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Utilidad en las decisiones clínicas de la inmunogenicidad y los niveles de fármaco
Dr. Jordi Yagüe
Servicio de Inmunología.Servicio de Inmunología.
Hospital Clínic de Barcelona.
AIJ World.
3ª Jornada de Actualización en Artritis Idiopática Juvenil
Valencia 9 de Mayo de 2014
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Protagonismo del TNF en enfermedades Inmunomedidas
Feldmann M. Nat Rev Immunol. 2002; 2(5): 364-71.
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Moléculas anti-TNF
REMICADE®Centocor Inc.
ENBREL®Amgen Inc.Immunex Corp.
HUMIRATM
Abbott Laboratories
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Diversidad en la eficacia de los antagonistas de TNF
Factores que influyen en la eficacia:
� Actividad Biológica
Capacidad de unión a tm-TNF y s-TNF
Bloqueo de la actividad del s-TNF
Señalización Reversa. Supresión de síntesis de citocinas vía
tm-TNF
Inducción de apoptosis vía tm-TNF
Citotoxicidad mediada por complemento y tm-TNF. CDCCitotoxicidad mediada por complemento y tm-TNF. CDC
Citotoxicidad mediada por células y tm-TNF . ADCC
� Vías de administración. SC, IV
� Dosis de administración. mg/Kg
� Farmacocinética: vida media, aclaramiento, volumen de
distribución
� Concentración en suero. Ventana Terapéutica
� Inmunogenicidad
� Monoterapia vs Terapia Combinada
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Diversidad en la eficacia de los antagonistas de TNF
Factores que influyen en la eficacia:
� Actividad Biológica
Capacidad de unión a tm-TNF y s-TNF
Bloqueo de la actividad del s-TNF
Señalización Reversa. Supresión de síntesis de citocinas vía
tm-TNF
Inducción de apoptosis vía tm-TNF
Citotoxicidad mediada por complemento y tm-TNF. CDCCitotoxicidad mediada por complemento y tm-TNF. CDC
Citotoxicidad mediada por células y tm-TNF . ADCC
� Vías de administración. SC, IV
� Dosis de administración. mg/Kg
� Farmacocinética: vida media, aclaramiento, volumen de
distribución
� Concentración en suero. Ventana Terapéutica
� Inmunogenicidad
� Monoterapia vs Terapia Combinada
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Diversidad en la eficacia de los antagonistas de TNF
Factores que influyen en la eficacia:
� Actividad Biológica
Capacidad de unión a tm-TNF y s-TNF
Bloqueo de la actividad del s-TNF
Señalización Reversa. Supresión de síntesis de citocinas vía
tm-TNF
Inducción de apoptosis vía tm-TNF
Citotoxicidad mediada por complemento y tm-TNF. CDCCitotoxicidad mediada por complemento y tm-TNF. CDC
Citotoxicidad mediada por células y tm-TNF . ADCC
� Vías de administración. SC, IV
� Dosis de administración. mg/Kg
� Farmacocinética: vida media, aclaramiento, volumen de
distribución
� Concentración en suero. Ventana Terapéutica
� Inmunogenicidad
� Monoterapia vs Terapia Combinada
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Farmacocinética de los Anti-TNF. Dosis, Niveles
Etanercept
Adalimumab
Infliximab
2 6 c8 c8 c8
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La ventana terapéutica. Niveles de Fármaco
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Diversidad en la eficacia de los antagonistas de TNF
Factores que influyen en la eficacia:
� Actividad Biológica
Capacidad de unión a tm-TNF y s-TNF
Bloqueo de la actividad del s-TNF
Señalización Reversa. Supresión de síntesis de citocinas vía
tm-TNF
Inducción de apoptosis vía tm-TNF
Citotoxicidad mediada por complemento y tm-TNF. CDCCitotoxicidad mediada por complemento y tm-TNF. CDC
Citotoxicidad mediada por células y tm-TNF . ADCC
� Vías de administración. SC, IV
� Dosis de administración. mg/Kg
� Farmacocinética: vida media, aclaramiento, volumen de
distribución
� Concentración en suero. Ventana Terapeutica
� Inmunogenicidad
� Monoterapia vs Terapia Combinada
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Supervivencia del fármaco anti-TNF
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Respuesta Inmunológica. Inmunogenicidad
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Biológicos en Enfermedades Inmunomediadas
INN Etanercept Adalimumab Tocilizumab Abatacept Infliximab Rituximab
StructureHuman fusion
protein
Human monoclonal
antibody
Humanised monoclonal
antibody
Human fusion protein
Chimeric monoclonal
antibody
Chimeric monoclonal
antibody
Mode of action
TNF inhibition TNF inhibition IL-6 inhibitionInhibition of
T-cell co-stimulation
TNF inhibitionB-cell
depletion
Horneff G. Expert Opin Biol Ther 2013;13:361-76.
