update hepatitis c - ivepa.at · pdf fileo gemischte kryoglobulinämie-vaskulitis,...
TRANSCRIPT
Update Hepatitis C
Stephanie Hametner & Andreas Maieron
Innere Medizin 4
Gastoenterolgie & Hepatologie
Krankenhaus der Elisabethinen Linz
Hepatitis C Virus
• Einzelsträngiges RNA Virus mit
positiver Polarität: ss(+)RNA
o Gruppe der Flaviviridae
o Hülle
• Genetische Diversität
o Sechs Genotypen: 1 bis 6
o Multiple Subtypen: a, b, c, etc.
~ 50 nm
6-8 µm
HCV-Epidemie
• Weltweit
– schätzungsweise 140-180 Millionen Menschen mit dem HCV
infiziert[1]
– 3-4 Millionen neue Infektionen pro Jahr
• Schätzungen basierend auf einer Studie mit Daten aus 22
europäischen Ländern:
– ~7,3-8,8 Millionen Menschen in Europa mit HCV infiziert[2]
– 86.000 Todesfälle aufgrund von HCV in Europa im Jahr 2002
1. WHO. 2. Mühlberger N, et al. BMC Public Health. 2009;9:34.
Hepatitis C: A Worldwide Epidemic
Estimated ~ 170 million (3.1%) globally (2003)
1, 2, 3 1
1, 3
1,3
1
Worldwide: 6
3
4
4 4
4,5
Asia: 6 3
Europe
8.9 million
(1.03%)
The Americas
13.1 million
(1.7%)
Africa
31.9 million
(5.3%)
Southeast Asia
32.3 million
(2.15%)
Western Pacific
62.2 million
(3.9%)
Eastern
Mediterranean
21.3 million
(4.6%)
Common Genotype
World Health Organization. Hepatitis C: global prevalence: update. 2003. Farci P, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:103-126. Wasley A, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:1-16.
Übertragungswege • HCV überlebt bei Raumtemperatur ca. 16-72 Stunden
• Blut
• Blutprodukte, Organtransplantationen, Plasmaspenden (vor 1992)
• nosokomial, iatrogen – selten (Nadelstich ~0-5%)
• IV-Drogenabusus (~70% der IVDUs HCV+)
• Piercen, Tätowieren
• Sexualkontakte – sehr selten
• Vertikal: Mutter Kind - Risiko etwa 3-5%
• Bei 30-40% bleibt Infektionsmodus unklar
• Kein Risiko: Speichel, Stillen
http://www.cdc.gov/hepatitis/c/cfaq.htm#cFAQ08
Transmission of Hepatitis C Virus Infection
Through Tattooing and Piercing: A Critical
Review Tohme et al, Clin Infect Dis. 2012
Metaanalyse bzgl. Risiko einer HCV Infektion durch „Body art“
- kein erhöhtes Risiko in professionellen Studios
- erhöhtes Risiko (odds ratio 2.0 – 3.6) (Freunde, Häftlinge,
unter unsterilen Bedingungen)
- Jugendliche sollen über das Risiko aufgeklärt werden
Nichterkennung einer HCV-Infektion verhindert eine adäquate Versorgung
• Der geschätzte Anteil der nicht diagnostizierten Personen mit
HCV-Infektion in Europa ist von Land zu Land verschieden[1]
o Frankreich: 44 %
o Großbritannien: 69 %
o Nordspanien: 84 %
o Deutschland: 90 %
o Polen: 98 %
1. Eurasian Harm Reduction Network. Comparative analysis of HCV prevalence across selected countries of Europe and the Mediterranean area. Oktober 2007.
Patienten die
wir nicht
kennen, können
wir nicht
therapieren!
