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Immunologische Transfusionsreaktionen
Ursachen, Klinik, Diagnostik
Günther Körmöczi
Universitätsklinik für Blutgruppenserologie und Transfusionsmedizin
Immunologisch bedingte Transfusionsreaktionen
Ursache
Alloimmunisierung Exposition gegen Fremdantigene
Akute/verzögerte hämolytische Reaktion
Allo-AK gegen transfundierte Erythrozyten
Hämolyse nach plasmahältiger Komponente
Allo-AK im Plasma gegen Empfängererythrozyten
Hämolyse nach Organtransplantation
„Passenger lymphocyte“-Übertragung
Febrile nichthämolytische Reaktion AK gegen Leukozyten, Zytokine
Allergisch/anaphylaktische Reaktion AK gegen Plasmabestandteile
Posttransfusionelle Purpura AK gegen Thrombozyten
Transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz (TRALI)
Allo-AK gegen Granulozyten, Zytokine
Transfusionsassoziierte Graft-versus-Host-Krankheit (TA-GvHD)
Übertragung immunkompetenter Spenderlymphozyten
Irreguläre antierythrozytäre Antikörper nach Transfusion
TRIP foundation
Spezifität n Meldungen
Anti-E 1211
Anti-K 742
Anti-Fy(a) 322
Anti-Jk(a) 293
Anti-c 284
Anti-C 170
Anti-Wr(a) 131
Anti-Lu(a) 123
Anti-Cw 104
Anti-Jk(b) 89
Anti-D 89
Anti-S 87
Anti-Kp(a) 62
Anti-e 40 (komb.)
Niederlande 2009-2012
65% bezogen auf RhCcEe und K
Variablen der Immunisierung gegen Blutgruppenantigene
• Immunogenität des Antigens
• Frequenz des Antigens – Immunisierungskonstellation maximal bei 50:50
• angeborener „Responder-Status“ – Frequenz und Spezifität teilweise HLA-abhängig
– bei Erstantikörper Folgeimmunisierung 3-20fach erhöht
• Anzahl transfundierter Präparate
• klinischer Zustand des Empfängers – Entzündung, Autoimmunität, Immunsuppression…
Alloimmunisierung – klinischer Zustand
FF Wagner, Transfusionsmedizin 2015
Klinischer Zustand Beschreibung
erhöhtes Risiko der Alloimmunisierung
entzündliche Darmerkrankung (IBD)
2,5-fach höher als bei transfundierten Kontrollen
Diabetes mellitus 2-fach höheres Risiko
solider Tumor 2,1-fach höheres Risiko
Verminderung der Alloimmunisierungsrate
therap. Immunsuppression relatives Risiko 0,12-0,55
lymphoproliferative Erkrankung
relatives Risiko 0,33
Irreguläre antierythrozytäre Antikörper sind nicht selten
• gesunde BlutspenderInnen 0,3%
• neu aufgenommene PatientInnen 1-2%
• nach Transfusion (Chirurgie, Leukämie) etwa 3%
• chronisch transfundierte PatientInnen bis 15%
• DauerempfängerInnen (Sichelzellanämie) bis 35%
Zusammenstellung in Papay P et al. Am J Med 2012
Wann ist ein Alloantikörper potentiell relevant ?
• reaktiv im indirekten Coombs-Test bei 37°C
• bekannter Auslöser für
– hämolytische Transfusionsreaktion
– vermindertes Ery-Überleben
– Morbus haemolyticus neonatorum
– Transplantatabstoßung (ABO, Kidd)
Irreguläre Antikörper – klinische Relevanz
Antikörper-Variablen:
• (Sub)Klasse: IgG1, IgG3, IgM
• Komplementaktivierung?
• Menge, Affinität, Temperaturamplitude…
Antigen-Variablen:
• Verdünnungsfaktoren (A/B im Gewebe)
• Struktur + Funktion des Antigenträgermoleküls
• Antigendichte (z.B. Knops ↓) – Immunkomplex → Komplementaktivierung?
