valdecoxib ger inte bättre smärtlindring än traditionella nsaid … · 2018-08-30 ·...

Läkemedel: valdecoxib (Bextra) Företag: Pharmacia Sverige AB Godkänt för försäljning: 2003-03-27 Indraget från marknaden: 2005-04-08
Publicerat 2004-07-28

Bextra borttaget från marknaden 2005-04-08 på grund av ökad risk för allvarliga hudbiverkningar jämfört med andra coxiber.

Valdecoxib ger inte bättre smärtlindring än traditionella NSAID-preparat Sammanfattning Bextra (valdecoxib) är ytterligare en selektiv cox 2-hämmare med indikationerna smärta vid artros, reumatoid artrit och dysmenorré. Befintlig dokumentation tyder inte på att valdecoxib skulle ha någon effektmässig fördel jämfört med NSAID-preparat vid dessa indikationer. Någon jämförelse mot andra cox 2-hämmare är inte tillgänglig. Biverkningar är ofullständigt kända, då det rör sig om ett nytt preparat. Allvarliga hudbiverkningar har noterats. Hos äldre och patienter med kardiovaskulära eller renala sjukdomar bör valdecoxib endast användas i undantagsfall. Bakgrund NSAID-preparat eller oselektiva cyklooxygenashämmare har sedan lång tid använts för symtomatisk behandling av smärta i samband med artros, reumatoid artrit, vid akut smärta och vid dysmenorré. Allvarliga biverkningar främst i form av gastrointestinala blödningar och njurpåverkan är välkända. NSAID kan via hämning av cox 1 minska trombocyternas tromboxansyntes och öka risken för blödningar. Denna egenskap utnyttjas för att förebygga tromboser (till exempel lågdos-ASA). Cox 1-enzym i ventrikeln framställer prostaglandiner som skyddar slemhinnan. I njuren förekommer såväl cox 1 som cox 2 och såväl oselektiva cox-hämmare som cox 2-selektiva hämmare kan minska den glomerulära filtrationen. Njurpåverkan av högdoserade långverkande cox-hämmare förefaller vara högre än för lågdoserade kortverkande preparat. Under de senaste åren har flera olika cox 2-selektiva hämmare lanserats: Celebra (celecoxib), Vioxx (rofecoxib), Arcoxia (etoricoxib) och Bextra (valdecoxib). Granskning av nya läkemedel – en tjänst på www.janusinfo.se På uppdrag av Läksak, beskriver avdelningen för klinisk farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, olika nya läkemedel. Texterna bygger på värdering av tillgänglig dokumentation. Läksaks expertgrupper kompletterar med bedömningar av läkemedlens kliniska värde. Koordinator för tjänsten är specialistläkare Birgitta Norstedt Wikner ([email protected]).

2 (17)

Det är visat att cox 2-hämmare ej påverkar trombocyternas tromboxansyntes och därmed inte ökar risken för blödningar. En långtidsstudie på patienter med reumatoid artrit visade dock att risken för kardiovaskulär trombos ökade i patientgruppen som erhöll rofecoxib 50 mg/dag jämfört med naproxen 1 000 mg/dag (Vigor-studien). Det har diskuterats mycket huruvida det var på grund av en avsaknad tromboxanhämning eller en protrombotisk effekt av rofecoxib. Huruvida valdecoxib medför en ökad risk för tromboser jämfört med naproxen är inte studerat. Allvarliga gastrointestinala blödningar förekommer hos cirka en till två procent av patienter som behandlas med NSAID. Risken för denna biverkan är dosberoende och kan öka vid förekomst av olika riskfaktorer såsom samtidig behandling med steroider, tidigare ulcus eller hög ålder. Eftersom smärtbehandling med NSAID är symtomatisk och det individuella behovet varierar såväl mellan individer som inom samma individ hade en flexibel dosering till optimal smärtlindring i NSAID-grupperna i studierna nedan varit att föredra. I likhet med samtliga andra cox 2 artros- och artritstudier har man dock genomgående använt sig av de maximala doserna av diklofenak (150 mg/dag), ibuprofen (2 400 mg/dag) och naproxen (1 000 mg/dag). Om valdecoxib skall vara ett alternativ till de oselektiva cox-hämmarna till exempel ibuprofen, diklofenak och naproxen, bör man kunna visa en minst lika god effekt och mindre biverkningar av klinisk betydelse. Utifrån sådan information kan man sedan se om kostnaderna för läkemedlet är rimliga eller ej. Valdecoxib förefaller ha en effekt vid artros och vid reumatoid artrit som är jämförbar med den för NSAID-preparaten naproxen, diklofenak och ibuprofen. I denna sammanställning redovisas valda delar ur de publicerade studierna på de registrerade indikationerna, det vill säga smärta vid artros, smärta vid reumatoid artrit och dysmenorré. Farmakologiska data Valdecoxib utövar sin analgetiska effekt genom att hämma aktiviteten av cox 2. En hämning av cox 2 i såväl perifer vävnad som i ryggmärgens dorsalhorn medför en minskad sytes av prostaglandiner, vilket resulterar i en minskad smärtsignalering. Valdecoxib har en 28 gånger högre selektivitet för cox 2 än för cox 1 (human whole blood). Valdecoxib påverkar inte den cox 1-medierade syntesen av tromboxan i trombocyter. I en klinisk studie på äldre påvisades ingen negativ effekt av valdecoxib på trombocytfunktionen [1]. Farmakokinetik Data ur produktresumé [2] Absorption Valdecoxib absorberas snabbt och uppnår maximal plasmakoncentration på cirka tre timmar. Den absoluta biotillgängligheten för valdecoxib är 83 procent efter peroral administrering. Föda har ingen signifikant effekt på vare sig maximal plasmakoncentration (Cmax) eller biotillgängligheten (AUC). När valdecoxib gavs tillsammans med en fettrik måltid, fördröjdes dock tiden till maximal plasmakoncentration (Tmax) med en till två timmar. Distribution Den skenbara distributionsvolymen för valdecoxib är ungefär 55 liter. Plasmaproteinbindningen (huvudsakligen till albumin) är cirka 98 procent och koncentrationsoberoende inom intervallet (21-2 384 ng/ml). Valdecoxib och dess aktiva metabolit fördelas företrädesvis till erytrocyterna med ett förhållande mellan blod och plasma på ungefär två. Metabolism Valdecoxib undergår omfattande metabolisering i levern längs flera olika metaboliseringsvägar inklusive cytokrom P 450 (CYP)-beroende (CYP 3A4 och CYP 2C9) isoenzymer liksom direkt

