Mariette Viladomat Jasso

VANGUARDIA

Cáncer.- Clínicamente efectivas inmunoterapias pasivas.

Tratamientos con anticuerpos Células citotóxicas Vs Tumores

Dirigir respuestas inmune a infecciones persistentes y a células cancerígenas.

META

Inducir efectores inmunes y establecer memoria

inmunológica capaz de mantener una protección

constante a cáncer emergente.|

Excluyendo cáncer asociado a virus, los antígenos potenciales tienen, generalmente, muy baja inmunogenicidad, y son difíciles de determinar/catacterizar.

PROBLEMA

POSIBLES BLANCOS

Hasta la fecha, los investigadores se han enfocado en antígenos específicos del tumor / asociados al tumor.

ESPECÍFICOS

ASOCIADOS

Antígenos que se expresan únicamente en tumores, pudiendo ser diferentes tipos de tumores, pero nunca en células sanas.

Antígenos de Idiotipos de células B tumorales.Cancer/testis antigens (CTA).

Antígenos que se expresan en células sanas y en células tumorales.Cánceres epiteliales (melanoma, próstata).

Inmunidad efectiva podría dañar células sanas.

Dichos antígenos, incluso con su baja efectividad, han llegado a representar un control de tumores benéfico en dadas ocasiones clínicas.

Sin embargo, en otros casos, la respuesta ha conllevado a una tolerancia regulada principalmente por T reguladoras. Mismo que impide activar y mantener la inmunidad por medio de vacunas.

Células tumorales podrían regular – expresión de MHC I y secretar moléculas inmunosupresoras para evitar ataque.

RESPUESTAS A VACUNAS

Pacientes inmunocompetentes

Escencial que la vacuna sea poderosa.

El objetivo, finalmente, es el de activar el sistema inmune innato y las respuestas efectoras específicas del sistema inmune adaptativo (incluyendo memoria).

Las vacunas de ADN ofrecen una oportunidad para incorporar múltiples genes codificantes para moléculas inmunoestimuladoras (en el mismo vector que la vacuna o

en un vector separado). Esto incluye quimiocinas (atrayentes de APC), citocinas activadoras, moléculas coestimuladoras, estimuladoras de presentación/procesamiento

del antígeno.

REQUISITOS

OBJETIVO

El antígeno tumoral puede presentarse como gen completo (respuesta humoral directa) o como péptidos de unión a MHC I ó II (optimizar inducción de respuesta de

células T).

Una vez inducido el anticuerpo o célula T, éstas se dirigen al blanco (más sencillo en líquidos y más difícil en sólidos).

T CD8+ T CD4+-Th1-Th2

Modelos Preclínicos de Vacunas de ADN

Diseños de vacunas de ADN

DNA suficiente para generar una respuesta inmune, es

generalmente transfectado(1 a 10% ADN total se procesa

adecuadamente).

ETAPA DE ACTIVACIÓN ETAPA EFECTORA

Linfocitos T activados dejan los ganglios linfáticos hacia la periferia y siguen un gradiente de quimiocinas hasta llegar el blanco.

EFECTO.Secreción de sustancias toxicas, como

-perforinas (células CD8+)

-interleucinas con actividad inflamatoria como el INF-g (células CD4+)

‘’Directores de Orquesta’’ / ‘’reguladoras’’.

Vitales para la inducción y el mantenimiento de la memoria inmunitaria y hasta pudiendo efectuar negativamente en presentación de tolerancia al antígeno (regulan actividad de linfocitos).

Sin una activación secundaria de linfocitos T CD8+, las células citotóxicas inducen apoptosis. Sin embargo, si hay diferenciación de células T a células T de memoria, éstas

mantienen la activación de la respuesta efectora celular.

Importancia de CD4+ T helper

Antígenos de tumores.

Poco probables de producir una respuesta de TH suficiente, por lo que las células T CD8+ están en riesgo de carecer de ‘ayuda’ -- ‘’helpless’’ y una falta de memoria de cél. T y cél B. Para evitar esto:

-Específico para pacientes con un haplotipo de MHC I.

-Más de una vauna.

Competencia por inmunodominancia

Presentación crusada Vs. directa **p-DOM-epitope

Se observó que se presentaban

sólo por presentación

crusada

Se diseñó pDUO

Mutantes – MHC I, HLA-A2Mutantes – Antígeno-expresantes

Vol. De inyección = 50 microlitros

Liposomas / Nanopartículas/ Polímeros/ Tatuaje FACTORES QUE OPERAN EN EL ESTÍMULO

Nivel de antígenoActivación de una respuesta inflamatoria local

ESTUDIOS PRECLINICOS Vs. ClINICOS

Ratones humanizados para probar inducción citotóxica.

RAZONES PARA SEGUIR MEJORANDO

SEGUROS – con un riesgo pequeño tras una inducción muy grande en la respuesta efectora.

MEJORAR – eficacia mas que toxicidad. -- toxicología difícil en paciente con cáncer terminal -- en casos se ha visto respuesta humoral en 86% de pacientes vacunados --se pueden crear métodos preventivos, ej. papiloma virus/ tras terapias

CASOS PROBADOS – vacunación de linfoma tras quimioterapia (con sólo un idiotipo, respuestas de 72% de pacientes). -- problema.- respuesta tras 18 días. -- sugerencia.- electroporación.

CONCLUSIONES

Vacuas para prevenir infecciones ya han sido aprobadas para caballos y peces.

Fallos resultante de ensayos clínicos frustrados utilizando vacunas genómicas tienen ahora explicación y sugerencias y hay ya casos exitosos. Se desea promover investigación y mejorar diseños.