vaccins anti-hpv et risques de maladies auto-immunes

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Vaccins anti-HPV et risque de maladies auto-immunes : étude pharmaco-épidémiologique Rosemary Dray-Spira ANSM / Pôle Epidémiologie des produits de santé 92èmes Rencontres du CRIPS Ile de France 12 novembre 2015

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Page 1: Vaccins anti-HPV et risques de maladies auto-immunes

Vaccins anti-HPV et risque de maladies

auto-immunes :

étude pharmaco-épidémiologique

Rosemary Dray-SpiraANSM / Pôle Epidémiologie des produits de santé

92èmes Rencontres du CRIPS Ile de France12 novembre 2015

Page 2: Vaccins anti-HPV et risques de maladies auto-immunes

2ANSM

Contexte

Maladies auto-immunes Dysfonctionnement du système immunitaire Maladies variées, atteinte d’organes ou systémiques Manifestations cliniques hétérogènes Epidémiologie très variable Prédisposition génétique + facteurs d’environnement (infections,

rayons UV, médicaments, etc) risque potentiel avec toute vaccination (stimulation du système

immunitaire)

Gardasil® et Cervarix® commercialisés depuis 2006 et 2008

Plan de Gestion des Risques européen + Surveillance en France: Suivi renforcé de pharmacovigilance Etude pharmaco-épidémiologique (collaboration CNAMTS/ANSM)

Page 3: Vaccins anti-HPV et risques de maladies auto-immunes

3ANSM

Comité scientifique

Présidé par Annick Alpérovitch, composé de: épidémiologistes cliniciens de différentes spécialités (immunologie, rhumatologie,

médecine interne, neurologie, pédiatrie) experte référente sur les papillomavirus

Validation des objectifs, de la population de l’étude, des méthodes d’analyse et des résultats de l’étude

Réunions régulières entre Juillet 2014 et Juin 2015

Page 4: Vaccins anti-HPV et risques de maladies auto-immunes

4ANSM

Objectif Estimer l’association entre l’exposition aux vaccins anti-HPV et la survenue de

maladies auto-immunes (MAI)

Type d’étude Etude de cohorte observationnelle (exposé/non-exposé)

Source des données = SNIIRAM DCIR : données individuelles de remboursement de dépenses de santé PMSI : données individuelles sur les séjours hospitaliers

Objectif et design

Page 5: Vaccins anti-HPV et risques de maladies auto-immunes

6ANSM

DCIR PMSI

Prestation

Pharmacie Biologie

MCO PSY

Données individuelles d’hospitalisation des

établissements publics et privés

• Diagnostics (CIM-10) :– principaux– associés significatifs ou reliés

• Actes médicaux (CCAM)

SSR HADVariable de jointure :Identifiant du patient

Données individuelles de remboursements des bénéficiaires

des principaux régimes de l’Assurance Maladie

• Données socio-démographiques: âge, sexe, CMU-c, zone géographique

• Délivrance de médicaments• Consultations médicales• Affections de longue durée (CIM-10)

DM

SNIIRAM

Page 6: Vaccins anti-HPV et risques de maladies auto-immunes

7ANSM

Population d’étude

Critères d’inclusion

Jeunes filles Agées de 13 ans à 16 ans entre le 01/01/2008 et le 31/12/2012 Affiliées au régime général de la sécurité sociale

Critères d’exclusion

Remboursement de vaccin anti-HPV avant la date d’inclusion Antécédents de maladie auto-immune

Page 7: Vaccins anti-HPV et risques de maladies auto-immunes

8ANSM

Suivi dans l’étude

Date d’origine: 1er janvier 2008 pour les filles âgées de 13 à 16 ans à cette date  Ou date du 13ème anniversaire si entre janvier 2008 à décembre 2012

Fin du suivi: Soit le 31 décembre 2013 (date de fin d’étude) Soit date de survenue du plus précoce des événements suivants :

diagnostic d’une MAI d’intérêt changement de régime de sécurité sociale ou période de 24 mois

sans consommation de soins atteinte de l’âge de 17 ans décès

Exposition: à partir de la première délivrance d’une dose d’un des deux vaccins anti-HPV

Page 8: Vaccins anti-HPV et risques de maladies auto-immunes

9ANSM

Evénements d’intérêt

Maladies auto-immunes étudiées (14): Neurologiques: affections démyélinisantes du SNC - dont la SEP,

