait référence à des signes cliniques ou paracliniques non

spécifiques en eux-mêmes mais évocateurs de l’effet du médicament (en référence

aux propriétés pharmacologiques du médicament, à la plausibilité biologique, à la

nature dose-dépendante de l’effet, à une réaction survenant au site d’application, etc.).

En pratique, ce critère, difficile à évaluer et sujet à subjectivité, renvoie souvent im-

plicitement à des données bibliographiques, aux connaissances générales sur le médica-

ment ou au mécanisme supposé de survenue de l’effet.

f. Tests spécifiques fiables

C’est un critère fort dès lors qu’un ou des test(s) in vivo ou in vitro sont disponibles

et considérés comme suffisamment fiables (sensibilité et spécificité élevées) pour con-

firmer le lien médicament-événement indésirable. Ces types de tests sont, en pratique,

peu nombreux (tests immunologiques,, etc.) ce qui explique peut-être leur prise en

compte non systématique dans les méthodes d’imputabilité.

g. Les facteurs favorisants (terrain)

Il s’agit de facteurs validés (terrain physiopathologique, déficit congénital, in-

teraction médicamenteuse, etc.) connus pour favoriser la survenue de l’événement

indésirable. Un antécédent d’effet indésirable similaire avec le médicament incriminé

ou un médicament de la même famille chimique peut également rentrer dans ce cadre.

h. La notoriété

Ce critère fait appel, dans l’analyse du cas individuel, à des données extérieures telles

que la publication dans la littérature médicale de cas similaires avec ce médicament


111

ou des médicaments apparentés, ou encore la notification préalable de nombreux

cas similaires à des systèmes de pharmacovigilance.

3. Approches probabilistes dérivées du théorème de Bayes

[109,113]

Le théorème de Bayes, issu des travaux du Révérend Thomas Bayes, est une formu-

lation de probabilité conditionnelle qui permet de calculer la probabilité de survenue

d’un événement, ou la vraisemblance d’une hypothèse selon qu’une condition est

remplie ou non.

Le théorème de Bayes peut se formaliser de plusieurs manières dont la suivante :

H : hypothèse selon laquelle le médicament est la cause de l’événement E,

H’ : hypothèse selon laquelle une cause alternative (autre que le médicament)

est à l’origine de l’événement E,

P(H|D): probabilité a posteriori de H,

P(H) : probabilité a priori de H,

P (H’|D) : probabilité a posteriori de H’,

P (H’) : probabilité a priori de H’,

P(D) : probabilité d’observer la condition D

P(D|H) : probabilité d’observer la condition D si H est vraie,

P (D|H’) : probabilité d’observer la condition D si H’ est vraie.


112

Les approches probabilistes, dérivées du théorème de Bayes, sont rigoureuses et res-

tent fidèles à la démarche d’imputabilité : évaluation de la probabilité a priori, détermi-

nation du poids des critères, estimation de la probabilité a posteriori. Le résultat direc-

tement interprétable sous forme de probabilité permet, du moins en théorie, d’obtenir

une évaluation « exacte » de la responsabilité du médicament dans la survenue de

l’événement indésirable.

Ces méthodes sont cependant longues et souvent difficiles à utiliser en routine.

Figure 20 : Les différentes approches utilisées dans l’étude de la causalité.[113]

D. Les méthodes d’imputabilités

Une « méthode d’imputabilité » constitue un outil important pour garantir une

démarche homogène et rigoureuse dans l’évaluation de la force du lien existant entre un

produit de santé et la survenue d’un évènement indésirable.


113

1. La méthode Française d’imputabilité réactualisée

[99,109,115]

a. Imputabilité intrinsèque

L’imputabilité intrinsèque définit le degré de relation de cause à effet entre la

prise d’un médicament et un évènement clinique ou biologique chez un sujet

donné.

Si un même sujet reçoit plusieurs médicaments, on détermine l’imputabilité in-

trinsèque de manière indépendante pour chaque médicament.

(1) Critères chronologiques

Les critères chronologiques précisent la survenue et l’évolution de l’effet indésirable

par rapport à la prise médicamenteuse. Ceux-ci tiennent compte du délai d’apparition,

de l’évolution à l’arrêt et des conséquences de la réadministration éventuelle du médi-

cament.

Le délai d’apparition de l’événement indésirable peut être selon le cas

:

Très suggestif : choc anaphylactique après quelques minutes

Compatible : habituel par rapport à la symptomatologie rapportée

Incompatible: délai insuffisant pour que l’événement apparaisse ; événement

apparu avant la prise du médicament

L’évolution à l’arrêt du médicament peut être :

Suggestive : régression de l’effet à l’arrêt du médicament avec ou sans traitement

symptomatique (avec un recul suffisant et en prenant compte des caractéristiques

pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques du médicament) ou lors de la diminution

de la posologie pour un effet dose-dépendant.


114

Non concluante : régression spontanée ou induite par un traitement symptomatique,

lésions de type irréversibles ou lorsque le médicament n’est pas arrêté.

Non suggestive : régression allant à l’encontre du rôle du médicament (absence

de régression d’un événement de type réversible ou régression complète malgré la pour-

suite du médicament)

L’influence d’une éventuelle réexposition au médicament (rechal-

lenge) :

R+ : réadministration positive, l’événement récidive,

R0 : réadministration non faite ou non évaluable,

R- : réadministration négative, l’événement ne récidive pas.

Le score chronologique est la résultante de la combinaison de ces 3 critères comme

le montre le tableau suivant :

Tableau IX : Table de décision des critères chronologiques.

ADMINISTRATION DU ME-

DICAMENT

DELAI D’APPARITION DE L’EFFET

Suggestif Compatible (Ni

suggestif ni incom-

patible)

in-

compa-

tible

Réadministration du médica-

ment

R

(+)

R

(0)

R

(-)

R

(+)

R

(0)

R

(-)

Evolu

tion

Suggestive C

3

C

3

C

1

C

3

C

2

C

1

C0

Non con-

cluante

C

3

C

2

C

1

C

3

C

1

C

1

C0


115

Non sugges-

tive

C

1

C

1

C

1

C

1

C

1

C

1

C0

(2) Les critères sémiologiques :

Ils regroupent les signes et symptômes évocateurs du rôle du médicament dans

la survenue de l’effet, les facteurs favorisants (terrain ou situation), les résultats

d’examens complémentaires spécifiques fiables et la recherche d’une autre étiologie

non médicamenteux

Le score sémiologique est obtenu par la combinaison de ces trois critères , comme

le montre le tableau suivant :

Tableau X : Table de décision des critères sémiologiques.

Sémiologie

clinique

Evocatrice du

rôle de ce médica-

ment ET facteur fa-

vorisant bien validé

du couple EI/ médi-

cament

Evocatrice du rôle de

ce médicament OU fac-

teur favorisant bien va-

lidé du couple effet indé-

sirable/médicament

Ni évocatrice du

rôle de ce médica-

ment ni facteur fa-

vorisant bien validé

Evocatrice en raison : des propriétés pharmacologiques du médicament, de signes évoca-

teurs d’un syndrome de sevrage, de la localisation des effets observés

Autre(s)

cause(s) non

Examen complémentaire fiable(L) du couple EI /médicament ou ré-

ponse à l’antidote spécifique


116

médicamen-

teuse(s)

L(

+)

L

(0)

L

(-)

L

(+)

L(0) L(-) L(

+)

L

(0)

L

(-)

Absente

après bilan ap-

proprié

S3 S

3

S

2

S

3

S3 S1 S3 S

2

S

1

Non recher-

ché ou bilan in-

complet

S3 S

3

S

1

S

3

S2 S1 S3 S

1

S

1

Présente S2 S

2

S

1

S

2

S1 S1 S1 S

1

S

0

(3) Score d’imputabilité intrinsèque :

Tableau XI : Score d’imputabilité intrinsèque

Combinaison des scores chronolo-

giques et sémiologiques

Score d’imputabilité intrinsèque

C0 ou S0 I0

C1S1 I1

C1S2

C2S1

I2

I2

C2S2 I3

C1S3 I4


117

C3S1 I4

C2S3

C3S2

I5

I5

C3S3 I6

b. Imputabilité extrinsèque

L’imputabilité extrinsèque ou score bibliographique est une cotation systématisée des

données de la littérature scientifique. Cette cotation est organisée en plusieurs niveaux

à partir de l’analyse systématique de documents de référence ou de bases de données.

Ces niveaux se répartissent de la façon suivante :

-B4 (effet attendu) : effet dont la nature, la gravité, l’intensité et l’évolution

correspondent aux informations décrites dans le résumé des caractéristiques du produit

(RCP).

-B3 : effet référencé ou largement publié avec ce médicament dans des ouvrages

de référence (Martindale )et/ou des bases de données (Embase, Excerpta Medica, Me-

dline...).

-B2 : effet publié une ou deux fois dans un journal scientifique ou dans une

base de données (avec une sémiologie relativement différente ou publié avec un

autre médicament de la même classe pharmacologique et/ou chimique ou données

purement expérimentales).

-B1 : effet non publié conformément aux définitions de B3 ou B2.

L’imputabilité extrinsèque doit être établie de manière indépendante pour chaque

couple médicament/effet indésirable, sauf dans le cas particulier d’une interaction,


118

où l’évaluation du score bibliographique doit tenir compte de la notoriété de l’interac-

tion elle-même plutôt que de l’effet indésirable résultant.

2. Méthode d’imputabilité selon OMS-UMC : [116]

La méthode OMS-UMC a été développée en accord avec les centres nationaux qui

participent au programme pour la surveillance internationale des médicaments et con-

siste en un outil pratique pour l’évaluation des notifications. Il s’agit d’une évaluation

globale prenant en compte les aspects physiopathologiques et pharmacologiques du cas

et la qualité de la documentation de l’observation.

Etant donné que la pharmacovigilance s’intéresse particulièrement à la détection des

effets indésirables inconnus et inattendus, d’autres critères tels que les connaissances

antérieures et la probabilité statistique interviennent moins dans l’imputabilité. Il est

admis que la terminologie est déterminante et que le jugement individuel peut différer.

Il existe d’autres algorithmes qui sont soit très complexes, soit trop spécifiques pour

l’utilisation en routine. Cette méthode oriente dans le choix des arguments qui classent

dans une catégorie plutôt qu’une autre.

Les différentes catégories du lien de causalité sont énumérées dans le tableau La ter-

minologie est décrite et les définitions présentées.

Tableau XII : Les critères d’imputabilité selon la méthode OMS-UMC

GRADES D’IM-

PUTABILITE

CRITERES D’EVALUATION

Certain Anomalie clinique ou biologique, ayant une relation tem-

porelle plausible avec l’administration du médicament

Ne pouvant être liée à aucune maladie ou à aucun autre

médicament

Réponse plausible à l’arrêt du médicament (pharmacolo-

gique et pathologique)


119

Evénement identifié au plan pharmacologique et physiopa-

thologique

Réadministration positive (le cas échéant)

Probable/plau-

sible

Anomalie clinique ou biologique, ayant une relation tem-

porelle raisonnable avec l’administration du médicament

Ne paraissant pas liée à une maladie ou à un autre médica-

ment

Réponse raisonnable à l’arrêt du médicament (clinique)

Données sur la Réadministration non nécessaires

Possible Anomalie clinique ou biologique, ayant une relation tem-

porelle raisonnable avec l’administration du médicament

Peut-être aussi lié à une maladie ou à un autre médicament

Informations floues ou absentes sur l’évolution à l’arrêt du

médicament

Improbable Anomalie clinique ou biologique, ayant une relation tem-

porelle improbable mais non exclue avec l’administration du médica-

ment

Une maladie ou d’autres médicaments expliquent de façon

plausible la survenue de l’effet

Conditionnel /

non classé

Anomalie clinique ou biologique

Nécessitant un complément d’information pour une éva-

luation approprié, ou

Informations complémentaires en cours d’évaluation

Non évaluable /

Non classable

Notification suggérant un effet indésirable

Ne peut être évalué car informations jugées insuffisantes

ou contradictoires

Avec impossibilité de compléter les informations


120

Tableau XIII : Combinaison des critères de la méthode OMS-UMC.