Granskning av nya läkemedel – en tjänst på www.janusinfo.se Publicerat 2004-07-28

3 (17)

glukuronidering av molekylens sulfonamid. Vid upprepad administrering föreligger ingen kliniskt signifikant austoinduktion av valdecoxibmetabolismen. En aktiv metabolit har identifierats i human plasma i en halt som utgör cirka tio procent av valdecoxibkoncentrationen. Elimination Valdecoxib elimineras företrädesvis genom metabolisering i levern, så att mindre än fem procent av dosen utsöndras oförändrad i urin och avföring. Cirka 70 procent av dosen utsöndras i urinen som inaktiva metaboliter, cirka 20 procent som valdecoxib-N-glukuronid. Eliminationshalveringstiden (T½) är cirka 8–11 och plasmaclearance cirka 6 l/timme. Studier Som grund för denna genomgång av de godkända indikationerna för valdecoxib föreligger sex publicerade randomiserade studier (tabell 1). Vid artros har effekt och säkerheten av valdecoxib studerats i två placebokontrollerade tolvveckors studier med naproxen 1 000 mg/dag som aktiv kontroll [3, 4] , samt i en tolvveckors placebokontrollerad studie med diklofenak 150 mg/dag och ibuprofen 2 400 mg/dag som aktiv kontroll [5]. Vid reumatoid artrit har effekten och säkerhet av valdecoxib studerats i en placebokontrollerad tolvveckors studie med naproxen 1 000 mg/dag som aktiv kontroll [6] och i en 26 veckors studie med diklofenak 150 mg/dag som aktiv kontroll [7]. För indikationen dysmenorré föreligger en publicerad studie i cross over-design mellan valdecoxib med naproxen 500 mg som aktiv kontroll [8]. I tabell två redovisas effekten med avseende på minskning av smärtskattning på en 100 mm visuell analog skala (VAS), där 0 anger smärtfrihet och 100 värsta tänkbara smärta (tabell 2). Ett robust effektmått är andelen patienter som avbryter studien på grund av otillräcklig effekt (tabell 3). För att få en uppfattning om biverkningarnas svårighetsgrad är en redovisning av antalet patienter som avbryter på grund av en biverkning en bra indikator (tabell 4).

Tabell 1. Sammanfattning av valdecoxib-studier på godkända indikationer Referens n indikation duration valdecoxib-

doser (mg)

aktiv kontroll placebo primär variabel

Makarowski et al., 2002 [3]

467

artros höft

12 v

5, 10

naproxen 1 000 mg/d

Ja

VAS

Kivitz et al., 2002 [4]

1 016

artros knä

12 v

5, 10, 20

naproxen 1 000 mg/dag

Ja

VAS

Sikes et al., 2002 [5]

1 052

artros

12 v

10, 20

ibuprofen 2 400 mg/dag diklofenak 150 mg/dag

Ja

Gastroduodenala ulcus > 3 mm

Bensen et al., 2002 [6]

1 090

RA

12 v

20, 40

naproxen 1 000 g/dag

Ja VAS, ACR 20

Pavelka et al., 2003 [7]

722

RA

26 v

20, 40

diklofenak 150 mg/dag

Nej Gastroduodenala ulcus > 3 mm

Daniels et al., 2002 [8]

96

dysmenorré

3 d x 4

20 – 80

naproxen 550 mg x 1-2

Ja

VAS, SPID


4 (17)

Tabell 2. Smärtlindring VAS minskning på 100 mm skala placebo valdecoxib

5 mg valdecoxib 10 mg

valdecoxib 20 mg

valdecoxib 40 mg


ibuprofen 2 400 mg/dag



- 15 - 21 - 25 *

- 22 *


- 26

- 31

- 30

- 33 *

- 32 *


Data på VAS redovisas ej i detalj


- 10 - 25 *

- 23 *

- 28 *

- 26 *


- 11 - 12

-13

* p < 0.05 jämfört med placebo Tabell 3. Studieavbrott på grund av otillräcklig effekt %

placebo valdecoxib 5 mg

valdecoxib 10 mg

valdecoxib 20 mg

valdecoxib 40 mg





43 26 28 20


20 8 12 10 6


21 8 8 5 6


46 23 23 25 25


9 9 10

Tabell 4. Studieavbrott på grund av biverkning placebo valdecoxib


valdecoxib 20 mg

valdecoxib 40 mg





6 8 10 13


8 6 9 6 13


7 9 9 13 16


5 5 6 9 6


10 11 15


5 (17)

Makarowski et al 2002., artros Denna multicenterstudie (USA, Kanada) inkluderade 467 patienter med symtomatisk höftledsartros och smärta som skattas mer än eller lika med 40/100 på VAS [3]. Effekten skattades med VAS 100 mm, en femgradig kategoriskala. (1 = mycket god, 2 = god, 3 = måttlig, 4 = dålig och 5 = mycket dålig), samt WOMAC-index [9]. Medeltalet på denna skala skattade för samtliga patienter var 4,1. Effekten med avseende på VAS redovisas i tabell fem.

