universitÄts f r e i b u r g klinikum abteilung für ... · figure 1. effect of cholinergic...
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Abteilung fAbteilung füür Psychiatrie r Psychiatrie und Psychotherapieund Psychotherapie
Normaler und gestörter Schlaf: Auswirkungen auf Verhalten und Befinden
Prof. Dr. Dipl. Psych. Dieter Riemann
UNIVERSITUNIVERSITÄÄTSTSF R E I B U R GF R E I B U R G KLINIKUMKLINIKUM
Außenminister Fischer: Jahrelang hektische TermineSpiegel, 48, 1999
Stern, Ausgabe 40/2006
Gliederung
I. Schlaf bei depressiven Patienten
II. Insomnie und Depression
III. Insomnie und andere psychische Störungen
IV. Perspektiven
I. Schlaf bei depressiven und insomnischen Patienten
1. Phänomenologie
2. Neurobiologie des REM-Schlafs
3. Cholinerge Stimulationsstudien
4. Schlafentzugsstudien
Häufigkeit typischer Symptome bei Depressionen
InsomnieInsomnieTraurige VerstimmungTraurige VerstimmungWeinerlichkeitWeinerlichkeitSchlechte KonzentrationSchlechte KonzentrationSuizidgedankenSuizidgedankenMMüüdigkeitdigkeitReizbarkeitReizbarkeitPsychomotorische VerlangsamungPsychomotorische VerlangsamungAppetitmangelAppetitmangelTagesschwankungenTagesschwankungenHoffnungslosigkeitHoffnungslosigkeitGedGedäächtnisstchtnisstöörungenrungenWahnideenWahnideenSelbstmordversucheSelbstmordversucheAkustische HalluzinationenAkustische Halluzinationen
%%
10010010010094949191828276767676767666666464515135353333151566
WinokurWinokur et al., 1969et al., 1969
gesunder Proband
wake
depressiver Patient
wake
REM-Latenz
REM-Störung
Tiefschlaf-Störung Schlafkontinuitäts-Störung
0
5
10
15
20
25
30
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320
0
5
10
15
20
25
30
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320
Gesunde Probanden (n=108)
MDD (n=178)Häufigkeit
Häufigkeit
REM Latenz in Min.
REM Latenz in Min.Riemann et al., 1994
REM-Latenz-
Verteilung
Schlaf auffällig / leichte Depression (N=17)Schlaf auffällig / schwere Depression (N=23)
37 %
Schlaf und Ansprechen auf IPTKu
mul
ativ
e Res
pons
e-Rat
e %
160 2 4 6 8 10 12 140
10
20
30
40
Wochen IPT
50
Thase et al., 1997
Response:
Schlaf normal / schwere Depression (N=18)Schlaf normal / leichte Depression (N=32) 58 %
Polysomnograpie
Guter Guter SchlSchlääferfer
Patient mit Patient mit InsomnieInsomnie
REM Latenz bei 100 Patienten mit Primärer Insomnie
0
50
100
150
200
250
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Age in years
REM
-Lat
ency
in m
inut
es
I. Schlaf bei depressiven und insomnischen Patienten
1. Phänomenologie
2. Neurobiologie und Neuropsychologie des REM-Schlafs
3. Cholinerge Stimulationsstudien
4. Schlafentzugsstudien
inhibitoryaminergic activity(inhibitory)excitatorycholinergic activity(excitatory)
neuronalactivity
REM REM REM REMNREM-REM-CycleWakeSleep Stage
4321
Hobson/Mc Carley- Modell microelectrode at
cholinergic cell
microelectrode at aminergic cell
aminergic
cholinergic
activity-level
REM REM REM REMNREM-REM-CycleWakeSleep Stage
4321
REM REM REM REMNREM-REM-CycleWakeSleep Stage
4321
NREM-REM-CycleWakeSleep Stage
REM REM REM
4321
Hobson/Mc Carley- Modell microelectrode at
cholinergic cell
microelectrode at aminergic cell
inhibitoryaminergic activity(inhibitory)excitatorycholinergic activity(excitatory)
neuronalactivity
aminergic
cholinergic
activity-level
inhibitoryaminergic activity(inhibitory)excitatorycholinergic activity(excitatory)
neuronalactivity
aminergic
cholinergic
activity-level
inhibitoryaminergic activity(inhibitory)excitatorycholinergic activity(excitatory)
neuronalactivity
aminergic
cholinergic
activity-level
aminergicactivity-level
cholinergic
neuronalactivity
inhibitory aminergicactivity (inhibitory)
excitatory cholinergicactivity (excitatory)
pons amygdaloid complexes
thalamus cingulate cortexparietal operculum
Maquet et al., 1996
In: Archives of General Psychiatry, 2004, 61, 695 - 702
Hippokampale Volumina (re./li.) gemessen mitmanueller Morphometrie im MRI
Riemann D et al. Unpublished data
n=16
Kontrollen
Insomnie-Patienten:Ohne Medikamente > 2 WochenNie Medikation
Schlaf und Lernen: motorische Aufgabe
SchlafSchlafÜÜbungsdurchgbungsdurchgäänge, Testdurchgnge, Testdurchgäänge nge (Erwerb motorischer F(Erwerb motorischer Fäähigkeiten)higkeiten)
TestdurchgTestdurchgäänge nge (Abruf)(Abruf)
MessgrMessgrößößenen: Zeit und Fehlerzahl: Zeit und Fehlerzahl
ÜÜbungsvorlagebungsvorlage
TestvorlageTestvorlage
SchlaflosigkeitSchlaflosigkeit
Ergebnisse motorische Aufgabe• Deutliche Verbesserung besonders nach viel REM
Schlaf!