Empfehlungen 2010: 12 Risikogruppen die gescreent werden sollten (D/Ö S3 LL)
Eine HCV-Diagnostik sollte erfolgen bei (A):
Personen mit erhöhten „Transaminasen“ / Lebererkrankung unklarer Genese
Empfängern von Blut und Blutprodukten (vor 1992)
Transplantatempfängern
Hämodialyse-Patienten
Aktiven und ehemaligen i.v. Drogenkonsumierenden
Insassen von Justizvollzugsanstalten
HIV- und/oder HBV-Infizierten
Haushaltsangehörigen bzw. Sexualpartnern HCV-Infizierter
Kindern HCV positiver Mütter
Personen mit Migrationshintergrund aus Regionen erhöhter anti-HCV-Prävalenz
Medizinischem Personal
Blut-, Organ- und Gewebespendern
Darüber hinaus sollte eine HCV-Diagnostik einschließlich adäquater Beratung jedem
gewährt werden, der eine entsprechende Untersuchung explizit wünscht (C).
Konsensus: 97%
Sarrazin, et al. Z. Gastroenterol. 2010;48:289-351
Folgeerscheinungen von HCV • Chronische HCV-Infektion ist eine führende Ursache von
Leberkrankheiten[1]
o 10 % bis 20 % der Patienten werden innerhalb von 10-20 Jahren eine Zirrhose entwickeln
o 1 % bis 5 % der Patienten mit HCV-Zirrhose werden HCC entwickeln
o 25 % der ~500.000 neuen Fälle von HCC, die jedes Jahr weltweit identifiziert werden, sind dem HCV zuzuschreiben[2]
• HCV-bezogene Komplikationen werden innerhalb der nächsten
10 Jahre um ungefähr das Zweifache zunehmen[3]
• Andere Krankheiten/Manifestationen in Zusammenhang mit
HCV-Infektion[4]
o Gemischte Kryoglobulinämie-Vaskulitis, lymphoproliferative Erkrankungen, Diabetes, Nierenkrankheit, rheumatoide Arthritis-ähnliche Polyarthritis, Sicca-Syndrom, Depression, kognitive Behinderung
1. Lavanchy D. Clin Microbiol Infect. 2011;17:107-115. 2. Montalto G, et al. Ann N Y Acad Sci. 2002;963: 13-20. 3. Milliman, Inc. Consequences of HCV: costs of a baby boomer epidemic, 2009. 4. Jacobson IM, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2010;8:1017-1029.
0 10 20 30
1
2
3
4
Infektionsdauer (Jahre)
Fib
rosesta
diu
m (
F M
eta
vir
)
1/3 langsam Frauen < 40 Jahre
Alkohol < 50 g/d
1/3 schnell Männer > 40 J
Alkohol > 50 g/d 1/3 mittel
Marcellin P, et al. Hepatology. 2002;36(5 suppl 1):S47-S56.
Fibroseprogression - Verlaufsvarianten
Was ist das Problem?
22.09.2013 Andreas Maieron, Telaprevir
0
50,000
100,000
150,000
200,000
250,000
Indiv
iduals
2009 2012 2015 2018 2021 2024 2027
OLTX
HCC
dekompensierte
Zirrhose
Therapieziel dauerhafte Elimination des Hepatitis C Virus,
gemessen als Elimination der HCV RNA aus dem
Serum des Patienten
Parameter: Sustained Virologic Response - SVR
= negative HCV RNA im Serum 6 Monate nach Ende
der Behandlung
>99% der Patienten haben >5 Jahre nach EoT keine nachweisbare HCV RNA im Serum1,2
Heilung
1: McHutchison, J Hepatol 2006, 44:S275; 2:Swain, J Hepatol 2007; 46:S3
EASL Empfehlungen 2011:
Wer soll behandelt werden? • „Alle zuvor unbehandelten Patienten mit
kompensierter Krankheit aufgrund von HCV sollten für
eine Therapie in Erwägung gezogen werden (A2)
• Die Behandlung sollte bei Patienten mit
fortgeschrittener Fibrose (METAVIR-Score F3-F4)
umgehend begonnen und bei Patienten mit mäßiger
Fibrose (METAVIR-Score F2) dringend in Erwägung
gezogen werden (B2)
• Bei Patienten mit weniger schwerer Krankheit besteht
eine individuelle Behandlungsindikation (C2)“
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis C virus infection. Juni 2011.