Tabell 5. Effekt på smärta placebo

n = 118 valdecoxib 5 mg n = 120

valdecoxib 10 mg n = 111

naproxen 500 mg x 2 n = 118

VAS ± SD Före studien

71,3 ± 15,2 72,3 ± 15,1 73,4 ± 14,4 69,0 ± 15,4

VAS minskning efter 12 veckor.

15,2 mm 21,3 mm 24,6 mm * 22,0 mm *

* = p <0,05 mot placebo Ytterligare ett antal effektmått har registrerats. I inget fall hade valdecoxib en bättre effekt än naproxen. En förhållandevis robust effektvariabel är frekvensen patienter som avbryter studien på grund av bristande effekt. Studieavbrott och biverkningar redovisas i tabell sex. Tabell 6. Studieavbrott och biverkningar % placebo valdecoxib


naproxen 500 mg x 2

Studieavbrott 58 39 41 40 Studieavbrott på grund av otillräcklig effekt

43 26 28 20

Studieavbrott på grund av biverkningar.

5,9 8,3 9,9 12,7

Någon biverkning 51,3 56,7 51,3 60,2 Förstoppning 0,9 0,8 # 0 # 6,8 Dyspepsi 5,1 2,5 # 3,6 9,3 Buksmärta 4,3 6,7 4,5 10,2 Studieavbrott på grund av GI-biverkninar

1,7 4,2 4,5 11 *

* = p <0,05 mot placebo # = p <0,05 mot naproxen Kommentar: Såväl valdecoxib som naproxen medförde endast en liten smärtlindring hos dessa patienter. Effekten korrigerad för placebo (”therapeutic gain”) var endast 6 – 9 mm av 55 möjliga, vilket motsvarar en 12 procent smärtlindring. Ett studieavbrott på 40 procent försvårar tolkningen av denna studie. Kivitz et al. 2002, artros Denna multicenterstudie inkluderade 1 016 patienter med smärta på grund av knäartros. För att inkluderas i studien skulle smärtintensiteten överstiga 40/100 på VAS [4]. Patienterna skattade sina knäartros som ”dålig” eller ”mycket dålig” i 97-98 procent av fallen, med medelvärde på 71,2 – 72,54 på VAS. Tio procent i placebogruppen, mellan 10 och14 procent i valdecoxibgrupperna och 15 procent i naproxengruppen hade en anamnes på gastroduodenal ulcus. Dessa ulcus skulle


6 (17)

dock ligga minst 30 dagarna tillbaka i tiden. Effekten utvärderades efter två, sex och tolv veckor med såväl VAS, som med en femgradig kategorisk smärtskala. Med avseende på VAS-skalan gav valdecoxib 20 mg/dag och naproxen 1 000 mg/dag en statistiskt signifikant bättre smärtlindring än placebo (tabell 7). Tabell 7. Effekt på smärta placebo valdecoxib


valdecoxib 20 mg

naproxen 500 mg x 2

VAS Före studien

71,2 71,4 72,4 72,5 72,4

VAS minskning 12 veckor; 95 % KI

-26 (22 – 30)

-31 (27 – 35)

- 30 (30 - 34)

-33 (33 – 37) *

-32 (28 – 36)*

* = p <0,05 mot placebo Jämfört med föregående studie rapporterades färre studieavbrott. De patienter som behandlades med naproxen hade fler avbrott på grund av biverkningar, men färre på grund av bristande effekt (treatment failure). Över 50 procent av samtliga patienter rapporterade biverkningar. Buksmärta, dyspepsi och förstoppning var något vanligare i naproxengruppen (tabell 8). Förutom registrering av biverkningar gjordes en endoskopisk undersökning vid slutet av en tolvveckors period.

Tabell 8. Studieavbrott och biverkningar %

placebo n =178

valdecoxib 5 mg, n =188



naproxen 500 mg x 2 n =183

Studieavbrott 20 8 12 10 6 Studiavbrott på grund av otillräcklig effekt

20 8 12 10 6

Studieavbrott på grund av biverkningar

8,3 6 # 8,8 5,5 # 12,7

Någon biverkning 53,2 55,7 55,1 60,2 68,1 * Förstoppning 2,9 2 0,5 # 2 5,9 Dyspepsi 7,3 10,9 10,7 9,9 # 17,2 * Buksmärta 9,3 7 8,8 6,5 12,3 Endoskopidata Gastroduodenal ulcus > 5 mm

4 (2,1-9) KI

3 # (1,3-7,1) KI

3 # (1,1-6,9) KI

5 (2,8 -10) KI

10 * (6,1-15,3) KI

Symptomatiska ulcus n =0 n =1 n =2 n =3 n =7 * = p <0,05 mot placebo, # = p <0,05 mot naproxen Kommentar: Även i denna studie är effekten av de aktiva behandlingarna rätt så blygsam. Den placebokorrigerade effekten ligger mellan fyra och sju mm på en 100 mm skala för samtliga aktiva behandlingar. Risken för gastroduodenalulcus förefaller högre hos patienter som behandlas med naproxen. Eftersom tio procent i denna grupp hade en ulcusanamnes kan man undra om det var dessa patienter, som drabbades. Det prediktiva värdet av små ulcerationer för kliniskt signifikanta ulcus är oklart. En riskuppskattning bör mäta förekomsten av kliniskt betydelsefulla ulcus.