REMREM--SchlafSchlaf
UnbewussteUnbewusste Fertigkeiten!Fertigkeiten!
Bildgebung (PET)
• Übung im Wachen
• REM-Schlaf nach Übung
• REM Schlaf ohne Übung
Maquet et al., 2000
Mehr Gehirnaktivität im Schlaf nach Übung!
Schlafstörungen ???
• Schlafapnoe
• Insomnie
• Restless-Legs
• Narkolepsie
Verbesserung Mirror Tracing Zeichenzeit
Verbesserung von abends zu morgens:•Gesund: 32.0% ± 15.2•Insomnie: 21.2% ± 17.2
•F = 6.5, p=0.014*
I. Schlaf bei depressiven und insomnischen Patienten Patienten
1. Phänomenologie
2. Neurobiologie des REM-Schlafs
3. Cholinerge Stimulationsstudien
4. Schlafentzugsstudien
Cholinerger REM-Induktionstest mit 1.5 mg RS 86
- Design -
PSG PSG PSG
doppel-blind, randomisiert
Placebo / 1.5 mg RS 86
RS 86: oral wirksamer direkter M1-Agonist
Adaptation
Physo-stigmin
Galan-thamin
Tacrin SDZ-ENA 713
RS 86 SDZ 210-086
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
REM
Lat
enz
in M
in.
** ****
***
*
*
Wirkung verschiedener Cholinomimetika auf den Schlaf Gesunder I
* p < 0.05 im Vgl. zu Placebo / ** p < 0.01 im Vgl. zu Placebo / *** p < 0.001 im Vgl. zu Placebo
Plac
ebo
0.25
mg
0.50
mg
Plac
ebo
10 m
g 15
mg
Plac
ebo
20 m
g 40
mg
Plac
ebo
1.25
mg
Plac
ebo
1.5
mg
Plac
ebo
0.5
mg
1.0
mg
1.5 mg RS 86 und REM-LatenzControls
n = 36
MDD
n = 56
AnxietyDisorders
n = 20
SchizophrenicDisorders
n = 43
EatingDisorders
n = 12
PersonalityDisorders
n = 8
REM
Lat
enz
Ein Tiermodell cholinergerHyperaktivität/Rezeptorsupersensitivi
tät„The Flinders Sensitive Line“
• REM-Schlaf • Periodenlänge cirkadianer Rhythmen
(beschleunigter Pacemaker)• „Phase advance“ der Temperaturrhythmik• „Behavioral depression“ nach cholinerger
Stimulation
CRIT und REM-Latenz
bei Hoch-Risiko-probanden
[Schreiber et al., 1992]
Lauer et al. J. Clin. Psychopharmacol. 2004, 24, 356-357
FIGURE 1. Effect of cholinergic stimulation with RS86 on REM latency in individuals at high risk for affectivedisorders and in control probands. Closed circles represent the HRPs who developed an affective disorder duringthe follow-up period (296.22 and 296.23: major depression single episode; 296.33: major depression recurrentepisode; 296.53: bipolar disorder; 311.00: depressive disorder not otherwise specified; numeric codes accordingto Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Revised Third Edition). Bars represent mean values.