Syndrome de Guillain-Barré Rhumatologiques: lupus, sclérodermies, vascularites, myosites,

polyarthrite rhumatoïde / arthrites juvéniles, syndrome de Gougerot-Sjögren

Hématologiques: purpura thrombopénique immunologique Endocriniennes: diabète du type 1, thyroïdites et pancréatites Gastro-intestinales: maladies inflammatoires chroniques de l’intestin

(maladie de Crohn et rectocolite hémorragique), maladie cœliaque

Sources d’identification des MAIs dans le SNIIRAM: PMSI (diagnostic principal ou relié) ALD Initiation d’un traitement spécifique (SEP et DT1)

Page 9: Vaccins anti-HPV et risques de maladies auto-immunes

10ANSM

Analyses statistiques

Modèles de Cox Comparaison du risque de survenue d’une MAI entre les jeunes filles

exposées et les non exposées Globalement, pour l’ensemble des 14 événements Séparément pour chacun des événements

Ajustement sur facteurs de confusion potentiels âge (échelle de temps), année d’inclusion, zone géographique,

statut CMU-c, niveau de recours aux soins et autres vaccinations avant l'inclusion et au cours de suivi

Analyses de sensibilité et en sous-groupes: Différentes fenêtres à risque (0-2 ou 0-3, 2-12 ou 3-12, >12 mois) Gardasil / Cervarix   Filles n’ayant pas d’autres vaccinations concomitantes (+/- 1 mois)

Page 10: Vaccins anti-HPV et risques de maladies auto-immunes

11ANSM

Résultats

Page 11: Vaccins anti-HPV et risques de maladies auto-immunes

12ANSM

Population d’analyse

Plus de 2,2 millions de jeunes filles incluses

Dont 37% vaccinées contre le HPV (93% Gardasil, 7% Cervarix)

Population d’étudeN = 2,252,716

Age moyen à l’inclusion: 13,5 ans

Non vaccinéesN = 1,410,596 (63%)

30,2 mois

4,7 millions

N = 2,978 cas de MAI

Vaccinées au cours du suiviN = 842,120 (37%)

Age moyen à la vaccination: 15 ans

19,8 mois

1,4 million

N = 996 cas de MAI

Exposition

Temps de suivi (en personnes-années, PA)

Nombre d’événements

Durée moyenne de suivi

Page 12: Vaccins anti-HPV et risques de maladies auto-immunes

13ANSM

Caractéristiques de la population (I)

Cohorte totale Non vaccinées au

cours du suiviVaccinées au cours

du suivi

n % n % n %

Zone géographique

DOM 90 975 4% 72 080 5% 18 895 2%

Ile-De-France 431 475 19% 296 901 21% 134 574 16%

Nord-Est 515 964 23% 287 731 20% 228 233 27%

Nord-Ouest 432 591 19% 248 102 18% 184 489 22%

Sud-Est 522 359 23% 348 064 25% 174 295 21%

Sud-Ouest 259 352 12% 157 718 11% 101 634 12%

CMUc 479 228 21% 340 186 24% 139 042 17%

Page 13: Vaccins anti-HPV et risques de maladies auto-immunes

14ANSM

Caractéristiques de la population (II)

Cohorte totale Non vaccinées au

cours du suiviVaccinées au cours

du suivi n % n % n %Recours aux soins avant inclusion Au moins 1 consult. généraliste 1 2 012 455 89% 1 219 528 86% 792 927 94% Au moins 1 consult. spécialiste 1 558 306 69% 919 273 65% 639 033 76%

Fréquence moyenne de consultations après inclusion

≤ 1,9 par an 751 523 33% 623 900 44% 127 623 15% ]1,9 - 4[ par an 749 376 33% 438 756 31% 310 620 37% ≥4 par an 751 817 33% 347 940 25% 403 877 48%

Au moins une hospitalisation au cours de la période d’étude2 483 530 21% 281 738 20% 201 792 24%

Autres vaccins avant l'inclusion 1 182 643 52% 710 511 50% 472 132 56% au cours du suivi 900 860 40% 426 657 30% 474 203 56%

1 Médecin géneraliste, pédiatre, gynécologue ou dentiste 2 Au moins une hospitalisation dans la période allant de 15 mois avant l’inclusion jusqu’à 3 mois avant la fin du suivi