7 (17)

En annan punkt som borde ha beaktats är att dosen NSAID vid behandling av artrossmärta brukar vara lägre än vid reumatoid artrit. En jämförelse mot lägsta effektiva dos hade varit att föredra. Sikes et al. 2002, artros Denna multicenter studie från USA och Kanada inkluderade 1 052 patienter med artros i behov av kontinuerlig behandling med NSAID eller analgetika [5]. Patienter som uppvisade fler än tio gastro- eller duodenallesioner vid kontrollendoskopin, liksom patienter som behandlades med warfarin inom 30 dagar före studien exkluderades. Kvinnor i fertil ålder exkluderades om de ammade, var gravida eller hade otillräckliga preventivmedel. Två dygn (48 timmar) skulle ha passerat efter senaste intag av NSAID. Antiulcus-läkemedel eller litium var ej tillåtna. Patienter som behandlades med acetylsalicylsyra i dosering under 325 mg fick fortsätta med det, men övriga antikoagulantia fick inte användas. Någon direkt effektredovisning avseende smärtlindring presenteras ej i denna studie. Däremot anges att medelförändringen från baslinjen med avseende på patienternas globalskattning skiljde sig åt mellan de patientgrupperna som erhöll aktiv behandling och de med placebo. Studieavbrott på grund av otillräcklig effekt kan ge en viss uppfattning om hur effektivt ett läkemedel är. Patienter som behandlades med ibuprofen eller diklofenak hade fler avbrott på grund av biverkningar än på grund av otillräcklig effekt. Biverkningar registrerades hos 53 procent i placebogruppen och 67 procent i diklofenakgruppen. Signifikant fler patienter i diklofenakgruppen än i placebogruppen angav buksmärta och signifikant fler patienter i ibuprofengruppen än i placebogruppen rapporterade dyspepsi (tabell 9). Förekomsten av ulcuslesioner redovisas i tabell 10.

Tabell 9. Studieavbrott % placebo valdecoxib


ibuprofen 2 400 mg

diklofenak 150 mg

Studieavbrott totalt 36 26 25 25 28 Avbrott på grund av otillräcklig effekt

21 8 8 5 6

Avbrott på grund av biverkning

7 9 9 13 16

Förekomst av biverkningar Någon biverkning 53 62 56 65 * 67 * Någon GI-biverkning 28 39 28 40 45 Buksmärta 7 10 9 8 17 * Dyspepsi 8 12 8 15 * 11 Diarré 6 8 6 4 17 Huvudvärk 9 6 6 4 5 Illamående 8 11 5 8 7 * = p <0,05 mot placebo


8 (17)

Tabell 10. Endoskopidata %

placebo n =210

valdecoxib 10 mg n =204


ibuprofen 2 400 mg n =207

diklofenak 150 mg n =212

Ulcusanamnes 11 13 14 14 15 Helicobacter-positiv

37 30 46 43 40

Baslinje, ulcusförekomst

1 0 0 0 0

Endoskopidata efter 12 veckors behandling; med ulcus menas slemhinnelesioner > 3 mm Ulcusincidens per protokoll

7 5 4 16 * # 17 * #

Ulcusincidens ITT

4 4 4 14 * # 13 * #

Ulcus hos ASA-behandlade patienter

0 19 7 32 * # 30 * #

Ulcus hos icke ASA-behandlade patienter

6 3 3 10 * # 10 * #

Ålder > 65 år 6 11 5 21 * # 18 * # Ålder < 65 år 4 1 3 9 * # 11 * # * = p < 0,05 mot placebo, # = p <0,05 mot valdecoxib Kommentar: En detaljerad effektredovisning saknas. Skillnaderna i biverkningar mellan valdecoxib och NSAID var inte statistiskt signifikanta. Endast med avseende på ulcusförekomst skiljer sig valdecoxib från NSAID-grupperna. Ulcusincidensen är på samma nivå som ulcusanamnesen. Är det en tillfällighet? I likhet med föregående kommentar är det prediktiva värdet av små lesioner svårtolkat. Bensen et al. 2002, reumatoid artrit Denna multicenterstudie inkluderade 1 090 patienter med reumatoid artrit [6]. Smärtskattningen med VAS inför studien i grupperna låg mellan 64,9 ± 20,6/100 (valdecoxib 10 mg) och 68,9 ± 19,2/100 (valdecoxib 40 mg) på VAS. Patienter som behandlades med steroider under de senaste fyra till åtta veckorna exkluderades. Huvudeffektparametern i denna studie var andelen patienter som uppnår en 20-procentig förbättring av RA-sjukdomsaktiviteten, mätt enligt American College of Rheumatology (ACR) efter tolv veckors behandling (ACR-20) [10]. Detta mått tar hänsyn till såväl antal svullna och ömma leder, smärtintensitet och inflammationsparametrar. Efter tolv veckor hade mellan 40 och 50 procent av samtliga patienter som erhöll aktivt läkemedel uppnått ACR-20, jämfört med cirka 30 procent i placebogruppen. Minskningen i antalet svullna och ömma leder (tabell 11) förändringar i smärtintensitet (tabell 12) och morgonstelhet (tabell 13) under tolv veckors behandling redovisas nedan.


9 (17)

Tabell 11. Antal svullna och ömma leder placebo valdecoxib

10 mg x 1 valdecoxib 20 mg x 1

valdecoxib 40 mg x 1

naproxen 500 mg x 2

Före studien 27,5(14,8) 27,3(14,4) 29(13,9) 29,3(14,9) 28,8(14,5) Minskning efter 12 veckor

-8,1 -11,7 -11,2 -12,6 -11,9

Data: medelvärde (SD) Tabell 12. Smärtintensitet 100 mm VAS placebo valdecoxib


valdecoxib 40 mg

naproxen 500 mg x 2

VAS Före studien

66,6 ±19,8 64,9 ± 20,9 68,4 ± 18,4 68,9 ± 19,2 67,3± 19,4

VAS minskning 12 veckor; 95 % KI

-9,9 -25,1 * -22,8 * -27,6 * -25,5 *

* = p <0,05 mot placebo Tabell 13. Morgonstelhet placebo valdecoxib


valdecoxib 40 mg

naproxen 500 mg x 2

Före studien medel (SD) min

259 (388) 270(402) 270(378) 330 (450) 274(403)

