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Urticaria – Novas
Diretrizes
Gabriela Dias
Coordenadora do Ambulatório de Urticária Crônica e Angioedema
Serviço de Alergia e Imunologia - HUPE/PPC/UERJ
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ASBAI SBD AAD
AAAAI
GA2LEN
42 sociedades médicas
25 países: EUA + Brasil + Europa + Ásia + África
> 250 médicos votantes (15 brasileiros)
Publicado em jan/2018
EADV
G. Dias
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The EAACI/GA²LEN/EDF/WAO guideline for the
definition, classification, diagnosis and management of
urticaria
• Definição
• Classificação
• Fisiopatologia
• Diagnóstico
• Avaliação do impacto e controle
• Manejo
Allergy. 2018;73:1393–1414.
G. Dias
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Definição
A lesão da urticária apresenta três características típicas:
1. Edema central de tamanho variável, geralmente rodeado
por um eritema reflexo;
2. Prurido e as vezes sensação de queimação;
3. Resolução: 1-24 horas.
.
Angioedema é caracterizado por:
1. Edema súbito e pronunciado da derme
profunda e subcutâneo;
2. Mais dor do que prurido;
3. Envolvimento frequente de membranas
mucosas;
4. Resolução em até 72 horas.
G. Dias
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Classificação
Urticária Crônica
EspontâneaCrônica
Aguda
Espontânea
InduzidaUrticária
Causas conhecidas (ex.:
autoimunidade)
Causas desconhecidas
Sintomas por ≥6
semanas
Doença com
aparecimento
espontâneo das
lesões. Sem estímulo
externo.
Sintomas por
<6 semanas
Lesões induzidas
por estímulo
especifico, ex.
temperatura,
pressão.
Físicos: frio, pressão,
calor, sol, dermografismo
vibração.
Outros: aquagênica,
colinérgica, contato.
Urticária Crônica Induzida
(UCIND)
Allergy. 2018;73:1393–1414.
G. Dias
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Etiologia
AGUDA• Alimentos
• Medicamentos, vitaminas, suplementos e vacinas
• Infecções
• Hemoderivados
• Radiocontrastes
• Veneno de abelhas, vespas e formigas
CRÔNICA• Gatilhos da UCInd
• Autoimunidade
• Alimentos pseudoalérgenos
• Fatores psicossomáticos
• Infecção crônica
• Neoplasias
G. Dias
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Fisiopatologia
Desencadeantes:
alimentos, medicamentos,
infecções, fatores físicos,
autoanticorpos, estresse
SINTOMAS
PRURIDO
ERITEMA
PÁPULA
INFILTRADO
C
A
U
S
A
S
Ativação
Vasodilação
Extravasamento
Recrutamento
MC
IgESCF
IgG
LPSComplemento
Anafilatoxinas
NeuropeptideosEndotelina-1
Bacteria
InterleucinasChemokines
Oxitocina
LeucotrienosPOMCs
ProstaglandinasCanabinoides
AdenosinaUroquinase
Capsaicina
?
FceRIKit
FcRTLRs
CR1/2, CR3
C3aR, C5aRNK1
ETA/ETB
CD48
IL-3,4,15RCCR3OTRs
CysLT1RMG1/MCS
EP1/EP3CB1/CB2A2b/A3
uPARVR
PIR A/PIR B
IL-1, IL-2,
IL-3, IL-4,
IL-5, IL-6,
IL-8, IL-10,
IL-13, TNF,
MIPs, IFN-
GM-CSF,
TGF-b,
bFGF,
VPF/VEGF,
PGD2, LTB4,
LTC4, PAF,
histamina,
serotonina,
heparina,
condroitina,
sulfato,
quimase,
triptase, CPA
G. Dias
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Fisiopatogenia da UCE
• Desregulação das
vias intracelulares
de sinalização que
predispõe a ativação
patológica de
mastócitos e
basófilos.
