1

University of Oxford

2

รายงานการศึกษาระดั บปร�ญญาเอก ณ University of Oxford ประเทศึสหราช

อาณาจั กร

ช��อ/นามสก�ล นางสาวหทัยรัตน ธนญชัย

ตำ าแหน"ง อาจารัย ภาคว�ชัา จ�ลชั�วว�ทัยาหน#าท$�ความร บผิ�ดัชอบสอนนกศึ�กษาในรัะดับ

ปรั�ญญาตรั�และ บณฑิ�ตศึ�กษาทัางดั%านจ�ลชั�วว�ทัยาทัางการัแพทัย

3

หล กส(ตำรปร�ญญาเอก (หลกส'ตรั 4 ป()สาขา Immunology

ค�ณว�ฒิ�ทั�+ไดั%รับ D.Phil

สถานศึ�กษา Weatherall Institute of Molecular Medicine Nuffield Department of Clinical Medicine

University of Oxford

การัศึ�กษาเป/นการัทั0างานว�จยโดัยหวข%อว�ทัยาน�พนธ ค2อ Cellular Immune Responses in HIV-1 Infection: the Role of NK Cells and Their Receptors

Supervisor: Professor Sarah Rowland-Jones

Ligands :

Killer Immunoglobulin- like receptors ( KIRs )

• Ig superfamily

• Two families have been classified

– KIR2D interact with HLA-C

– KIR3D interact with HLA-B

molecules that display the Bw4

epitope (KIR3DL1) or HLA-A

alleles (KIR3DL2).

• KIRs with short cytoplasmic tail (S)

mediate a stimulatory signal

• KIRs with long cytoplasmic tail (L)

mediate an inhibitory signalBorrego et al. 2001

KIRs and HIV-1 Infection KIRs and HIV-1 Infection

HLA class I alleles, haplotype and supertype associate with HIV-1 HLA class I alleles, haplotype and supertype associate with HIV-1

infection and disease progression.infection and disease progression.

HLA class I molecule also target ligands of KIRs. Thus, these molecules HLA class I molecule also target ligands of KIRs. Thus, these molecules

are essential recognition elements of both the acquired and innate immune are essential recognition elements of both the acquired and innate immune

responses to virusesresponses to viruses..

KIR3DS1 in combination with HLA class I alleles carrying a Bw4 KIR3DS1 in combination with HLA class I alleles carrying a Bw4

epitope is associated with delayed progression to AIDS (Martin MP et al. epitope is associated with delayed progression to AIDS (Martin MP et al.

2002)2002)..

The presence of the inhibitory KIR3DL1 in combination with the HLA-The presence of the inhibitory KIR3DL1 in combination with the HLA-

B*57s alleles that containing the Bw4 epitope, has a highly protective B*57s alleles that containing the Bw4 epitope, has a highly protective

effect against progression to AIDS in Zambian patients ( Lopez-Vazquez effect against progression to AIDS in Zambian patients ( Lopez-Vazquez

et al. 2005).et al. 2005).

KIR3DL1 + Bw4 continuum of protection. Genotypes are ordered by

degree of protection in terms of (a) disease progression and (b) control

of viral load. (Martin et al 2007)

7

Model of KIR3DL1 and KIR3DS1 interactions with HLA-B Bw4-80I expressed on HIV-uninfected and HIV-infected cells

Altfeld and Goulder 2007)Altfeld and Goulder 2007)Altfeld and Goulder 2007)

Alfeld and Goulder 2007

8

ว ตำถุ�ประสงค*ของงานว�จั ย

เพ2+อศึ�กษา ligands ทั�+ใชั%โดัย NK receptor ค2อ KIR และบทับาทั ของ KIR ในการัต�ดัเชั23อ HIV-1

เพ2+อศึ�กษาความสมพนธ รั5วมกนรัะหว5าง KIR และ HLA class I กบการัดั0าเน�นโรัคในผู้'%ทั�+ต�ดัเชั23อ HIV-1 จากกล�5มผู้'%ทั�+ไดั%รับเชั23อHIV-1 จากการัถ5ายเล2อดั ทั�+อาศึยอย'5ใน Shuang Miao village, Henan province ปรัะเทัศึจ�น โดัยผู้'%ต�ดัเชั23อเหล5าน�3ไดั%รับเชั23อมานานกว5า10 ป( อ�กทั3งยงไม5เคยไดั%รับยาต%านไวรัส

