vancomycin, daptomycinoch linezolidvid...

Vancomycin, daptomycin och linezolid vid endokardit

Andreas BergeKarolinska, Stockholm

Infektionsläkarföreningens utbildningsdagarUlvsunda

180319-21

Disposition• Introduktion, grampositiv endokardit.

– Streptokocker– Enterokocker– Staffar

• Vancomycin– AUC/MIC för MRSA

• Daptomycin• Jämförelse vancomycin daptomycin vid endokardit med MRSA

– Fowler 2006– Murray 2014

• Daptomycin med tillägg. Staffar och enterokocker. – Miro

• Vårdprogrammet? • Linezolid vid endokardit

– Studier, singel- och kombinationseffekt

IntroduktionMRSA KNS Enterokocker Alfa-strep

Vancomycin BII BIII BII BIIDaptomycin BII BIII CIII CIIIDapto + något CIII CIII CIII ?Linezolid CIII CIII CIII CIII


Hur använder vi vancomycin?

– Pc-allergi vid alfastrep och

– Pc-allergi vid E. faecalis IE,

– E. faecium IE,

– staffar R för isoxa, med MIC <= 1mg/ml

– empirisk beh. vid PVE

– Odlingsnegativ PVE

Används ganska ofta. Skulle nog användas (lite) mindre. AB

Vancomycin, daptomycin och linezolid vid

endokardit

• Hur använder vi daptomycin?

– Förstahandsalternativ vid SA och KNS om

• 1. R för isoxa eller

• 2. betalaktamallergi typ 1, eller annan anledning till att betalaktaminte kan användas,

med vanco-MIC >= 1mg/ml

– Alternativ vid terapisvikt med betalaktam vid MSSA

Används sällan. Skulle nog användas (lite) oftare. AB


• Hur använder vi linezolid?

– Inte alls?– (Tredjehandsalternativ vid enterokockIE?)– (Fjärdehandsbehandling vid staffIE?)

Används inte? Skulle ev användas i utvalda fall. AB

Vancomycin• Effekten bäst kopplad till AUC/MIC.

• Mikrobiologiska data, In vitro-studier

• Konsensus i Rybak et al Pharmacoth. 2009

• Klinisk studier:

• Kullar et al CID 2011: 320 fall av MRSAB

Characteristic N = 308a

Vancomycin failure n(%)

P (vs reference category)

Nephrotoxicitybn(%)


Trough <10 mg/L (n=70)

46 (65.7%) 0.001 10/65

(15.4%) .682

Trough 10–14.9 mg/L(n=90)

52 (57.8%) 0.016 13/76

(17.1%) .476

Trough 15–20 mg/L(n=86)

34 (39.5%) REF 10/77

(13.0%) REF

Trough >20 mg/L(n=62)

31 (50.0%) 0.206 17/62

(27.4%) .032

Characteristic N = 308a

Vancomycin failure n(%)


Nephrotoxicitybn(%)


Trough<10 mg/L (n=70)

46 (65.7%) 0.001 10/65

(15.4%) .682

Trough 10–14.9 mg/L(n=90)

52 (57.8%) 0.016 13/76

(17.1%) .476

Trough 15–20 mg/L(n=86)

34 (39.5%) REF 10/77

(13.0%) REF

Trough >20 mg/L(n=62)

31 (50.0%) 0.206 17/62

(27.4%) .032

aTwelve patients without trough concentrations drawn at steady state were excluded from analysis.bDenominators reflect exclusion of patients with end-stage renal disease from analysis of nephrotoxicity.

Date of download: 3/17/2017 © The Author 2011. Published by Oxford University Press on behalf of the Infectious Diseases Society of America. All rights reserved. For Permissions, please e-mail: [email protected].

From: Impact of Vancomycin Exposure on Outcomes in Patients With Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Bacteremia: Support for Consensus Guidelines Suggested Targets

Vancomycin failure and concomitant sites of MRSA infection. Describes the proportion of patients that experienced clinical failure with vancomycin therapy according to concomitant sites of MRSA infection; the “other” group includes miscellaneous sites of infection, such as urinary tract infection, intra-abdominal infection, and necrotizing fasciitis, which could not be incorporated into a larger category.