Clinic Rev Allerg Immunol (2013) 45:47–62 G. Dias
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Autoimunidade
Histamine releaseLiberação de
histamina
IgE
IgG
Histamina
IgG
Autoimunidade Tipo 2
G. Dias
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• Maior associação com outras doenças autoimunes, principalmente
tireoidopatias
• Estudo populacional 12.000 indivíduos: pacientes do sexo feminino
com UCE demonstram maior incidência de artrite reumatoide,
Síndrome de Sjögren, doença celíaca, diabetes tipo I e LES.
• Genética – HLA DR4 e HLA DQ8
• História de doença autoimune na família
• Diminuição ou ausência de basófilos
• Baixos níveis séricos de IgE
Autoimunidade tipo II
Intern Med J. 2008 Nov;38(11):852-7.
G. Dias
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Autoimunidade tipo II
• Teste do soro autólogo – autoreatividade in vivo;
• Bioensaios: Teste de liberação de histamina de
basófilos e dosagem de marcadores de ativação de
basófilos (CD63, CD203c) – funcionalidade in vitro;
• Imunoensaio: IgG anti IgE e receptor de IgE (WB
ou Elisa) – determina a especificidade dos anticorpos.
G. Dias
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Autoimunidade tipo I
Histamine releaseLiberação de
histamina
IgE
IgGAuto-antígeno
Histamina
IgG
IgE
Autoimunidade Tipo 1
G. Dias
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> 200 auto
antígenos
Front Immunol. 2018 Apr 9;9:689.
G. Dias
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PLoS One. 2011 Apr 12;6(4):e14794.
• Amostra: 478 pacientes com
UCE, 127 controles;
• Correlação: IgG anti TPO,
níveis elevados de linfócitos e
baixos de C4.
p<0.001
G. Dias
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IL-24 is a common and specific autoantigen of
IgE in patients with chronic spontaneous
urticaria
J Allergy Clin Immunol. 2018 Sep;142(3):876-882.
G. Dias
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Fisiopatogenia da UCInd
G. Dias
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UCE e coagulação
J Allergy Clin Immunol. 2018 Sep;142(3):876-882
Allergy. 2014 Jun;69(6):683-91
G. Dias
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Zuberbier T, et al. Allergy 2018; Jul;73(7):1393-1414; G. Dias
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UCE X DAI
UCE DAI
Aparência Urtica papular Urticas (planas), Rash tronco,
face e extremidades (CAPS –
frio)
Localização Assimétrica Simétrica
Prurido Frequentemente intenso Pode ser ausente. Ardente ou
doloroso
Angioedema Frequentemente presente Raro
Duração da lesão Transitória > 24 horas
Duração da doença Poucos anos Toda vida
Início da doença Qualquer idade Infância (hereditárias)
Sintomas sistêmicos Ausentes Febre recorrente, fadiga,
artralgia, surdez
Marcadores de inflamação Sem alteração Elevados
História familiar Negativa Positiva
G. Dias
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Testes Diagnósticos
Tipo Subtipo Rotina
recomendada de
testes diagnósticos
Programa diagnóstico extendido
baseado no história
UE Aguda Nenhum Nenhum
Crônica Hemograma e VHS
ou PCR
Evitar desencadeantes suspeitos
Testes diagnósticos:
- Infecções
- Auto anticorpos funcionais (TSA)
- Doenças tireoideanas
- Alergia: testes e dietas de exclusão
- Doenças sistêmicas
- Biópsia cutânea
G. Dias
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EAACI 2014
Testes Diagnósticos
Tipo Subtipo Rotina
recomendada
de testes
diagnósticos
Programa diagnóstico extendido
baseado no história
UCInd Frio
Pressão tardia
(UPT)
Calor
Solar
Dermografismo
sintomático
Vibratória
Aquagênica
Colinérgica
Contato
Testes de
provocação de
limiar
específicos para
cada subtipo
HMG/VHS ou PCR, excluir infecções
Não
Não
Excluir dermatoses induzidas pela luz
HMG/VHS ou PCR
Não
Não
Não
Não
G. Dias
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Testes de Provocação
G. Dias
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Avaliação objetiva
Atividade da doença
Impacto
Controle
G. Dias
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oEscore de Atividade da Urticária - UAS 7
oEscore de Atividade do Angioedema - AAS
Atividade da Doença
oQuestionário de Qualidade de Vida na Urticária Crônica – CUQ2oL
oQuestionário de Qualidade de Vida no Angioedema -AE-QoL
Impacto
o Teste de Controle da Urticária - UCTControle
o Chronic Urticaria Patient Perspective - CUPP
o Urticaria Activity and Impact Measure – U -AIM
G. Dias
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Co
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mas
Evitar fatores desencadeantes:
- Identificar os gatilhos e seus limiares
- Orientação ao paciente.