Minskning av morgonstelhet

-2,2 -132,1 ** -96,2 ** -136,1 ** -100,3 **

** = p <0,01 mot placebo Studieavbrotten låg mellan 38 procent i valdecoxib 20 mg-gruppen och 59 procent i placebogruppen. Valdecoxib 20 mg och 40 mg, samt naproxen hade signifikant fler biverkningar än placebo. Dyspepsiförekomsten hos patienter som behandlades med valdecoxib 20 mg var signifikant lägre än i naproxengruppen. Mellan naproxen och de övriga doserna av valdecoxib var skillnaden inte signifikant (tabell 14). Tabell 14. Studieavbrott och biverkningar %

placebo n = 222




naproxen 500 mg x 2 n =226

Studieavbrott 59 37 38 41 39 Studieavbrott på grund av otillräcklig effekt

46

23

23

25

25

Studieavbrott på grund av biverkningar

4,5 5,3 6,1 8,6 5,8

Någon biverkning 45,5 53,1 55,2* 59,3 * 60,9 * Förstoppning 3,2 2,4 1,4 1,8 4,4 Dyspepsi 4,1 7,7 6,1 # 9,5 * 12,9 * Buksmärta 5,9 6,7 7,5 9 9,8 * = p<0,05 mot placebo # = p<0,05 mot naproxen Kommentar I denna studie var det placebokorrigerade behandlingsresultatet bättre för samtliga aktiva behandlingar, mellan 13 och 17 mm av 56 möjliga. Effekten av samtliga doser valdecoxib förefaller likartad med den för naproxen. Granskning av nya läkemedel – en tjänst på www.janusinfo.se Publicerat 2004-07-28

10 (17)

Pavelka et al. 2003, reumatoid artrit Denna multicenterstudie, som genomfördes i 26 länder i Europa, Australien, Sydamerika och Afrika inkluderade 722 patienter med reumatoid artrit [7]. Placebokontroll saknas. Mellan fem och 6 procent av patienterna behandlades med lågdos-ASA. Effekten av behandlingen studerades med VAS och med avseende på ACR 20-svar (tabell 15).

Tabell 15. Effekt på smärta och ACR 20 valdecoxib


diklofenak 75 mg x 2

VAS före studien 56,5 (18,6 SD) 55,8 (18) 56,8 (18,2) VAS-minskning vecka 26 11,3 12,3 13,0 ACR 20-svar 32 % 32 % 36 %

Behandlingseffekten analyserades även med avseende på livskvalitet (modified health assessment questionaire; mHAQ), som berör funktionen med avseende på åtta områden av daglig funktion. Dessa områden skattas med en fyragradig skala från 0 (utan hinder) till 3 (kan inte utföra uppgiften) (tabell 16). Denna skala kunde inte fånga upp några signifikanta skillnader mellan de tre behandlingsgrupperna.

Tabell 16. Livskvalitetsskattning mHAQ Medel (SD) valdecoxib


diklofenak 75 mg x 2

mHAQ före studien 1,4 (0,7) 1,3 (0,6) 1,3 (0,7) mHAQ efter 26 veckor -0,17 -0,25 -0,26 Samtliga aktiva behandlingar förefaller ha en jämförbar effekt, vilket antyds av en jämförbar förekomst av studieavbrott eller avbrott på grund av otillräcklig effekt (tabell 17). Med avseende på biverkningar förelåg inga signifikanta skillnader mellan grupperna. Tabell 17. Studieavbrott och biverkningar % valdecoxib


diklofenak 150 mg

Studieavbrott totalt 28 24 33 Avbrott på grund av otillräcklig effekt 9 9 10 Avbrott på grund av biverkning 10 11 15 Någon biverkning 66 65 73 Någon GI-biverkning 39 40 49 Buksmärta 9 11 15 Dyspepsi 4 5 6 Diarré 6 10 8 Huvudvärk 9 6 8 Illamående 8 7 10 Vid slutet av studien endoskoperades samtliga patienter och förekomsten av gastro- eller duodenalulcus, det vill säga lesioner med en diameter större än 3 mm registrerades. Med avseende på förekomsten av ventrikelulcus förelåg dock en signifikant skillnad mellan valdecoxib och diklofenak (tabell 18).


11 (17)

Tabell 18. Anamnes och endoskopidata % valdecoxib

20 mg n =204


diklofenak 150 mg n =212

Ulcusanamnes 11 6 6 Helicobacter positiv 39 37 36 Ventrikelulcus > 3 mm 2 * 2 * 13 Duodenalulcus > 3 mm 4 1 6 Ulcus hos ASA-behandlade patienter

19 7 30

Ulcus hos icke ASA-behandlade patienter

3 3 10

Ålder ≥ 65 år 11 5 18 Ålder < 65 år 1 3 11 * = p <0.05 mot diklofenak Daniels et al. 2002, dysmenorré I en fyrarmad, fyra sekvensers studie med cross over-design utförd på ett studiecentrum, undersöktes den smärtlindrande effekten av valdecoxib 20 och 40 mg mot naproxen 550 mg en till två gånger dagligen. Nittiosex kvinnor mellan 18-35 år med minst fyra till sex menstruationscykler omedelbart före undersökningen och med måttlig (moderat) till svår menstruations-smärta med kramp, som tidigare har behandlats med per orala läkemedel inkluderades. Smärtintensiteten skattades på en fyrgradig kategoriskala: 0: Ingen smärta 1: lindring smärta (mild pain) 2: måttlig smärta (moderate pain) 3: svår smärta (severe pain). Smärtlindringen skattades med en femgradig skala: 0: None (ingen) smärtlindring; 1: A little (viss) upp till 25 % lindring; 2: Some (någon) upp till 50 % lindring 3: A lot (mycket) upp till 75 % lindring 4: Complete (fullständig) 100 % lindring Skattningarna under de första åtta och tolv timmarna vägdes ihop till en viktad summa av smärtlindringen, (total pain relief; TOTPAR). Dessutom redovisas den summerade skillnaden i smärtintensitet (summed pain intensity difference; SPID). Effekten redovisas i tabell 19 och biverkningar i tabell 20.