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Efecto de la estructura en la Inmunogenicidad
INN Etanercept Adalimumab Tocilizumab Abatacept Infliximab Rituximab
StructureHuman fusion
protein
Human monoclonal
antibody
Humanised monoclonal
antibody
Human fusion protein
Chimeric monoclonal
antibody
Chimeric monoclonal
antibody
Possibleimmune response
Non-neutralizingantibodies to
the hinge region
Neutralizingantibodies against the
idiotype of the molecule in the Fab fragment
Neutralizingantibodies to
the Fab fragment
Non-neutralizingantibodies to
the hinge region
Neutralizingantibodies to the murine
regions in the Fab fragment
Neutralizingantibodies to the murine
regions in the Fab fragment
Wolbink GJ, et al. Curr Opin Rheumatol 2009; 21: 211–15.
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Anticuerpos Neutralizantes Anticuerpos No neutralizantes
Anticuerpos Neutralizantes vs No Neutralizantes
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Formación de Anticuerpos Anti-Fármaco.
AnticuerpoAnti-Infliximab
BloqueoParcial
INFLIXIMAB
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AnticuerpoAnti-Infliximab
BloqueoTotal
Formación de Anticuerpos Anti-Fármaco.
INFLIXIMAB
TNF solubleTNF soluble
Actividad Proinflamatoria
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Monitorización tratamiento anti-TNF: Ac y dosis
DA
S28
infl
ixim
ab
lib
re (
ug
/m
l)
10
x a
nti
cu
erp
os a
nti
-in
flix
imab
(U
A/
ml)
infl
ixim
ab
lib
re (
ug
/m
l)
10
x a
nti
cu
erp
os a
nti
Tiempo (semanas)
Perfil típico de un paciente con una pérdida de respuesta secundaria al tratamiento.
El infliximab se encuentra en niveles subterapéuticos, existen anticuerpos anti-infliximab positivos.
El índice de actividad de la enfermedad aumenta.
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Inmunogenicidad. Reacciones Adversas
Generación de Anticuerpos frente a proteínas terapéuticas
� Reducción de la eficacia del tratamiento por bloqueo. Neutralizantes
� Incremento en la eliminación del fármaco. Reducción en suero
� Incremento de las reacciones adversas. Infusión, área inyección
Consideraciones generales al fármacoConsideraciones generales al fármaco
� Las diferencias estructurales influyen sobre la inmunogenicidad
� Los Ac quiméricos son mas inmunogénicos que los humanizados
� Efecto de Tolerancia a altas dosis
� La terapia combinada con inmunosupresores reduce los Ac
� Las infecciones bacterianas agudas estimulan la inmunogenicidad
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Factores que influyen en la Inmunogenicidad
Características Individuales del Paciente– Inmuno-competencia del paciente (infecciones incrementan la inmunogenicidad)
– Predisposición (Polimorfismos en el gen IL-10
– Otros factores del perfil genético
Factores relacionados con el fármaco– Contaminantes en el proceso de síntesis– Propiedades estructurales– Variaciones en la secuencia /componentes murinos– Capacidad de unión a la diana– Capacidad de unión a la dianaDetección de anticuerpos anti-fármaco – Tipo de ensayo (ELISA, RIA)
– Tiempo de obtención de la muestra– Duración del tratamientoFactores relacionados con el Tratamiento– Dosis y frecuencia de administración (altas dosis bajan ADAbs, el espaciado los aumenta)
– Ruta de administración (iv > sc)
– Uso de terapia combinada con fármacos inmunomoduladores
Jani M, et al. Rheumatology (Oxford). 2013 Aug 14. [Epub ahead of print]
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Diversidad en la eficacia de los antagonistas de TNF
Factores que influyen en la eficacia:
� Actividad Biológica
Capacidad de unión a tm-TNF y s-TNF
Bloqueo de la actividad del s-TNF
Señalización Reversa. Supresión de síntesis de citocinas vía tm-TNF
Inducción de apoptosis via tm-TNF
Citotoxicidad mediada por complemento y tm-TNF. CDCCitotoxicidad mediada por complemento y tm-TNF. CDC
Citotoxicidad mediada por células y tm-TNF . ADCC
� Vías de administración. SC, IV
� Dosis de administración. mg/Kg
� Farmacocinética: vida media, aclaramiento, volumen de distribución
� Concentración máxima en suero
� Inmunogenicidad
� Monoterapia vs Terapia Combinada
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Monoterapia vs Terapia Combinada
p<0,001*
Krieckaert CL, et al. Ann Rheum Dis 2012;71:1914-1915
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Monitorización tratamiento anti-TNF: Ac y dosis
Ensayos de IFX Ensayo de anticuerpos contra IFXEnsayos de IFX Ensayo de anticuerpos contra IFX
• Disponible Infliximab, Adalimumab, Etanercept, Tocilizumab
• Monitorización terapia Infliximab: X
• Dosificación del Fármaco Libre ug/ml
• Dosificación de la presencia de Anticuerpos Libres UA/ml
• No discrimina Ac Neutralizantes
VReagent A
Reagent B
V
Reagent C
Y
IFX de la curva o de la muestra
Reagent E
TMB 450 nm
Y Standard (IFX)
Suero del paciente (HACAs)
Y Y