Tratamento farmacológico:
- Bloqueio dos efeitos dos mediadores dos mastócitos –anti-H1*
- Prevenção da degranulação dos mastócitos omalizumabe e ciclosporina
Dessensibilização
Urticária ao frio, colinérgica, calor e solar
G. Dias
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4ª linha de tratamento
Adicionar à 2ª linha: Ciclosporina
3ª linha de tratamento
Adicionar à 2ª linha: Omalizumabe
2ª linha de tratamentoAnti-histamínicos de 2a geração em até 4X a dose padrão
(cetirizinq, bilastina, desloratadina, levocetirizina, fexofenadina e rupatadina )
1ª linha de tratamento
Anti-histamínicos de 2a geraçãose controle incompleto após 2 a 4 semanas
ou antes se sintomas intoleráveis
se controle incompleto após 2 a 4
semanas ou antes se sintomas intoleráveis
se controle incompleto após 6 meses ou
antes se sintomas intoleráveis
co
ns
ide
rar
en
ca
min
ha
me
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ra
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pe
cia
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na
se
xa
ce
rba
çõ
es
Algoritmo de tratamento da Urticaria
G. Dias
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• Efeitos sedativos e anticolinérgicos
• Interagem com álcool e medicamentos que afetam o SNC
• Interferem no sono REM, no aprendizado e na capacidade
de dirigir.
Allergy, 2010 Apr;65(4):459-66.
G. Dias
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2ª linha de tratamento
• Anti-histamínicos de 2a geração em até 4X a dose padrão
• Cetirizina
• Bilastina
• Desloratadina
• Levocetirizina
• Fexofenadina
• Rupatadina
G. Dias
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• 73 estudos (9759 participantes)
• Anti H1 dose padronizada ou aumentada x placebo ou outro anti
H1
• Não observou eficácia superior entre os anti-H1
• Os anti H1 são eficazes na dose padronizada quando comparados
ao placebo
• Levocetirizina, desloratadina e rupatadina 20mg – eficácia com
evidência limitada
• Não há diferença entre a taxa de interrupção do tratamento por
efeitos colaterais entre os grupos anti H1 e placebo
Cochrane Database Syst Rev. 2014 Nov 14;(11):CD006137 G. Dias
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Updosing nonsedating antihistamines in patients with
chronic spontaneous urticaria: a systematic review and
meta-analysis
• 1042 artigos iniciais - 15
artigos finais;
• Apenas 5 trabalhos com
boa qualidade;
• Aumentar a dose de
anti H1 melhorou o
prurido, mas não, o
número de lesões.