Délai Maladie

intercur-

rente

Traite-

ment asso-

cié

Evolu-

tion à l’ar-

rêt du trai-

tement

Méca-

nisme

pharmaco-

logique

Réadmi-

nistration

Certain Compa-

tible

- - + + +

Pro-

bable

Raison-

nable

- - + ± ±

Possible Raison-

nable

+ + ? - -

Impro-

bable

Incom-

patible

+++ +++ ? ? ?

La méthode OMS-UMC est une méthode internationale facile d’emploi et

standardisée néanmoins elle présente certaines limites à savoir :

- Donner avec précision un lien de causalité quantitatif,

- Quantifier la part d’un médicament dans la survenue d’un effet,

indésirable médicamenteux,

- Rendre certaines les incertitudes,

- Prouver le lien entre un médicament et un évènement.

3. Le Questionnaire de Naranjo [116]


121

Tableau XIV : Questionnaire de la méthode d’imputabilité de Naranjo

QUESTIONS OUI NON Incer-

tain

Effet indésirable avéré pour le médicament sus-

pect ?

+1 0 0

Événement apparu après l’introduction du médi-

cament suspect ?

+2 -1 0

Amélioration après l’arrêt du médicament ou

l’administration d’un antagoniste spécifique ?

+1 0 0

Récidive après la réintroduction du médicament

suspect ?

+2 -1 0

Autres causes potentielles ? -1 +2 0

Récidive après l’administration d’un placebo ? -1 +1 0

Médicament suspect décelé dans le sang (ou

autre milieu) à une concentration réputée toxique ?

+1 0 0

Gravité de l’événement fonction de la posologie

du médicament ?

+1 0 0

Réaction analogue après une exposition anté-

rieure au même médicament ou un médicament ap-

parenté ?

+1 0 0

Événement avéré (preuve objective) ? +1 0 0


122

Imputabilité :

-Certaine (score ≥9) ; Probable (score : 5 à 8) ;

-Possible (score : 1 à 4) ou Douteuse (score≤0).

E. L’ALDEN ou la méthode d’imputabilité spécifique à la

Nécrolyse épidermique toxique [3,117]

L’ALDEN (ALgorithm for assesement of Drug causality in Stevens-Johnson syn-

drome and Toxic Epidermal Necrolysis), ou Algorithme pour l’évaluation de la causalité

des médicaments dans les syndromes de Stevens-Johnson et la Nécrolyse épidermique

toxique est une méthode algorithmique dont le premier avantage est sa spécificité vis-à-

vis de la maladie.

Cette méthode a été mise en place par le groupe européen d’étude des effets indési-

rables sévères cutanés, RegiSCAR le même groupe qui sous ses anciens noms SCAR

Group et EuroSCAR a conduit les recherches importantes sur ces effets indésirables

cutanées sévères dont celle ayant mené à la définition des médicaments par risque (voir

étiologies) et bien d’autres recherches (voir le site).

L’ALDEN a par ailleurs été validé en comparaison avec comme méthode référence

la méthode française d’imputabilité sur 100 cas et sur les résultats de l’étude cas témoins

réalisé par le groupe EuroSCAR. Par rapport à cette méthode, l’ALDEN est spécifique

pour la pathologie, et s’est révélée plus sensible.

Les résultats ont montré qu’il était plus sensible et plus discriminatif que la méthode

française d’imputabilité.

Dès lors il a été préféré à la méthode française et aux autres dans l’évaluation de

l’imputabilité dans la nécrolyse épidermique toxique.


123

1. Présentation de la Méthode

Tableau XV : Tableau des critères d’imputabilité selon l’ALDEN

CRITERES VALEURS REGLE A APPLIQUER

Délai entre la prise

médicamenteuse

et le jour d’appa-

rition de la réac-

tion (jour J)

Suggestif +3 De 5 à 28 jours

Compatible +2 De 29 à 56 jours

Possible +1 De 1 à 4 jours

Peu probable -1 Plus de 56 jours

Exclue -3 Prise du médicament le jour même ou

après l’apparition de la maladie

Si réaction antérieure similaire au même médicament :

suggestif +3 de 1 à 4 jours ; possible +1 de 5 à 56 jours

Présence de la mo-

lécule dans le

corps le jour J

Certaine 0 Maintien du traitement jusqu’au jour J ou

arrêt à un temps T<5.T1/2 avant le jour J

Douteuse -1 Médicament arrêté avant le jour J mais

dysfonction hépatique ou rénale ou suspi-

cion interaction médicamenteuse.

Exclue -3 Médicament été arrêté le jour J à un temps

T>5.T1/2 sans dysfonction hépatique ou ré-

nale ni suspicion interaction médicamen-

teuse


124

Pré-chal-

lenge/ré-challenge

spécifique positif pour la ma-

ladie et le médicament

+ 4

Un syndrome de Lyell ou de Stevens

Johnson après prise du même médicament

spécifique positif pour la ma-

ladie ou le médicament

+2

Un SSJ ou NET après prise d’un médi-

cament similaire ou réaction cutanée dif-

férente avec même médicament

Positif mais non spécifique

+1

Réactions après administration de mé-

dicaments similaires

Non réalisé/Inconnu

0

Prise antérieure du médicament inconnue

Négative -2 Exposition au médicament sans réac-

tion avant ou après la maladie

Dé-challenge Neutre 0 Arrêt du médicament(ou inconnu)

Négatif -2 Médicament continué sans réaction

Type de médi-

cament (notoriété)

Fortement associé +3 Médicament considéré à haut risque

Associé +2 Médicaments avec risque certain mais

plus faible

Suspecté +1 Rapports antérieurs nombreux, épidé-

miologie ambigüe

Inconnu 0 Toutes les autres molécules (dont celle

avec AMM récente)

Non suspecté -1 Aucune évidence d’association publiée


125

Score intermédiaire = total de critères précédents : -11 à 10

Autres causes Possible -1

Ranger tous les médicaments selon leur score intermédiaire. Si au moins

un médicament possède un score intermédiaire >3, ôter un point à chaque

autre médicament pris par le patient (une autre cause est plus probable).

Score Final -12 à 10

2. Définitions des critères

a. Délai entre la prise du médicament et le jour d’apparition de la

réaction

Ce temps écoulé entre la prise médicamenteuse et le jour d’apparition de la réaction

cutanée (dit jour J) a été réparti en 5 catégories (suggestif, compatible, plausible,

peu plausible ou exclu) sur la base des données précédemment collectées dans

l’étude SCAR et dans la littérature.

b. Probabilité de présence du médicament dans le système lors de

l’apparition de la réaction cutanée

La probabilité que le médicament soit présent dans le corps du patient au

moment de l’apparition de la réaction est une donnée cruciale, étant donnée la

physiopathologie de la nécrolyse épidermique.

Cette probabilité a été estimée comme certaine, douteuse ou exclue dans le cas où

le médicament ait été arrêté bien avant (au moins 5 t1/2) l’apparition de la réaction

cutanée. Les données concernant les taux sanguins ou tissulaires du médicament

étant rarement obtenues, le choix a été fait de se tourner vers le temps de demi-


126

vie de la molécule suspectée. Cette estimation sera faite sur la base des données phar-

macocinétiques spécifiques à la molécule et après avoir pris en compte les fonctions

rénales et hépatiques du patient, ainsi que les interactions potentielles entre les

molécules.

L’évaluation de l’impact des fonctions rénales et hépatiques du patient sur

l’élimination du ou des médicaments(s) suspect(s) devra cependant être réalisée par

un expert.

c. « Pré-challenge» et « rechallenge»

La notion de « pré-challenge» a été définie comme la prise antérieure de la

molécule (ou d’une molécule similaire) par le patient. Le pré-challenge est dit

négatif si le patient a antérieurement été traité par le médicament suspect (ou une

molécule similaire) sans expérimenter d’effet indésirable cutané. Les experts ont con-

sidéré qu’un pré-challenge négatif viendrait diminuer la probabilité que le dit-médica-

ment soit responsable de l’éruption cutanée observée.

Ce cas de figure, finalement plus fréquent que le rechallenge, s’est vu attribuer

une pondération similaire. La notion de médicament similaire a elle été définie

grâce à l a classification ATC (Anatomical Therapeutic Chemical) dite classification

anatomique, thérapeutique et chimique, régie par l’OMS. Deux médicaments seront

considérés comme similaires s’ils partagent la classification ATC jusqu’au 4èmeni-

veau (correspondant au sous-groupe chimique/thérapeutique/pharmacologique) tandis

qu’ils ont été considérés comme identiques s’ils partageaient la classification ATC

jusqu’au 5èmeniveau (le sous-groupe substance chimique).

Classification ATC, d'après l'OMS


127

d. « Déchallenge»

Le « déchallenge» n’a été considéré par le groupe de travail que dans l’optique de

diminuer le score d’imputabilité du couple médicament/réaction cutanée si la molécule

a été maintenue pendant la phase de progression de la maladie. Toute autre donnée a ici

été considérée comme non informative.

e. Notoriété du médicament

Cette notion de notoriété dérive directement des résultats de l’étude SCAR, comme

vu plus haut.

f. Etiologies alternatives

Le syndrome de Stevens-Johnson et de Lyell ont été reliés à certains agents infectieux

dans la littérature, comme Mycoplasma Pneumoniae. Dans l’attente de l’établissement

d’un lien plus fort entre cette étiologie et ces pathologies, les experts ont considéré

que seuls les médicaments pouvaient induire la nécrolyse épidermique. Cette dernière

catégorie ne doit être considérée qu’après le calcul du score d’imputabilité intermé-

diaire de chaque molécule, permettant de rétrograder de 1 point les scores de tous les

médicaments suspects sauf celui du médicament étant le plus probablement responsable

de l’éruption, dont le score intermédiaire est supérieur à 3.

Ainsi, chez un patient donné, si au moins un médicament a un score intermédiaire

supérieur à 3, tous les autres médicaments au score intermédiaire inférieur se verront

retirer un point pour cause de probabilité d’une étiologie alternative. Cette dernière in-

novation réside en une sorte de confrontation finale entre les divers médicaments sus-

pects.

Scores d’imputabilité


128

Le score d’imputabilité du couple médicament/réaction cutanée obtenu après appli-

cation de l’algorithme ALDEN s’étend de -12 à 10, et s’interprète de la manière sui-

vante:

• Score <0 : Très peu probable

• Score entre 0 et 1: Peu probable

• Score entre 2 et 3 : Possible

• Score entre 4 et 5 : Vraisemblable

• Score ≥ 6 : Très vraisemblable.

VI. Organisation du système national de pharmacovi-

gilance

La circulaire N° 003 du 04 Janvier 2016 du Ministère de la santé porte sur l’organi-

sation de système National de Pharmacovigilance.[97]

A. Les objectifs

Il a pour objectif de :

Promouvoir la sécurité du patient en relation avec l’utilisation de tous les

produits de santé;

Déceler aussi précocement que possible les effets indésirables dus à l’uti-

lisation des produits de santé dans les conditions normales d’utilisation et en cas

de mésusage, usage abusif, pharmacodépendance, erreur médicamenteuse, inef-

ficacité thérapeutique, réactions résultant d’un produit défectueux ou de mau-

vaise qualité;

Etablir la fréquence et la gravité des effets indésirables connus ou nouvel-

lement découverts;


129

Développer la formation des professionnels de santé et du public en ma-

tière d’effets indésirables des produits de santé ;

Susciter des études sur les mécanismes et les conséquences des effets in-

désirables des produits de santé

Donner des avis techniques motivés aux administrations et aux organismes

ayant un pouvoir de décision sur la réglementation des produits de santé

Améliorer la confiance du patient dans les produits de santé autorisés sur

le marché marocain.