12 (17)

Tabell 19. Effekt placebo valdecoxib


naproxen 550 mg

TOTPAR 12 timmar 23,8 29,4 * 32,9 * 32,3 * SPID 12 timmar 11,7 15,2 * 17,4 * 16,8 * Patientens globala effektskattning Dålig effekt (poor) 38 % 22 % 19 % 15 % Svag effekt (fair) 26 % 16 % 10 % 15 % God effekt 26 % 37 % 43 % 39 % Excellent effekt 11 % 26 % 29 % 30 % * = p < 0,01 mot placebo Tabell 20. Biverkningar placebo valdecoxib


naproxen 550 mg

Buksmärta 0 % 1 % 2 % 1 % Diarré 0 % 2 % 2 % 0 % Huvudvärk 19,6 % 15,7 % 9,2 % 8,2 % Illamående 2 % 2 % 5,1 % 3,1 % Kommentar: Valdecoxib förefaller lika effektiv som naproxen vid behandling av dysmenorré. Med avseende på biverkningar har ingen fördel visats för valdecoxib jämfört med naproxen. Den minskade rapporteringen av huvudvärk hos kvinnor som behandlades med naproxen kan vara ett tecken på att naproxen är effektivt mot huvudvärk, som uppträdde hos cirka 20 av kvinnorna i placebogruppen. Eftersom valdecoxib inte påverkar trombocyterna skulle man kunna förvänta sig att menstruations-blödningens omfattning skulle vara lägre än för naproxen. Denna parameter har dock inte studerats. Varningar och försiktighetsmått Information ur produktresumé [2] Risk för allvarliga hudreaktioner och överkänslighet Allvarliga hudreaktioner, inklusive exfoliativ dermatit, Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys, har i klinisk användning efter godkännande rapporterats hos patienter som behandlats med valdecoxib. Behandling med valdecoxib bör avbrytas vid första tecken på hudutslag. Patienter som tidigare uppvisat sulfonamidallergi kan löpa större risk att drabbas av hudreaktioner. I USA informerade tillverkaren av valdecoxib sjukvårdspersonalen om detta [11]. Överkänslighetsreaktioner (anafylaxi och angioödem) har rapporterats i klinisk användning efter godkännande av valdecoxib. En del av dessa reaktioner har inträffat hos patienter som tidigare fått allergiska reaktioner mot sulfonamider. Behandling med valdecoxib bör avbrytas vid första tecken på överkänslighet. Risk för biverkningar efter bypasskirurgi Efter bypasskirurgi på kranskärl bör valdecoxib användas med försiktighet eftersom dessa patienter kan löpa större risk att drabbas av biverkningar, till exempel cerebrovaskulär incident, njurpåverkan eller komplikationer vid operationssåret (infektion, sårrupturer). Särskilt gäller detta patienter som har en cerebrovaskulär sjukdomshistoria eller ett BMI (body mass index) >30 kg/m2. Denna varning baserar sig på en studie av patienter som genomgick koronar bypass-kirurgi. I denna studie rapporterades sternal sårinfektion hos 10/311 patienter som behandlades med


13 (17)

valdecoxib eller dess intravenösa prekursor parecoxib. I kontrollgruppen 151 patienter noterades ingen sårinfektion [12]. Valdecoxib kan dölja feber. Man bör vara uppmärksam på tecken till infektion i operationssåret för kirurgiska patienter som behandlas med valdecoxib. Äldre och allvarligt sjuka patienter Äldre patienter eller patienter med annan samtidig, allvarlig sjuklighet kan ha en ökad risk för nedsatt hjärtfunktion samt övre gastrointestinala och renala biverkningar av valdecoxib. Sådana patienter bör därför stå under lämplig medicinsk övervakning. Eftersom prostaglandinsynteshämning kan medföra försämring av njurfunktionen och vätskeretention, ska försiktighet iakttas när valdecoxib ges till patienter med nedsatt njurfunktion. Liksom för andra NSAID har vätskeretention, ödem och hypertoni observerats hos vissa patienter som stått på kronisk valdecoxibbehandling 10-20 mg dagligen. Jämfört med yngre patienter ökar AUC/kg kroppsvikt med cirka 35-40 procent. Kvinnors AUC är cirka 16 procent högre AUC än hos män. Försiktighet ska iakttas för patienter med hypertoni, hjärtsvikt eller andra tillstånd som predisponerar för vätskeretention i sin anamnes. Försiktighet ska iakttas när behandling med valdecoxib påbörjas till dehydrerade patienter. I detta fall är det tillrådligt att rehydrera patienten innan behandling med valdecoxib inleds. Behandling med valdecoxib bör påbörjas med den lägsta rekommenderade dosen för patienter med hypertoni, hjärtsvikt eller andra tillstånd som predisponerar för vätskeretention i sin anamnes. Valdecoxib bör användas med försiktighet till patienter med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Plough klass B). Hos dessa patienter ökar Cmax med 140 procent och AUC med 130 procent. Hos patienter med Child - Plough A ökar Cmax med 29 procent och AUC med 19 procent. I likhet med NSAID bör valdecoxib ej ges vid njursvikt. Övre gastrointestinala perforationer, ulcerationer och blödningar (PUB) har förekommit hos patienter som behandlats med valdecoxib. Försiktighet bör därför iakttas hos patienter med gastrointestinala sjukdomar såsom ulcerationer och inflammatoriska tillstånd i anamnesen samt med riskpatienter.

Biverkningar Information ur produktresumé [2] I SPC anges följande biverkningar för valdecoxib med en frekvens som överstiger placebobehandlade patienter. Vanliga (>1/100) Perifert ödem, hypertoni, anemi, hosta, faryngit, sinuit, alveolitis sicca, muntorrhet, bukstinnhet, buksmärtor, diarré, dyspepsi, rapningar, illamående, pruritus, utslag, urinvägsinfektion, insomnia, somnolens Mindre vanliga (>1/1000, <1/100) Förvärrad hypertoni, synkope, hjärtsvikt, palpitation, generellt ödem, viktökning, periorbital svullnad, förhöjt S-urea, förhöjt kreatinin, förhöjt kreatinfosfokinas, albuminuri, oliguri, bronkialspasm, pneumoni.