Br J Dermatol. 2016 Dec;175(6):1153-1165. G. Dias
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Tratamento máximo n = 123
Medicamentos prescritos (n/%)
Apenas anti-H1
Associações
94 (76,5)
29 (23,5)
Medicamentos (n/%)
Cetirizina
Hidroxizine
Fexofenadina
Bilastina
Loratadina
Dexclorfeniramina
Doxepina
Corticosteróide oral
Omalizumabe
Ciclosporina
103 (83,7)
33 (26,8)
30 (24,3)
24 (19,5)
11 (8,9)
6 (4,8)
17 (13,8)
13 (10,5)
3 (2,4)
2 (1,6)
Posologia máxima dos anti-H1 (n/%)
Sob demanda
Dose padronizada
2 vezes
3 vezes
4 vezes
9 (7)
38 (31)
33 (27)
19 (15)
24 (20)62%
AMBULATÓRIO DE URTICÁRIA CRÔNICA E ANGIOEDEMA
UERJ/PPC: AVALIAÇÃO DOS CINCO PRIMEIROS ANOS (2011-2016)
G. Dias
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Terceira de linha de tratamento
4ª linha de tratamentoAdicionar à 2ª linha: Ciclosporina
3ª linha de tratamento
Adicionar à 2ª linha: Omalizumabe
2ª linha de tratamentoAnti-histamínicos de 2a geração em até 4X a dose padrão
(cetirizinq, bilastina, desloratadina, levocetirizina, fexofenadina e rupatadina )
1ª linha de tratamentoAnti-histamínicos de 2a geração
3ª linha de tratamentoAdicionar:
Ciclosporina/Montelucaste/Omalizumabe
2ª linha de tratamentoAnti-histamínicos de 2a geração em até 4X a dose
padrão
1ª linha de tratamentoAnti-histamínicos de 2a geração
2013 2017
G. Dias
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Mecanismo de ação do Omalizumabe na UCE
Eritema
Reflexo
Prurido
Pápulas
Angioedema
Sinais e Sintomas da
UCE:
G. Dias
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Omalizumabe na UCE
34
Terapias de 3ª
linha para UCEModo de ação
Nível de
evidência
Força de
recomend
ação
Perfil de
segurança
Omalizumabe
(OMA)imunomodulador alto alta Muito bom
G. Dias
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Pacientes controlados (UAS7<6)
Placebo Omalizumabe
300 mg
Pa
cie
nte
s c
om
UA
S7
≤6
na
se
ma
na
12
(%
)
n=79 n=79
p<0.0001
19.0%
65.8%
11.3%n=81
51.9%
p<0.0001
n=80
Placebo Omalizumabe
300 mg
n=83
Placebo Omalizumabe
300 mg
12.0%
52.4%
n=83 n=252
ASTERIA I ASTERIA II GLACIAL
1.Saini S, et al. J Invest Dermatol. 2015 Jan;135(1):67-75.
2. Maurer M, et al. N Engl J Med 2013;368:924−35.
3.Kaplan A, et al. J Allergy Clin Immunol 2013;132:101–9.
G. Dias
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Esquema de administração Omalizumabe
• Administrado por injeção subcutânea (músculo
deltoide), formulação liofilizada para reconstituição.
Apresentação de 150mg
Reconstituição em 1,2 ml (125mg/ml)
• A dose preconizada é de 300 mg (2 x 150 mg) a cada
4 semanas
• Os pacientes devem ser observados após a
administração de omalizumabe e devem ser
reavaliados periodicamente.
• Manter o tratamento por até 6 meses ou antes se
apresentar sintomas intoleráveis.
G. Dias
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Perfis de respondedores ao Omalizumabe%
pa
cie
nte
s U
AS7 <
6
J Allergy Clin Immunol 2017 Mar;139(3):1059-1061G. Dias
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PERFIL CLÍNICO DOS PACIENTES COM
URTICARIA CRÔNICA
TRATADOS COM OMALIZUMABE EM UM SERVIÇO
UNIVERSITÁRIO
Vivian Ruiz, 2019
G. Dias
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Omalizumab for the treatment of chronic
spontaneous urticaria: A meta-analysis
of randomized clinical trials
• 7 EDCPC
• 1312 pacientes
• Doses: 75-600mg 4/4s
• Demonstrada eficácia e
segurança na dose
300mg 4/4 semanas
J Allergy Clin Immunol 2016;137:1742-50.
G. Dias
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Benefits and Harms of Omalizumab Treatment in
Adolescent and Adult Patients With Chronic
Idiopathic (Spontaneous) Urticaria: A Meta-
analysis of "Real-world" Evidence.
Jama Dermatol, 2018 Nov 14. [Epub ahead of print]
G. Dias
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Omalizumabe e UCInd
UCInd Grau de evidência
Dermografismo B
Frio B
Calor C
UPT B
Vibratória 1 relato de caso sem melhora
Solar C
Colinérgica B
Aquagênica 1 relato de caso com melhora
De contato -
G. Dias
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Por que o montelucaste saiu do
algorítmo de tratamento?