B. Organisation

Le système officiel de Pharmacovigilance est organisé et soutenu par le Ministère de

la Santé.

Il comprend le Centre National de Pharmacovigilance, les Centres Régionaux de

Pharmacovigilance, le Comité Technique de Pharmacovigilance et la Commission Na-

tionale de la Pharmacovigilance.


130

Figure 21 : Organigramme du système marocain de pharmacovigilance. [118]

CENTRE NA-

TIONAL DE

PHARMACOVI-

GILANCE

Centres régionaux de phar-

macovigilance

Professionnels

de santé

Patients et

grand public

Propositions d’ac-

tions réglementaires

Avis technique

Alerte ; information ; sur-

veillance ; évaluation du

risque

Centralisation des notifications

Notifications

Commission Nationale de Pharmacovigilance

Comité Technique de

Pharmacovigilance

MINISTRE DE LA

SANTE

Industries Pharma-

ceutiques


131

1. La Commission Nationale de Pharmacovigilance

La Commission Nationale de Pharmacovigilance est l’instance officielle consultative

chargée de :

Donner un avis au Ministre de la Santé sur les mesures à prendre pour faire

cesser les incidents et les accidents liés à l’emploi d’un médicament ou tout autre

produit de santé,

Donner un avis consultatif au Ministre de la Santé pour toute question se

rapportant à la pharmacovigilance,

Proposer au Ministre de la Santé toute enquête ou travaux nécessaires à

une meilleure évaluation du rapport Bénéfice/Risque d’un médicament,

Informer le CNPV de toute mesure concernant la commercialisation et le

retrait des médicaments.

2. Le Comité Technique de Pharmacovigilance

Le Comité Technique de Pharmacovigilance auprès du CNPV est un comité clinique

et scientifique indépendant ayant pour mission de :

Evaluer le rapport bénéfice/risque des médicaments commercialisés au

Maroc

Donner un avis technique sur toutes les questions d’ordre scientifique se

présentant au CNPV

Programmer et décider de l’opportunité des enquêtes de pharmacovigi-

lance et d’en examiner les résultats

Répondre à toute demande d’avis scientifique présentée par la Commis-

sion Nationale de Pharmacovigilance


132

Planifier le programme annuel des activités scientifiques et de recherche à

entreprendre au niveau national et régional.

3. Le Centre National de Pharmacovigilance (CNPV)

Le Centre National de Pharmacovigilance (CNPV) travaille en tandem avec le Centre

Anti Poison du Maroc (CAPM) avec lequel il partage les compétences humaines et les

moyens logistiques de fonctionnement.

Il a pour mission la mise en place des procédures techniques de fonctionnement du

système national de pharmacovigilance et la gestion des moyens nécessaires pour le

bon fonctionnement des structures régionales de pharmacovigilance.

Par ailleurs, il définit les orientations de la pharmacovigilance et veille au respect des

procédures des Bonnes Pratiques de Pharmacovigilance.

Le CNVP est chargé de :

Organiser les activités techniques de la pharmacovigilance au niveau na-

tional et régional

Proposer au Ministre de la Santé la création de Centres Régionaux de Phar-

macovigilance

Assurer la coordination entre les différents Centres Régionaux de Pharma-

covigilance

Assurer la coordination de la Pharmacovigilance au profit des différents

programmes de santé

Assurer le fonctionnement du Comité Technique de Pharmacovigilance

Gérer la base de données nationale des effets indésirables des produits de

santé

Assurer les relations avec le centre international de pharmacovigilance

d’Uppsala (UMC)


133

Générer des alertes dans le domaine de la pharmacovigilance et saisir la

Commission Nationale de Pharmacovigilance chaque fois que cela s’avère né-

cessaire

Donner un avis technique sur la sécurité du médicament

Réaliser et coordonner toute enquête visant à mieux évaluer l’ampleur

d’un effet indésirable

Assurer la formation du personnel des structures régionales dans les mé-

thodes de recueil, de validation, d’imputabilité et d’enquêtes en pharmacovigi-

lance

Assurer l’information sur l’usage rationnel du médicament et des effets

indésirables auprès des autorités, des professionnels de santé, des médias et du

public

Participer à l’enseignement et à la formation des professionnels de santé

sur les effets indésirables des produits de santé

Assurer des campagnes de prévention auprès du public pour diminuer la

morbi-mortalité liée à l’usage irrationnel des produits de santé

Coordonner et développer la pharmacovigilance au sein des programmes

de santé

Transmettre le rapport du Comité Technique de Pharmacovigilance à la

Commission Nationale de Pharmacovigilance

g. Fonctionnement du Centre National de Pharmacovigilance [118]

o Le recueil exhaustif des notifications d’effets indésirables

Elles lui sont communiquées par les autres parties(les professionnels de santé du

secteur public, semi-public et privé ; les Centres Régionaux de Pharmacovigilance ; le

CAPM ; les laboratoires fabricants des produits de santé et le Public).


134

La déclaration (la notification) doit se faire sur la fiche de notification conçue par le

centre national de pharmacovigilance (fiche jaune, voir annexe 1) à cet effet et compor-

tant les éléments essentiels à savoir :

Nom prénom, âge, sexe, Adresse et téléphone

Antécédents personnels cliniques, accidents médicamenteux antérieurs

Le(s) médicament(s) ou autres produits de santé suspecte (s) - date de dé-

but et d’arrêt du traitement - posologie et voie d’administration - motif de la pres-

cription

Description de l’effet indésirable, délai d’apparition après la prise médi-

camenteuse, arrêt du médicament, traitement correcteur, notion de réadministra-

tion avec ou sans rechute si elle a été effectuée

Diagnostics différentiels avec les données des examens effectués en vue

d’étayer le diagnostic, facteurs associés favorisant l’apparition de l’effet indési-

rable ƒ Gravité et Evolution de l’effet indésirable

Les délais de déclaration sont détaillés dans le tableau ci-dessous.

Tableau XVI : Les délais de notification des effets indésirables selon leurs gravité et

en fonction du notificateur [119]

Délai

Notificateur

Effet Non Grave Effet Grave ou

Inattendu

Professionnel de santé Le plutôt possible, ne pas

dépasser les 5 jours

24 -48 Heures

Centre Régional Line listing Mensuel 24 Heures


135

Industrie Pharmaceutique Mensuel 15 jours ; Décès : 24

heures

Programme de santé Line listing Mensuel 24 Heures

o L’évaluation de la relation de cause à effet entre les produits de santé

et l’effet indésirable par l’imputabilité.

Au Maroc, la méthode officielle d’imputabilité est la méthode française. Celle de

l’OMS est également utilisée pour les notifications et la gestion des notifications avec

l’UMC

o L’information du notificateur sur les résultats des recherches concer-

nant le cas chaque fois que nécessaire

o La gestion des relations avec l’UMC et l’envoi régulier de tous les cas

à la base de données internationale

L’UMC a une base de données internationale (Vigibase) où toutes les notifications

des pays membres sont faites via un outil de notification dénommé vigiflow.

l’analyse et l’exploitation de la base de données nationale en vue d’éva-

luer la gravité et la fréquence des effets indésirables pour la détection des signaux

et la génération des alertes.

Il est publié chaque année le rapport annuel de pharmacovigilance.

Celui de l’année 2015 faisais état de 2 947 cas de pharmacovigilance dont 2 465

(83,6 %) événements indésirables (EI) liés aux produits de santé et 482 (16,4 %) de-

mandes d'informations (DI).[120]

Profil :

Les EI colligés ont fait l'objet de notifications spontanées dans 89,6 % des cas,


136

et dans 10,35 % des situations, ils étaient issus d'une collecte active ou men-

tionnés dans des publications de cas marocains. Les professionnels de santé

ont déclaré 71,5 % des cas d'EI, dont 69,5 % l'ont été par des médecins. Une

augmentation considérable des cas notifiés par les pharmaciens (10,1 %) et

l'industrie pharmaceutique (11,7 %) a été notée. Les notifications émanant du

public ont représenté 23,8 %.

Epidémiologie

Les cas d'EI reçus couvraient toutes les tranches d'âge, avec une prédominance

de l'adulte (70,2 %). Une forte représentation féminine a été notée, avec un sexe

ratio H/F de 0,6.

25 % des cas ont été classés graves, soit parce que les EI ont conduit à l'hospi-

talisation des patients (45 %), abouti à des séquelles (3,4 %), engagé le pronostic

vital (8 %), provoqué des malformations congénitales (0,4 %) voire le décès

(2,6 %), ou ont été jugés par le médecin traitant comme étant graves (48 %).

L'évolution a été favorable dans 34 % des cas. Les systèmes organes les plus fréquem-

ment touchés ont été la peau et ses annexes (17,5 %), le système gastro-intestinal (15,6

%), le système nerveux central (8,6 %) et les troubles de l'état général (7 %).

Les cas d'erreurs médicamenteuses ont représenté 13,5 % de l'ensemble des cas noti-

fiés. Les antinéoplasiques (13,25 %) et les antibactériens (13,22 %) en particulier les

antituberculeux ont figuré parmi les classes thérapeutiques les plus incriminées.

La relation de cause à effet entre la prise du produit de santé et la survenue de l'EI a

été certaine dans 9,5 % des cas, probable dans 24 % et possible dans 64 % des cas.

Enfin, dans 25 % des cas, la relation était improbable.

Un Signal est un EIM qui lors d’une surveillance, a attiré l’attention par sa nouveauté

ou l’augmentation de sa fréquence dans un système de pharmacovigilance.


137

L'analyse des cas d'EI colligés a permis de générer 3 signaux qui ont été discutés lors

des comités techniques de pharmacovigilance :

Atteintes cutanées et respiratoires graves sous Docetaxel ;

Décès suite au mésusage d’ARTOTEC® (misoprostol + diclofenac) :

Chocs anaphylactiques sous INOSERP MENA® (sérum anti-vipérin).

o La diffusion d’un rapport trimestriel et annuel à l’intention des diffé-

rents intervenants du Système National de Pharmacovigilance.

4. Les centres régionaux de pharmacovigilance

Les centres régionaux sont des structures importantes d’un système national de phar-

maco vigilance.

Au Maroc il y a 11 centres Régionaux de pharmacovigilance dont les missions sont :

-La collecte, documentation, validation et imputabilité des effets indésirables à

l’échelle de la région.

-L’information sur l’usage rationnel des produits de santé et les effets indésirables

pour les professionnels de santé de la région.

-La conduite des enquêtes et des études programmées par le Comité technique de

pharmacovigilance ou par la Commission nationale de pharmacovigilance.

-L’établissement et l’entretien d’une banque de données sur les EIM collectés dans

la région.

En outre, elle est tenue de communiquer toutes les notifications d’événements indé-

sirables des médicaments et autres produits de santé collectées au CNPV et enfin de

générer des signaux à partir de la banque de données régionale.


138

5. Les industries pharmaceutiques

Tout détenteur d’une Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) d’une spécia-

lité est responsable de la sécurité du médicament qu’il commercialise et ce à travers

le développement d’une unité de pharmacovigilance fonctionnelle en harmonie

avec les Bonnes Pratiques de Pharmacovigilance.

Toute firme pharmaceutique doit inciter des délégués médicaux à collecter les cas

d’effets indésirables notifiés par les professionnels de santé.

Les cas notifiés sont traités, imputés et envoyés au CNPV.

La mise à jour des informations sur la sécurité des produits de santé ainsi que les

décisions de pharmacovigilance prises dans les autres pays doivent être transmises par

les industriels à la Direction du Médicament et de la Pharmacie et au CNPV.