• fetale Antigenreife (Kohlenhydratantigene)
Klinische Relevanz von Alloantikörper-Spezifitäten
Reid ME et al. Seminars Hematol 2000, Daniels G et al. Transfus Med 2002
Üblicherweise klinisch relevant
Manchmal klinisch relevant
Klinisch relevant, wenn bei 37° reaktiv
Klinisch irrelevant
A, B AnWj, Ata A1 Chido/Rodgers
Diego, Duffy Colton, Cromer H Cost
H (bei Oh) Dombrock Lea JMH
Kell, Kidd Gerbich Lutheran HLA (Bg)
P, PP1Pk Indian, Junior M, N Knops
Rh Kx P1 Leb
S, s, U Lan, LW Sda Xga
Vel Scianna, Yta
Das Komplementsystem
• > 20 Plasmaproteine
• humoraler Teil der angeborenen Abwehr
• Kaskadenaktivierung durch Immunkomplexe
• Entzündungsmediatoren
• Markierung + Zerstörung von Mikroorganismen
Extravasale Hämolyse durch Ery-AK
abhängig von
• AK-Konzentration, -Klasse bzw. -Subklasse
• Komplementaktivierung
– (IgM >>) IgG1 > IgG3
– meist nur bis C3 (bzw. C5), seltener bis C5b-9
• Makrophagenkapazität
– IgG-Rezeptoren (FcgR): IgG3 > IgG1 >>> IgG2
– Komplementrezeptoren (CR) für C3-Opsonine
Antikörper-vermittelte extravaskuläre Hämolyse
G Garratty 2008
Phagozytose
Fragmentierung (Spherozyten)
Zytotoxizität (ADCC)
lytische Enzyme
Makrophage
Proteine auf Erythrozyten
Makrophagen-induzierte extravasale Hämolyse
Ort des Ery-Abbaus
IgG1 und/oder IgG3 kombiniert mit C3
maximal (via FcgRs + CRs)
Milz + Leber
IgG3 mind. 30/Ery
meist ausgeprägt Milz
IgG1 mind. 1000/Ery
kaum bis ausgeprägt Milz
IgG2 und/oder IgG4 praktisch nicht −
C3d keine; abgelaufene Komplementaktivierung
−
Extravasale Hämolyse durch wärmereaktive Ery-AK
gilt prinzipiell für Allo- und Auto-AK
Intravaskuläre Hämolyse durch Ery-AK
• klassische Komplementaktivierung bis C5b6789
• durch Immunkomplexe
Immunobase
Auslöser intravaskulärer Hämolyse
• typischerweise durch Anti-A bzw. Anti-B
• meist auch Anti-Jka, -Jkb, -Vel, -PP1Pk (Tja), -Lea
– seltener Anti-K und -Fya
• hochtitrige Kälteagglutinine (Anti-I) mit hoher
thermischer Amplitude
• bithermische Hämolysine (Donath-Landsteiner)
• medikamentös verursacht
LD Petz + G Garratty 2004, SR Stowell et al 2012
Maximale Ery-Abbauraten
• extravaskulär (Makrophagenkapazität): 18ml/h
• intravaskulär (Komplementsystem): >200ml/h
• promter Hb-Abfall → schwere Symptomatik
• Ausgangs-Hb bei Hämolyse oft entscheidend:
– 10 → 6g/dl (ev. ohne Transfusion beherrschbar)
– 7 → 3g/dl (hier brennt der Hut!)
– durch Patient Blood Management zunehmend (restriktive Transfusionsstrategie)
Flegel WA. Transfusion 2015
Häufigste tödliche Transfusionsreaktionen
1. TRALI = transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz
granulozytenreaktive AK ± Zytokine
sinkende Inzidenz, aber hohe Dunkelziffer
2. irreguläre antierythrozytäre Antikörper
meist verzögerte hämolytische Transfusionsreaktion
hohe Dunkelziffer
3. ABO-inkompatible Transfusion
akute intravaskuläre Hämolyse
Flegel WA. Transfusion 2015
Transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz
• Two-Hit-Pathogenese
– Grunderkrankung: Granulo-/Endothel-Voraktivierung
– Transfusionsfaktor: nicht-immunogen oder immunogen
• nicht-immunogene TRALI
– biologisch aktive Lipide/Zytokine im Blutprodukt, lange Lagerung
• immunogene TRALI
– durch Leukozytenantikörper (HLA, HNA) im Blutprodukt
– typischerweise Spenderinnen nach Schwangerschaft
Normale pulmonale Mikrovaskulatur
Y Y
~ ~ ~ ~ ~ ~
physiologische Akkumulation von Granulozyten vor Lungenkapillaren
aggregierte Granulozyten können Kapillare nicht
mehr passieren
aktivierte Granulozyten adhärieren
→ proteinreiches Lungenödem
TRALI
verändert nach M. Schönbacher
• ≤ 6h nach Transfusion
– Atemnot, respiratorische Insuffizienz
– beidseitiges Lungenödem
– ev. Fieber
• selten, immunogen: 25% letal
• Hypotonie bis Kollaps, Leukozytenabfall
• ± Nachweis von HLA-/HNA-Antikörpern
• DD: Volumenüberladung, Herzinsuffizienz, Schocklunge
TRALI = klinische Diagnose !
