uso de antifibroticos en las neumonitis intersticiales...
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USO DE ANTIFIBROTICOS EN LAS NEUMONITIS INTERSTICIALES AUTOINMUNES PROGRESIVAS
Maria Jesús Rodríguez Nieto
Neumologia. Consulta EPID
IIS-FJD Madrid
• He recibido ayudas de Boehringer y Roche para asistencia a congresos y cursos de formación.
• Se comentan indicaciones, dosis y pautas fuera de Ficha técnica.
Declaración de intereses
AGENDA
1. Qué son las enfermedades pulmonares intersticiales difusas
(EPID)
2. Concepto de enfermedad pulmonar fibrótica progresiva
3. Antifibróticos en el manejo de EPID fibrosante progresiva en las
conectivopatias
EPID en paciente con ARPulmón normal
EPID: más de 200 enfermedades pulmonares
Enfermedad Pulmonar Intersticial Difusa (EPID)
EPID Idiopáticas (EPIDi)
EPID-conectivopatías
EPID-ETC
Neumonitis por HS
Sarcoidosis Otras
ATS/ERS. Am J Respir Crit Care Med 2002: 165:277Ryerson CJ et al. Curr Opin Pilm Med 2013:19: 453Kim DS et al. Proc Am Thorac Soci 2006:3: 285Travis WD et al. Am J Respir Cirt Care Med 2013: 188: 733
Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI)
Otras EPIDi
NINE: neumonitis intersticial no específicaNIA: neumonitis intersticial agudaNOC: neumonitis obliterante criptogenéticaNAFO: neumonitis aguda fibrosantes y organizadaBR-EPID: bronquiolitis respiratoria-EPIDND: neumonía descamativaNIL: neumonía intersticial linfoideaFEPP: fibroeslatosis pleuropulmonarEPID inclasificable
EPID: más de 200 enfermedades pulmonares
Esclerosis sistémica (EPID-Scc) Artritis reumatoide (EPID-AR) Miopatias inflamatorias (EPID-
MI) EPID-Sjögren EPID-Enfermedad mixta del
tejido conectivo (EPID-ETC) EPID-Lupus eritematoso
sistémico (EPID-LES) EPID-otras conectivopatias
Enfermedad Pulmonar Intersticial Difusa (EPID)
EPID Idiopáticas (EPIDi)
EPID-conectivopatías
EPID-ETC
Neumonitis por HS
Sarcoidosis Otras
Toxicidad pulmonar por fármacos
Histiocitosis X Linfangioleiomiomatosis
(LAM) Neumoconiosis Vasculitis con EPID Otras EPID raras
ATS/ERS. Am J Respir Crit Care Med 2002: 165:277Ryerson CJ et al. Curr Opin Pilm Med 2013:19: 453Kim DS et al. Proc Am Thorac Soci 2006:3: 285Travis WD et al. Am J Respir Cirt Care Med 2013: 188: 733
Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI)
Otras EPIDi
EPID con rasgos autoinmunidad (IPAF)
IMPORTANCIA DEL DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Oldham et al. Characterisation of patients with IPAF. ERJ 2016
INTRODUCCION
8
EPID fibrosante progresiva (EPID-FP): 18-32% de las EPID
COMPORTAMIENTO COMÚN EN EPID-FP:
Fibrosis pulmonar progresiva
Descenso de la función pulmonar
Empeoramiento de los síntomasrespiratorios
Pérdida de calidad de vida
Mal pronóstico, mortalidad precoz
EPID-FP
FPI
EPID
HS EPID-ETC
EPIDi-noFPI
Neumoconiosis
Otras EPID Sarcoidosis
9
Deterioro de la función pulmonar en EPID-FP: comportamiento heterogéneoEPID-Scc EPID-AR
10
Mortalidad en pacientes con EPID-FP• FPI sin antifibróticos: 3-4 años• EPID-Scc : 11.2 años desde la primera evidencia de afectación
intersticial en el TACAR• EPID-RA: 5 años desde el diagnóstico de EPID/3.2 años si tiene
un patrón radiológico similar a la FPI (NIU)• Forma fibrótica NH: el 58% sigue vivo a los 7 años del
diagnóstico• NINE fibrótica: mejor pronóstico. A los 5 años sobrevive el
74% de los pacientes• EPIDi no clasificable: a los 5 años sobrevive entre el 46-70% de
los pacientes.
