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Università di Padova
Pecere dr.ssa Teresa, Ph D
ALOE-EMODINA:UNA REALTA’ INNOVATIVA NELLA CURA DEI TUMORI
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OH OHO
O
CH2OH
AE
1,8-diidrossi-3-idrossimetil-9,10-antracenedione
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AE nelle piante della farmacopea tradizionale
Alcune specie di Aloe
Alcune specie di Rheum
Decotti prescritti come antinfiammatori, lassativi ed epatoprotettori
Gel e succo prescritti come lenitivi delle scottature, lassativi, antibatterici ed immunomodulanti
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L’interesse per queste piante è stato illuminato dalla possibilità che aloe-emodin possa essere il prossimo successo contro il cancro.
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Oggi molti tumori sono curabili
tumore al seno
tumore all’utero
tumore al colon
tumore della prostata
Alcuni tipi di leucemie
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Altri tumori hanno ancora un tasso di sopravvivenza molto basso
Il neuroblastoma che è la prima causa di morte in età pre-scolare.
Il tumore del polmone che è una delle prime cause di morte nel mondo; la sua incidenza globale aumenta dello 0.5% l’anno.Il melanoma la cui incidenza è in continua crescita. La sopravvivenza a 5 anni passa dal 96% dei primi stadi al 12% per gli stadi avanzati.
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DANNO AL DNA DANNO AL DNADANNO AL DNA
p53
p21blocco in G1
CORREZIONE
p53 +/-
CLONI MALIGNI
DNA
NECROSI
p53;MAPK;CKII;TNF;APO;……..
Geni bersaglio
CaspasiBax/Bcl-2Bcl-2/Bcl-2
APOPTOSIAPOPTOSIDNA
APOPTOSI
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I FARMACI ANTINEOPLASTICI
• I farmaci attualmente in uso non hanno un meccanismo tumore-specifico.
• Aggrediscono indistintamente tutte le cellule del paziente, anche quelle sane.
• Distruggono le cellule tumorali ma possono essere nefrotossicici, ipotensivi, cardiotossici, ototossici, epatotossici, ecc.
• Spesso la tossicità per il paziente è molto elevata.
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La medicina è alla ricerca di molecole selettive (tumor-targeting)
• Le aziende farmaceutiche stanno sviluppando composti di sintesi che possono essere disegnati al computer (modelling), prodotti su larga scala e con costi minimi, ma ancora senza risultati soddisfacenti.
• Le molecole naturali invece, selezionate dall’evoluzione, possiedono una struttura tridimensionale ben definita coadiuvata da gruppi funzionali con precise orientazioni spaziali ottimizzate per interagire con i target cellulari.
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OH OHO
O
CH2OH
AE
1,8-diidrossi-3-idrossimetil-9,10-antracenedione
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0
50
100
0,1 1 10 100concentrazione di AE (M)
% d
i so
prav
vive
nza
I MR5
SJ NKP
AF
TC106
TC32
CEM
LOVO 109
MRC5
HeLa
ATTIVITA’ CITOTOSSICA DI AE IN VITRO
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Cell lines EC50 after 3 days EC50 after 5 days
M19MEL 8.3 n.v. melanoma
DMS114 17.2 n.v. microcitoma
UACC257 38.2 37.5 melanoma
SKMEL28* 46 33 melanoma
SKMEL2 100 12.5 melanoma
RPMI 93.7 20.7 melanoma
LOX 17.6 n.v. melanoma
SHP77 100 34 microcitoma
UACC62 40 28.7 melanoma
M14* 48 25 melanoma
Attività citotossica in vitro contro linee tumorali dell’ NCI
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0
20
40
60
80
100
120
1 10 25 50 100
AE concentration (M)
Col
ony
grow
th (
%)
CB BM NB
Test clonogenico di inibizione della crescita dei precursori ematopoieticici
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Le linee tumorali di origine neuroectodermica sono
significativamente più sensibili delle altre
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NB 37°C
NB 4°C
HeLa 37°C
NB NaN3
INCORPORAZIONE DI AE
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Cellule di neuroblastoma
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1’
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5’
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15’
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30’
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Cellule di adenocarcinoma dopo 24h di trattamento
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Che tipo di tossicità produce
nelle cellule sensibili?