14 (17)

Smakförändringar, duodenit, gastroenterit, gastroduodenalsår, gastroesofageal reflux, stomatit, förhöjt S-ASAT, förhöjt S-ALAT, förhöjt alkaliskt fosfatas. Onormalt seröst läckage från sternalsnitt, förvärrad allergi, konjunktivit, sårinfektion, moniliasis, virusinfektion, urtikaria. Hematom, ekkymos, hematuri. Hypestesi, parestesi, dimsyn, ångest, förvirring, nervositet. Sällsynta biverkningar (< 1/1000) Cerebrovaskulära störningar, angioödem, trombocytopeni, leukopeni, hematochezi, hematemes, nefrit, tarmobstruktion, fotosensibilitet, depression, dysfoni Efter bypasskirurgi på kranskärl, kan patienter som fått valdecoxib 80 mg/dag löpa större risk att drabbas av biverkningar, till exempel cerebrovaskulär incident, njurpåverkan eller komplikationer vid operationssåret. Följande sällsynta, allvarliga biverkningar har rapporterats i samband med användning av NSAID och kan inte uteslutas för valdecoxib: akut njursvikt, hepatit. I klinisk användning efter godkännande har följande reaktioner rapporterats: anafylaktisk reaktion, angioödem, erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom, exfoliativ dermatit och toxisk epidermal nekrolys. Kontraindikationer

• Överkänslighet mot det aktiva innehållsämnet eller mot något hjälpämne. • Tidigare överkänslighet mot sulfonamider. • Patienter med tidigare bronkialspasm, akut rinit, näspolyper, angioneurotiskt ödem,

urtikaria eller reaktioner av allergisk typ efter intag av acetylsalicylsyra eller NSAID eller andra selektiva hämmare av cyklooxygenas-2 (COX 2).

• Under tredje trimestern av graviditet samt vid amning • Aktivt peptiskt ulcus eller gastrointestinal blödning, Inflammatorisk tarmsjukdom. • Svår kronisk hjärtinsufficiens. • Svårt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C).

Interaktioner Information ur produktresumé [2] Farmakodynamiska interaktioner Valdecoxib ökar både warfarinkoncentrationen och INR. I likhet med övriga NSAID kan valdecoxib reducera effekten av diuretika och antihypertensiva läkemedel, samt öka risken för akut njursvikt vid samtidig administrering av ACE-hämmare eller diuretika. Samtidig administrering av NSAID och ciklosporin eller takrolimus kan eventuellt öka den nefrotoxiska effekten av ciklosporin och takrolimus. Njurfunktionen bör övervakas när valdecoxib administreras samtidigt med något av dessa läkemedel. Samtidig administrering av lågdos acetylsalicylsyra och valdecoxib ökar dock risken för gastrointestinala ulcerationer eller andra komplikationer jämfört med om valdecoxib ges ensamt.


15 (17)

Farmakokinetiska interaktioner Andra läkemedel påverkar kinetiken för valdecoxib Valdecoxib metaboliseras främst av isoenzymerna CYP 3A4 och 2C9. • CYP 2C9-hämmaren flukonazol ökar AUC för valdecoxib med 62 procent. • CYP 3A4-hämmaren ketokonazol ökar AUC för valdecoxib med 38 procent. • CYP 3A4-inducerare, såsom fenytoin, karbamazepin och dexametason kan medföra en

minskad plasmaexponering av valdecoxib. • Starka enzyminducerare, som till exempel rifampicin kan medföra en kliniskt signifikant

minskning av valdecoxibs AUC. Antacida (aluminium/magnesiumhydroxid) påverkar inte absorptionshastighet eller biotillgänglighet av valdecoxib. Valdecoxib påverkar farmakokinetiken för andra läkemedel • Valdecoxib hämmar aktiviteten av CYP 2D6, vilket kan medföra att plasmaexponeringen av

läkemedel som huvudsakligen metaboliseras via CYP 2D6 kan öka påtagligt. Valdecoxib ökade paroxetins (CYP 2D6-substrat) AUC med 2 264 procent och Cmax med 601 procent.

• Valdecoxib hämmar aktiviteten av CYP 2C19, vilket kan medföra en ökad plasmaexponering av till exempel omeprazol, fenytoin, diazepam och imipramin.

• Valdecoxib kan öka plasmanivåerna av båda komponenterna i det kombinerade perorala preventivmedlet etinylestradiol/noretindron med 34 procent respektive 20 procent. Denna interaktion kan tänkas öka incidensen av biverkningar som associeras med perorala antikonceptionsmedel (venösa tromboemboliska biverkningar hos kvinnor med riskfaktorer).

• Valdecoxib minskar njurclearance för litium Valdecoxib medför ingen klinisk signifikant påverkan på plasmakoncentrationen av metotrexat vid administrering en gång i veckan. Coxiben påverkar inte heller glibenklamid (CYP 3A4-substrat) med avseende på farmakokinetik (exponeringen) eller farmakodynamik (blodglukos- och insulinnivåerna). Valdecoxib eller dess intravenösa prekursor parecoxib påverkar inte farmakokinetiken eller farmakodynamiken av CYP 3A4-substraten midazolam, fentanyl ochr alfentanyl eller CYP 2C9-substratet propofol.

