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ARMANDO CORTÉS BUELVAS; M.D. PATÓLOGO CLÍNICO
PROFESOR TITULAR - DPTO PATOLOGÍA ESCUELA DE MEDICINA – UNIVERSIDAD DEL VALLE EXDIRECTOR HEMOCENTRO VALLE DEL CAUCA
HOSPITAL UNIVERSITARIO DEL VALLE CALI , COLOMBIA
ExPRESIDENTE GRUPO COOPERATIVO IBEROAMERICANO DE MEDICINA TRANSFUSIONAL (GCIAMT)
Utilidad de Ag core
hepatitis C
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Utilidad de Ag core hepatitis C
1. Marco conceptual VHC • Características y epidemiología
• Historia natural
• Manejo
2. Pruebas de diagnóstico de la infección • Características y uso clínico
• Impacto en bancos de sangre
• Utilidad HCV Ag en bancos de sangre
• Desempeño de HCV Ag
3. Conclusiones
MARCO CONCEPTUAL
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HCV: CLASIFICACIÓN, ESTRUCTURA Y GENOMA VIRAL
• HCV: familia Flaviviridae (Dengue, Fiebre amarilla, VNO), género Hepacivirus
• 7 genotipos y mas 50 subtipos con distribución geográfica particular
• Genotipos, variabilidad genómica < 15%
• En infectado coexisten heterogeneidad genomas virales (variabilidad < 10%) cuasi especie
• Cada uno de estos genotipos desencadena respuesta inmune específica (kits diagnósticos,)
Simmonds P. Curr Top Microbiol Immunol 2013;369:1–15. Simmonds P, et al. Hepatology. 2005 Oct;42(4):962-73.
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Distribución mundial de genotipos del HCV
GENOTIPO % DE INFECCIONES HCV
1 46
3 22
2 13
4 13
Polaris Observatory HCV Collaborators. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017; 2: 161-176.
Messina JP, et al Hepatology 2015;61:77-87.
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Genoma del HCV y proteínas codificadas
Dubuisson J, et al.Hepatol 2014 vol. 61 j S3–S13.
Diseño pruebas Patogenicidad Blanco terapeútico
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Esquema de la composición antigénica y generaciones de pruebas anti- HCV
1era generación: Ag proteína NS recombinante, moderada/ sensible y especifica 2ª y 3ª generación: antígenos recombinantes de otras regiones genómicas 3ª generación: Acs contra NS3 modificado, y contra NS4 o la NS5. Disminuye período ventana, responsable indeterminados y falsos reactivos
Couroucé AM, et al.Transfusion 1994; 34:790-795. Barrera JM, et al. Vox Sang 1995; 68:15-18.
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EPIDEMIOLOGÍA DE LA INFECCIÓN POR HCV
• Hepatitis viral
10 primeras causas de mortalidad
1.34 millones muertes/año (= TBC y > HIV)
• Hepatitis C
Prevalencia (OMS): 2% (123 millones personas)
Infección crónica: 130-150 millones
Muertes: 400.000 personas cada año
Cooke GS, et al. Journal of Viral Hepatitis. 2013; 20: 600–601. Jefferies M, et al. World J Clin Cases. 2018 November 6; 6(13): 589-599. Perz JF, et al.42nd Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of America; Boston, MA, USA. 2004; Sept 30–Oct 3
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Prevalencia de Hepatitis (en porcentaje de la población)
Gower E, e al. J Hepatol. 2014; 61: S45-S57
Infección HCV distribución mundial Alta prevalencia (Egipto (13-14%), Siberia, Pakistán: 2,9-6,7% En América -México, Centro América, Cuba Ecuador, Perú, Bolivia y Chile: < 0,6% -Canadá y Uruguay: 0,6 - 0,8 % -Resto de países: 0,8 - 1,3 %
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Incidencia de la infección por HCV según regiones (OMS)
World Health Organization. GLOBAL HEPATITIS REPORT, 2017.