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0Placebo RS86High-risk Probands
(N = 23)
Placebo RS86Control Probands
(N = 18)
REM
Lat
ency
(min
)
I. Schlaf bei depressiven und insomnischen Patienten
1. Phänomenologie
2. Neurobiologie des REM-Schlafs
3. Cholinerge Stimulationsstudien
4. Schlafentzugsstudien
..... so gibt es doch melancholisch Kranke, die, wenn sie sich absichtlich am Nachtschlaf gehindert haben, am
nächsten Morgen frischer und leistungsfähiger sind, als wenn sie ungehindert geschlafen hätten .....
[Schulte, 1969]
Depressive Stimmung vor, während und nach Schlafentzug bei depressiven Patienten und
Kontrollpresonen
0
2
4
6
8
10
12
14
9 1 1 3 5 7 9 1 1 3 5 7 9 1 1 3 5 7 9 1 1 3 5 7 9 1 1 3 5 7 9 1
BASELINEDAY
SLEEPDEP.
SLEEPDEPRIVATION
DAY
SLEEPRECOVERY
RECOVERYDAY
1 1 1 1 1 1
SELF
RAT
ING
S O
F D
EPRES
SIO
N I
TEM
S DEPRESSED PATIENTS
VOLUNTEERS
Nonresponders
Responders
WorstBest
6 16 23 4 6 16 23 4 6clocktime
Leve
l of
proc
ess
S
C
S
2 Prozess-ModellVon Schlafentzug und Depression (Borbely &
Wirz-Justice, 1982)
NREMREM
6 16 23 4 6 16 23 4 6 clocktime
Leve
l of
proc
ess
S
sleepdeprivation
decr
ease
of d
epre
ssiv
e sy
mpt
oms
Schlaf – „timing“ und Stimmung[Wehr & Goodwin, 1981]
Total SD
Phase advance
Partial SD in the 2nd half of the night
Normal night sleep
Partial SD in the 1st half of the night
Sleep
Sleep
Sleep
Sleep
Sleep sensitive circadian phase
antidepressive
depressiogenic
0
5
10
15
HAM
D-6
17:0013:0009:0005:00 15:0015:0009:00
15:0013:0009:0005:00
= Nap
SD
SD & sleep phase advance
SD
1234567891011
day
= wake= sleep
7 11 15 19 23 3 7clocktime
0
5
10
15
0 1 2 3 4 5 6 7 8
medicated patients (N = 17)unmedicated patients (N = 16)
Totalsleep
deprivation
Scor
e on
6-I
tem
Ham
ilton
Dep
ress
ion
Scal
e
DAY
Sleep Deprivation & Sleep Phase Aadvance Therapy
BASELINE
ADAPTATION
SLEEP DEPRIVATION
RANDOMIZATION„delay“ „advance“
Design
23 00 6 00 23 00 6 00
2 00 9 00 17 00 24 00
23 00 6 006 00
phase advancephase delay
2 3 4 5 6 7 8 9 100
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 (n = 20)(n = 20)
SD
days
6 -
HAM
D
Theories of SD effect
• Timing of sleep - sleep sensitive circadianphase
• aminergic/cholinergic imbalance• CRF/GH - imbalance• psychostimulant theory - DA• adenosine hypothesis• clock genes?
Gliederung
I. Schlaf bei depressiven Patienten
II. Insomnie und Depression
III. Insomnie und andere psychische Störungen
IV. Perspektiven
Insomnie und Depression:
• Nur ein Symptom?• Pathophysiologisch
relevant?• Vorpostensymptom?• Prämorbider Trait?• Gemeinsame Ursache ?• Unabhängiger Riskofaktor?
Schlafstörungen bei Patienten mit und ohne Rückfall in die Depression
0
0.5
1
1.5
WEEK - 4
WEEK - 2
WEEK 0
MEA
N B
DI S
LEEP
ITEM
SC
OR
E
Kein Rückfall Rückfall
Perlis, Giles et al. Journal of Affective Disorders. 42(2): 209-212, 1997
14 Studien belegen dass Insomnie ein Riskofaktorfür das Auftreten einer Depression ist !!!
Ford
and
Kam
erow
, 198
9
Vollr
ath
et a
l., 1
989
Kenn
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et a
l., 1
990
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l., 1
993
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996
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000
Livi
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., 20
00
Perli
set
al.,
200
5
FIGURE 1. Odds ratios for studies evaluating the association between insomnia and depression.
Red bars represent longitudinal studies up to 3 years in duration;grey bars represent longitudinal studies exceeding 10 years in duration.
