universitätsklinikum essen, klinik für frauenheilkunde und geburtshilfe universitätsklinikum...
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Universitätsklinikum Essen, Klinik für Frauenheilkunde und GeburtshilfeUniversitätsklinikum Essen, Innere Klinik und Poliklinik (Tumorforschung),
MacroMed Inc. Sandy Utah, USA
Fragestellung:
Die Entwicklung anti-tumoraler Substanzen mit der Möglichkeit einer selektiven Behandlung solider Tumore und der damit verbundenen Reduktion systemischer Nebenwirkungen ist eine der wesentlichen Aufgaben der onkologischen Forschung.
Die Vorteile der lokalen Tumortherapie können sein:
•Ideal für Patientinnen bei denen eine Strahlentherapie oder Operation nicht mehr möglich ist•Patientinnen mit ausgeprägten Toxizitäten einer Chemotherapie•Einsatz bei Chemotherapie resistenten Tumoren•Kombination mit systemischer Chemotherapie•Prä- und postoperative Behandlung von Tumoren
Methodik:
OncoGel stellt ein System dar, welches in der Lage ist, Paclitaxel langsam und kontinuierlich in das umgebende Gewebe freizusetzen. Zur Anwendung kommt hierbei das erste vollsynthetisch hergestellte Paclitaxel (Genexol). Die Freisetzung des Zytostatikums erfolgt aus einer Trägersubstanz, dem ReGel. ReGel ist ein vollständig bioabbaubares thermosensitives Polymer (ABA-Blockcopolymer-Hydrogel), welches bei Temperaturen von 0-15°C eine flüssige und bei Körpertemperatur die Form eines semi-soliden Gels annimmt. OncoGel ermöglicht eine fast lineare Freisetzung von Paclitaxel über einen Zeitraum von mehr als 6 Wochen. Die unmittelbare Injektion von OncoGel direkt in den Tumor ermöglicht eine hohe Konzentration des Zytostatikums im Tumorgewebe selbst. Präklinische konnten Studien zeigen, dass OncoGel bei einer Vielzahl solider Tumore eine anti-tumorale Wirksamkeit besitzt (Mamma-, Zervix-, Ovarialkarzinom).
Entwicklung neuer Therapieprinzipien zur lokalen Applikation von Zytostatika beim Mammakarzinom
Systemische Systemische
ChemotherapieChemotherapie
Lokale Lokale Therapie mitTherapie mit
OncoGelOncoGel ™™
LokaleLokaleTherapie mit Therapie mit OncoGelOncoGel™™
HautmetastasenHautmetastasen
TherapieTherapie--OptionenOptionen
Lokale + SystemischeLokale + SystemischeTherapieTherapie
Lokale Therapie Lokale Therapie
Formulations of Formulations of PaclitaxelPaclitaxel((GenexolGenexol®) ®) in in ReGelReGel--11®®
klare Lklare Löösungsung23% w/w 23% w/w ReGelReGel--11®® in in PhosphatPhosphat--PufferPuffer
0.065, 0.65, or 6.0 mg /ml 0.065, 0.65, or 6.0 mg /ml PaclitaxelPaclitaxel
intratumorale Injektionintratumorale Injektion
OncoGel
ReGel-1® :Thermosensitives Polymer
Bei niedrigen Temperaturen (15°C), ist ReGel-1®
flüssig und kann einfach über Injektionskanülen(z. B. 25 Gauge) appliziert werden.
Unmittelbar nach Injektion geliert ReGel-1®
OncoGel:Freisetzung von Paclitaxel in vitro
504030201000
20
40
60
80
100
120
PluronicReGel
Tage
Fre
iset
zun
g in
(%
)
Vergleich der Effektivität der lokalen Gabe von OncoGel® vs. systemischer Paclitaxel-Gabe:
• intratumorale Applikation in Nacktmäuse• MDA231 Mamma-Tumor Xenografts
•Dosierung: 10, 30, 60 mg/kg•verabreichtes Volumen: 50 % des Tumorvolumens (etwa 100µl)
•Systemische Paclitaxel-Gabe•Entsprechend der MTD•100 mg/kg•i.v. oder i.p.
Mamma-Tumor-Xenografts:Mittleres Überleben
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Kontrolle
OncoGel™ 10mg/kg
OncoGel™ 30mg/kg
OncoGel™ 60mg/kg
i.p. Taxol® 100mg/kg
i.v. Taxol® 100mg/kg
Behandlungs-Gruppen
Tage
2 toxische Todesfälle, 1 Heilung
Keine Heilung
2 Heilungen
2 Heilungen
1 Heilung
Keine Heilungn = 10 / Gruppe
OncoGel:C14-Paclitaxel Bioverteilung
MDA231 human xenografts
0
20
40
60
80
100
120
0 7 14 21 28 35 42 49
days
% in
itia
l do
se Mass Balance% tissues% tumor% tumor site
% urine% feces
n = 3
Schlussfolgerungen aus den präklinischen Untersuchungen:
•hohe Wirkstoff-Spiegel im Tumorgewebe für > 6 Wochen•90 % des Wirkstoffes im Tumor oder Fäces•Minimale Wirkstoffkonzentrationen in anderen Geweben oder Organen•Wirkstoff-Clearence aus dem Tumorgewebe stimmt mit dem in vitro Freisetzungs-Profil überein•Biokompatibilität•Verminderte Dosierung bei lokaler Therapie
Studien-Design: Phase I bei Patientinnen mit Mamma-Ca und Hautmetastasen
Appliziertes Volumen: 10% bis 30% der Tumormasse: Einmalige Injektion; Keine wiederholte Therapie Dosiseskalation nach Kohorten-Gruppe
Einschlusskriterien: <16 cm3 Tumormasse s.c., tastbarer/messbarer Tumor Keine begleitende Chemo-, Hormon- oder
Strahlentherapie Lebenserwartung 6 Monate
Ergebnisse:
Bisher konnten sechs Patientinnen in vier Dosisstufen mit OncoGel behandelt werden. Bei allen Patientinnen erfolgte eine einfache und schmerzlose Injektion des Gels in den Tumor. Im Verlauf der Behandlung traten keine lokalen oder systemischen Nebenwirkungen auf. Nach einer Beobachtungszeit von 60 Tagen konnte eine stabile Krankheitssituation der behandelten cutanen Metastasen erzielt werden. Bei einer zwei Patientinnen erfolgte eine zweite bzw. dritte Injektion des Gels.
OncoGel™ in cutanen Metastasen
eines Mammakarzinoms
vorvorInjektionInjektion
nach nach InjektionInjektion
2 cm2 cm
Diskussion:
Mit OncoGel steht ein neuer Therapieansatz zur Behandlung oberflächlicher solider Tumore zur Verfügung. Unsere ersten klinischen Daten bei Patientinnen mit Mammakarzinom zeigen, dass die Substanz sicher, gezielt und mit berechenbarer Dosierung in oberflächliche tastbare solide Tumore eingebracht werden kann. Weitere Daten sind jedoch notwendig, um den klinischen Stellenwert von OncoGel in der Onkologie zu definieren