UNIVERZITA KOMENSKÉHO V BRATISLAVEPrírodovedecká fakulta

Katedra organickej chémie

Objavenie efektívneho inhibítora VEGFR2 s nosnou štruktúrou

imidazo[1,2-b] pyridazínu

Miroslav Murár

Školiteľ: doc. RNDr. Andrej Boháč, PhD.

BRATISLAVA 2014

• Angiogenéza: vznik ciev

z už existujúcich ciev.

• Súvisí s rakovinovými ochoreniami, nádor pre svoj rast potrebuje zásobovanie živinami a kyslíkom pomocou ciev.

• Hlavnú úlohu pri regulácii angiogenézy tvoria faktory VEGF s receptorom VEGFR2 (KDR).

• Nadmerná expresia VEGF bola pozorovaná v niektorých nádoroch.

• Angiogenézu možno regulovať pomocou protilátok na VEGF (bevacizumab) alebo inhibítorom VEGFR2 (sorafenib, sunitinib, axitinib) .

• Pre formáciu ciev sú z biologického hľadiska kľúčové pericyty, stabilizácia nezrelých krvných ciev.

• Pericyty majú obdobný systém regulácie ako angiogenéza za pomoci krvno-doštičkovým rastovým faktorom PDGF-β a jeho receptorom PDGFR-β.

• Cieľom autorov boli tieto dve regulačné dráhy, a očakávali synergický efekt pri liečbe tumorových ochorení.

Zlúčenina 4 je hybrid, IC50 VEGFR2 je 6.9 nM a IC50 HUVEC je 9.1 nM

Z jej derivátu A robili SAR štúdiu.

• Interakcie leadu:

NN

N

N

Ac

H

CYS 919

NN

N

H

GLU 917(CONH)

NN

N

CYS 919

NN

N

I

BACK POCKET

• Syntéza

• Možný mechanizmus prvého syntetického kroku

ClNH

O

O

ON

N

H2N

IN

N

N

I

H2Nba

a

b

ClNH

O

O

ON

N

H2N

I

ba

NN I

H2N

HN

O

R NN I

HN

HN

O

R

NN I

NNH

HOR T N

N I

NNH

R- H2O

a

b

- H

• Efekt substituenta R1 v polohe 2-amino.

• Efekt substituenta R2 v polohe 4-amido.

• Látka 19 bola zvolená ďalej kvôli lepšej inhibičnej aktivite na HUVEC 1.7 nM. Kryštál 19 vo VEGFR2, viaže sa na inaktívnu kinázu (DFG-out), podobne ako inhibítory typu II

NN

N

O

HN

O

HN

O

NN

19

• SAR na centrálnom fenylovom kruhu

• Najvhodnejšia substitúcia v polohe 2 fenylového jadra CH3 alebo F skupinou. F skúšali zrejme kvôli metabolickej blokácii, rozdiel indukčný effekt na ich šťastie vplyv na IC50 hodnoty nemal.

• Počas testov na sa pri niektorých látkach preukázal mimoriadny rozdiel medzi IC50 VEGFR a HUVEC.

• Rýchlo viažúce sa inhibítory a pomaly viažúce sa inhibitory, ATP kompetitívny test v závislosti od času.

• Pomaly viažúce sa inhibítory majú lepšie korelácie medzi IC50 VEGFR2 a HUVEC

• Preto pri inhibítoroch 19 a 23a sa po 60 minútach preukázala inhibičná aktivita VEGFR2 0.19 a 0.093 nM.

• Biodostupnosť, test AUC je metódou merania biodostupnosti na základe merania koncentrácie látky v krvi.

• Biodostupnosť vyvodzovali z logD a teploty topenia. Zistili, že logD hodnoty sú približne rovnaké, ale teploty topenia sa líšia.

• Je to spôsobené substitúciou na vnútornom fenylovom kruhu (2-substitúcia) spôsobí narušenie planarity, v prípade F a CH3, molekuly čím sa zmení štruktúra kryštálu a následne sa zníži teplota topenia a vzrastie rozpustnosť látky.

• Najlepší kandidát 23a, testy na myšiach, stabilita látky.

• Pôsobí na VEGFR2, PDGFR. • Obstala pri teste promiskuity, vysoko selektívny

inhibítor VEGFR2.

NN

N

O

HN

O

HN

O

NN

23a

Ďakujem za pozornosť