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EFFETTO DI AE SUL CICLO CELLULARE DEL NEUROBLASTOMA
controllo
dopo 24 h
dopo 48 h
Pecere T., et al.,Cancer Res.,2000
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RISULTATI IN VITRO
AE induce apoptosi nelle cellule sensibili.
AE viene incorporata selettivamente nei tumori di origine neuroectodermica, probabilmente per la presenza di un recettore specifico;
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MA IN VIVO FUNZIONA?
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0200400600800
10001200140016001800
0 4 8 12 16 20 24
Time (days)
Mea
n tu
mor
vol
ume
(mm
3 )
5 giorni, 50mg/kg
ATTIVITA’ ANTITUMORALE DI AE CONTRO IL NEUROBLASTOMA (I)
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0
200400
600
8001000
1200
14001600
1800
4 8 12 16 20 24
Time (days)
Mea
n tu
mor
vol
ume
(mm
3 )
5 giorni, 50mg/kg
ATTIVITA’ ANTITUMORALE DI AE CONTRO IL NEUROBLASTOMA (II)
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0
50
100
150
200
250
0 5 10 15 20 25 30
Time (days)
Mea
n tu
mor
vol
ume
(mm
3)
5 giorni, 50mg/kg
ATTIVITA’ ANTITUMORALE DI AE CONTRO L’ADENOCARCINOMA DEL COLON
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FARMACOCINETICA
Time (hrs)
g/
ml
0,01
0,1
1
10
100
0 1 2 3 4
Time (hrs)
g/
g
0,01
0,1
1
10
100
0 1 2 3 4
Time (hrs)
g/
g
0,01
0,1
1
10
100
0 1 2 3 4
Time (hrs)
g/
g
SANGUE TUMORE
CERVELLO FEGATO
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Ritardo nella comparsa della massa tumorale
Riduzione della massa tumorale
Assenza di tossicità acuta o cronica
Selettività d’azione anche in vivo
RISULTATI IN VIVO
Buona distribuzione
Elevata concentrazione nella massa tumorale Emivita di alcune ore
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AE dimostra attività citotossica specifica e selettiva contro i tumori di derivazione neuroectodermica.
AE esplica attività antineoplastica in vivo contro il neuroblastoma senza evidenti segni di tossicità acuta o cronica.
AE e’ un agente pro-apoptotico nelle cellule sensibili secondo un “pathway” p53-mediato.
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MA AE NON SI SCIOGLIE IN ACQUA
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MOLECULES EC50 in SJ-N-KP EC50
in IMR5 EC50 in HeLa
AE 1 3 50
ABT 150 160 n.v.
ADG 20 20 n.v.
AED 15 15 n.v.
AEP 12 10 n.v.
ALA 200 200 n.v.
ALA-HCl 70.6 70.6 >300
ALA-NH2 264 300 n.v.
AF/AF* 300/50 250/50 n.v.
AM 270 270 n.v.
AS 43 40 n.v.
EM9 6 6 45
PJ8 1.5 7.8 50
Lys / / /
TRIP 9 10 42
AE prodrug
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6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 260
250
500
750
1000
1250
1500
1750
2000
2250
2500
Antitumor activity of Aloe emodin-lysine i.p. in human neuroblastoma xenografttreatment:(three times a day)x3
Tre
atm
ent
volu
me
(mm3 )
Time (days)
control Aloe emodin-lysine
TVI=46%
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8 10 12 14 16 18 20 22 24 260
20
40
60
80
100
120 Change in body weight on SK-N-AS xenograft (Corrected for tumor weight)
Bo
dy
wei
gh
t (%
of
day
s 0)
Time (days)
control Aloe emodin-lysine
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ALTRI GRUPPI DI RICERCA SI SONO INTERESSATI AD AE?