Des rapports périodiques de pharmacovigilance sont transmis tous les trois mois à la

Direction du Médicament et de la pharmacie avec copie au CNPV.

Le Pharmacien Responsable du laboratoire pharmaceutique doit répondre à toute re-

quête des Autorités Réglementaires concernant les médicaments de sa firme.

En ce qui concerne les essais cliniques, la notification au CNPV des EIM graves sur-

venant lors d’un essai clinique, doit se faire dans les 7 jours calendaires. La notification

de tout fait nouveau susceptible de porter préjudice à la sécurité des personnes à l’essai

est de 15 jours calendaires suivant la prise de connaissance par le promoteur.

Les effets indésirables non graves seront transmis lors du rapport final de l’étude cli-

nique au CNPV et à la Direction du Médicament et de la Pharmacie.

Le Pharmacien responsable et/ou la personne qualifiée en pharmacovigilance du la-

boratoire pharmaceutique concerné peut récupérer trimestriellement un rapport des ef-

fets indésirables des médicaments qu’il commercialise auprès du CNPV. La participa-


139

tion des industriels aux enquêtes de pharmacovigilance permet de renforcer la collabo-

ration avec le centre de pharmacovigilance pour le bénéfice du patient. Une enquête

diligentée par la Commission Nationale de Pharmacovigilance donne lieu à l’obligation

de participation de l’industrie pharmaceutique au volet scientifique et financier de l’en-

quête.

6. Les professionnels de santé

Les médecins, chirurgiens, dentistes, pharmaciens, infirmiers et sages-femmes ainsi

que tout autre professionnel paramédical doivent collaborer à la sécurité d’emploi des

produits de santé dans le pays. Ils doivent notifier au Centre Régional de Pharmacovi-

gilance, ou à défaut, au CNPV, le plus rapidement possible :

-Toute présomption d’effet indésirable en rapport avec la consommation d’un ou de

plusieurs produits survenu dans les conditions normales d’utilisation, qu’il soit attendu,

inattendu, grave ou non grave.

-Tout effet indésirable apparaissant en dehors des conditions normales d’utilisation

(mésusage ; usage abusif ; erreur médicamenteuse ; inefficacité thérapeutique.

-Tout autre effet qu’ils jugent pertinent de déclarer

-Interactions médicamenteuses ; Pharmacodépendance ; Syndrome de sevrage ;

-Effets sur le produit de conception ou exposition médicamenteuse durant la gros-

sesse

-Produit défectueux.

Ils doivent également conserver les documents concernant l’effet indésirable présumé

afin de permettre, en cas de nécessité, de compléter les informations précédemment

transmises, et coopérer avec le Centre de Pharmacovigilance, notamment dans le cadre

des enquêtes.


140

7. Le public

Le public peut contacter le Centre Régional ou à défaut le Centre National pour dé-

clarer un cas d’effet indésirable ou obtenir des informations sur l’innocuité d’un produit

de santé.

La consultation par le public se fait par le biais de la ligne d’urgence téléphonique du

Centre Anti Poison du Maroc ou par des consultations sur place.

Dans les deux cas, les personnes en demande de renseignements sont prises en

charges par un médecin.

VII. Données de la base de données marocaine de

pharmacovigilance(BDDMPV) sur le syndrome de

Lyell

Total des cas de syndrome de Lyell colligés au niveau de la BDDMPV: 119 cas.

Les 119 cas sont issus de notifications spontanées au centre entre 1998 et janvier

2016.

Le Tableau ci-dessous montre l’évolution des notifications au cours de cette période.

Tableau XVII : Evolution de la notification des cas de syndrome Lyell entre 1998 et

2016

ANNEE NOMBRE DE

CAS

ANNEE NOMBRE DE

CAS

2016 (données

arrêtées au

01/02/2016)

1

2015 11 2006 6


141

2014 24 2005 3

2013 23 2004 0

2012 13 2003 2

2011 9 2002 1

2010 4 2001 3

2009 9 2000 0

2008 8 1999 0

2007 1 1998 1

La figure 22 illustre le pourcentage des cas colligé chaque année.


142

Figure 22 : Diagramme de l’évolution du nombre de cas de syndrome de Lyell colligé

entre la période 1998-2015

On peut constater une évolution des notifications au fil des ans avec un fort taux en

2014 représentant 20% de toutes les notifications.

Au Maroc comme dans tous les systèmes de pharmacovigilance où il y a un problème

de sous notification,

La tranche d’âge comprise entre 45 et 64 ans était la plus représentée, et une nette

prédominance féminine se dégage.


143

Figure 23 : La distribution selon l’âge et selon le sexe des cas de syndrome de Lyell colligés

dans la BDDMPV

La figure 24 montre la distribution des classes des médicaments les plus imputés se-

lon la classification ATC.

Les médicaments les plus imputés sont :

Les antiépileptiques (Phénobarbital, Carbamazépine…)

Les analgésiques (Acide acétylsalicylique, Paracétamol)

Les AINS (Celecoxib, Ibuprofène …)

L’association Sulfamethoxazole/Triméthoprime

Allopurinol

L’amoxicilline/acide clavulanique.


144

Figure 24 : distribution des médicaments imputés selon la classification ATC


145

Chapitre 3 :

Discussion spécifique au cas clinque.


146

Le syndrome de Lyell ou nécrolyse épidermique toxique, décrit depuis 1956 [1], est

une urgence dermatologique. Il s’agit d’une nécrose aiguë de l’épiderme sur tout le

corps, se traduisant cliniquement par un érythème et un décollement dépassant 30 % de

la surface corporelle, et prenant l’aspect de linge mouillé avec signe de Nikolsky. La

nécrolyse épidermique toxique est l’une des formes les plus graves d’accidents médica-

menteux. Elle réalise en quelques heures un tableau dramatique associant une fièvre

élevée, une atteinte érosive de toutes les muqueuses, un érythème cutané étendu par

confluence de macules foncées sur lesquelles l’épiderme se détache en vastes lambeaux,

laissant un derme rouge vif suintant avec un aspect analogue à celui d’une brûlure de 2e

degré. L’atteinte cutanée est presque toujours accompagnée d’une atteinte des mu-

queuses.[12,14]

Le syndrome de Lyell met rapidement en jeu le pronostic vital. Les patients doivent

être transférés d’urgence dans un centre de grands brûlés ou dans une unité de soins

intensifs spécialisée en assurant le plus rapidement un remplissage vasculaire par les

macromolécules et une antisepsie cutanée.[63]

C’est une urgence rare, qui a été observée dans le monde entier sans prédilection

ethnique particulière. Ce syndrome s’observe à tous les âges mais avec une incidence

chez le sujet âgé doublement forte que chez le jeune et une légère prédominance fémi-

nine.[10]

Notre patiente, âgée de 73 ans présentait une atteinte cutanée intéressant 60% de la

surface cutanée, une atteinte des muqueuses nasale, oropharyngée et une ulcération pal-

pébrale. Les éruptions étaient caractéristiques et intéressaient le tronc, les deux

membres supérieurs et inférieurs.

Le sepsis est le facteur de complication le plus redouté, Il est responsable d’environ 50

pour cent des décès liés à la NET. L’atteinte hématologique à type d’anémie modérée


147

notée chez la patiente fait partie des complications multi systémique de la NET. Il exis-

tait un sepsis (polypnée, globules blancs à 14000 mm-3, hyperthermie à 39°C, CRP à

83mg /L) et l’atteinte de la lignée rouge peut rentrer dans ce cadre.

Le SCORTEN est un outil de détermination du pronostic basé sur 7 items, dont l’âge,

la fièvre, la surface de décollement cutané, la fréquence cardiaque et l’urémie, la gly-

cémie et le taux sanguin de bicarbonates.[89]

Il n’a pas été calculé dans notre cas le taux de bicarbonates n’ayant pas été déterminé

mais notre patient sur la base des six autres items aurait eu un score de 4 correspondants

à un risque de mortalité de 58%.

Le diagnostic est basé sur les signes cliniques caractéristiques, l’anamnèse relatant

une histoire médicamenteuse récente et un prodrome peu spécifique et dans les cas am-

bigus, l’examen anatomopathologique des biopsies. Chez notre patiente, il n’a pas été

réalisé de biopsie cutanée.

Le pronostic fonctionnel est aussi engagé avec les atteintes muqueuses oculaires, na-

sales et anogénitale, qui si non pris en charge de façon appropriée et efficace peuvent

laisser des séquelles très graves et incommodantes.[81]

Il n’existe actuellement pas de traitement consensuel et d’efficacité prouvée pour la

NET, mais tous les chercheurs et acteurs sont d’accord sur le fait que l’arrêt immédiat

du ou des médicaments suspects est d’un grand bénéfice. Cet arrêt est fait sur la base

d’un raisonnement éclairé des spécialistes et avant toute analyse approfondie de causa-

lité. [85]

La nécrolyse épidermique toxique est causée dans 80% des cas par les médicaments.

Les médicaments décrits comme à haut risque sont l’allopurinol, les sulfamides anti-

bactériens, les anticonvulsivants (notamment la carbamazépine, la phenytoïne, le phé-

nobarbital et la lamotrigine), les médicaments anti inflammatoire non stéroïdiens déri-

vés de l’oxicam, et la nevirapine.[15]


148

Dans le cadre de ce travail, nous avons utilisé la méthode d’imputabilité spécifique à

la nécrolyse épidermique toxique ALDEN (Algorithme pour l’évaluation de causalité

des médicaments dans la nécrolyse épidermique toxique et le syndrome de Stevens-

Johnson)

Cette méthode permet de classer les imputabilités de chaque médicament de très peu

probable, peu probable, possible, probable et très probable. C’est une méthode rapide et

sensible par rapport à la méthode française dans la NET et pouvant être utilisé par n’im-

porte quel responsable de santé.

En plus des autres critères utilisés dans les méthodes générales, l’ALDEN prend en

compte la notoriété des médicaments responsables de la maladie basée sur la classifica-

tion des médicaments selon les risques des études SCAR et EuroSCAR ; ainsi que les

paramètres pharmacocinétiques de chaque médicament. [3]

Nous avons réalisé les imputabilités individuelles et respectives du paracétamol, du

celecoxib et de la thiocolchicoside.

Le délai d’apparition de la maladie est suggestif pour un médicament lorsque les ré-

actions apparaissent entre 5 et 28 jours après le début de son administration, possible

lorsque il est entre 1 et 4 jours et le médicament est exclu des causes lorsque la maladie

apparait plus de 56 jours après le début de son administration.

Chez notre patiente, à part le paracétamol, le thiocolchicoside, et le celecoxib, tous

les autres traitements étaient long cours.

Ils ont été prescrits bien avant les prodromes de la NET, et leur présence était certaine

le jour index de l’apparition des symptômes.

Le rechallenge, c’est-à-dire la réadministration n’est pas conseillée dans le cadre des

effets indésirables cutanés graves comme la NET, à cause de la violence de la réappari-

tion de la maladie.


149

Parmi les molécules étudiées, seul le paracétamol a déjà été administré au moins une

fois chez notre patiente et sans NET, le déchallenge était donc négatif pour le paracéta-

mol et inconnu ou non réalisé pour les autres.

L’évolution à l’arrêt des trois traitements était concluante puisque l’arrêt des traite-

ments associé à la prise en charge symptomatique a permis une rémission totale.

Enfin, concernant le dernier critère qui est la notoriété, la thiocolchicoside n’ayant

été publiée nulle part comme à risque de NET, la valeur de sa notoriété a été considérée

comme « non suspectée ».

Nous avons considéré le cas du paracétamol comme « suspecté » car depuis l’alerte

publiée par la FDA sur le risque des NET lié à son utilisation, il est placé sous surveil-

lance. Par ailleurs une étude menée par Lebrun-Vignes et al [65] dans la base nationale

de pharmacovigilance Française et ayant aussi utilisé l’ALDEN a considéré la même

notoriété pour paracétamol.