Page 14: Vaccins anti-HPV et risques de maladies auto-immunes

15ANSM

Vaccination anti-HPV N %Nombre de doses de vaccin 2 076 753

Nombre de filles vaccinées au cours du suivi 842 120

Nombre de doses par fille vaccinée 1 dose 148 523 18%2 doses 152561 18%3 doses 541036 64%

Spécialité (1ère dose)

Cervarix 55 545 7%Gardasil 786 575 93%

Délai médian en mois (Gardasil)

Entre 1ère et 2ème doses 2,3 [1,8-3,4] Entre 2ème et 3ème doses 4,1 [3,4-5,4]

Page 15: Vaccins anti-HPV et risques de maladies auto-immunes

16ANSM

Analyses principalesHR (CI 95%)

Cas non- exposés

Cas exposés

Page 16: Vaccins anti-HPV et risques de maladies auto-immunes

17ANSM

Résultats principaux (I) Globalement

Absence d’association statistiquement significative entre l’exposition à un vaccin anti-HPV et la survenue de maladies auto-immunes (14 événements pris dans leur ensemble)

Non-exposées Exposées Analyse multivariée

N Incidence /100 000 PA N Incidence

/100 000 PA HR IC 95% p

2 978 66,8 996 71,6 1,06 [0,98 1,15] 0,15

Absence d’association statistiquement significative entre l’exposition à un vaccin anti-HPV et la survenue de 12 des 14 événements d’intérêt

Page 17: Vaccins anti-HPV et risques de maladies auto-immunes

18ANSM

Résultats principaux (II) Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI)

Association statistiquement significative entre l’exposition à un vaccin anti-HPV et la survenue d’une MICI

Non-exposées Exposées Analyse multivariée

N Incidence /100 000 PA N Incidence

/100 000 PA HR IC 95% p

647 16,9 293 21,0 1,18 [1,01 1,38] 0,037

Page 18: Vaccins anti-HPV et risques de maladies auto-immunes

19ANSM

Résultats principaux (III) Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI)

Analyse par fenêtres à risque après vaccination

Censure des 3 mois suivant la vaccination

Analyse multivariée Fenêtre d’exposition HR IC inf IC sup P

0-3 mois 1.30 0.94 1.79 0.11

3-12 mois 1.23 0.99 1.52 0.06

12 mois et plus 1.12 0.91 1.38 0.28

Non-exposées Exposées Analyse multivariée

N Incidence /100 000 PA N Incidence

/100 000 PA HR IC 95% p

647 17,3 250 21,0 1,14 [0,97 1,35] 0,12

Page 19: Vaccins anti-HPV et risques de maladies auto-immunes

20ANSM

Résultats principaux (IV)

Maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI)

Association

De faible magnitude Probablement expliquée par

biais de causalité inverse et/ou hasard et/ou facteurs confondants résiduels

Pas d’argument dans la littérature internationale en faveur d’un effet de la vaccination HPV (ou de manière générale) sur le risque de MICI

Signal peu plausible

Page 20: Vaccins anti-HPV et risques de maladies auto-immunes

21ANSM

Résultats principaux (V)

Syndrome de Guillain-Barré (SGB)

Association statistiquement significative entre l’exposition à un vaccin anti-HPV et le risque de SGB

Analyse par fenêtres à risque après vaccination

Non-exposées Exposées Analyse multivariée

N Incidence /100 000 PA N Incidence

/100 000 PA HR IC 95% p

21 0,4 19 1,4 3,96 [1,82 8,61] <0.001

Non-exposées Exposées HR ajusté(IC 95%)N

Incidence /100 000 PA N

Incidence /100 000 PA

0-2 mois 21 0.41 6 1.87 5.35 (2.01-14.27)3-12 mois 21 0.39 9 1.33 3.94 (1.58-9.78)> 12 mois 21 0.31 4 1.02 2.43 (0.69-8.54)

Page 21: Vaccins anti-HPV et risques de maladies auto-immunes

22ANSM

Résultats principaux (VI)

Syndrome de Guillain-Barré (SGB)

Analyses de sensibilité

Non-exposées Exposées HR ajusté(IC 95%)

NIncidence /

100 000 PA NIncidence /

100 000 PA

Gardasil 21 0.37 17 1.28 3.78 (1.70-8.41)

Cervarix 21 0.37 2 2.89 8.08 (1.69-38.61)