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Historia natural
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Manejo Hepatitis C
Terapia antiviral cura > 95% de los casos de infección, pero el acceso a Dx y Tto es limitado
• Blancos de los antivirales de acción directa:
1. NS3-4A: proteasa (procesa/
poliproteina viral, 2. NS5A: fosfoproteina regula
replicación RNA y ensamblaje viral
3. NS5B: polimerasa dependiente de RNA, cataliza replicación genómica
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Terapias de erradicación, previenen • Progresión a cirrosis • Descompensación hepática • Carcinoma hepatocelular • Necesidad de trasplante de hígado • Muerte • Reduce el riesgo de enfermedades extrahepáticas
(vasculitis crioglobulinémica y eventos cardiovasculares)
• Evitan la transmisión del VHC, no protegen contra la reinfección viral
• Se está desarrollando una vacuna
Manejo Hepatitis C
LAS PRUEBAS DE DIAGNOSTICO
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CINÉTICA VIRAL TEMPRANA
Stramer SL, Glynn SA, et al. New Engl J Med 2004; 351:10-8
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Marcadores inmunológicos y virales de la infección
WHO. Guidelines on hepatitis B and C testing. Feb 2017
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Curso serológico de la Hep C y rol de HCVAg
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EVOLUCIÓN DE LOS MARCADORES DE LA INFECCIÓN POR EL HCV
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Estrategias de selección y sus respectivos riesgos
Bruhn R, et al . Transfusion 2015; 55:1195–1205
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• IMPACTO EN BANCOS DE SANGRE
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Origen de infección VHC en donantes de sangre
75% asintomáticos Antecedentes o factores de riesgo Holanda, antes de 1991 • Antecedente de transfusión (30%) • Uso de drogas intravenosas (21%) • Otras transmisiones parenterales (19%) • No explicable (18%)
En donantes en seroconversión • vía sexual (intrafamiliar) y nosocomial
Thijs J.W. van de Laar, et al. Transfusion. 2006;46:1719-1728
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Origen de infección VHC en donantes de sangre
Cruz Roja Americana (1999-2003)
• 810 casos HCV NAT reactivos / anti-HCV no reactivos de un total de 26,8 millones de donaciones estudiadas.
• Drogadicción intravenosa (uno de factores de riesgo más significativo)
• Inhalación de drogas ilícitas es un factor de riesgo importante entre los recientemente infectados
Orton SL, et al. Transfusion. 2004;44:275-281.
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Transmisión
– Uso de drogas inyectables, uso compartido de material de inyección (55% casos en países desarrollados)
– Entornos sanitarios, reuso o esterilización inadecuada de equipo médico (jeringas y agujas, 0,6-4,5%)
– Transfusión sangre y productos sanguíneos sin analizar
– Vía sexual (15-20% en USA) y vertical; poco común
– Exposición ocupacional
WHO. Hepatitis C Fact Sheet. June 2017
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Reducción de riesgos estrategias
• Pre analítico (educación en la comunidad, programas de donación repetitiva y altruísta, asesoría y encuesta pre donación)
• Analíticas (diferentes estrategias de laboratorio)
• Post analíticas (notificación de portadores y pesquisas entre individuos vinculados)
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Riesgo de Transmisión Transfusional de HCV, HBV, y HIV en EUA entre 1983 y 2001
Busch MP; et al; JAMA. 2003; 289(8): 959-962.
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Riesgo estimado de infección viral en 107 donaciones
estudiadas
Busch MP, et al. In: Garratty G, ed. Applications of molecular biology. Bethesda, AABB 1997:123-76.
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Seroconversión anti HCV evaluada por distintos tests
Variable capacidad de reacción frente al anticuerpo anti NS3 en pruebas de tercera generación
Vrielink H Zaaijer HL, et al. Vox Sang 1995: 69: 14-17. Corouce AM, et al.Vox Sang 1995; 69: 213 216.
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Impacto mejoramiento pruebas serológicas
Frecuencia de donantes NAT-positivo, anticuerpos-negativo, en una población de EUA
1 en 540 000, con prueba 3ª generación anti-HCV
1 en 134 000 con prueba de 2ª generación Galel SA, et al. Transfusion 2002; 42:1507–1513.
Ensayos de 3ª generación han disminuido períodos de ventana de 82 días a 66 días Busch MP.. In: Stramer SL, American Association of Blood Banks; 2001.; 33-54.
Courouce AM, et al. N Engl J Med 335: 1609–1610.