Le celecoxib est un inhibiteur de la cox2 et dans cette famille, plusieurs cas ont été

publiés sur le risque de NET, il est d’ailleurs mentionné dans son RCP. [121–123]

Sa notoriété était donc « associée ».

L’imputabilité était « peu probable » pour le paracétamol et la thiocolchicoside.

Il est donc possible que la réaction chez notre patiente soit liée au celecoxib.

Ce résultat est confirmé par celui obtenu par Siah et al sur le même cas par la méthode

nationale de Pharmacovigilance Française.[124]

L’imputabilité permet à l’échelle individuelle et dans la routine l’identification d’un

médicament responsable d’un accident médicamenteux. Cette identification permet non

seulement d’éviter les récidives (qui sont le plus souvent violents) mais aussi permet

aussi d’éviter surtout chez le patient polymédiqué et polymorbide les échecs lié à l’in-

certitude dans la mise en place d’une thérapie future.


150

Dans la NET, l’évaluation de l’imputabilité n’est pas aisé, à cause de la rareté de la

maladie, du manque de test spécifique de détection de la cause et aussi lorsque il y a la

prise concomitante de plusieurs médicaments.

Dans le cas de notre patiente, malgré une valeur d’imputabilité supérieure pour le cele-

coxib, devant la gravité du tableau et ne pouvant pas éliminer formellement la respon-

sabilité du paracétamol et de la thiocolchicoside, il était nécessaire de contre indiquer

également ces deux molécules.


151

CONCLUSION


152

La Nécrolyse épidermique toxique est une toxidermie rare, mais sa gravité fait d’elle

une urgence dermatologique.

Son mécanisme physiopathologique n’est pas encore totalement élucidé mais sur la

base des résultats des recherches, plusieurs approches de traitement ont été proposées.

Jusqu’alors il n’y a pas encore de consensus sur l’efficacité de ces traitements. Dans

l’actualité, une étude est en cours l’utilisation de l’Etanercept, un anti TNF, les résultats

préliminaires semblent être satisfaisants. La granulysine est la cytokine récemment dé-

crite comme étant la plus abondante et la plus active dans la destruction épidermique.

Elle est donc la prochaine cible thérapeutique dans le NET. L’évaluation de la causalité

des événements indésirables est importante non seulement dans la prise en charge

des patients ayant expérimentés de tels événements, mais aussi dans la surveillance des

médicaments pour une meilleure évaluation de leurs rapports bénéfice / risque.

La pharmacovigilance est un outil indispensable pour le clinicien dans le diagnostic et

dans la prise en charge des toxidermies graves. Ses objectifs majeurs sont la détection,

l’évaluation et la prévention des effets indésirables. Les deux premiers, sont possibles

grâce aux notifications par les professionnels de santé de tout effet indésirable.

Au Maroc la circulaire n°2DR/10 de 1992 du ministère de la Santé et la loi 17-04

portant sur le code du médicament et la pharmacie obligent tout professionnel de santé

à la déclaration des effets indésirables aux instances de pharmacovigilance.

Les instances de pharmacovigilance, évaluent les risques inhérents aux médicaments et

mettent à jour les professionnels par rapport à la sécurité d’utilisation des médicaments.

Tout professionnel de la santé doit être formé à la pharmacovigilance, à la culture de la

notification des effets indésirables et mettre à jour ses connaissances sur les effets indé-

sirables en général et sur les toxidermies graves en particulier. Le pharmacien a son rôle


153

à jouer surtout dans la détection précoce des signes inauguraux et à l’alerte des spécia-

listes de la maladie chez les patients sous traitement décrit comme à risque élevé de

toxidermie grave.

Résumé

Titre : La Nécrolyse épidermique toxique survenue rapidement après administration du

paracétamol, thiocolchicoside et celecoxib

Auteur : NEGBANE Abdel Wadjidou

Mots clés : Syndrome de Lyell – Imputabilité – Pharmacovigilance

La nécrolyse épidermique toxique (NET) est une toxidermie rare et grave. Caractérisée par un

fort taux de mortalité (plus de 30 %), elle débute en général entre 4 à 28 jours après la prise du

médicament responsable et se manifeste par un décollement épidermique sur au moins 30 % de

la surface cutanée et aussi par une atteinte des muqueuses laissant des séquelles graves.

L’objectif de ce travail est de déterminer l’imputabilité chez une patiente atteint de NET suite

à l’administration du paracétamol, celecoxib et la thiocolchicoside.

La pathogénie de la NET porte sur l’apoptose massif et une nécrose de kératinocytes due à une

toxicité directe lymphocytaire ou via leurs cytokines dont la granulysine particulièrement res-

ponsable de la sévérité.

Faute de traitement spécifique consensuel, la NET nécessite une prise en charge symptomatique

multidisciplinaire dans un centre de grands brûlés. Pour garantir un meilleur pronostic et pour

éviter les récidives, il est essentiel de déterminer et d’arrêter le(s) médicament(s) responsable(s).

Ceci est possible grâce à la pharmacovigilance dont le but est la détection, l’analyse et la pré-

vention des risques liés à l’utilisation des médicaments. Au Maroc, la déclaration des effets

indésirables demeure un problème dans la pharmacovigilance. En effet seuls 119 cas de NET y

ont été notifiés entre 1998 et 2016 au Centre national de pharmacovigilance.

Les méthodes d’imputabilités sont un outil de la pharmacovigilance dans l’analyse des liens de

causalité entre médicament et évènement indésirable. L’ALDEN est une méthode algorith-

mique d’imputabilité spécifique à la NET et a donc été utilisé dans notre cas.

L’imputabilité était peu probable pour le paracétamol et la thiocolchicoside, et possible pour

le celecoxib.

Summary

Title: Toxic epidermal necrolysis occurred rapidly after administration of acetamino-

phen, celecoxib and thiocolchicoside.

Author: NEGBANE Abdel Wadjidou

Keywords: Lyell Syndrome - Causality - Pharmacovigilance

Toxic epidermal necrolysis (TEN) is a rare and severe drug eruption. Characterized by

a high mortality rate (over 30%), it usually begins between 4 to 28 days after taking the

offending drug and is manifested by an epidermal detachment of at least 30% of the skin

surface and also by impairment mucous leaving serious sequelae.

The aim of this work was to assess the causality in a TEN patient after administration

of acetaminophen, celecoxib and thiocolchicoside.

The pathogenesis of TEN concerns the massive apoptosis and necrosis of keratinocytes

due to lymphocytic direct toxicity or through their cytokines including Granulysin,

which has the major part of responsibility of severity.

Without consensus specific treatment, TEN requires a multidisciplinary symptomatic

care in a burn center. To ensure a better prognosis and avoid relapses, it is essential to

identify and withdraw the causal drugs.

The pharmacovigilance which purpose is the detection, the analysis and prevention of

the risks associated with the drug’s use, helps in such management. In Moroccan’s

pharmacovigilance system, adverse drugs reporting remains a problem. Indeed, only

119 cases of TEN was notified between 1998 and 2016.

Drugs causality assessment are tools in drug pharmacovigilance to assess the causal re-

lationship between an adverse event and a medication taken by a. ALDEN is an algo-

rithmic method of drug causality assessment specific to TEN and has been therefore

used in our case. Accountability was unlikely for paracetamol and the thiocolchicoside,

and possible for celecoxib.

الملخص

العنوان: حدث السامة البشرة انحالل بسرعة بعد إعطاء الباراستامول، السيليكوكسيب وثيوكولشيكو سيد

الكاتب: نغبان عبد ال واجدو

الكلمات األساسية: متالزمة ليل، السبب المسؤول، اليقظة الدوائية.

بين يبدأ ما عادة فإنه ،(٪30 من أكثر) الوفيات عدلم ارتفاع تتميز. وشديدة نادرة البشرة سمية البشرة السام هو انحالل

باعتالل وأيضا الجلد سطح عن ٪30 ب األقل على البشرة انفصال في ويتجلى المسؤول الدواء تناول بعد أيام 4-28

.خطيرة المخاطية وترك عقابيل

براسيطامول، طاءنتيجة إع (س ب ن)من يعاني مريض لذي السبب المسؤول لتحديد هو العمل هذا من الهدف

.وثيوكولشيكوسايد السيليكوكسيب

المباشرة السمية بسبب القرنية الخاليا من ونخر للخاليا النطاق بالموت المبرمج الواسع س يتعلق ب مرضية ن

.للشدة بالنسبة سيما وال والتي غرانليزين مسؤولة السيتوكينات طريق عن أو اللمفاوية

تشخيص أفضل لضمان. الحروق مركز في التخصصات متعددة الرعاية تطلبي (س ب ن)محدد، عالج توافق دون

.المسؤولة وإيقاف األدوية تحديد من بد ال االنتكاسات، وتجنب

في األدوية بتعاطي المرتبطة المخاطر من والوقاية والتحليل الكشف إلى تهدف التي الدوائية اليقظة بفضل ممكن هذا

فقط بين جمعت (س ب ن)حالة من 119 في الواقع. مشكلة يمثل يزال ال جانبية للدواءال اآلثار عن المغرب، واإلبالغ

2016و 1998 عامي

وه آ لدن. الجانبية اآلثار األدوية بين السببية الروابط تحليل في الدوائية لليقظة أداة أساليب معرفة السبب المسؤول هي

.حالتنا في يستخدم يوبالتال، س ب للسبب المسؤول المحدد ل ن حسابي أسلوب

. اللسيليكوكسيب يكون أن ومن الممكن المسؤولة، األسباب وثيوكولشيكوسايد كانوا هم الباراسيتامول أن المرجح من

ANNEXE 1 : La fiche jaune de notification d’un effet indésirable

ANNEXE 2 : Résultats de l’évaluation de l’imputabilité du paracétamol, du cele-

coxib et de la thiocolchicoside

Pour chaque médicament, nous avons calculé les scores intermédiaires et les scores

finaux

Les scores intermédiaires

Tableau XVIII Tableau des scores intermédiaires de chaque médicament.

Critères Paracétamol Celecoxib Thiocolchico-

side

Délai entre la

prise médicamen-

teuse et le jour d’ap-

parition de la réac-

tion (jour J)

Possible +1 Possible +1 Possible +1

Présence de la

molécule dans l’or-

ganisme de jour de

l’apparition des

symptômes

Certaine 0 Certaine 0 Certaine 0

Pré challenge/re-

challenge

Négatif -2 Non réalisé ou

inconnu 0

Non réalisé ou

inconnu 0

Déchallenge Neutre 0 Neutre 0 Neutre 0

Notoriété Suspecté +1 Associé +2 Non suspecté -1

Score intermé-

diaire(Total)

0 +3

0

Score Final 0 +3 0

Les scores finaux et imputabilités

Médicaments Paracétamol Celecoxib Thiocolchico-

side

Imputabilité Peu probable Possible Peu probable

[1] Lyell A. TOXIC EPIDERMAL NECROLYSIS: AN ERUPTION RESEMBLING

SCALDING OF THE SKIN. Br J Dermatol. nov 1956;68(11):355‑61.

[2] Research C for DE and. Drug Safety and Availability - FDA Drug Safety Communica-

tion: FDA warns of rare but serious skin reactions with the pain reliever/fever reducer

acetaminophen [Internet]. [cité 20 juin 2016]. Disponible sur:

http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm363041.htm

[3] Sassolas B, Haddad C, Mockenhaupt M, Dunant A, Liss Y, Bork K, et al. ALDEN, an

Algorithm for Assessment of Drug Causality in Stevens–Johnson Syndrome and Toxic

Epidermal Necrolysis: Comparison With Case–Control Analysis. Clin Pharmacol Ther.

juill 2010;88(1):60‑8.