Reagent DReagent E
TMB 450 nm
VReagent A VReagent A
Reagent BReagent B
V
Reagent C
V
Reagent C
V
Reagent C
Y
IFX de la curva o de la muestra
Y
IFX de la curva o de la muestra
Reagent EReagent E
TMB 450 nmTMB 450 nm
Y Standard (IFX) Y Standard (IFX)
Suero del paciente (HACAs)
YSuero del paciente (HACAs)
Y Y
Reagent D
Y
Reagent D
Y
Reagent DReagent EReagent E
TMB 450 nmTMB 450 nm
TNF
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¿Cuándo tomar las muestras? Niveles Valle
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Monitorización tratamiento anti-TNF: Ac y dosis
Infli
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ab (
U/m
l)
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350
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Infli
xim
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ug/m
l)Tratamiento cada 8-9 semanas, sin aparición de anti cuerpos y fármaco en niveles
terapéuticos
Ant
i-Inf
lixim
ab (
U/m
l)
0
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xim
ab (
ug/m
l)
Tiempo (semanas)
Adaptado con permiso de D. Pascual-Salcedo. 2011
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Monitorización tratamiento anti-TNF: Ac positivos
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ug/m
l)
infli
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U/m
l)
Tratamiento cada 8-9 semanas, en la cuarta infusión aparecen anticuerpos y el fármaco es subterapéutico
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0 2 6 14 22 30 38
Infli
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ug/m
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Ant
i-inf
lixim
ab (
U/m
l)
Tiempo (semanas)
Adaptado con permiso de D. Pascual-Salcedo. 2011
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Monitorización tratamiento anti-TNF: Frecuencia
Pero, si el tratamiento vuelve a ser cada 8-9 semanas…
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anti-
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ng
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Adaptado con permiso de D. Pascual-Salcedo. 2011
Tiempo (semanas)
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Monitorización tratamiento anti-TNF: Ac y dosis
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Infli
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ug/m
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U/m
l)
Tratamiento cada 8-9 semanas, en la cuarta infusión aparecen anticuerpos y el fármaco es subterapéutico
0
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0 2 6 14 22 30 38
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ug/m
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Ant
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U/m
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Tiempo (semanas)
Adaptado con permiso de D. Pascual-Salcedo. 2011
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Monitorización tratamiento anti-TNF: Frecuencia
Si el tratamiento es mayor de 8 semanas…
se
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400
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ab (A
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infli
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ng
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Tiempo (semanas)
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6 14 22 30 380
50
100
150
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0 2
anti-
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U/m
l)
infli
xim
ab (
ng
/ml)
Adaptado con permiso de D. Pascual-Salcedo. 2011
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Experiencia de Monitorización en el Manejo de EII
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Monitorización tratamiento anti-TNF: Ac y dosis
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Anticuerpos en Respondedores vs No respondedores
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Niveles Terapéuticos IFX 2ug : Respondedores vs No Respondedores
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Niveles Terapéuticos ADA 2ug : Respondedores vs No Respondedores
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Toma de Decisiones Terapéuticas
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Estrategia Terapéutica
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Estrategia Terapéutica con Niveles y Ac
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Estrategia Terapéutica con Niveles y Ac
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Estrategia Terapéutica con Niveles y Ac
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Estrategia Terapéutica con Niveles y Ac
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Conclusiones :
� La detección de niveles de fármaco y anticuerpos se ha incorporado al
algoritmo terapéutico para la toma de decisiones en la unidad de EII.