8
6
4
2
0
Odd
sR
atio
s
HeiHeidelberger Langzeitstudie zu Risikofaktoren und delberger Langzeitstudie zu Risikofaktoren und DDiagnose chronischer iagnose chronischer EErkrankungen rkrankungen [HEIDE][HEIDE]
Gesundheitspsychologisches DFGGesundheitspsychologisches DFG--ForschungsprojektForschungsprojekt
Dipl.Dipl.--Psych. Petra HasselbachPsych. Petra Hasselbach11, , PD Dr. Til StPD Dr. Til Stüürmerrmer²²,,³³, Prof. Dr. Manfred Amelang, Prof. Dr. Manfred Amelang11
11 Psychologisches Institut, UniversitPsychologisches Institut, Universitäät Heidelbergt Heidelberg22 Abt. Abt. PharmakoepidemiologiePharmakoepidemiologie und und PharmakoPharmakoöökonomiekonomie, Brigham and Women, Brigham and Women’’s Hospital, s Hospital,
Harvard Medical School, Boston, USAHarvard Medical School, Boston, USA³³ Abt. Abt. PrPrääventiveventive MedizineMedizine, Brigham and Women, Brigham and Women’’s Hospital, s Hospital,
Harvard Medical School, Boston, USAHarvard Medical School, Boston, USA
INFOSEITEINFOSEITE
ZeitraumZeitraum
FallzahlenFallzahlen
AlterAlter
mmäännlich/weiblichnnlich/weiblich
BaselineBaseline--TeilnehmerTeilnehmer
verstorbene verstorbene TeilnehmerTeilnehmer
nicht zur nicht zur Teilnahme Teilnahme
am FU bereitam FU bereit
FUFU--TeilnehmerTeilnehmer
1991 1991 -- 19951995 bis 2002/2003bis 2002/2003 2002/20032002/2003 2002/20032002/2003
51145114 257257 847847 40104010
∅∅ AlterAlterSDSD
∅∅ 53,4 Jahre53,4 Jahre±± 7,27,2
99% zwischen 99% zwischen 4040--70 Jahren70 Jahren
∅∅ 62,5 Jahre62,5 Jahre±± 6,76,7
98% zwischen 98% zwischen 5050--80 Jahren80 Jahren
∅∅ 61,6 Jahre61,6 Jahre±± 7,67,6
98% zwischen 98% zwischen 5050--80 Jahren80 Jahren
∅∅ 61,6 Jahre61,6 Jahre±± 7,07,0
99% zwischen 99% zwischen 5050--80 Jahren80 Jahren
NN%%
♂♂2445244548%48%
♀♀2669266952%52%
♂♂16916966%66%
♀♀888834%34%
♂♂37537544%44%
♀♀47247256%56%
♂♂1901190147%47%
♀♀2109210953%53%
NN
INFOSEITEINFOSEITE
1.01.0 n.s.n.s.
1.01.0
0.60.6 .02.02
SchlafdauerSchlafdauer
üüberhaupt nichtberhaupt nicht
ausreichend Schlafausreichend Schlaf
0.8 0.8 -- 1.21.2
0.4 0.4 -- 0.90.9
HazardHazardRatioRatio ppConfidenceConfidence
IntervallIntervall
1.31.3 n.s.n.s.kaumkaum 0.9 0.9 -- 1.91.92.42.4 <.0001<.0001mmäßäßigig 1.6 1.6 -- 3.43.44.14.1 <.0001<.0001starkstark 2.5 2.5 -- 6.66.6
Schlaflosigkeit zu Schlaflosigkeit zu BaselineBaseline
Schlaf und Schlaf und InzidenzInzidenz von Depressionvon Depression
< < 4 Std.4 Std. 4 Std.4 Std. 5 Std.5 Std. 6 Std.6 Std. 7 Std.7 Std. 8 Std.8 Std. 9 Std.9 Std. 10 Std.10 Std. 11 Std.11 Std.