[4] Dictionnaire médical de l’Académie de Médecine : épidermolyse nécrosante suraigüe de

Lyell [Internet]. [cité 20 juin 2016]. Disponible sur: http://dictionnaire.academie-mede-

cine.fr/?q=n%C3%A9crolyse%20%C3%A9pidermique%20toxique%20de%20Lyell

[5] Roujeau J-C. Epidermal necrolysis (Stevens–Johnson syndrome and toxic epidermal

necrolysis): Historical considerations. Dermatol Sin. 1 déc 2013;31(4):169‑74.

[6] Williams PM, Conklin RJ. Erythema multiforme: a review and contrast from Stevens-

Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. Dent Clin North Am. janv

2005;49(1):67‑76.

[7] Ruiz-Maldonado R. Acute disseminated epidermal necrosis types 1, 2, and 3: Study of

sixty cases. J Am Acad Dermatol. 1 oct 1985;13(4):623‑35.

[8] Bastuji-Garin S, Rzany B, Stern RS, Shear NH, Naldi L, Roujeau JC. Clinical classifica-

tion of cases of toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, and erythema

multiforme. Arch Dermatol. janv 1993;129(1):92‑6.

[9] Harr T, French LE. Toxic epidermal necrolysis and Stevens-Johnson syndrome. Orphanet

J Rare Dis. 2010;5(1):39.

[10] Mockenhaupt M. Epidemiology of cutaneous adverse drug reactions. Chem Immunol Al-

lergy. 2012;97:1‑17.

[11] Abood GJ, Nickoloff BJ, Gamelli RL. Treatment strategies in toxic epidermal necrolysis

syndrome: where are we at? J Burn Care Res Off Publ Am Burn Assoc. févr

2008;29(1):269‑76.

[12] Lissia M, Mulas P, Bulla A, Rubino C. Toxic epidermal necrolysis (Lyell’s disease).

Burns. mars 2010;36(2):152‑63.

[13] Mittmann N, Knowles SR, Koo M, Shear NH, Rachlis A, Rourke SB. Incidence of toxic

epidermal necrolysis and Stevens-Johnson Syndrome in an HIV cohort: an observational,

retrospective case series study. Am J Clin Dermatol. 1 févr 2012;13(1):49‑54.

[14] Bastuji-Garin S, Zahedi M, Guillaume J-C, Roujeau J-C. Toxic Epidermal Necrolysis

(Lyell Syndrome) in 77 Elderly Patients. Age Ageing. 1993;22(6):450‑6.

[15] Mockenhaupt M, Viboud C, Dunant A, Naldi L, Halevy S, Bavinck JNB, et al. Stevens–

Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis: Assessment of Medication Risks

with Emphasis on Recently Marketed Drugs. The EuroSCAR-Study. J Invest Dermatol.

janv 2008;128(1):35‑44.

[16] Su S-C, Chung W-H. Update on pathobiology in Stevens-Johnson syndrome and toxic

epidermal necrolysis. Dermatol Sin. déc 2013;31(4):175‑80.

[17] Iconographie [Internet]. [cité 29 juin 2016]. Disponible sur: http://campus.cerimes.fr/ana-

tomie-pathologique/enseignement/anapath_53/site/html/iconographie.html

[18] CEDEF_systeme_immunitaire_cutane.pdf [Internet]. [cité 29 juin 2016]. Disponible sur:

http://document.cedef.org/enseignement/cours_semiologie/CEDEF_systeme_immuni-

taire_cutane.pdf

[19] Roujeau J-C, Gélard K, Bensussan A. Nécrolyse épidermique : Mécanisme de l’apoptose

des kératinocytes. médecine/sciences. févr 2006;22(2):188‑91.

[20] Paquet P, Pierard G. Toxic epidermal necrolysis: Revisiting the tentative link between

early apoptosis and late necrosis (Review). Int J Mol Med [Internet]. 1 janv 2007 [cité 11

juill 2016]; Disponible sur: http://www.spandidos-publica-

tions.com/10.3892/ijmm.19.1.3

[21] Paquet P, Piérard GE. New insights in toxic epidermal necrolysis (Lyell’s syndrome):

clinical considerations, pathobiology and targeted treatments revisited. Drug Saf. 1 mars

2010;33(3):189‑212.

[22] Nassif A, Bensussan A, Boumsell L, Deniaud A, Moslehi H, Wolkenstein P, et al. Toxic

epidermal necrolysis: Effector cells are drug-specific cytotoxic T cells. J Allergy Clin

Immunol. nov 2004;114(5):1209‑15.

[23] Blanca M, Vega JM, Garcia J, Miranda A, Carmona MJ, Juarez C, et al. New aspects of

allergic reactions to betalactams: crossreactions and unique specificities. Clin Htmlent

Glyphamp Asciiamp Exp Allergy. mai 1994;24(5):407‑15.

[24] Pichler WJ. The p-i Concept: Pharmacological Interaction of Drugs With Immune Re-

ceptors. World Allergy Organ J. 15 juin 2008;1(6):96‑102.

[25] Wei C-Y, Chung W-H, Huang H-W, Chen Y-T, Hung S-I. Direct interaction between

HLA-B and carbamazepine activates T cells in patients with Stevens-Johnson syndrome.

J Allergy Clin Immunol. juin 2012;129(6):1562‑1569.e5.

[26] Dodiuk-Gad RP, Chung W-H, Valeyrie-Allanore L, Shear NH. Stevens-Johnson Syn-

drome and Toxic Epidermal Necrolysis: An Update. Am J Clin Dermatol. déc

2015;16(6):475‑93.

[27] Chung W-H, Chang W-C, Lee Y-S, Wu Y-Y, Yang C-H, Ho H-C, et al. Genetic Variants

Associated With Phenytoin-Related Severe Cutaneous Adverse Reactions. JAMA. 6 août

2014;312(5):525.

[28] Kesavan R, Narayan SK, Adithan C. Influence of CYP2C9 and CYP2C19 genetic poly-

morphisms on phenytoin-induced neurological toxicity in Indian epileptic patients. Eur J

Clin Pharmacol. juill 2010;66(7):689‑96.

[29] Depondt C, Godard P, Espel RS, Da Cruz AL, Lienard P, Pandolfo M. A candidate gene

study of antiepileptic drug tolerability and efficacy identifies an association of CYP2C9

variants with phenytoin toxicity: AED response candidate gene study. Eur J Neurol. sept

2011;18(9):1159‑64.

[30] Ciccacci C, Di Fusco D, Marazzi MC, Zimba I, Erba F, Novelli G, et al. Association

between CYP2B6 polymorphisms and Nevirapine-induced SJS/TEN: a pharmacogenet-

ics study. Eur J Clin Pharmacol. nov 2013;69(11):1909‑16.

[31] Tohyama M, Hashimoto K. Immunological mechanisms of epidermal damage in toxic

epidermal necrolysis: Curr Opin Allergy Clin Immunol. août 2012;12(4):376‑82.

[32] de Araujo E, Dessirier V, Laprée G, Valeyrie-Allanore L, Ortonne N, Stathopoulos EN,

et al. Death ligand TRAIL, secreted by CD1a+ and CD14+ cells in blister fluids, is in-

volved in killing keratinocytes in toxic epidermal necrolysis: TRAIL in toxic epidermal

necrolysis. Exp Dermatol. févr 2011;20(2):107‑12.

[33] Schlapbach C, Zawodniak A, Irla N, Adam J, Hunger RE, Yerly D, et al. NKp46+ cells

express granulysin in multiple cutaneous adverse drug reactions. Allergy. 1 nov

2011;66(11):1469‑76.

[34] Chávez-Galán L, Arenas-Del Angel MC, Zenteno E, Chávez R, Lascurain R. Cell Death

Mechanisms Induced by Cytotoxic Lymphocytes. Cell Mol Immunol. févr

2009;6(1):15‑25.

[35] Posadas SJ, Padial A, Torres MJ, Mayorga C, Leyva L, Sanchez E, et al. Delayed reac-

tions to drugs show levels of perforin, granzyme B, and Fas-L to be related to disease

severity. J Allergy Clin Immunol. janv 2002;109(1):155‑61.

[36] Murata J, Abe R, Shimizu H. Increased soluble Fas ligand levels in patients with Stevens-

Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis preceding skin detachment. J Allergy

Clin Immunol. nov 2008;122(5):992‑1000.

[37] Chung W-H, Hung S-I, Yang J-Y, Su S-C, Huang S-P, Wei C-Y, et al. Granulysin is a

key mediator for disseminated keratinocyte death in Stevens-Johnson syndrome and toxic

epidermal necrolysis. Nat Med. déc 2008;14(12):1343‑50.

[38] Saeed HN, Chodosh J. Immunologic Mediators in Stevens–Johnson Syndrome and Toxic

Epidermal Necrolysis. Semin Ophthalmol. 3 mars 2016;31(1‑2):85‑90.

[39] Azukizawa H. Animal models of toxic epidermal necrolysis: Animal models of TEN. J

Dermatol. mars 2011;38(3):255‑60.

[40] Takahashi R, Kano Y, Yamazaki Y, Kimishima M, Mizukawa Y, Shiohara T. Defective

Regulatory T Cells In Patients with Severe Drug Eruptions: Timing of the Dysfunction Is

Associated with the Pathological Phenotype and Outcome. J Immunol. 15 juin

2009;182(12):8071‑9.

[41] Morel E, Álvarez L, Cabañas R, Fiandor A, Díaz R, Escamochero S, et al. Expression of

α-defensin 1-3 in T cells from severe cutaneous drug-induced hypersensitivity reactions:

Overexpression of α-defensins in T cells during SJS/TEN. Allergy. mars

2011;66(3):360‑7.

[42] Nakajima S. High-Mobility Group Box 1 Protein (HMGB1) as a Novel Diagnostic Tool

for Toxic Epidermal Necrolysis and Stevens-Johnson Syndrome. Arch Dermatol. 1 sept

2011;147(9):1110.

[43] Schmidt D, Kluge W. Fatal Toxic Epidermal Necrolysis Following Reexposure to Phen-

ytoin: A Case Report. Epilepsia. août 1983;24(4):440‑3.

[44] Huang L-Y, Liao W-C, Chiou C-C, Lou J-P, Hu P, Ko F-C. Fatal Toxic Epidermal

Necrolysis Induced by Carbamazepine Treatment in a Patient Who Previously had Car-

bamazepine-induced Stevens-Johnson Syndrome. J Formos Med Assoc. déc

2007;106(12):1032‑7.

[45] Auquier-Dunant A, Mockenhaupt M, Naldi L, Correia O, Schröder W, Roujeau J-C. Cor-

relations Between Clinical Patterns and Causes of Erythema Multiforme Majus, Stevens-

Johnson Syndrome, and Toxic Epidermal Necrolysis: Results of an International Prospec-

tive Study. Arch Dermatol [Internet]. 1 août 2002 [cité 11 juill 2016];138(8). Disponible

sur: http://archderm.jamanetwork.com/article.aspx?doi=10.1001/archderm.138.8.1019

[46] Dermatologic Manifestations of Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal

Necrolysis: Overview, Patient History and Physical Examination, Pharmacologic Ther-

apy. 28 juin 2016 [cité 11 juill 2016]; Disponible sur: http://emedicine.medscape.com/ar-

ticle/1124127-overview

[47] Qadir SNR, Raza N, Qadir F. Drug induced toxic epidermal necrolysis: two case reports.

Cases J [Internet]. 9 sept 2009 [cité 23 juin 2016];2. Disponible sur:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2769368/

[48] Rajaratnam R, Mann C, Balasubramaniam P, Marsden JR, Taibjee SM, Shah F, et al.

Toxic epidermal necrolysis: retrospective analysis of 21 consecutive cases managed at a

tertiary centre: TEN: retrospective analysis of 21 consecutive cases managed at a tertiary

centre. Clin Exp Dermatol. déc 2010;35(8):853‑62.