Figure Legend:

Clin Infect Dis. 2011;52(8):975-981. doi:10.1093/cid/cir124

Vancomycin

• Effekten bäst kopplad till AUC/MIC.

• Kliniska studier:

• Kullar et al CID 2011: • mha CART-analys kom man fram till att AUC/MIC

bör vara ca > 421.

• Dvs ca 17 x MIC över dygnet.

Vancomycin enl. PK/PD

• För exemplets skull, vid kontinuerlig infusion krävs:

• Vid MIC för isolatet på 2 mg/l krävs vid kont. infusion:

X x 24 / 2 = 421 dvs x= 421 x 2 / 24 = 35.1 mg/l

• Vid MIC 1.5 mg/l krävs vid kont inf:

X = 421 x 1.5 /24 = 26.3 mg/l

• Vid MIC 1 mg/l: x = 421 x 1 / 24 = 17.5 mg/l

DVS: svårt att kunna ge de doser av vancomycin som skulle kunna vara

framgångsrika utifrån PK/PD-resonemang, åtminstone vid MRSAB.

Men: mycket använt och det går ofta bra (vid MRSEB). ”Humlan som flyger…”

Daptomycin – vad är det?

Daptomycin

• ”behandlingsalternativ vid grampositiva infektioner där andra alternativ är sämre eller visat sig ge terapisvikt” FASS

Daptomycin structure (A) and interaction with the cytoplasmic membrane (B).

Romney M. Humphries et al. Clin. Microbiol. Rev. 2013;26:759-780

Daptomycin

• Cyklisk lipopeptid• ”Ny” antibiotikaklass, inga andra preparat• Registrerat i Sverige och Europa för – komplicerad hudinfektioner, – högersidig endokardit och – S. aureusbakteriemi

Daptomycin - farmakodynamik

• Depolariserar cellmembranet hos grampositiva genom att oligomerisera och skapa en por genom membranet

• Verksamt mot olika streptokocker, stafylokocker och en del enterokocker

• Snabb koncentrationsberoende avdödning

Daptomycin - farmakodynamik

• Effekt i växande och stationär fas, även i biofilm

• AUC/MIC eller Cmax/MIC avspeglar effekten

• SAB: > 99.9 % av pat beräknas ha effekt vid Monte Carlosimulering.

• Låg koncentration i alveolvätska (ELF); dålig effekt vid pneumoni; inaktiveras av surfactant.

Daptomycin - farmakokinetik

• T½ vid ca 9 timmar; en dos per dygn• Utsöndras vid njurarna, t½ ökar 2-3 ggr vid ESRD;

samma dos var 48:e timme vid < 30 ml/h i GFR• Har ingen nedbrytning• Påverkas inte av och påverkar inte CYP450• Distributionsvolym 0,1 l/kg med 90 %

plasmaproteinbinding; • Penetrerar varken blodhjärnbarriären eller

placentabarriären

Daptomycin

• Fungerar daptomycin vid staffendokardit?

• “Clinical success rate was achieved in – 46/53 (86.8%) RIE, – 79/101 (78.2%) LIE and – 10/11 (90.9%) BRLIE patients with infections caused by S. aureus.”

“Patients with RIE achieved 87.1% (n = 34) and 90.9% (n = 10) success, patients with LIE 84.0% (n = 42) and 71.8% (n = 28) success, and patients …BRLIE 100% (n = 7) and 66.7% (n = 2) success against

MSSA and MRSA infections, respectively.”

Guleri et al IDT 2015 från EU-CORE Novartisfinansierat register

Daptomycin

• Fungerar daptomycin vid staffendokardit?

• “Clinical success was achieved in – 96.7% (n = 30) RIE, – 79.6% (n = 49) LIE and – 100% (n = 2) BRLIE patients with infections caused by Staphylococcus epidermidis.”

Guleri et al IDT 2015 från EU-CORE Novartisfinansierat register

Daptomycin

• OBS: daptomycin hade använts. Betyder inte att det finns ett orsakssamband. Annan terapi ej redovisad

• Vilken dos av daptomycin vid staffendokardit?