AASLD: 2009 Recommendations
for Treatment Candidacy
Therapy Widely Accepted
18 yrs of age or older and
HCV RNA positive in serum and
Liver biopsy showing significant fibrosis
(bridging fibrosis or higher) and
Compensated liver disease and
Acceptable hematologic and biochemical
indices and
Willing to be treated and adhere to
treatment requirements
Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374.
Individualize Decision to Treat
Failed previous IFN alfa ± RBV or pegIFN
alfa monotherapy
Current users of illicit drugs or alcohol but
willing to participate in a substance abuse
or alcohol support program
No or mild fibrosis by liver biopsy
Acute HCV infection
Coinfection with HIV
Younger than 18 yrs of age
Chronic renal disease
Decompensated cirrhosis
Liver transplantation recipients
Kontraindikationen für PEGInf/RBV Therapie
• Unkontrollierte depressive Krankheit, Psychose oder Epilepsie
• Unbehandelte Anämie (Hämoglobin <12 g/dl)
• Nieren-, Herz- oder Lungentransplantation
• Autoimmunhepatitis oder andere Autoimmunkrankheiten, die
durch pegIFN und RBV bekanntermaßen verschlimmert werden
können
• Unbehandelte Schilddrüsenerkrankung
• Schwangerschaft oder nicht bereit, angemessene Verhütung
anzuwenden
• Schwere Begleiterkrankungen
• Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber den zur Behandlung
von HCV verwendeten Medikamenten
Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of
Hepatitis C-Virus infection. Juni 2011.
Vorbereitung der Patienten auf die HCV-Therapie
• Mit dem Patienten durchzugehende und zu besprechende Themen
o Notwendigkeit einer effektiven Empfängnisverhütung
o Prognose
o Behandlungsoptionen
o Prädiktoren für Ansprechen auf die Therapie/Wahrscheinlichkeit des Ansprechens
o Handhabung von unerwünschten Ereignissen
o Berufsbezogene Anliegen
o Bedeutung der regelmäßigen Einnahme der Medikamente, Notwendigkeit von Besuchen/Laboruntersuchungen
• Aufklärung hinsichtlich der Vermeidung von Alkohol und potenziellen Hepatotoxinen
• Unterstützung der aktiven Teilnahme des Patienten an Behandlungsentscheidungen und der Möglichkeit, Fragen zu stellen
HCV-Therapieoptionen
• Vor 2011
o Bis 2011 stellte PegIFN/RBV die Standardversorgung für mit
allen großen HCV-Genotypen infizierte Patienten dar
• Genotyp 1 und 4: 48 Wochen Therapie 40% SVR
• Genotyp 2 und 3: 24 Wochen Therapie 75% SVR
• 2011
o Patienten mit HCV-Genotyp 1 stehen mit der FDA-Zulassung
von 2 Proteasehemmern neue Optionen zur Verfügung:
Telaprevir und Boceprevir
• Jede Substanz wird in Kombination mit pegIFN/RBV
angewendet
o Patienten mit HCV-Genotypen 2-6 erhalten weiterhin
pegIFN/RBV
IFN / RBV Nebenwirkungen S
eve
rity
Flu-like symptoms
Fatigue
Depressive/anxiety symptoms
IFN Therapie (Wochen)
0 2 4 6 8 10 12
2 Proteaseinhibitoren für Genotyp 1 Boceprevir (Victrelis ®) Telaprevir (Incivo ®)
Protease Inhibitor Additional Regimen
Components
Considerations
Boceprevir 800 mg TID
(q7-9hrs)[1,2]
PegIFN alfa
+
weight-based RBV
Naive to previous therapy
Previous treatment failure
Compensated cirrhosis
RGT
Take with food
Telaprevir 750 mg TID
(q7-9hrs)[2,3]
Neue Möglichkeit: 2x
täglich
PegIFN alfa
+
weight-based RBV
Naive to previous therapy
Previous treatment failure
Compensated cirrhosis
RGT
Take with food (not low fat)