[49] Meneux E, Wolkenstein P, Haddad B, Roujeau JC, Revuz J, Paniel BJ. Vulvovaginal

involvement in toxic epidermal necrolysis: a retrospective study of 40 cases. Obstet Gy-

necol. févr 1998;91(2):283‑7.

[50] Serge DOAN, Michel CASTELAIN, Stephan FAUQUIER. Inflammation des paupières

et de la surface oculaire : Lorsque l’ophtalmologie rencontre la dermatologie [Internet].

http://www.dr-fauquier-ophtalmologiste.fr. [cité 11 juill 2016]. Disponible sur:

http://www.dr-fauquier-ophtalmologiste.fr/media/document/inflammation_des_pau-

pieres_et_de_la_surface_oculaire.pdf

[51] de Prost N, Mekontso-Dessap A, Valeyrie-Allanore L, Van Nhieu JT, Duong T-A, Cho-

sidow O, et al. Acute Respiratory Failure in Patients With Toxic Epidermal Necrolysis:

Clinical Features and Factors Associated With Mechanical Ventilation*. Crit Care Med.

janv 2014;42(1):118‑28.

[52] Powell N. Colonic involvement in Stevens-Johnson syndrome. Postgrad Med J. 1 juin

2006;82(968):e10‑e10.

[53] Hung C-C, Liu W-C, Kuo M-C, Lee C-H, Hwang S-J, Chen H-C. Acute Renal Failure

and Its Risk Factors in Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis. Am

J Nephrol. 21 janv 2009;29(6):633‑8.

[54] Schwartz RA, McDonough PH, Lee BW. Toxic epidermal necrolysis. J Am Acad Der-

matol. août 2013;69(2):173.e1-173.e13.

[55] Raspaud B. La nécrolyse épidermique toxique : le suivi des séquelles sur une série de cas

au CHU de Bordeaux [Internet] [Thèse d’exercice Pharmacie]. [:U.F.R DES SCIENCES

PHARMACEUTIQUES]: Université de Bordeaux; 2014 [cité 12 juill 2016]. Disponible

sur: http://dumas.ccsd.cnrs.fr/dumas-01105303/document

[56] Brunbuisson C. Risques et maîtrise des infections nosocomiales en réanimation : texte

d’orientation SRLF/SFAR. Réanimation. oct 2005;14(6):463‑71.

[57] Siah S, Belefqih R, Elouennass M, Fouadi FE, Ihrai I. L’Infection Nosocomiale en Reani-

mation des Brules. Ann Burns Fire Disasters. 30 juin 2009;22(2):72‑8.

[58] de Prost N, Ingen-Housz-Oro S, Duong T anh, Valeyrie-Allanore L, Legrand P, Wolken-

stein P, et al. Bacteremia in Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis:

Epidemiology, Risk Factors, and Predictive Value of Skin Cultures. Medicine (Balti-

more). janv 2010;89(1):28‑36.

[59] Mlle . Najwa Houssam. Syndrome De Lyell Avec Choc Cardiogenique Fatal Suite A

Un Surdosage À La Salazosulfapyridine A Propos D’un Cas Avec Revue De La Litte-

rature. [Faculte De Medecine Et De Pharmacie -Rabat]: Universite Mohammed V -

Souissi; 2013.

[60] Haute Autorité de Santé. Nécrolyse épidermique toxique (syndromes de Stevens-Johnson

et de Lyell) Protocole national de diagnostic et de soins 2010 [Internet]. [cité 12 juill

2016]. Disponible sur: http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2011-

01/ald_31_pnds_sjs_lyell_web.pdf

[61] Quinn AM, Brown K, Bonish BK, Curry J, Gordon KB, Sinacore J, et al. Uncovering

Histologic Criteria With Prognostic Significance in Toxic Epidermal Necrolysis. Arch

Dermatol [Internet]. 1 juin 2005 [cité 12 juill 2016];141(6). Disponible sur:

http://archderm.jamanetwork.com/article.aspx?doi=10.1001/archderm.141.6.683

[62] Lim VM, Do A, Berger TG, Nguyen AH, DeWeese J, Malone JD, et al. A decade of burn

unit experience with Stevens-Johnson Syndrome/Toxic Epidermal Necrolysis: Clinical

pathological diagnosis and risk factor awareness. Burns J Int Soc Burn Inj. juin

2016;42(4):836‑43.

[63] Palmieri TL, Greenhalgh DG, Saffle JR, Spence RJ, Peck MD, Jeng JC, et al. A multi-

center review of toxic epidermal necrolysis treated in U.S. burn centers at the end of the

twentieth century. J Burn Care Rehabil. avr 2002;23(2):87‑96.

[64] Mockenhaupt M. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: clinical pat-

terns, diagnostic considerations, etiology, and therapeutic management. Semin Cutan

Med Surg. mars 2014;33(1):10‑6.

[65] Lebrun-Vignes B, Guy C, Jean-Pastor M-J, Gras-Champel V, Zénut M. Paracétamol et

syndrome de Lyell/syndrome de Stevens-Johnson : analyse de la base nationale de phar-

macovigilance. Ann Dermatol Vénéréologie. décembre 2015;142(12, Supplement):S490.

[66] Creamer D, Walsh SA, Dziewulski P, Exton LS, Lee HY, Dart JKG, et al. UK guidelines

for the management of Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis in adults

2016 (print summary – Full guidelines available at

http://dx.doi.org/10.1016/j.bjps.2016.01.034). J Plast Reconstr Aesthet Surg. juin

2016;69(6):736‑41.

[67] Siah S, Baite A, Bakkali H, Atmani M, Ababou K, Ihrai H. Prise en Charge du Syndrome

de Lyell ou Necrolyse Epidermique Toxique. Ann Burns Fire Disasters. 30 sept

2009;22(3):142‑6.

[68] burn1.jpg (Image JPEG, 1200 × 800 pixels) - Redimensionnée (79%) [Internet]. [cité 12

juill 2016]. Disponible sur: http://interactives.dallasnews.com/2015/new-par-

kland/images/burn1.jpg

[69] Vinsonneau C, Benyamina M. Prise en charge initiale du grand brûlé. Réanimation. dé-

cembre 2009;18(8):679‑86.

[70] BECHRI IBRAHIM. Prise en charge du Syndrome de Lyell en Réanimation [Internet].

[Faculté de Médecine et de Pharmacie FES]: Université Sidi Mohamed ben Abdellah;

2013 [cité 13 juin 2016]. Disponible sur: http://scolarite.fmp-usmba.ac.ma/cdim/media-

theque/e_theses/87-13.pdf

[71] Khoo AKM, Foo CL. Toxic epidermal necrolysis in a burns centre: A 6-year review.

Burns. juin 1996;22(4):275‑8.

[72] Esposito G, Gravante G, Piazzolla M, Marianetti M, Delogu D, Montone AG. Nutrition

of toxic epidermal necrolysis. J Hum Nutr Diet. avr 2006;19(2):152‑3.

[73] Valeyrie-Allanore L, Ingen-Housz-Oro S, Chosidow O, Wolkenstein P. French referral

center management of Stevens–Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis. Dermatol

Sin. décembre 2013;31(4):191‑5.

[74] Valeyrie-Allanore L, Ingen-Housz-Oro S, Colin A, Thuillot D, Sigal M-L, Binhas M.

Prise en charge de la douleur dans le syndrome de Stevens-Johnson/Lyell et les autres

dermatoses bulleuses étendues. Ann Dermatol Vénéréologie. oct 2011;138(10):694‑7.

[75] Pfurtscheller K, Zobel G, Roedl S, Trop M. Use of Suprathel ® Dressing in a Young Infant

with TEN. Pediatr Dermatol. sept 2008;25(5):541‑3.

[76] Atiyeh BS, Dham R, Kadry M, Abdallah AF, Al-Oteify M, Fathi O, et al. Benefit–cost

analysis of moist exposed burn ointment. Burns. nov 2002;28(7):659‑63.

[77] Boorboor P, Vogt PM, Bechara FG, Alkandari Q, Aust M, Gohritz A, et al. Toxic epider-

mal necrolysis: use of Biobrane or skin coverage reduces pain, improves mobilisation and

decreases infection in elderly patients. Burns J Int Soc Burn Inj. juin 2008;34(4):487‑92.

[78] Toxic Epidermal Necrolysis: Background, Pathophysiology, Etiology. 1 juin 2016 [cité

20 juin 2016]; Disponible sur: http://emedicine.medscape.com/article/229698-over-

view#a3

[79] Martin Levitt, Dr Martin Beed. ICU Toxic Epidermal Necrolysis Guideline - Instruction

manuals - Online Powerpoint Presentation and Document Sharing [Internet]. Doc-

foc.com. [cité 13 juill 2016]. Disponible sur: http://www.docfoc.com/icu-toxic-epider-

mal-necrolysis-guideline

[80] ker_baignoire-therapeutique.jpg (Image JPEG, 800 × 542 pixels) [Internet]. [cité 5 juill

2016]. Disponible sur: http://www.ugecam-brpl.fr/sites/default/files/uploads/UGE-

CAM_BRPL/ker_baignoire-therapeutique.jpg

[81] Schwartz RA, McDonough PH, Lee BW. Toxic epidermal necrolysis: Part II. Prognosis,

sequelae, diagnosis, differential diagnosis, prevention, and treatment. J Am Acad Derma-

tol. août 2013;69(2):187.e1-16; quiz 203-204.

[82] French LE. Toxic Epidermal Necrolysis and Stevens Johnson Syndrome: Our Current

Understanding. Allergol Int. 2006;55(1):9‑16.

[83] Dodiuk-Gad RP, Olteanu C, Chung W-H, Shear NH. The 9th International Congress on

Cutaneous Adverse Drug Reactions at the 23rd World Congress of Dermatology in Van-

couver, 2015. Drug Saf. mars 2016;39(3):271‑6.

[84] Kardaun S, Jonkman M. Dexamethasone Pulse Therapy for Stevens-Johnson Syn-

drome/Toxic Epidermal Necrolysis. Acta Derm Venereol. 2007;87(2):144‑8.

[85] Schneck J, Fagot J-P, Sekula P, Sassolas B, Roujeau JC, Mockenhaupt M. Effects of

treatments on the mortality of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis:

A retrospective study on patients included in the prospective EuroSCAR Study. J Am

Acad Dermatol. janv 2008;58(1):33‑40.

[86] Paradisi A, Abeni D, Bergamo F, Ricci F, Didona D, Didona B. Etanercept therapy for

toxic epidermal necrolysis. J Am Acad Dermatol. août 2014;71(2):278‑83.

[87] Valeyrie-Allanore L, Wolkenstein P, Brochard L, Ortonne N, Maître B, Revuz J, et al.

Open trial of ciclosporin treatment for Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal

necrolysis. Br J Dermatol. oct 2010;163(4):847‑53.

[88] Kirchhof MG, Miliszewski MA, Sikora S, Papp A, Dutz JP. Retrospective review of Ste-

vens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis treatment comparing intravenous im-

munoglobulin with cyclosporine. J Am Acad Dermatol. nov 2014;71(5):941‑7.

[89] Fouchard N, Bertocchi M, Roujeau J-C, Revuz J, Wolkenstein P, Bastuji-Garin S.

SCORTEN: A Severity-of-Illness Score for Toxic Epidermal Necrolysis. J Invest Der-

matol. août 2000;115(2):149‑53.

[90] Kano Y, Shiohara T. Long-term outcome of patients with severe cutaneous adverse reac-

tions. Dermatol Sin. décembre 2013;31(4):211‑6.

[91] Magina S, Lisboa C, Leal V, Palmares J, Mesquita-Guimarães J. Dermatological and

Ophthalmological Sequels in Toxic Epidermal Necrolysis. Dermatology. 18 juill

2003;207(1):33‑6.