Dose(mg/kg/day)

4n/N (%)

>4 and <6n/N (%)

6n/N (%)

>6 and <8n/N (%)

≥8n/N (%)

Infective endocarditis

All 23/38 (60.5) 32/46 (69.6) 280/342 (81.9) 37/49 (75.5) 107/116

(92.2)

Right sided 5/7 (71.4) 11/11 (100) 73/84 (86.9) 11/11 (100) 32/34 (94.1)

Left sided 15/28 (53.6) 18/31 (58.1) 185/231 (80.1) 23/35 (65.7) 68/74 (91.9)

Both right and left sided

3/3 (100) 3/4 (75.0) 22/27 (81.5) 3/3 (100) 7/8 (87.5)

Clinical success by type of endocarditis and dose groups (efficacy population)

Vilken dos av daptomycin ska man använda?

Daptomycin vid endokardit

• 1. Är daptomycin lika bra eller bättre än betalaktam?• 2. Är daptomycin lika bra eller bättre än vancomycin?

• Fowler et al NEJM 2006:• Daptomycin jämfört med standardterapi vid

S. aureusinfektioner.

Daptomycin vid endokardit• Ingen har dragit slutsaten att dapto är lika bra

som betalaktam vid endokardit.

• Kan ev vara lika bra på bakteriemi men inte säkert avgjort.

• ”Betalaktam alltid förstahandsbehandling”

• ”Dapto verkar vara bättre än vancomycin vid MRSAB. Är det bättre vid IE?” AB

Vancomycin och daptomycin vid endokardit med MRSA

• Vårdprogrammet:

• ”MRSA-IE med MIC >1 mg/l för vankomycin förordas i första hand daptomycin i dosering 8-12 mg/kg även om vankomycinockså får anses vara ett acceptabelt alternativ”

•

Murray et al 2013

• ”Early Use of Daptomycin Versus Vancomycinfor Methicillin-Resistant Staphylococcusaureus Bacteremia With VancomycinMinimum Inhibitory Concentration >1 mg/L: A Matched Cohort Study”

Bakgrund enl. PK/PD

• Vancomycins effekt: AUC/MIC > 421 vid

MRSAB

DVS: svårt att kunna ge de doser av vancomycin som skulle

kunna vara framgångsrika utifrån PK/PD-resonemang.

Murray et al 2013• retrospective, matched cohort study comparing outcomes of

patients treated with vancomycin or daptomycin

• at 4 hospitals within the Detroit Medical Center (Detroit, Michigan) between January 2005 and March 2012.

• In February 2008, the Detroit Medical Center implemented a treatment guideline in which patients would receive daptomycin for MRSAB if the vancomycin MIC was documented as >1 µg/mL and ≤2 µg/mL

Murray et al 2013• Inklusion:

– All adult patients with susceptible MRSA bloodstream isolates with an initial vancomycin MIC >1 µg/mL who received vancomycin or daptomycin for >72 hours were eligible for inclusion.

• Exklusion: – Patients were excluded if the primary source of bacteremia was an

intravenous catheter or – pneumonia, or if the patient – required renal replacement therapy due to acute renal failure or end-

stage renal disease. – Patients were also excluded if they had received ≥72 hours of

alternative MRSA therapy prior to initiation of vancomycin or daptomycin, including patients who were switched from vancomycinto daptomycin.

• The primary outcome, clinical failure, was a composite of:

– 1. all-cause mortality within 30 days of the initial positive blood culture or

– 2. persistent bacteremia > 7 days.

• Secondary clinical outcomes included a – survival analysis up to 90 days following the initial

positive blood culture, – inpatient mortality, – hospital readmission within 30 days following

discharge, and – recurrence of MRSAB within 30 days of discharge or

the last day of therapy, whichever occurred first. – duration of bacteremia and the emergence of

decreased MRSA susceptibility to vancomycin or daptomycin during inpatient treatment.

