università degli studi gabriele dannunzio facoltà di economia corso di laurea specialistica in...
TRANSCRIPT
Università degli Studi “Gabriele d’Annunzio”Facoltà di Economia
Corso di Laurea Specialistica in Economia Informatica
Modellazione in silico di
pathway biologici: Bio-PEPA
Relatore: Prof. Stefano Bistarelli Laureando: Marco BottalicoA.A. 2007-2008
Grafico reazione finaleGrafico reazione finale
Introduzione
• Proprietà farmacocinetiche;• Reti biochimiche;• Multiset Rewriting;• Artificial Neural Network;• Bio-Pepa;• Processo emostatico-emocoagulatorio;• Bio-PEPA in blood coagulation;• Interazione farmaco inibitore emocoagulatorio;• Conclusioni.
• Proprietà farmacocinetiche;• Reti biochimiche;• Multiset Rewriting;• Artificial Neural Network;• Bio-Pepa;• Processo emostatico-emocoagulatorio;• Bio-PEPA in blood coagulation;• Interazione farmaco inibitore emocoagulatorio;• Conclusioni.
Proprietà farmacocinetiche
• Absorption• Distribution• Methabolism• Excretion• Toxicology
• Proprietà farmacocinetiche;• Reti biochimiche;• Multiset Rewriting;• Artificial Neural Network;• Bio-Pepa;• Processo emostatico-emocoagulatorio;• Bio-PEPA in blood coagulation;• Interazione farmaco inibitore emocoagulatorio;• Conclusioni.
Biochemical network (1/4)
Specie chimiche che interagiscono tra loro mediante reazioni: atomi, molecole, ioni, proteine.
Gene regulatory networks Protein-protein interaction networks Metabolic pathway networks
Rete biochimica a stella
Biochemical network (2/4)
Rete biochimica sequenziale
Biochemical network (3/4)
• Diagramma schematico del processo che descriva il meccanismo;
• Set di reazioni biochimiche;
• Leggi che regolano i tassi ed i parametri per le reazioni;
• Simulazioni stocastiche della dinamica del sistema e delle varie strade intraprese;
• Si rifinisce la struttura del modello e/o i parametri dopo la comparazione delle dinamiche simulate con le osservazioni sperimentali.
Biochemical network (4/4)
• Proprietà farmacocinetiche;• Reti biochimiche;• Multiset Rewriting;• Artificial Neural Network;• Bio-Pepa;• Processo emostatico-emocoagulatorio;• Bio-PEPA in blood coagulation;• Interazione farmaco inibitore emocoagulatorio;• Conclusioni.
Bio-PEPA
Biochemical Network(KEGG, SBML, Blood coagulation) Codifica in Bio-PEPA
ODEs
CTMC
Stochastic simulation(Gillespie’s algorithm)
Reagenti Prodotti Enzimi Inibitori Coefficienti stechiometrici Legge cinetica della reazione: MA MM H
Specie Interazioni tra specie e termine di cooperazione Costante Livello di concentrazione Termine prefisso: Tipo di azione Coefficiente stechiometrico Ruolo degli elementi nella reazione:
• Proprietà farmacocinetiche;• Reti biochimiche;• Multiset Rewriting;• Artificial Neural Network;• Bio-Pepa;• Processo emostatico-emocoagulatorio;• Bio-PEPA in blood coagulation;• Interazione farmaco inibitore emocoagulatorio;• Conclusioni.
Processo emostatico -emocoagulatorio
HMWKPKXII
Sup
erfic
i atti
vant
i: fib
rille
di c
olla
gene
XIIa
XI XIa
IX
IXa
CaPL
++
VIII VIIIa
X
XaCaPL
++
V Va
IIIIa
XIIII Ia XIIIa
Fibrinainsolubile
FT
Danno tissutale
FT-VIIa
VIIVia
intrinseca
Via estrinseca
Via comune
Feedbackpositivo
• Proprietà farmacocinetiche;• Reti biochimiche;• Multiset Rewriting;• Artificial Neural Network;• Bio-Pepa;• Processo emostatico-emocoagulatorio;• Bio-PEPA in blood coagulation;• Interazione farmaco inibitore emocoagulatorio;• Conclusioni.
Bio-PEPA in blood coagulation
Set di compartimenti: Sangue 17. Gli elementi per ogni specie: Specie1,…Specie17. Parametri: fMM. Tassi funzionali: α1,…,α9. Componenti di specie: Comp. Componente di modello.
Descrivere le 9 reazioni in Bio-PEPA:
Simulazione nel Workbench
r1 = [ k1 * XI * XIIa ];rm1 = [ km1 * XI:XIIa ];r2 = [ k2 * XI:XIIa ];
XI = r1<< + rm1>> + r2>>;XIIa = r1<< + rm1>>;XI:XIIa = r1>> + rm1<< + r2<<;XIa = r2>>;
((XI <r1, rm1, r2> (XIIa <r1, rm1> (XI:XIIa <r2> XIa)))
Reagente = ↓ = <<Prodotto = ↑ = >>
r1
rm1
r2
Strumenti workbench
• Stochkit per le simulazioni stocastiche
• Dot per disegnare le reti delle relazioni
• Gnuplot per tracciare i grafici
• ImageMagick per la visualizzazione dei grafici
• Latex per i report
Grafico e dipendenze prima reazione
Grafico reazione finale
• Degradazione complessi enzima-substrato
• Formazione fibrina
• Proprietà farmacocinetiche;• Reti biochimiche;• Multiset Rewriting;• Artificial Neural Network;• Bio-Pepa;• Processo emostatico-emocoagulatorio;• Bio-PEPA in blood coagulation;• Interazione farmaco inibitore emocoagulatorio;• Conclusioni.
Interazione con Farmaco (1/2)
Effetto Warfarin
Interazione con Farmaco (2/2)
Fattori non attivati
• Proprietà farmacocinetiche;• Reti biochimiche;• Multiset Rewriting;• Artificial Neural Network;• Bio-Pepa;• Processo emostatico-emocoagulatorio;• Bio-PEPA in blood coagulation;• Interazione farmaco inibitore emocoagulatorio;• Conclusioni.
Conclusioni (1/2)
La modellazione in silico ha dato gli stessi risultati della in vitro in termini di:
I tempi ed i costi sono notevolmente diminuiti:
12 anni, 800mln $. In futuro ci si concentrerà sulle interazioni
farmaco-farmaco.
Inibizione fattori data da assenza di attivatori;Inibizione fattori data da assenza di attivatori; Inibizione fattori per mezzo di un farmaco;Inibizione fattori per mezzo di un farmaco; Cascata coagulativa normale.Cascata coagulativa normale.
Conclusioni (2/2)