� Se han definido niveles terapéuticos: IFX 2ug/ml y ADA 4 ug/ml
� Los niveles de fármaco fueron superiores en los pacientes con
respuesta
� La presencia de anticuerpos en pacientes no respondedores se detecta
solo en el 12.5-37 % de los pacientes.
La medición de niveles de fármaco y Ac ha tenido un impacto� La medición de niveles de fármaco y Ac ha tenido un impacto
significativo en la practica diaria evitando un alto numero de
intensificaciones y permitiendo el aumento de desintensificaciones.
� Optimización de recursos económicos al ajustar la dosis a cada
paciente
� Las técnicas de detección de niveles y fármacos son muy pocas y no
existe un consenso sobre su especificidad. Homologación.
� Existe la necesidad de realizar estudios inter-centros para llegar a este
consenso y homogeneizar los valores y su significado clínico.
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Niveles e Inmunogenicidad. Reumatología Hospital Clínic
30
15
11
10
15
20
25
30
35
Total Patients Patients AB positive
70 pacientes con ineficacia secundaria/efectos adversos
6
0
5
10
Adalimumab Infliximab
37.7% de los pacientes tratados con Ac monoclonales0% de tratados con etanercept
Immunogenicity induced by tumor necrosis factor antagonists in chronic inflammatory arthropathies:
Retrospective study in clinical practice conditions.José Inciarte, María Victoria Hernández, Sonia Cabrera-Villalba, Virginia Ruiz-Esquide, Julio Ramírez, Juan D Cañete,
*Jordi Yagüe, and Raimon Sanmartí.
Arthritis Unit. Department of Rheumatology. * Department of Immunology. Hospital Clinic. Barcelona.
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Algoritmo Terapéutico en No Respondedores. Niveles y Ac
Vincent F B et al. Ann Rheum Dis 2013;72:165-178
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Algoritmo Terapéutico Niveles cada 3 meses
Garces S, et al. Ann Rheum Dis. 2013 May 11. [Epub ahead of print]
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Análisis Niveles de Tocilizumab en pacientes adultos AR
• Se incluyeron un total de 33 pacientes con AR
• 18 Tratados con Tocilizumab dosis estándar 8 mg/kg/4semanas
• 15 Tratados con Tocilizumab dosis Reducida 4-5mg/kg/4semanas
• DAS28: 2.9±1.1
• Tiempo de evolución: 15.3±9.7 años
• Tratamiento en monoterapia: 22.2%
• Se determinaron niveles de fármaco e inmunogenicidad
• Se correlaciona la respuesta con los niveles séricos y anticuerpos• Se correlaciona la respuesta con los niveles séricos y anticuerpos
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Análisis Niveles de Tocilizumab en pacientes adultos AR
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*
**
Análisis Niveles de Tocilizumab vs PCR
Figura 1. Relación entre PCR y concentración sérica media de tocilizumab.
TCZ= Tocilizumab;*p =0,045; **p= 0,001.
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Análisis Niveles de Tocilizumab 1ug- 5ug vs PCR
Figura 2. Relación entre PCR y concentración sérica de tocilizumab en 33 pacientes incluidos.
Concentración sérica de tocilizumab (μg/ml)
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Tocilizumab Dosis Estandar vs Dosis Reducida
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Tocilizumab: Patrones de farmacocinética
Figura 3. Determinación seriada de concentración sérica de tocilizumab en pacientes seleccionados.
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• En un grupo de pacientes de la practica clínica que recibíanTocilizumab, no se demostró la presencia de anticuerpos anti-fármaco.
• La presencia de valores séricos adecuados del fármaco se asocióa un menor DAS28 y sobretodo a niveles más bajos de PCR. Esnecesario evaluar el efecto a largo plazo de estos niveles deinflamación subclínica.
No obstante, un grupo significativo de pacientes tiene niveles
Conclusiones :Niveles de Tocilizumab en pacientes adultos AR
• No obstante, un grupo significativo de pacientes tiene nivelessubóptimos o incluso indetectables, especialmente los que estánen dosis optimizada, circunstancia que no parece repercutir deforma negativa en el control de la actividad de la enfermedad.
• La determinación de los niveles de fármaco permite optimizar ladosis en aquellos pacientes con remisión clínica y niveles séricosde Tocilizumab por encima de las dosis terapéuticas.
• Es posible detectar diversidad en el patrón farmacocinético deTocilizumab mediante la detección seriada en estos pacientes.