Graviditet och Amning Liksom övriga läkemedel som hämmar cox 2 rekommenderas valdecoxib ej till kvinnor som försöker bli gravida. Graviditet: Användning av valdecoxib är kontraindicerad under graviditetens sista trimester eftersom det, liksom andra läkemedel som är kända för att hämma prostaglandinsyntesen, kan orsaka prematur slutning av ductus arteriosus och hämma uteruskontraktioner. Det föreligger inga adekvata data beträffande användning av valdecoxib till gravida kvinnor eller under förlossning. Djurstudier har visat negativa effekter på reproduktionen. Den potentiella risken för människa är inte känd. Således bör valdecoxib inte användas alls under graviditet.

Amning: Valdecoxib och en aktiv valdecoxibmetabolit utsöndras i mjölken hos digivande råttor. Det är inte känt om valdecoxib utsöndras i modersmjölk. Valdecoxib skall inte ges till kvinnor som ammar. Granskning av nya läkemedel – en tjänst på www.janusinfo.se Publicerat 2004-07-28

16 (17)

Hälsoekonomi Baserad på uppgifter från SPC avseende den årliga incidensen av ulcuskomplikationer (kraftig blödning, perforation eller obstruktion) från en prospektiv analys av 7 434 patienter med artros och reumatoid artrit i åtta kontrollerade studier med en observationstid på 12-26 veckor, kan en hälsoekonomisk uppskattning göras. I denna analys var den årliga incidensen av ulcuskomplikationer signifikant lägre med valdecoxib 5-80 mg/dygn (0,67 %) än den årliga incidensen som erhölls med de NSAID-preparat som var referens (1,97 %): naproxen 1 000 mg/dag, ibuprofen 2 400 mg/dag och diklofenak 150 mg/dag. Jämförelsen är inte helt rättvis eftersom delvis subterapeutiska doser av valdecoxib jämförs maximala doser NSAID. Skillnaden mellan dessa grupper med avseende på ulcuskomplikationer är 1,3 procent, vilket motsvarar ett NNH (number needed to harm) på 77. Årskostnaden för valdecoxib (20 mg/dag) är 3 832 kronor och för naproxen (500 mg x 2/dag) 1 054 kronor. Skillnaden är 2 778 kronor per år. Ett NNH på 77 innebär en kostnad på 213 906 kronor för att undvika en ulcuskomplikation med naproxen genom att byta till valdecoxib. För att förebygga ulcuskomplikationer med NSAID-preparat rekommenderas i SLL i Kloka listan 2004 tillägg av protonpumpshämmaren Omeprazol Scand pharm 20 mg. Årskostnaden för kombinationen naproxen och omeprazol är 2 856 kronor, det vill säga cirka 1 000 kronor lägre än för valdecoxib.

Carl-Olav Stiller Birgitta Norstedt Wikner Paul Hjemdahl Docent Specialistläkare Professor Avd för klinisk farmakologi, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna


17 (17)

Referenser 1. Leese PT, Recker DP, Kent JD. The COX 2 selective inhibitor, valdecoxib, does not impair platelet function

in the elderly: results of a randomized controlled trial. J Clin Pharmacol. 2003;43:504-13. 2. Produktresumé Bextra – 040208 3. Makarowski W, Zhao WW, Bevirt T, Recker DP. Efficacy and safety of the COX 2 specific inhibitor

valdecoxib in the management of osteoarthritis of the hip: a randomized, double-blind, placebo-controlled comparison with naproxen. Osteoarthritis Cartilage. 2002;10:290-6

4. Kivitz A, Eisen G, Zhao WW, Bevirt T, Recker DP. Randomized placebo-controlled trial comparing

efficacy and safety of valdecoxib with naproxen in patients with osteoarthritis. J Fam Pract. 2002;51:530-7. 5. Sikes DH, Agrawal NM, Zhao WW, Kent JD, Recker DP, Verburg KM. Incidence of gastroduodenal ulcers

associated with valdecoxib compared with that of ibuprofen and diclofenac in patients with osteoarthritis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2002;14:1101-11

6. Bensen W, Weaver A, Espinoza L, Zhao WW, Riley W, Paperiello B, Recker DP. Efficacy and safety of

valdecoxib in treating the signs and symptoms of rheumatoid arthritis: a randomized, controlled comparison with placebo and naproxen. Rheumatology (Oxford). 2002;41:1008-16.

7. Pavelka K, Recker DP, Verburg KM. Valdecoxib is as effective as diclofenac in the management of

rheumatoid arthritis with a lower incidence of gastroduodenal ulcers: results of a 26-week trial. Rheumatology (Oxford). 2003;42:1207-15.

8. Daniels SE, Talwalker S, Torri S, Snabes MC, Recker DP, Verburg KM. Valdecoxib, a cyclooxygenase-2-

specific inhibitor, is effective in treating primary dysmenorrhea. Obstet Gynecol. 2002;100:350-8. 9. Bellamy, N, Buchanan, WW, Goldsmith, CH, Campbell, J, & Stitt, LW. Validation study of WOMAC: a

health status instrument for measuring clinically important patient relevant outcomes to antirheumatic drug therapy in patients with osteoarthritis of the hip or knee J Rheumatol 1988, 15:18331840.

10. ACR Clinical Classification Criteria for Rheumatoid Arthritis. http://www.hopkins-

arthritis.som.jhmi.edu/edu/acr/acr.html#class_rheum 11. FDA - MedWatch. Medical Product Safety Information 2002. Bextra – Important drug warning. 12. Ott E, Nussmeier NA, Duke PC, Feneck RO, Alston RP, Snabes MC, Hubbard RC, Hsu PH, Saidman LJ,

Mangano DT; Multicenter Study of Perioperative Ischemia (McSPI) Research Group; Ischemia Research and Education Foundation (IREF) Investigators. Efficacy and safety of the cyclooxygenase 2 inhibitors parecoxib and valdecoxib in patients undergoing coronary artery bypass surgery. J Thorac Cardiovasc Surg. 2003;125:1481-92.


valdecoxib ger inte bättre smärtlindring än traditionella nsaid … · 2018-08-30 ·...

Documents