1. Boceprevir [package insert]. 2011. 2. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444.
3. Telaprevir [package insert]. 2011.
To Treat or Not to Treat:
A Constellation of Considerations
Duration of
infection
Personal plans
(marriage,
pregnancy)
Age
former therapy
HIV coinfection
Extrahepatic
features
(fatigue, etc)
Patient mindset
Genotype:
virus,
patient (IL28B)
Contraindications
& comorbidities;
insulin resistance
Histologic stage
20%+ lifetime risk
of cirrhosis
Family and
other support
Occupation
New Standard of Care for Genotype 1
Treatment-Naive Patients
BOC + PegIFN + RBV
48 0 28 12 4
PegIFN + RBV
PegIFN + RBV
8 36
BOC + PegIFN + RBV
24
Early response*; stop at Wk 28; f/u 24 wks, no cirrhosis
F/u 24 wks
Boceprevir[1,2]
TVR + PegIFN + RBV
48 0 24 12 4
eRVR†; stop at Wk 24, f/u 24 wks, no cirrhosis PegIFN + RBV F/u
24 wks
Telaprevir[2,3]
1. Boceprevir [package insert]. May 2011. 2. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444.
3. Telaprevir [package insert]. May 2011.
*Undetectable HCV RNA at Wk 8 of therapy (Wk 4 of triple therapy). †Undetectable HCV RNA at Wks 4 and 12 of triple therapy.
No eRVR; PegIFN + RBV
SVR Raten - Boceprevir
Adapted from Poordad et al, 2011. Adapted from Bacon et al, 2011.
SPRINT-2:
Behandlungsnaive PatientInnen
RESPOND-2:
Vortherapierte PatientInnen
Retreatment with BOC + PegIFN/RBV
in Treatment-Experienced Patients
1. Boceprevir [package insert]. 2011. 2. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444.
3. Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217.
Previous relapse
0
20
40
60
80
100
40
69
BOC RGT
52
75
BOC/PR48
7
29
PR48
n/N = 2/29 15/51 23/57 72/105 30/58 77/103
SVR
(%
)[3]
Previous partial response
F/u 24 wks
BOC + PegIFN + RBV
48 0 28 12 4
PegIFN + RBV
PegIFN + RBV
8 36
BOC + PegIFN + RBV
24
Early response; stop at Wk 36; f/u 24 wks
REALIZE: Telaprevir SVR According to Previous
Response
Zeuzem S, et al. EASL 2011. Abstract 5.
100
80
60
40
20
0
SVR
(%
)
Previous Relapsers
Previous Partial Responders
Previous Null Responders
*P < .001 vs PR48. LI, lead-in.
83* 88*
24
59* 54*
15
33* 29*
5
T12/ PR48
LI-T12/ PR48
PR48 T12/ PR48
LI-T12/ PR48
PR48 T12/ PR48
LI-T12/ PR48
PR48
n/N= 121/145 16/68 29/49 26/48 4/27 21/72 25/75 2/37 124/141
ILLUMINATE: 12 Wochen Tripletherapie mit Telaprevir führt bei
eRVR zu ca 90% SVR unabhängig von der Therapiedauer (24
vs 48w)
0
20
40
60
80
100
24-wk therapy
SVR
(%
)
92
48-wk therapy
88
Overall
72
Patients with eRVR
n/N = 388/540 149/162 140/160
Sherman KE, et al. AASLD 2010. Abstract LB-2.
Ähnlichkeiten und Unterschiede der Phase III Studien von TVR und BOC bei GT1 Naiven Pat
Parameter TEL[1] BOC[2]
PR lead-in? Nein Ja: 4 wks
Peginterferon alfa 2a 2b
PI Dosierung TID; mit Fett(
BID TID
Dauer PI Tripletherapie 8-12 wks 24-44 wks nach
4 wks PR lead-in
Qualifikation für verkürzte
Therapie (response guided) eRVR
RVR (Wk 4 nach Beginn
BOC; Wk 8 Ges.th.)