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NAT Reduce más el período de ventana
para disminuir el riesgo
• ARN viral detectable entre 7 y 10
días y rápidamente aumenta por rápido tiempo duplicación. Período ramp-up
• Los niveles ARN permanecen altos
(período plateau) hasta la seroconversión cuando declinan, o permanecen fluctuantes
• Este período dura aproximada/ 51 días, que sumados a los 7 días del ram-up, son días de acortamiento del período de ventana de anti-HCV mediante NAT
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• Riesgo residual antes de después de NAT, USA
Antes de NAT: 9,7 por millón de donaciones para un período de ventana estimado en 82 días
Después de NAT
• 1 cada 1.800.000 unidades, NAT mini pool
• Raros casos transmisión HCV en receptores de unidades NAT minipool negativos
NAT EN BANCOS DE SANGRE
Dodd RY, ey al. Transfusion 2002; 42:975-9. Schreiber GB, et al. NEJM 1996; 334:1685-1690. Busch MP, et al . Transfusion 2005; 45:254-264. Stramer SL, et al. New Engl J Med 2004; 351:10-8. Taylor C, et al. Transfusion 2002; 42S:9S. Schüttler CG, et al. Lancet 2000; 355:41-2.
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NAT EN BANCOS DE SANGRE
• Programa internacional en 7 regiones geográficas • 10,897,105 donaciones.
• 5146 infecciones confirmadas: 30 períodos de ventana 3827 anticuerpos y ARN reactivos 1289 infecciones probablemente resueltas.
• El riesgo residual con NAT en muestra individual varío entre
1:250.000 para Egipto y 1: 10.000.000 en otros sitios.
• El riesgo subiría a 1:7300 y 1:312,000 si no se hubiera realizado NAT.
Bruhn R, et al. . Transfusion 2015; 55:1195–1205
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Porque seguir con anti-HVC a pesar de NAT?
• A medida que se incrementa el título de anti-HCV disminuye la carga viral
• En algunos infectados agudos el ARN del HCV puede no ser detectable ( transitorio) sin aclaramiento viral
• Intermitencia en la positividad del ARN de HCV en infectados crónicos.
Busch MP, et al Transfusion 2000;40:143–59. Alter MJ, et al. N Engl J Med 1992;327:1899–905. Thomas DL, et al. JAMA 2000;284:450–6. Larghi A, et al. Hepatology 2002;36:993–1000.
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La detección de anticuerpos anti-HCV y el ARN (NAT) es la estrategia recomendada para disminuir el riesgo de transfusión y para el diagnóstico de la infección aguda y crónica por HCV.
Políticas de tamizaje para HCV en banco de sangre en el mundo
The 2016 global status report on blood safety and availability. Geneva: World Health Organization; 2017
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Secuencia de pruebas para identificar infección por HCV
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HCVcAg – Usos clínicos potenciales
1. Confirmación en reemplazo del NAT, para muestras anti-HCV reactivas
2. Monitoreo de efectividad de la terapia en reemplazo del NAT
3. Tamizaje inicial en reemplazo del anti-HCV
4. En combo con anti-HCV
• Prueba tamizaje inicial pacientes
• Prueba tamizaje en bancos de sangre
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Tratamiento
– Antivirales de acción directa (DAAs) transformaron el Tto contra VHC
• Corto periodo de administración, min. 8 sem
• Tasas de curación del 95%
• Menos eventos adversos serios que interferón
• Guiar la terapia y duración basada en genotipo
– El monitoreo incluye HCV RNA a la semana 12 o 24 después del Tto (respuesta viral sostenida - SVR)
WHO. Guidelines on hepatitis B and C testing. Feb 2017
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HCV Ag Core
• Algunos países usan detección de HCV Ag como alternativa a pruebas NAT para DX temprano de la infección HCV
• Un pg/ml de HCV Ag equivale a 8000 IU de HCV RNA
Limite detección HCV Ag >= 20.000 IU/ml de ARN HCV
• Ensayos 4ta generación HCV Ag y anti-HCV (Combo)
Alvarez M, et al. Vox Sang 2004; 86:266–267. Cano H, et al. Transfus Med 2003; 13:259–266. Letowska M, et al. Transfusion 2004; 44:1067–1071. Raker CA, et al. Transfusion 2004; 44:307–308. Bouvier-Alias M, et al. Hepatology 2002;36 (1):211-8. Laperche S, et al. J Clin Microbiol 2005; 43:3877–3883. Schnuriger A, et al.J Clin Microbiol 2006; 44:1561–1563. Yang JF, et al. J Med Sci. 2011; 7:258-63. Ansaldi F, et al. J Viral Hepat. 2006; 1:5-10
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Desempeño del HCVcAg
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Sensibilidad del HCV Ag en muestras en periodo de ventana
– 337 muestras HCV RNA pos/ anti-HCV negativas de 7 países diferentes (Egipto, Francia , USA, Alemania, Japón , Lituania y Polonia)
– HCVcAg detectó el 92% de las muestras anti-HCV negativas
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Detección en donantes de plasma
“Correlación entre HCVcAg y titulos
de HCV RNA fue 0.959.”