TRALI durch Leukozytenantikörper
Haji AG et al, J Med Case Rep 2008
TRALI: bilaterales Lungenödem nach Erholung
supportive (intensivmedizinische) Therapie
→ ggfs. SpenderINNEN-Ausschluss
Akute hämolytische Transfusionsreaktion
• innerhalb von 24h
• ABO-majorinkompatible EKs
– Verwechslung, Fehletikettierung
• präformierte (nicht entdeckte) irreguläre AK
• Notfalltransfusion ohne vorherige Testung
– „O RhD negativ“ für Patient mit Anti-c
• ABO-minorinkompatible Transfusionen
– Plasma, TK, IVIG
• thermisch / chemisch geschädigte EKs
nach Lotfi R. Transfusionsmedizin 2016
Akute HTR: Symptome kurz nach Transfusion
• Fieber, Schüttelfrost
• Atemnot
• Hypotonie, Tachykardie, Schock
• Brust-/Bauch-/Flankenschmerz
• Hämoglobin-↑ gering bzw. sogar Hämoglobin-↓
• Hämoglobinämie, Hämoglobinurie
• LDH ↑, Bilirubin ↑, Haptoglobin ↓
• Nierenversagen
• disseminierte intravasale Gerinnung
• Transfusion stoppen, Zugang belassen!
• Schockbekämpfung, Kortison, Antihistaminika, ev.
forcierte Diurese, DIC-Management…
• Labor: Nachkreuzung, BB, Elektrolyte, Gerinnung,
LDH, freies Hb, Haptoglobin, Harn
• sofortiger Check bezüglich Verwechslungspartner
• Sicherstellen von Konservenrest + Begleitkartei,
Kreuzprobenbefund, Bedside-Test
• Info ad Blutdepot, BASG-Formulare: basg.at
Vorgehen bei akutem Transfusionszwischenfall
ABO-inkompatible EK-Transfusion
Garratty G. Transfusion Med 2008, Flegel WA. Transfusion 2015
• in 46% ohne klinisch fassbare Reaktion
(asymptomatisch)
• teils permanente Schäden (Schock, Niere)
• insgesamt in 10% letal
• stark abhängig von transfundierter Menge
– Vermeidung (Bedside-Test) bzw. Früherkennung!
– cave anästhesierte PatientInnen
– bei >50ml → 20% letal…
Fallbeispiel: Intensiv-Patientin, 71a
• post NTX
• Blutgruppe O, D-negativ
• mit Anti-D und unspezifizierbaren AK
• bei Anforderung für 3 EK: Mischfelder !
Mischfelder: A/O und D+/D-
Nachfrage: nur 1 EK transfundiert (A, D+)
klinisch keine Transfusionsreaktion
polyklonal monoklonal
ABO-Isoagglutinine und direkter Coombstest 1 Tag post EK
Anti-A wegabsorbiert
direkter Coombstest partiell
Verzögerte hämolytische Transfusionsreaktion
• 1-28d nach Transfusion
• auslösende Allo-AK gegen Kidd, Rh, Kell, Duffy, S/s…
• Allo-AK unter Nachweisgrenze → massive Boosterung
• nicht erkannte Allo-AK
– z.B. niedriger Titer, Gendosiseffekt in Kreuzprobe
• auch bei Notfalltransfusion ohne vorherige Testung
– „O RhD negativ“ nicht ideal für Patient mit Anti-c
• Verwechslung: PatientInnen ± Allo-AK
Symptome der verzögerten HTR
nach einigen Tagen
• Ikterus
• Hämoglobin ↓
• häufig Sphärozytose
• Haptoglobin ↓, nicht selten Hämoglobinurie
• positiver DCT, häufig langfristig
• überraschend häufig Wärmeauto-AK
• gelegentlich Nierenbeteiligung
Unbeabsichtigte Transfusion gegen
irreguläre Alloantikörper
Allo-AK-inkompatible Transfusion:
65% verzögerte serologische Transfusionsreaktion
„nur“ 35% verzögerte hämolytische Transfusionsreaktion
Vamvakas EC et al. Vox Sang 1995 Vamvakas EC et al. Transfusion 1995
Pineda AA et al. Transfusion 1999
Febrile nichthämolytische Transfusionsreaktion
• Zytokinausschüttung
± AK gegen Leukozytenantigene
• ≤4h nach Transfusion
– Fieber ≥38°C bzw. ≥1°C Temperaturanstieg
– Kopfschmerzen, Unwohlsein
– selbstlimitierend
• Antipyretika, ggfs. HLA-Match
• auszuschließen
– akute Hämolyse
– bakterielle Kontamination: Fieber höher, ev. Sepsis
Allergische Transfusionsreaktionen
• AK gegen Plasmaproteine → Histaminausschüttung
• schwere Fälle bei IgA-Defizienz
• Symptome Minuten-Stunden nach Transfusion
– kutan: Erythem/Urtikaria
– respiratorisch: Dyspnoe, Larynxödem, Bronchospasmus
– GI: Nausea, Diarrhoe
– kardiovaskulär: Hypotonie, Tachykardie, Schock
• Maßnahmen
– Antihistaminika, Kortison, Notfallbehandlung (Adrenalin/intensivmedizin. Versorgung)
– ev. plasmareduzierte Transfusionen