Pat. verkürzte Therapie, (%) 58 (24 wks) 44 (28 wks)
SVR, % 69-75 63-66
Relapse, % 9 9
Häufigere AEs in PI Armen Rash, Anämie,
Pruritus, Nausea Anämie, Dysgeusie
1. Jacobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211. 2. Poordad F, et al. AASLD 2010. Abstract LB-4.
Nebenwirkungsprofil von VICTRELIS®
Häufigste Nebenwirkungen in Phase-2/3 Studien:
o Erschöpfung
o Anämie (Hb<10g/dl): 49% der Patienten vs. 29% bei
Standardtherapie
o Übelkeit
o Kopfschmerz
o Dysgeusie: ~40% der Patienten vs. 10%
siehe Fachinformation VICTRELIS®, Stand: Juli 2011
Boceprevir Anämie • In beiden Studien war eine behandlungsbedingte
Anämie (Hb <10 g/dL) ein signifikanter Faktor für
das Erreichen des SVR (P<0.001).
35 Sulkowski et al. J of Hepatology 2011; 54:S194-S195
Management der Anämie • Management der Anämie durch eine
Dosisreduktion von Ribavirin und adjuvante EPO-
Therapie.
36 Sulkowski et al. J of Hepatology 2011; 54:S194-S195
Outcome, % 8-wk TVR/PR + 16/40-wk PR
(n = 364)
12-wk TVR/PR + 12/36-wk PR
(n = 363)
48-wk PR (n = 361)
Adverse event, %
Pruritus 45 50 36
Rash 35 37 24
Anemia 39 37 19
Discontinuation of
TVR/placebo due to rash 5 7 1
Discontinuation of all drugs
due to rash events 0.5 1.4 0
Jacobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211.
Nebenwirkungen von INCIVO®
Estimating body surface
Hettiaratchy S, et al. BMJ 2004;329:101–3
9%
9%
Front
18%
Back
18% 9%
18% 18%
Adult body BSA (%)
Perineum 1
Arm 9
Head (front and back) 9
Leg 18
Chest 18
Back 18
Telaprevir- Rash Management
• Telaprevir- assozierter Rash
o primär ekzematös
o abklingen des Rash nach Absetzen von Telaprevir
o typischer Weise innerhalb der ersten 4 Thepapiewochen
Andreas Maieron; Post AASLD Meeting 2012, Linz, 13. - 15.1.2012
Rash Severity Definition
Grade 1 Mild, localized skin eruption
Grade 2 Diffuse skin eruption involving ≤ 50% of body surface area
Grade 3 Severe, generalized skin eruption involving > 50% of body
surface area, or rash with substantial systemic signs/symptoms
Rash
Mild
Moderate
Severe
INCIVO must not be restarted if discontinued
SCAR
Permanently discontinue telaprevir immediately. Consultation with a
specialist in dermatology is recommended
Monitor for progression or systemic symptoms until the rash is
resolved. If no improvement within 7 days of stopping
telaprevir (or earlier if rash worsens), sequential or simultaneous
interruption or discontinuation of ribavirin and/or peginterferon should
be considered
Permanent and immediate discontinuation of telaprevir, peginterferon
and ribavirin is required
Consult with a specialist in dermatology
Monitor for progression or systemic symptoms until the rash is
resolved
INCIVO (telaprevir) EU SmPC
Monitor for progression or systemic symptoms until the rash is
resolved. Consider consultation with a specialist in dermatology
For moderate rash that progresses, permanent discontinuation of
telaprevir should be considered. If the rash does not improve within
7 days following telaprevir discontinuation (or earlier if rash
worsens), ribavirin should be interrupted. Peginterferon alfa may be
continued unless interruption is medically indicated.
SCAR: Severe Cutaneous Adverse Reaction
Therapieversuch mit lokalen
Steroidcremen und
Antihistaminika
Life Cycle of the Hepatitis C Virus (HCV) and Targets of Therapy.
Liang TJ, Ghany MG. N Engl
J Med 2013;368:1907-1917.