Nível de evidênciaForça de
recomendaçãoPerfil de segurança
baixo fraca bom
G. Dias
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Quarta linha: Ciclosporina
Terapias de 4ª
linha para UCEModo de ação
Nível de
evidência
Força de
recomendação
Perfil de
segurança
Ciclosporina A
(CsA)imunossupressor alto alta baixo
G. Dias
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Ciclosporina
Dose 3 a 5 mg/kg/dia. Não
ultrapassar 8 a 12 meses de uso;
Efeitos colaterais:
HAS
Hipertrofia gengival
Sintomas gerais e digestivos
Risco de malignidade
Infecções
Nefrotoxicidade
Interações medicamentosas:
Aumentam: diltiazem,
verapamil, macrolídeos,
fluoroquinolona,
amiodarona, antifúngicos,
cimetidina, fluoxetina
Diminuem: rifampicina,
fenobarbital,
carbamazepina,
griseofulvina
G. Dias
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Ciclosporina
Monitorização rigorosa:
Prévia: hemograma completo, função hepática e renal, ácido úrico,
magnésio, eletrólitos, lipidograma completo, EPF, EAS, sorologia para
hepatites B e C, anti-HIV, teste de gravidez, PPD, Rx tórax;
Monitorização durante o uso: aferição da pressão arterial a cada
consulta, dosagem quinzenal da creatinina no primeiro mês,
hemograma, dosagem de escórias nitrogenadas, elementos anormais e
sedimentos urinários, eletrólitos, hepatograma, magnésio, ácido úrico e
lipidograma mensais.
G. Dias
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Cyclosporine for Chronic Spontaneous
Urticaria:
A Meta-Analysis and Systematic Review
• 18 estudos, 909 pacientes
• Doses:
• Muito baixa < 2mg?kg/dia
• Baixa: 2-4 mg/kg dia
• Moderada: 4-5mg/Kg/dia
• Resposta
• 4 semanas: 54%
• 8 semanas: 66%
• 12 semanas: 73%
• Efeitos adversos:
• HAS, aumento da creatinina:
• Muito baixa: 6,2%
• Baixa: 12,8%
• Moderada: 10,3%
• Sintomas gastrointestinais, cefaleia, hirsutismo, infecção e parestesia:
• Muito baixa: 5,7%
• Baixa: 13,9%
• Moderada: 46,2%
J Allergy Clin Immunol Pract. 2018 Mar - Apr;6(2):586-599.
G. Dias
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Outros biológicos na UC
Agente
biológico
Categoria Mecanismo de ação
IVIg IVIg Bloqueio receptor FCeRI, diminuição de
autoanticorpos
Etarnacept
adalimumab
infliximab
Inibidores TNF-
alfa
TNF alfa está aumentado na pele de pacientes
com UCE
Rituximab Anti CD20 Depleção de cels B. Diminui autoanticorpos.
Anakinra,
canakinumab
Inibidor IL-1 Inibição da IL-1
Ligelizumab Anti-IgE Similar ao omalizumabe mas liga-se a IgE livre
com maior afinidade
GSK2646264 Inibidor Syk Regula os fatores de transcrição responsáveis
pela síntese e degranulação de mediadores dos
mastócitos
Adaptado . J Allergy Clin Immunol Pract 2018;6:1108-17 G. Dias
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Potenciais biomarcadores
ATIVIDADE DA DOENÇA
- D-dímero (↑)
- PCR (↑)
- Fragmento de protrombina 1+2 (↑)
- IL-6, IL-17, IL-31, IL-33 (↑)
- Volume médio de plaquetas (↑)
- TSA (+)
RESPOSTA A ANTI H1
- D-dímero (↑)
- TSA (+)
- PCR (↑)
CURSO DA DOENÇA
-Anticorpos antitireoidianos(doença mais longa, sem
associação com gravidade)
- Expressão de CD63 ↑ ( resolução rápida em população pediátrica)
RESPOSTA A OMALIZUMABE
- Receptor FcεRI basófilos (↑)
- IgE total (↓-↓)
RESPOSTA E CICLOSPORINA
-Teste de liberação de histamina de
basófilos (+)
- D-dímero (↓)
- IgE total (↓)
Adaptado . J Allergy Clin Immunol Pract 2018;6:1108-17
Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology: January 22, 2019G. Dias
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