¿Como se evalúa la progresión?FPI:
1. DETERIORO DE LA FUNCION PULMONAR:
• Tasa de caída de la FVC (ml/año)
• Cambios en % o valor absoluto de la FVC (ml ó %teórico)
2. DETERIORO DE LOS SINTOMAS: cuestionarios validados
3. PROGRESIÓN DE LA FIBROSIS EN EL TAC
Flujo
Volumen
FVC
Footer 12
Factores que influyen en la mortalidad FPI
PATOGENESIS FPI
PATOGENESIS SCC-EPID
OVERLAP EPID-FP Y ALTERACIONES GENETICAS FPI
Variante del gen MUC5B y AR-EPID
OVERLAP EPID-FP Y ALTERACIONES GENETICAS FPITelomeropatias y EPID-FP
SENCSIS: Nintedanib en EPID-esclerosis sistémica
O. Distler el al. N Engl J Med 2019; 380: 2518-28
• Estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para establecer la eficacia y seguridad del tratamiento con nintedanib en pacientes con SSc con EPID fibrótica (52sm)
• Criterios inclusión: esclerosis sistémica (7 años), EPID fibrotica (>10% en TACAR- análisis centralizado-), FVC>40%, DLCO >30%, no HT pulmonar. F permitidos: CS (hasta 10 mgr/d), mtx o micofenolato o ambos, en dosisestable 6m.
SENCSIS: características de los pacientes
O. Distler el al. N Engl J Med 2019; 380: 2518-28
O. Distler el al. N Engl J Med 2019; 380: 2518-28
-52,4
-93,3
SENCSIS: objetivo primario (tasa caída FVC –ml/año-)
SENCSIS:Tasa de caida FVC (mL/año) en función del tratamiento basal con micofenolato
-40,2
-63,9-66,5
-119,3
-250
-200
-150
-100
-50
0
Difference: 26.3 mL/year
(95% CI: −27.9, 80.6)
Relative reduction: 40%
Difference: 55.4 mL/year
(95% CI: 2.3, 108.5)
Relative reduction: 46%Ad
juste
d r
ate
(S
E)
of d
eclin
e
in F
VC
(m
L/y
r)
Con Micofenolato Sin micofenolato
Nintedanib
(n=138)
Placebo
(n=140)
Nintedanib
(n=149)
Placebo
(n=148)
Treatment-by-time-by-subgroup interaction p=0.452 O. Distler el al. N Engl J Med 2019; 380: 2518-28
SENCSIS: efectos secundarios
O. Distler el al. N Engl J Med 2019; 380: 2518-28
• Más frecuente: diarrea (76%), el 50% diarrea leve
• 16% suspensión del tto• 5% elevación transaminasas
PIRFERIDONA en esclerosis sistémica
LOTUSS: Fase II. Estudio 16 semanas que exploró la tolerancia y
seguridad de la pirferidona. Buena tolerancia, no cambios en FVC. El
63% con micofenolato
SLS-III: pacientes naif. Explora eficacia y seguridad de la combinación
micofenolato y pirferidona 18 meses. Finaliza en Mayo 2021
Khanna D et al. LOTUSS trial. J Rheumatol. 2016; 43: 1672-9
PIRFERIDONA en NIRP anti-MDA5
Li T et al. Pirfenidone in patients with rapidly progressive interstitial lung disease associated with clinically amyopathic dermatomyositis. Sci Rep. 2016;6:33226
Estudio prospectivo con 30 pacientes NIRP (no todos con MDA5 +), a los que se añade pirferidona al tratamiento con CS e inmunosupresores, comparados con 27 pacientes de un control historico
INBUILD: Nintedanib en EPID-FP
*Physician-diagnosed fibrosing ILD (eg CTD-ILD, chronic fibrosing HP, iNSIP, unclassifiable IIP, environmental/occupational lung disease or sarcoidosis) with evidence of progression
within 24 months of screening
Flaherty KR et al. BMJ Open Respir Res 2017;4:e000212
Placebo
Nintedanib 150 mg bid Open-label
nintedanibNintedanib 150 mg bid (n=332)
Placebo (n=331)
0 2 4 6 12 24 36 52
2 3 4 5 6 7 8 9
Double blind
1:1
PART BPART A
Patient population
Progressive fibrosing ILD*
Primary endpoint
Annual rate of decline in FVC
(mL/year)
Key secondary endpoints
Change in K-BILD total score,
time to first acute ILD exacerbation
or death and time to death
Study design
RScreening
Week
Visit 1
INBUILD: Dos poblaciones de analisis co-primario
Patients with a UIP-like
fibrotic pattern on HRCT
Overall
population
Patients with a UIP-like
fibrotic pattern on HRCT
• Todos los sujetos
• Pacientes con patron NIU-like en TACAR
Flaherty KR, et al. N Engl J Med 2019; doi: 10.1056/NEJMoa1908681.
INBUILD: Criterios de progresion de la enfermedad (24m antes del screening)
Nintedanib
(n=332)
Placebo
(n=331)
Relative decline in FVC ≥10% predicted 160 (48.2) 172 (52.0)
Relative decline in FVC ≥5–<10% predicted
combined with worsened respiratory symptoms
and/or increased extent of fibrosis on HRCT
110 (33.1) 97 (29.3)
Worsened respiratory symptoms and increased
extent of fibrosis on HRCT only62 (18.7) 61 (18.4)
INBUILD: diagnósticos de la EPID-FP
*Incluye EPID-AR (nintedanib 12.7%; placebo 14.2%), EPID -SCC (nintedanib 6.9%; placebo 4.8%),
EPID-EMTC (nintedanib 2.1%; placebo 3.6%). †Incluye sarcoidosis, EPID por exposicion y otras EPID idiopaticas
Flaherty KR, et al. N Engl J Med 2019; doi: 10.1056/NEJMoa1908681.