Sans vaccin concomitant 21 0.38 17 1.37 3.98 (1.81-8.79)

SGB précédé d'infection 7 0.14 8 0.57 4.78 (1.26-18.16)SGB non précédé d'infection 14 0.23 11 0.79 3.59 (1.37-9.39)

Page 22: Vaccins anti-HPV et risques de maladies auto-immunes

23ANSM

Résultats principaux (VI) Syndrome de Guillain-Barré (SGB)

Saisonnalité de la vaccination (1ère dose)

Saisonnalité du SGB

Page 23: Vaccins anti-HPV et risques de maladies auto-immunes

24ANSM

Résultats principaux (VII)

Syndrome de Guillain-Barré (SGB)

Caractéristiques des séjours hospitaliers avec diagnostic de SGB

Total

(N=40)Non-exposées

(n=21)Exposées

(N=19)

Durée du séjour, en jours Moyenne (SD) 17.8 (14.3) 16.3 (8.8) 19.5 (11.1)Actes, n (%) Nutrition entérale/parentérale 13 (32.5) 7 (33.3) 6 (31.6) Ventilation mécanique 6 (15.0) 3 (14.3) 3 (15.8) Intubation 5 (12.5) 2 (9.5) 3 (15.8)

Page 24: Vaccins anti-HPV et risques de maladies auto-immunes

25ANSM

Résultats principaux (VIII)

Syndrome de Guillain-Barré (SGB)

Nombre de cas attribuables, sous l’hypothèse d’une relation causale

Non-exposéesn= 1 410 596

Exposéesn= 842 120

Analyse multivariée Fraction

étiologique1

Cas attribuables2

P-A N P-A N HR IC inf IC sup pour 842 120

pour100 000

Analyse principale 4 746 753 21 1 393 228 19 3.96 1.82 8.61 0.75 15 1.8

Fenêtre 0-2 mois 4 746 753 21 320 890 6 5.35 2.01 14.27 0.81 5 0.6

1Fraction étiologique (FE) = (HR-1)/HR2Cas attribuables = nb cas exposés x FE

Page 25: Vaccins anti-HPV et risques de maladies auto-immunes

26ANSM

Résultats principaux (IX)

SGB: Mise en perspective avec les données de la littérature

Taux d’incidence de SGB observé chez non exposées (0,4/100 000) cohérent avec les données d’incidence rapportées dans la littérature parmi les jeunes filles de la même tranche d’âge

Vaccins autres que anti-HPV et risque de SGB Cas isolés/séries de cas suite à l’administration de

Vaccins antirabique, antipoliomyélitique oral, rougeole-oreillons-rubéole, tétanique, hépatite B.

Etudes épidémiologiques Pas de lien documenté pour toutes ces vaccinations, à

l’exception de: Vaccins contre la grippe saisonnière et grippe H1N1

(RR variant de 1,5 à 4,4)

Page 26: Vaccins anti-HPV et risques de maladies auto-immunes

27ANSM

Résultats principaux (X)

SGB: Mise en perspective avec les données de la littérature

Vaccins anti-HPV et risque de SGB

Etudes sur données de notifications spontanées (base VAERS, USA)

Résultats contradictoires

Etudes pharmaco-épidémiologiques Pas d’association retrouvée Mais résultats non contradictoires sur le plan statistique

car manque de puissance statistique

Page 27: Vaccins anti-HPV et risques de maladies auto-immunes

28ANSM

Conclusion

Au total, résultats rassurants quant au risque de survenue de maladies auto-immunes associé à la vaccination anti-HPV

Probable augmentation de risque de syndrome de Guillain-Barré après vaccination anti-HPV Mais conséquences limitées compte tenu de la rareté de

cette pathologie

Page 28: Vaccins anti-HPV et risques de maladies auto-immunes

Avertissement• Lien d’intérêt : personnel salarié de l’ANSM (opérateur de l’Etat).• La présente intervention s’inscrit dans un strict respect d’indépendance et

d’impartialité de l’ANSM vis-à-vis des autres intervenants.• Toute utilisation du matériel présenté, doit être soumise à l'approbation

préalable de l’ANSM.

Warning• Link of interest: employee of ANSM (State operator).• This speech is made under strict compliance with the independence and

impartiality of ANSM as regards other speakers.• Any further use of this material must be submitted to ANSM prior approval.