Characteristic DAP (n = 85) VAN (n = 85) P Value Age, y 57 (51–65) 56 (51–64) .645Male 61 (71.8%) 55 (64.7%) .323

Pitt bacteremia score 2 (1–3) 2 (1–2) .362

ICU admission 27 (31.8%) 27 (31.8%) 1.000

Hospitalization previous 90 d 34 (40.0%) 44 (51.8%) .124

Surgery previous 30 d 14 (16.5%) 18 (21.2%) .433

Prosthetic device 25 (29.4%) 18 (21.7%) .251

Duration of hospitalization prior to start of antimicrobial treatment, d

1 (0–2) 1 (0–2) .950

Charlson comorbidity index 5 (3–7) 4 (3–6) .306

Stroke or TIA 7 (8.2%) 11 (12.9%) .319

Acute myocardial infarction 9 (10.6%) 6 (7.1%) .417

Diabetes mellitus 33 (38.8%) 27 (31.8%) .336

Active cancer 4 (4.7%) 6 (7.1%) .746HIV/AIDS 8 (9.4%) 3 (3.5%) .211

Pressure ulcer 13 (15.3%) 8 (9.4%) .244

Acute renal failure 21 (24.7%) 19 (22.4%) .867

Creatinine clearance, mL/min

72.6 (51.7–94.8) 79.3 (59.4–102.7) .182

Chronic kidney disease 17 (20.0%) 18 (21.2%) .850

IVDA 28 (32.9%) 33 (38.8%) .424

Antimicrobial use last 90 d 28 (32.9%) 36 (42.4%) .205

Vancomycin use last 90 d 17 (20.0%) 24 (28.2%) .209

Daptomycin use last 90 d 3 (3.5%) 1 (1.2%) .621

MRSAB previous year 9 (10.6%) 9 (10.6%) 1.000

Concomitant MRSA therapy

Aminoglycoside 12 (14.1%) 22 (25.9%) .055

Rifampin 14 (16.5%) 18 (21.2%) .433Surgical intervention 39 (45.9%) 35 (41.2%) .536

Infectious diseases consultation

85 (100.0%) 81 (95.3%) .121

DAP (n = 85) VAN (n = 85) P Value

Clinical failurea 17 (20.0%) 41 (48.2%) <.001

Mortality at 30 d 3 (3.5%) 11 (12.9%) .047

Persistent bacteremia 16 (18.8%) 36 (42.4%) .001

Duration of bacteremia, db 3 (2–5) 5 (3–8) .003

Length of stay, db 11 (8–18) 12 (8–17) .532

Duration of treatment, db 10 (8–17) 9 (6–16) .324

Recurrence of MRSA bacteremia within 30 dc 0 (0.0%) 3 (4.1%) .104

Readmission within 30 dc 16 (19.5%) 19 (25.3%) .381

Total hospital charges, 2011 US dollars

$95 244 ($60 637–$156 020)

$86 504 ($48 030–$183 008) 0.643

Total medication charges, 2011 US dollars $26 841 ($16 820–$39 659) $15 848 ($7988–$29 240) <0.001

Total laboratory charges, 2011 US dollars $9235 ($6332–$14 456) $10 276 ($5827–$17 206) 0.857

Men endokarditer då?

• ”Daptomycin är bättre än vancomycin om MIC för vancomycin > 1mg/l” ?

• Så här långt har vi talat om MRSAB inte MRSAIE!

• Men endokarditer då?

Clinical outcome according to primary source of methicillin-resistant Staphylococcus aureusbacteremia.

Kyle P. Murray et al. Clin Infect Dis. 2013;56:1562-1569

© The Author 2013. Published by Oxford University Press on behalf of the Infectious Diseases Society of America. All rights reserved. For Permissions, please e-mail: [email protected].

Slutsatser/frågor/problem• 1. Kan man lita på retrospektiv matchad kohort? Till viss del

med historiska kontroller.

• 2. Har vancogruppen fått adekvat behandling?

• 3. Kan vancogruppen få adekvat behandling?

• 4. Är materialet tillräckligt stort för att dra några slutsatser om endokarditbehandling?

• 5. Kan MRSA-observationer tillämpas på MRSE och MSSA och MSSE med allergi?

Svar?• 1. Om man tar bort historiska kontrollerna:

– “a subgroup analysis of cases with MIC determined via MicroScan (n = 145) revealed outcomes similar to the entire population;” dvs om man tar bort de historiska vancomycinkontrollerna

– “clinical failure in the subgroup analysis occurred in • 25.3% of patients in the daptomycin group compared to • 41.9% in the vancomycin group (P = .034).” • Jämför med hela materialet 20 och 48.2 %. Är det samma?