New DAAs Wirkmechanismus Status Wirkung bei
Genotyp
Simeprevir Proteasehemmer FDA Einreichung
1,2,4
Faldaprevir Proteasehemmer Phase 3 beendet 1,2,4
Danoprevir Proteasehemmer Entwicklung gestoppt
1,2,4
Asunaprevir Proteasehemmer Nur in Combo 1,2,4
ABT450 Proteasehemmer Nur in Combo 1,2,4,5,6
Sovaprevir Proteasehemmer Phase 2 1,2,4,5,6+TPV Res
MK5172 Proteasehemmer Phase 2 1,2,4,5,6+TPV Res
Proteasehemmer = ……….previr
New DAA´s
Wirkmechanismus Status Wirkung bei Genotyp
Daclatasvir NS5Ahemmer Phase 3 pangenotypisch
Ledipasvir NS5Ahemmer Phase3 [Combo]
pangenotypisch
GS5816 NS5Ahemmer Phase 2 [Combo]
pangenotypisch
ABT267 NS5Ahemmer Phase 3 [Combo]
…………. NS5Ahemmer Phase 1-3 pangenotypisch
NS5A hemmer = ……….asvir
New DAA´s
Wirkmechanismus Status Wirkung bei Genotyp
Sofosbuvir NS5BPolymerasehemmer FDA Einreichung pangenotypisch
VX135 NS5BPolymerasehemmer Phase 2 pangenotypisch
ABT133 NonNucPolymerasehemmer Phase 2 pangenotypisch
BI207217 NonNucPolymerasehemmer Phase 3 pangenotypisch
Setrobuvir NonNucPolymerasehemmer Phase 2 pangenotypisch
Polymerasehemmer = ……….buvir
Faldaprevir SVR12
SVR12 rates adjusted for race and genotype
ITT, intention-to treat
204/259 210/261 69/132
SV
R1
2 (
%)
Ferenci et al. EASL 2013
FALDAPREVIR + PR 24 Wochen
Therapieverkürzung auf 24
Wochen bei ETS
Pro
po
rtio
n o
f p
atie
nts
(%
)
ETS ETS + SVR12a
ETS, early treatment success: HCV RNA <25 IU/mL (detected or undetected) at Week 4
and <25 IU/mL (undetected) at Week 8. aDenominator = patients with ETS
226/259 233/261 194/226 208/233
FDV 120 mg FDV 240 mg FDV 120 mg FDV 240 mg
Ferenci et al. EASL 2013
Simeprevir 150 mg QD
+ P/R*
(n = 264) Treatment-
naive pts with
GT 1 HCV
(N = 394)
*RGT: Patients with HCV RNA < 25 IU/mL at Wk 4 and HCV RNA < LOD at Wk 12 received a total of 24
wks of therapy. Those not achieving this on-treatment response received 48 wks of therapy.
Randomized 2:1*; stratified by GT 1 subtype,IL28B genotype
P/R
P/R
P/R
Placebo + P/R
(n = 130)
Wk
24
Wk
48
Wk
12 QUEST 1
QUEST 2
Jacobson I, et al. EASL 2013. Abstract 1425.
Manns M, et al. EASL 2013. Abstract 1413.
Simeprevir 150 mg QD
+ P/R*
(n = 257)
P/R
Treatment-
naive pts with
GT 1 HCV
(N = 391)
P/R
Placebo + P/R
(n = 134)
P/R
Simeprevir+P/R RGT* GT 1
210/
264 n/N 65/
130
80
60
40
20
0
100
HC
V R
NA
Un
de
tecta
ble
(%
)
Wk 4 SVR12
80
12
80
50
SMV + P/R P/R
202/
254
RGT: Therapieverkürzung: 85%, SVR:91%
QUEST 1*
Overall
n/N
SMV + P/R
P/R
10
0 80
60
40
20
0
81
50
209/257 67/134
SV
R12
(%
)
RGT: Therapieverkürzung: 91%,SVR: 86%
QUEST 2**
*Jacobson I, et al. EASL 2013. Abstract 1425.