9

1. 1. KIR3DL1KIR3DL1 สามารัถจบกบ สามารัถจบกบ HLA-A24HLA-A24 ทั�+รัวมอย'5กบ ทั�+รัวมอย'5กบ HIV-1 epitope HIV-1 epitope

2. 2. ความสามารัถในการัจบกนรัะหว5าง ความสามารัถในการัจบกนรัะหว5าง KIR3DL1KIR3DL1 กบกบ HLA class IHLA class I ข�3นข�3น

อย'5กบ อย'5กบ alleleallele ของของ KIR3DL1KIR3DL1 และเปปไทัดั ทั�+รัวมอย'5กบและเปปไทัดั ทั�+รัวมอย'5กบ HLA class HLA class II

3. 3. KIR3DS1 KIR3DS1 สามารัถจบกบ สามารัถจบกบ HLA-A24 HLA-A24 ทั�+รัวมอย'5กบ ทั�+รัวมอย'5กบ variant Nef variant Nef

peptidepeptide

4. 4. พบ พบ KIR3DL1*01502 KIR3DL1*01502 ส'งถ�งรั%อยละ ส'งถ�งรั%อยละ 79 79 ในกล�5มผู้'%ต�ดัเชั23อ ในกล�5มผู้'%ต�ดัเชั23อ HIV-1 HIV-1 จากจาก

China cohortChina cohort

5. 5. เชั23อ เชั23อ HIV-1 HIV-1 สามารัถเก�ดัการักลายพนธ ทั�+ส5งผู้ลให%หลบหล�กสามารัถเก�ดัการักลายพนธ ทั�+ส5งผู้ลให%หลบหล�กการัทั0างานการัทั0างาน

ของทั3ง ของทั3ง CTL CTL และและ NK cell NK cell ไดั%ในเวลาเดั�ยวกนไดั%ในเวลาเดั�ยวกน

ผิลการว�จั ยผิลการว�จั ย

10

ผิลงานว�จั ยท$�ไดั#ร บการตำ$พิ�มพิ*เผิยแพิร"ในวารสารผิลงานว�จั ยท$�ไดั#ร บการตำ$พิ�มพิ*เผิยแพิร"ในวารสารตำ"างประเทศึตำ"างประเทศึ

1.1. Thananchai HThananchai H, Makadzanga T, , Makadzanga T, Maenaka K, Kuroki K, Peng YPeng Y, , Conlon C, C, Rowland-Jones S, Dong T. Reciprocal recognition of HLA-Cw4 restricted HIV-1 gp120 epitope by CD8+T cell and NK cell. AIDS 2009; 23: 189-193. (Impact factor = 5.842)

2.2. Thananchai HThananchai H, Gilleapie G, Martin MP, Bashirova A, Yawata N, Yawata , Gilleapie G, Martin MP, Bashirova A, Yawata N, Yawata M, Easterbrook P, McVicar DW, Maenaka K, Parham P, Carrington M, M, Easterbrook P, McVicar DW, Maenaka K, Parham P, Carrington M, Dong T, Rowland-Jones SDong T, Rowland-Jones S. Cutting Edge: Alleles specific interaction . Cutting Edge: Alleles specific interaction between KIR3DL1 and HLA class I A and B moleculesbetween KIR3DL1 and HLA class I A and B molecules. . J Immunol J Immunol 2007; 178 (1): 33-37. (Impact factor = 6.068)2007; 178 (1): 33-37. (Impact factor = 6.068)

3.3. Hansasuta P, Dong T, Hansasuta P, Dong T, Thananchai HThananchai H, Weekes M, Willberg C, Aldemir H, , Weekes M, Willberg C, Aldemir H, Rowland-Jones S, Braud VM. Rowland-Jones S, Braud VM. Recognition of HLA-A3 and HLA-A11 by Recognition of HLA-A3 and HLA-A11 by KIR3DL2 is peptide-specificKIR3DL2 is peptide-specific. . Eur J Immunol Eur J Immunol 2004; 34(6): 1673-1679. 2004; 34(6): 1673-1679. (Impact factor = 4.772)(Impact factor = 4.772)