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CITAZIONI BIBLIOGRAFICHE SU AE PRIMA DI GIUGNO 2000
Driscoll, JS, et al.,Cancer Chemother. Rep. 2, 4: 1362, 1974.
Grimaudo, S, et al., Oncol. Rep., 4: 341-343, 1997.
Schorkhuber, M, et al., Eur. J. Cancer, 34: 1091-1098, 1998.
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Alcune citazioni su AE dopo giugno 2000
Maity, TK, et al., Phytother. Res., 15(5): 459-460, 2001.
Lee, HZ, Br. J. Pharmacol., 134(5): 1093-1103, 2001.
Lee, HZ, et al., Eur. J. Pharmacol., 431(3): 287-95, 2001.
Zhan, Y, et al., Chin Med J (Engl)., 114(6): 571-6, 2001.
Wasserman L, Am J Dermatopathol., 24(1): 17-22, 2002.
Woo, SW, et al., Pharmacol Toxicol., 90(4): 193-8, 2002.
Po-Lin K, et al., Life Sci., 71(16): 1879-83, 2002.
van Gorkom BA, et al., Br J Cancer, 86(9):1494-500, 2002.
Woo, SW, et al., Pharmacol Toxicol., 90(4):193-8, 2002.
Kuo, PL, et al., Life Sci, 71(16):1879-92, 2002.
Wamer WG, et al., Free Radic Biol Med, 34(2):233-42. 2003.
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Tipo di tumore Trattamenti
Risultati Rif. bibliografici
Neuroblastoma 1-20 M Effetto citotossico. Induzione dell’apoptosi p53-mediata.
Pecere, et al., 2000 e 2003
Tumore del fegato 40 M Effetto citotossico. Induzione dell’apoptosi p53-mediata. Formazione di ROS e attivazione del pathway MAPK-dipendente.
Kuo, et al.,2002; Dong Lu, et al.,2007;
Gliomi 20 M-40 M Effetto citotossico. Diminuzione dell’attività di PKC e ERK. Induzione dell’apoptosi e del differenziamento.
Acevedo-Duncan, et al.,2004; Mijatovic, S., et al.,2004 e 2005
Tumore della vescica 25M
Effetto citotossico. Induzione dell’apoptosi p53-mediata ed aumento dell’espressione di FAS.
Lin, et al., 2006
Tumore del polmone 40 M Effetto citotossico. Attivazione di PKC e MAP Kinasi e della cascata delle caspasi 3 e 9.
Lee, H.Z.,et al., 2001; Lee, H.Z.,2001; Lay, M.Y., et al.2007
Leucemia 60 M Riduzione dell’attività di NATs, famiglia di enzimi coinvolti nella carcinogenesi; induzione dell’apoptosi e bassa tossicità per i linfociti normali.
Chung, et al., 2003; Chen, et al., 2004.
Tumore del collo dell’utero
40 M Blocco del ciclo cellulare in G2/M; induzione del differenziamento (riduzione attività di ALP) e riduzione della sopravvivenza cellulare con soppressione attività PKC.
Guo, et al., 2007.
Tumore dello stomaco 40 M Blocco del ciclo cellulare in S e induzione del differenziamento con riduzione attività di ALP.Induzione dell’apoptosi p-53 mediata.
Guo, et al., 2007;Chen, et al., 2007.
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I PROSSIMI TRAGUARDI
SVILUPPO DI UN FARMACO PER LA CLINICA:
SAGGI DI TOSSICITA’ E FARMACOCINETICA IN ANIMALI DI GROSSA TAGLIA;
FASI I E II NELL’UOMO.
VALUTAZIONE DELL’EFFICACIA DELLA FORMULAZIONE O DI UNA MOLECOLA PRODRUG PIU’ IDROFILA
INDIVIDUAZIONE DEL RECETTORE
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C’è la concreta possibilità che
aloe-emodin
possa essere il prossimo successo contro il cancro.