Neumonitis por HS
EPID Autoimune*
EPID inclasificable
Otras EPID†
NINE idiopatica
INBUILT: Tasa de caída de la FVC (ml/año)
-80,8
-187,8
-82,9
-211,1-250
-200
-150
-100
-50
0
Ad
juste
d m
ea
n (
SE
) a
nn
ua
l ra
te
of d
eclin
e in
FV
C (
mL
/ye
ar)
Difference: 107.0 mL/year
(95% CI: 65.4, 148.5); p<0.001
Relative reduction: 57%
Difference: 128.2 mL/year
(95% CI: 70.8, 185.6); p<0.001
Relative reduction: 61%
Nintedanib
(n=332)
Placebo
(n=331)
Nintedanib
(n=206)
Placebo
(n=206)
Overall populationPatients with UIP-like fibrotic
pattern on HRCT
Based on random coefficient regression with fixed effects for treatment, HRCT pattern (only for the overall population), and baseline FVC (mL), and terms for treatment-by-time and baseline-by-time interactions. Flaherty KR, et al. N Engl J Med 2019; doi: 10.1056/NEJMoa1908681.
INBUILD, INPULSIS and SENSCIS: Tasa de caída de la FVC (ml/año)
-80,8
-113,6
-52,4
-187,8
-223,5
-93,3
-250
-200
-150
-100
-50
0
Difference: 109.9 mL/year
(95% CI: 75.9, 144.0); p<0.001
Relative reduction: 49%
Difference: 41.0 mL/year
(95% CI: 2.9, 79.0); p=0.035
Relative reduction: 44%
Difference: 107.0 mL/year
(95% CI: 65.4, 148.5); p<0.001
Relative reduction: 57%
Adju
ste
d a
nnual ra
te (
SE
) of
declin
e in F
VC
(m
L/y
ear)
INBUILD (overall population) 0 SENSCIS2INPULSIS (pooled)1
Nintedanib
(n=332)Nintedanib
(n=638)
Nintedanib
(n=287)
Placebo
(n=331)Placebo
(n=288)
Placebo
(n=423)
0.Flaherty KR, et al. N Engl J Med 2019; doi: 10.1056/NEJMoa1908681.
1. Richeldi L, et al. N Engl J Med 2014;370:2071–82; 2. Distler O, et al. N Engl J Med 2019;380:2518–28.
Data are n (%) of patients with ≥1 such adverse event reported over 52 weeks (or until 28 days after last trial drug intake for patients who discontinued trial
drug before week 52). Adverse events based on MedDRA preferred terms that were reported in >11% of patients in either treatment group are shown. Flaherty
KR, et al. N Engl J Med 2019; doi: 10.1056/NEJMoa1908681.
INBUILT: Efectos secundarios
Nintedanib
(n=332)
Placebo
(n=331)
Diarrhoea 222 (66.9) 79 (23.9)
Nausea 96 (28.9) 31 (9.4)
Bronchitis 41 (12.3) 47 (14.2)
Nasopharyngitis 44 (13.3) 40 (12.1)
Dyspnoea 36 (10.8) 44 (13.3)
Vomiting 61 (18.4) 17 (5.1)
Cough 33 (9.9) 44 (13.3)
Decreased appetite 48 (14.5) 17 (5.1)
Alanine aminotransferase increased 43 (13.0) 12 (3.6)
Progression of ILD 16 (4.8) 39 (11.8)
Weight decreased 41 (12.3) 11 (3.3)
Aspartate aminotransferase increased 38 (11.4) 12 (3.6)
ESTUDIOS EN MARCHA CON ANTIFIBROTICOS EN CONECTIVOPATIAS
• NINTEDANIB: SENCSIS-ON
• PIRFERIDONAEPID progresiva en DMA: pirferidona añadido al tratamiento
convencional
SLS III: pirferidona + micofenolato en EPID-Scc
RELIEF: pirferidona en EPID-FP
TRIAL1: pirferidona en pacientes con EPID- AR
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MENSAJES IMPORTANTES
• Un porcentaje de pacientes con EPID asociada a conectivopatiasdesarrollan un comportamiento fibrosante progresivo similar al de la FPI.
• Patogenia del proceso fibrótico similar • El Nintedanib enlentece la progresión de la EPID-SSc, sin efectos
sobre la fibrosis en otros organos y perfil de seguridad similar que el de la FPI
• El Nintedanib enlentece la progresión de EPID-FP tanto en pacientes con patron de NIU como en otros patrones radiológicos
• Numerosos estudios clínicos en marcha con antifibróticos en EPID asociado a conectivopatías.
GRACIAS POR SU ATENCION