0%0%
6.1%6.1%
6.7%6.7%
4.5%4.5%
4.2%4.2%
4.8%4.8%
11.3%11.3%
11.6%11.6%
50%50%
5.0%5.0%
SchlafdauerSchlafdauerzu zu BaselineBaseline
Anteil der im 10Anteil der im 10--Jahres Jahres FollowFollow--upup ZeitraumZeitraumverstorbenen Personenverstorbenen Personen
durchschnittlichedurchschnittlicheSterberateSterberate
Studienteilnehmer zu Studienteilnehmer zu BaselineBaseline N = 5.114N = 5.114verstorbener Studienteilnehmer im verstorbener Studienteilnehmer im FollowFollow--upup ZeitraumZeitraum N = 257N = 257
MortalitMortalitäät und Schlafdauert und Schlafdauer
Ford & Ford & KamerowKamerow (1989)(1989)
““Insomniebehandlung Insomniebehandlung als Prals Präävention psychischer Erkrankungenvention psychischer Erkrankungen””
Nicht-medikamentöse Therapieansätze
(nach Riemann und Backhaus 1996)Faktoren, die eine Schlafstörung
aufrechterhalten können:
Körperliche Anspannung
Geistige Anspannung
Ungünstige Schlafgewohnheiten
Schlafbehindernde Gedanken
Maßnahmen zur Behebung von Schlafstörungen:
Muskelentspannung
Ruhebild, Phantasiereisen, angenehme Gedanken
Regeln für einen gesunden Schlaf, Stimuluskontrolle, Schlafrestriktion
Grübelstuhl, Gedankenstopp, Ersetzen negativer Gedanken und Erwartungen zum Schlaf durch schlaffördernde Gedanken
Differentielle Effekte - Langzeiteffekte(Murtagh & Greenwood)
1,16 1,14
0,85
0,57
0,810,97 0,93
2,04
0,730,91
1 0,96
0
0,5
1
1,5
2
im Anschluß an die Behandlung
katamnestisch
Stimulus-kontrolle
Schlaf-restriktion
andereEntspannungs-
methoden
PMR ParadoxeInter-
vention Kombinations-therapien
Gliederung
I. Schlaf bei depressiven Patienten
II. Insomnie und Depression
III. Insomnie und andere psychische Störungen
IV. Perspektiven
Major DepressionMajor Depression
AnxietyAnxiety DisordersDisorders
AlcoholAlcohol abuseabusedependencydependency
Drug Drug abuseabusedependencydependency
NicotineNicotine dependencydependency
15.915.9
13.713.7
7.17.1
4.14.1
17.817.8
InsomniaInsomnia ++
4.64.6
7.17.1
4.74.7
0.60.6
8.28.2
InsomniaInsomnia --
3.953.95
1.971.97
1.721.72
7.187.18
2.412.41
OROR
Breslau et al., Breslau et al., BiologicalBiological PsychiatryPsychiatry, 1996, 39, 411, 1996, 39, 411--418418
Sleep onset latency in min.
0
15
30
45
Baseline 1. Intox. 2. Intox. 3. Intox. 1. Absetzn. 2. Absetzn.
Block mit 0,3 ‰
0
15
30
45
Baseline 1. Intox. 2. Intox. 3. Intox. 1. Absetzn. 2. Absetzn.
Block mit 1 ‰
~ Mittelwerte der 2./3 Intox.nächte signifikant gegenüber Baseline
0
15
30
45
Baseline 1. Intox. 2. Intox. 3. Intox. 1. Absetzn. 2. Absetzn.
*
Block mit Distraneurin
* Einzelnacht signifikant gegenüber Baseline
~
Abb. 1
Gliederung
I. Schlaf bei depressiven Patienten
II. Insomnie und Depression
III. Insomnie und andere psychische Störungen
IV. Perspektiven
Zukunftsperspektiven
I. Biologische Ähnlichkeiten zwischen Depression und Primärer Insomnie?
II. Genetische Belastung für Depression bei Patienten mit Primärer Insomnie ?
III. Lässt sich Depression durch frühzeitige Behandlung von Insomnie verhindern?
IV. Bedeutsamkeit insomnischer Symptome für psychische Erkrankungen generell
Aktuelle Insomnieforschung - zentrale Fragen
1) Auswirkungen von Insomnie auf psychobiologische Prozesse?
- Insomnie & Gewichtsregulation, Immunsystem, Morbidität undMortalität
- Insomnie & Lernen und Gedächtnis- Insomnie & affektive Erkrankungen
2) Beschreibung der Pathophysiologie mit primärer Insomnie als zen tralem Modell
3) Insomnie als Ausdruck einer Arousal-/Hyperarousalstörung als „psychopathologische“ Dimension?
Danksagung:
Mathias BergerBernd FeigeHorst Gann
Petra HasselbachMagdolna Hornyak
Fritz HohagenCorinna KlöpferChristoph Nissen
Alexandra PhilipsenKai SpiegelhalderUlrich Voderholzer