11

การน าเสนอผิลงานว�จั ยในการประช�มว�ชาการการน าเสนอผิลงานว�จั ยในการประช�มว�ชาการPoster presentationPoster presentation

1.1. Differences in the recognition of HLA-A and HLA-B molecules expressing Differences in the recognition of HLA-A and HLA-B molecules expressing the Bw4 epitope by different KIR3DL1 alleles. the Bw4 epitope by different KIR3DL1 alleles. Keystone Symposia Keystone Symposia Conference for Molecular and Cellular Determinants of HIV Conference for Molecular and Cellular Determinants of HIV Pathogenesis. 9th-15th April 2005. Banff, Alberta, Canada. Pathogenesis. 9th-15th April 2005. Banff, Alberta, Canada.

2.2. Escape from both CTL and NK cell recognition by HLA-Cw4 restricted Escape from both CTL and NK cell recognition by HLA-Cw4 restricted HIV-1 gp120 epitope. HIV-1 gp120 epitope. Keystone Symposia Conference for Molecular and Keystone Symposia Conference for Molecular and Cellular Determinants of HIV Pathogenesis. 24th-30th March 2007. Cellular Determinants of HIV Pathogenesis. 24th-30th March 2007. Whilstler, British Columbia, Canada.Whilstler, British Columbia, Canada.

การน าเสนอผิลงานว�จั ยในการประช�มว�ชาการการน าเสนอผิลงานว�จั ยในการประช�มว�ชาการOral presentationOral presentation

1.1. Differences in the recognition of HLA-A and HLA-B molecules Differences in the recognition of HLA-A and HLA-B molecules expressing the Bw4 epitope by different KIR3DL1 alleles. expressing the Bw4 epitope by different KIR3DL1 alleles. KIR KIR polymorphism workshop. 15th –17th September 2005. University of polymorphism workshop. 15th –17th September 2005. University of Cambridge, Cambridge, UK. Cambridge, Cambridge, UK.

2.2. Escape from both CTL and NK cell recognition by HLA-Cw4 restricted Escape from both CTL and NK cell recognition by HLA-Cw4 restricted HIV-1 gp120 epitope. HIV-1 gp120 epitope. KIR polymorphism workshop. 8th –10th KIR polymorphism workshop. 8th –10th October 2006. University of Dusseldorf, Dusseldorf, Germany.October 2006. University of Dusseldorf, Dusseldorf, Germany.

12

SRJ/TD Lab HIU, WIMM

Sarah Rowland-Jones

Tao Dong

Geraldine Gillespie

Yan-Chun Peng

Paul Bowness

Simon Kollnberger

Kyushu University, Japan Katsumi Maenaka

NCI, Frederick , USA Mary Carrington

Daniel McVicar

Maureen Pat Martin

Arman Bashirova

Acknowledgements

Stanford University, USA

Peter Parham

Nobuyo Yawata

Makoto Yawata

14

ขอขอบค�ณ 1. ทั�นโครังการัพฒินาอาจารัย มหาว�ทัยาลยเชั�ยงใหม5

มหาว�ทัยาลยเชั�ยงใหม5 รัวมรัะยะเวลาการัรับทั�น 1 ป(2. ทั�นโครังการัพฒินาอาจารัย สาขาขาดัแคลน (เครั2อ

ข5ายสาขาจ�ลชั�วว�ทัยา) ส0านกงานการัอ�ดัมศึ�กษาแห5งชัาต� กรัะทัรัวงศึ�กษาธ�การั

รัวมรัะยะเวลาการัรับทั�น 3 ป(

3. กองทั�นพฒินาคณะแพทัยศึาสตรั คณะแพทัยศึาสตรั มหาว�ทัยาลยเชั�ยงใหม5

รัวมรัะยะเวลาการัรับทั�น 2 ป(

16

Thank you for your attention