**Manns M, et al. EASL 2013. Abstract 1413.
Tripletherapie mit “second wave PI’s”
• Phase 3 Studien mit Simeprevir /Faldaprevir zeigen
nahezu idente Ergebnisse o Ca 10% höhere SVR Raten als bei Tripeltherapie mit BOC/TEL
• Nebenwirkung: Bilirubin
• Erbrechen/Übelkeit mit 240 mg FDV
• FDV: Photosensitivität
• Keine Anämie
• 1x1 Tablette/Tag
• TX Dauer 48 W evtl 24 W RGT
• Wurden bereits bei der FDA und EMA eingereicht –
Start voraussichtlich 2014
NEUTRINO Study
• 292 Behandlungs-naïve HCV Genotyp 1 (17% kompensierte Zirrhose), und 35 Genotype 4, 5 und 6 Patienten
• Therapie für 12 Wochen mit Sofosbuvir 400 mg/Tag + RBV (1,000 or 1,200 mg/Tag) und 180 μg Peg-IFN/Woche.
• Ergebnisse: o ähnliche SVR Raten wie FAL/SIM bei nur 12
Wochen Therapie
o Daten zu SVR Raten bei Zirrhotikern
Confidential Gilead press release 5.2.2013
Lawitz E. et al NEJM 2013
ELECTRON Study
Treatment naive Prior nonresponders
N 25 9
Week 1 11 (44%) 0
Week 2 22 (88%) 4 (44%)
Week 4 25 (100%) 8 (89%)
EOT (week12) 25 (100%) 9 (100%)
SVR12 weeks 25 (100%) 9 (100%)
Sofosbuvir+Ledipasvir (GS5885)+Ribavirin GT1a and GT1b (<20%) patients without cirrhosis
Gane et al, CROI 2013
SAE’s: bloody urine (36 %, mostly in women), severe anemia (20 %), increased coagulation (8 %).
LONESTAR Studie
SOFOSBUVIR+LEDIPASVIR +/- RBV
Dauer (Wochen)
Patienten (GT1)
N SVR %
SOF+LED 8 unbehandelt 20 95
SOF+LED 12 unbehandelt 21 100
SOF+LED+RBV 8 unbehandelt 19 100
SOF+LED 12 vorbehandelt 19 95
SOF+LED+RBV 12 vorbehandelt 21 95
SOF=Sofosbuvir LED=Ledipasvir RBV=Ribavirin Gilead press release, 3.5 2013
What the future could look like……
• Tripletherapy o SOF Ende 2013?
o Simeprevir/Faldaprevir – 2014
o Zulassung Daclatasvir – 2014?
Können wir es unseren Patienten ohne P/R anbieten?
Kosten?
Wenn einmal zugelassen, dürfen wir frei kombinieren?
• Fehlende Datenlage für Patienten mit klinischer
Zirrhose!!!
Reasons for High HCV Risk Among Injection
Drug Users • Contaminated needles
• Contaminated “works”
o Syringes, cookers, cottons, rinse water
• Old (infected) mentor transmits to young initiate
Villano SA, et al. J Clin Microbiol. 1997;35:3274-3277. Garfein RS, et al. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol. 1998;18(suppl 1):S11-S19. Thorpe LE, et al. Am J Epidemiol. 2002;155:645-653. Hagan H, et al. Public Health Rep. 2006;121:710-719.
High Prevalence of HCV Among IDUs Worldwide
89
80
67
64
74
0 20 40 60 80 100
HCV (%)
Bulgaria
New Zealand
Russia
Amsterdam
Baltimore
63 New York
Thomas DL, et al. Medicine (Baltimore). 1995;74:212-220. Des Jarlais
DC, et al. AIDS. 2005;19(suppl 3):S20-S25. Vassilev ZP, et al. Int J STD
AIDS. 2006;17:621-626. Kemp R, et al. N Z Med J. 1998;111:50-53.
HCV Prevalence by Selected
Groups United States
Average Percentage Anti-HCV Positive
Hemophilia
Injection Drug Users
Surgeons, PSWs
Hemodialysis
Gen Population Adults
Military Personnel
STD Clients
Pregnant Women
0.3
1.0
2.0
1.7
6.0
10.0
79.0
87.0
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Centers for Disease Control and Prevention.