[92] Yang C, Cho Y, Chen K, Chen Y, Song H, Chu C. Long-term Sequelae of Stevens-John-

son Syndrome/Toxic Epidermal Necrolysis. Acta Derm Venereol. 2016;96(4):525‑9.

[93] J. Gueudry, M. Muraine. Syndrome de Stevens-Johnson et Lyell : Le point de vue de

l’ophtalmologiste. Reflex Ophtalmol. mars 2007;Tome 12(103):21,22.

[94] Jean-Louis MONTASTRUC, Haleh BAGHERI, Agnès SOMMET. LA PHARMACO-

VIGILANCE DEFINITION, FONCTIONNEMENT, OBLIGATIONS DE DECLARAT

ION, INTERET POUR LE PRATICEN (181) [Internet]. [cité 8 juin 2016]. Disponible

sur: https://www.chu-toulouse.fr/IMG/pdf/Item_181_2009_LA_PHARMACOVIGI-

LANCE-3.pdf

[95] Michael. La pharmacovigilance dans le monde [Internet]. Centre Régional de Pharmaco-

vigilance du Nord-Pas-de-Calais. 2014 [cité 13 juill 2016]. Disponible sur: http://phar-

macovigilance-npdc.fr/histoire-de-la-pharmacovigilance/

[96] Pr. R. Soulaymani Bencheikh. SYSTEME DE PHARMACOVIGILANCE AU MAROC

Cours Francophone Inter pays de Pharmacovigilance [Internet]. [cité 13 juill 2016]. Dis-

ponible sur: http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/safety_efficacy/trai-

ningcourses/7SystemPV_MAROC.pdf

[97] circulaire003-MS-4janvier2016-2-_-.pdf [Internet]. [cité 8 juin 2016]. Disponible sur:

http://pharmacie.ma/uploads/pdfs/circulaire003-MS-4janvier2016-2-_-.pdf

[98] R. Benkirane. Cours Francophone Inter pays de Pharmacovigilance : Les effets indési-

rables des médicaments [Internet]. [cité 13 juill 2016]. Disponible sur:

http://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/safety_efficacy/trai-

ningcourses/4EFFETS_INDESIRABLES_MEDICAMENTS.pdf

[99] KAMGO JEUBOU Marcelle. CONTRIBUTION À LA MISE EN PLACE D’UN SYS-

TÈME DE PHARMACOVIGILANCE AU CHU DU POINT G. [Internet] [Thèse de

Pharmacie]. [Faculté de Médecine , de Pharmacie et d’Odonto- Somatologie (FMPOS)]:

Université de Bamako; 2011. Disponible sur: http://www.ke-

neya.net/fmpos/theses/2011/pharma/pdf/11P01.pdf

[100] PR. R-Benkirane, PR. R- Soulaymani. RÉFLEXION SUR LES EFFETS INDÉSI-

RABLES DES MÉDICAMENTS. [cité 8 juin 2016]; Disponible sur: http://pharma-

cie.ma/page/116/pharmacovigilance-reflexion_sur_les_effets_indesirables_des_medica-

ments

[101] J.L. MONTASTRUC, M . LAPEYRE-MESTRE. ESSAIS CLINIQUES, PHARMACO-

VIGILANCE, PHARMACOEPIDEMIOLOGIE [Internet]. 2010 [cité 13 juill 2016]. Dis-

ponible sur: http://www.medecine.ups-tlse.fr/DCEM2/module1/sous_module1/001_es-

sais_cliniques_2010_JLM.pdf

[102] No9-6pg_en.pm - WHO_EDM_2004.8_fre.pdf [Internet]. [cité 8 juin 2016]. Disponible

sur: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/68861/1/WHO_EDM_2004.8_fre.pdf

[103] JL Montastruc. LES CINQ « TROP » DES ESSAIS CLINIQUES: PLAIDOYER POUR

UNE PHARMACOÉPIDÉMIOLOGIE POUR TOUS. Prescrire. juin 2006;Tome

26(273):471.

[104] Perspectives Politiques de l’OMS sur les médicaments Pharmacovigilance : assurer la

sécurité d’emploi des médicaments Octobre 2004 Organisation mondiale de la Santé,

Genève [Internet]. [cité 8 juin 2016]. Disponible sur: http://apps.who.int/iris/bit-

stream/10665/68861/1/WHO_EDM_2004.8_fre.pdf

[105] Montastruc J-L, Sommet A, Lacroix I, Olivier P, Durrieu G, Damase-Michel C, et al.

Pharmacovigilance for evaluating adverse drug reactions: value, organization, and meth-

ods. Joint Bone Spine. déc 2006;73(6):629‑32.

[106] Pr. R. Soulaymani Bencheikh. Cours Francophone Inter pays de Pharmacovigilance- Ge-

neralités sur la notification spontanée : Quoi, Qui, Pourquoi,Comment, Quand, Où? [In-

ternet]. [cité 13 juill 2016]. Disponible sur: http://www.who.int/medicines/areas/qua-

lity_safety/safety_efficacy/trainingcourses/4notification_spontanee.pdf

[107] Ralph Edwards I. Spontaneous reporting—of what? Clinical concerns about drugs. Br J

Clin Pharmacol. août 1999;48(2):138‑41.

[108] Berlin Declaration FR.pdf [Internet]. [cité 8 juin 2016]. Disponible sur: http://www.pres-

crire.org/Docu/Archive/docus/Berlin%20Declaration%20FR.pdf

[109] Hélène THEOPHILE. ETUDE DE LA CAUSALITE EN PHARMACOVIGILANCE ET

EN PHARMACO-EPIDEMIOLOGIE [Internet]. Université Bordeaux Segalen; 2011.

Disponible sur: https://www.theses.fr/158098331

[110] Les différents types d’études - ABIBLIO - Diderot en ligne [Internet]. [cité 13 juill 2016].

Disponible sur: http://didel.script.univ-paris-diderot.fr/claroline/exercise/exercise_sub-

mit.php?exId=2&cidReset=true&cidReq=DUPARO_BIB

[111] Macedo AF, Marques FB, Ribeiro CF, Teixeira F. Causality assessment of adverse drug

reactions: comparison of the results obtained from published decisional algorithms and

from the evaluations of an expert panel, according to different levels of imputability. J

Clin Pharm Ther. avr 2003;28(2):137‑43.

[112] Meyboom RH, Hekster YA, Egberts AC, Gribnau FW, Edwards IR. Causal or casual?

The role of causality assessment in pharmacovigilance. Drug Saf. déc 1997;17(6):374‑89.

[113] Khan LM, Al-Harthi SE, Osman A-MM, Sattar MAAA, Ali AS. Dilemmas of the cau-

sality assessment tools in the diagnosis of adverse drug reactions. Saudi Pharm J. juillet

2016;24(4):485‑93.

[114] FENIRE. Français : Explication du processus de la méthode DELPHI [Internet]. 2012

[cité 13 juill 2016]. Disponible sur: https://commons.wikime-

dia.org/wiki/File:Sch%C3%A9ma_de_la_m%C3%A9thode_DELPHI.pdf?uselang=fr

[115] Cercle de Reflexion sur l’Imputabilite, Arimone Y, Bidault I, Dutertre J-P, Gérardin M,

Guy C, et al. [Update of the French drug reaction assessment method]. Thérapie. déc

2011;66(6):517‑25.

[116] Zaki SA. Adverse drug reaction and causality assessment scales. Lung India Off Organ

Indian Chest Soc. 2011;28(2):152‑3.

[117] Mathilde GAULTIER. La pustulose exanthématique aigüe généralisée en pharmacovigi-

lance [Internet]. [Faculté des Sciences Pharmaceutiques]: UNIVERSITE TOULOUSE III

PAUL SABATIER; 2014 [cité 13 juill 2016]. Disponible sur: http://thesesante.ups-

tlse.fr/793/

[118] Centre Marocain de Pharmacovigilance. Bonnes Pratiques de Pharmacovigilance [Inter-

net]. [cité 13 juill 2016]. Disponible sur: http://pharmacie.ma/uploads/pdfs/bonnes_pra-

tiques_de_pharmacovigilance.pdf

[119] Rapport et Recommandations du séminaire atelier sur le renforcement du système de

Pharmacovigilance au Maroc sous le thème : La Pharmacovigilance, outil de Sécurité et

de Qualité des Soins du Patient [Internet]. 2006 [cité 13 juill 2016]. Disponible sur:

http://pharmacie.ma/uploads/pdfs/recommandations_du_seminaire_atte-

lier_sur_la_pharmacovigilance.pdf

[120] Dr Latifa Aït Moussa. Centre National de Pharmacovigilance (CNPV) Rapport Annuel

2015, Doctinews N°85 Février 2016 [Internet]. [cité 15 juin 2016]. Disponible sur:

http://www.doctinews.com/index.php/univers-pharma/item/4576-centre-national-de-

pharmacovigilance-cnpv

[121] Friedman B, Orlet HK, Still JM, Law E. Toxic epidermal necrolysis due to administration

of celecoxib (Celebrex). South Med J. oct 2002;95(10):1213‑4.

[122] Giglio P. Toxic Epidermal Necrolysis Due to Administration of Celecoxib (Celebrex):

South Med J. mars 2003;96(3):320‑1.

[123] Perna AGM, Woodruff CAM, Markus RFM, Hsu SM. Toxic epidermal necrolysis as a

complication of treatment with celecoxib. Dermatol Online J [Internet]. 1 janv 2003 [cité

13 juill 2016];9(5). Disponible sur: http://escholarship.org/uc/item/28f2d7gx

[124] Siah S, Sabah TN, Fouadi FE, Benziane H, Benkirane R, Baricault S, et al. Nécrolyse

épidermique toxique survenue rapidement après l’introduction d’un traitement par célé-

coxib, thiocolchicoside et paracétamol. Thérapie. sept 2009;64(5):341‑3.

Serment de Galien

Je jure, en présence des maîtres de cette faculté :

D’honorer ceux qui m’ont instruit dans les pré-

ceptes de mon art et de leur témoigner ma recon-

naisse en restant fidèle à leur enseignement.

D’exercer ma profession avec conscience, dans

l’intérêt de la santé public, sans jamais oublier ma

responsabilité et mes devoirs envers le malade et sa

dignité humaine.

D’être fidèle dans l’exercice de la pharmacie à la

législation en vigueur, aux règles de l’honneur, de la

probité et du désintéressement.

De ne dévoiler à personne les secrets qui m’au-

raient été confiés ou dont j’aurais eu connaissance

dans l’exercice de ma profession, de ne jamais con-

sentir à utiliser mes connaissances et mon état pour

corrompre les mœurs et favoriser les actes crimi-

nels.

Que les hommes m’accordent leur estime si je

suis fidèle à mes promesses, que je sois méprisé de

mes confrères si je manquais à mes engagements.

الرباط- الخامس محمد جامعة

بالرباط والصيدلة الطب كلية

301أطروحة رقم : 2016 سنـة :

حدث السامة البشرة انحالل بسرعة بعد تناوله لعق ار اسيتامينوفين، السيليكوكسيب وثيوكولشيكوسايد

:أطروحة

قدمت ونوقشت عالنية يوم............................................

من طرف

الواخدو عبد نغبان السيد في لومي 1991أبريل 1في ولد

لـنـيـل شـهـادة الـدكـتـوراه فــي الصيدلة

.متالزمة ليل، السبب المسؤول، اليقظة الدوائية الكلمات األساسية:

تحت إشراف اللجنة المكونة من األساتذة:

الرئيس ومراس سمير سياه :السيد أستاذ التخدير، اإلنعاش

بسلمان ياسر :السيد

أستاذ مشارك في علم السموم

عضاءأ دندان طارق :السيد

أستاذ اإلنعاش الطبي

خليل ابوعالال :السيد

أستاذ التخدير، اإلنعاش

universitÉ mohammed v-rabat facultÉ de mÉdecine et...

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