HCVcAg fue detectable en el 100% de las muestras
colectadas durante la fase de pre-seroconversion
(anti-HCV negativo/HCV RNA positivo).
J. Clinical Virology 2015; 66: 15-18
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Suero de 2027 voluntarios probados para anti-HCV. Todas reactivas confirmadas con inmunoblot, HCVAg, HCV RNA y Carga viral HCV Europa central y Rusia Objetivo: prevalencia y factibilidad empleo HCV Ag para tamizaje en comunidad 31 individuos anti-HCV positivo 73% infección activa Correlación entre HCV Ag y HCV RNA 100%
Población general
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Correlación entre HCVcAg y títulos de HCV RNA
Frieman et al. Ann Intern Med. 2016 Sep 6;165(5):345-55.
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24 estudios 8136 muestras HCV Ag positivo y HCV RNA negativo 0.57% HCV Ag negativo y HCV RNA positivo 3.52% Fuerte evidencia desempeño del HCV Ag para manejo de HCV. Uso de Ag podría mejorar el acceso al cuidado de HCV
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November 20, 2019
Población área endémica 298 sueros seropositivos HCV Evaluados anti-HCV, HCV Ag, HCV RNA Anti- HCV (SCO>=5) detectado en 252 HCV RNA detectado en 222 (88%) HCVAg (>3 fmol/L) detectado en 220 (87%) Para predecir viremia HCV con HCV Ag Exactitud: 99% Sensibilidad: 99% Especificidad: 100% VPP: 100 % VPN : 97 % Puede ser usado tamizaje e identificación de infección activa Posibilidad de mayor acceso a tratamiento
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HCVcAg en banco de sangre
– La prueba de HCVcAg permite la detección de la infección por HCV cerca de 1.5 meses más temprano que el tamizaje de Anti-HCV y en promedio 2 días después del ID-NAT para HCV RNA
– Reducción del WP por cerca de 49 días (reducción 74% del riesgo)
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HCVcAg en banco de sangre
– 969 muestras de rutina en banco de sangre Gaza – Evaluación del tamizaje de HCVcAg en minipooles (3-6 muestras) – Sensibilidad: 80–82% [95% CI: 66.3–91.4] – Especificidad >98% (95% CI: 89.4–100.0) comparado con PCR – Costo-utilidad favorable
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HCVcAg en banco de sangre
1850 donantes
143 donantes con anti-HCV
Encontrando para HCVcAg
– Sensibilidad: 86.8% (105/121)
– Especificidad: 100%(22/22)
– VPP: 100% (105/105
– VPN negativo: 57.9% (22/38)
HCVcAg es una alternativa para los paises en desarrollo Medida más costo-efectiva en Egipto para incrementar la seguridad sanguínea
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HCVcAg como prueba tamiz en banco de sangre
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Conclusiones
• La infección por HCV continúa siendo una infección de alto impacto para la Salud Pública.
• La transmisión por vía transfusional requiere de la implementación de una selección de donantes con la mejor estrategia de análisis de laboratorio acuerdo con la incidencia de la infección.
• La aplicación de pruebas NAT en muestra individual junto a la selección serológica constituyen el Gold Standard, en referencia al límite de detección analítica y la cobertura del período infeccioso.
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Conclusiones
– El tamizaje de HCVcAg reduce el periodo de ventana de infección por VHC a cerca de 20-30 días.
– El uso del HCVcAg captura cerca del 80-90% de las
ventanas del anti-HCV en los estudios realizados en donantes
– Buen perfil de costo-efectividad
– Favorable para aquellos países con restricciones para acceso a tecnología molecular