Available at: http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/slideset/101/101_hcv.ppt.
Accessed April 10, 2007.
Therapeutisches „setting“
• Respekt, Gefühlskontrolle gegenüber Drogenpatienten
• Drogenpatienten werden als eigene therapeutische Spezialität aufgefasst
• Suchttherapeutisches Milieu mit Kontrollen, klaren Regeln und Grenzsetzungen
• Kombination aus infektiologischem und psychiatrischem Wissen
• Viele Ursachen der Zurückhaltung beruhen auf ärztlichen
Vorurteilen:
- Incompliance
- unbeherrschbare psychiatrische Komplikationen
- hohe Re-Infektionsrate durch Rückfälle
- hohe Todesrate durch andere Erkrankungen
- kein Interesse an körperlicher Gesundheit
Vorurteile als Ursache therapeutischer
Zurückhaltung
mehr als 30% der Arzttermine im letzten Jahr werden versäumt
erkennbar kein Interesse an der eigenen Gesundheit
unstabile soziale Lage (Trennung von Lebenspartner, Wohnungskündigung)
chaotischer Lebensstil
schlechte Compliance bei anderen medikamentösen Therapien (HAART, Marcumar, Neuroleptika )
Kontraindikationen zur HCV-TX
• Eine erfolgreiche berufliche Rehabilitation ist für einen
Drogenkonsumenten für die Gesamtprognose so
bedeutungsvoll, dass in der Regel eine HCV-Therapie
bis zum Abschluss der Rehabilitation verschoben
werden sollte.
Kontraindikation: berufliche Rehabilitation
Weche Risiken hat ein Patient
wenn er sich mit einem DAA
behandeln läßt Akute Riskien Langfristige Risiken
22.09.2013 Andreas Maieron, Telaprevir
• Anämie
• Rash
• Photosenitivität
• Pruritus
• Dysgeusie
• Virale Resistenz
• Möglicherwise
Kreuzresistenz mit
anderen DAA mit ev.
schlechteren
Therapievoraussetzung
en für eine Re –
Therapie
Patient 1 • Männlich, 41 Jahre
• Chronische Hepatitis C, GT 1b
• Zirrhosis hepatis (kompensiert) CPS A
• Z.n. 3xiger Vortherapie mit Peg/RBV: Relaps und
Non Response
• Brauchen wir eine Therapie? Welche Therapie?
• Tripeltherapie mit Incivo
Patient 1
0
1
2
3
4
5
W0 W4 W8 W12 W20 W24 W48 FUP12 FUP24
HCV PCR log
Peg + INF
Incivo
EOT
Nebenwirkungen: Panzytopenie, Haut (Juckreiz, Rhagaden), Depressio,
Müdigkeit, Krankenstand
Patient 2
• Männlich, 32 Jahre
• i.v. Drogenabusus, laufendes Substitolprogram
• Chronische Hepatitis C, GT 1b
• Therapienaiv
• Fibrosegrad 0-1
• Therapiewunsch des Patienten
• Brauchen wir eine Therapie, wenn ja welche?
• Tripeltherapie mit Incivo
Patient 2
0
1
2
3
4
5
6
7
8
W0 W4 W8 W12 W20 W24 W48 FUP12 FUP24
HCV PCR log
RVR
Peg + RBV
Incivo
EOT
SVR
Nebenwirkungen: Schlafstörungen, Anämie, Unruhe
Patient 3 • Weiblich, 55 Jahre
• Chronische hepatitis C, GT 1a,
• Therapienaiv
• Zirrhosis hepatis, kleine Ösophagusvarizen, CPS A
• Z.n. Alkoholabusus
• Brauchen wir eine Therapie, wenn ja welche?
• Tripeltherapie mit Boceprevir.
Patient 3
0
1
2
3
4
5
6
7
8
W0 W2 W4 W8 W12 FUP12
HCV PCR log
Peg + RBV
Boceprevir
Abbruch
Relaps
Nebenwirkungen: Anämie, Neutropenie, Aphten, Rhagaden/Hände,
Depressio, Müdigkeit