– Inte alls redovisat hur endokarditerna faller ut 2008-2012

Svar?

• Fråga 2-3. • ”The high rate of clinical failure in the current study despite median serum

vancomycin trough levels ≥15 µg/mL is potentially a reflection of the inability to reach the AUC24/MIC target when the vancomycin MIC exceeds 1 µg/mL.

• In fact, 65.7% of vancomycin-treated patients failed to attain target AUC24/MIC ratios >421 despite median serum trough concentrations >15 µg/mL.”

• Nej, endast en liten grupp har fått adekvat behandling enligt PK/PD-beräkningar. Kanske ska man inte använda vanco alls.

• Å andra sidan: stor klinisk erfarenhet (av att använda vanco).

Frågor 4-5 Mina svar

Är daptomycin bättre än vanco på MRSAB vid vanco-MIC >1?


Är daptomycin bättre än vanco på MRSAB vid vanco-MIC >1?

Ja


Är daptomycin bättre än vanco vid MRSAIE?


Är daptomycin bättre än vanco vid MRSAIE?

-Ja, kanske det!


Är det visat att dapto är bättre än vanco på MRSAIE?


Är det visat att dapto är bättre än vanco på MRSAIE?

-Nja, kanske det, ja.


Är dapto bättre än vanco på alla staffar med vanco-MIC > 1?


Är dapto bättre än vanco på alla staffar med vanco-MIC > 1?

-Kanske det.


Är det visat?


Är det visat?

Nej!


Kan vi revidera vårdprogammet utifrån dessa data?

?


Kan vi revidera vårdprogammet utifrån dessa data?

”Gott stöd att välja daptomycin i första hand vid MRSA och

MIC >1 mg/ml för vankomycin;

visst indirekt stöd att välja daptomycin även vid allergi eller vid MRSE och MIC >1 mg/ml för vankomycin (se text).” VP

”MIC för vankomycin för den aktuella stammen bör

efterfrågas och vid MRSA-IE med MIC >1 mg/l för

vankomycin förordas i första hand daptomycin i dosering

8-12 mg/kg även om vankomycin också får anses vara ett acceptabelt alternativ.” VP

Daptomycin med tillägg

• Sammanställningar av fall. Inga studier.



• S. aureus, i kombination med:– Betalaktam: Dhand et al CID 2011 7 fall ej IE +

avdödningskurvor

– ” Kombinationsbehandling kan bli aktuell men bör i nuläget förbehållas särskilt svårbehandlade fall av NVE.” VP

Vårdprogrammet/ECS Guidelines 2015Daptomycin i kombination med andra prep än betalaktam

• ”Daptomycin rekommenderas inte i kombination med andra antibiotikum vid NVE.” VP

• “If beta-lactams cannot be given, where available, daptomycinshould be chosen and given in combination with another effective antistaphylococcal drug to increase activity and avoid the development of resistance.” ESC

• Svaga data stödjande ESC:s rekommendation. AB

• ”Gör som VP.” AB



• S. aureus, i kombination med:– Betalaktam: Dhand et al CID 2011 7 fall ej IE +

avdödningskurvor– Trimsulfa experimentellt – Fosfomycin: Miro et al AAC 2012

• Enterokocker, i kombination med:– Betalaktam, fr a ampicillin men även ceftarolin

Linezolid vid endokardit• Kan linezolid användas vid endokardit?

• Aktuellt fr a på enterokocker där betalaktam och vancomycin inte kan användas

• De flesta enterokockstammar är känsliga

• Sammanställning av fall.– Birmingham et al CID 2003– Mave et al JAC 2009– Babcock et al CID 2001– Wareham et al JI 2006– Lauridsen et al ECCMID 2013– Falagas et al JAC 2006

Lauridsen et al • “In a retrospective cohort study, data on 550 consecutive IE

patients”

• “38 patients received linezolid treatment”

• ”Reasons for adding linezolid to the initial antibiotic treatmentwere– antibiotic intolerance/allergy (n = 13), – nephrotoxicity (n = 5), – inadequate clinical response (n = 14), – inadequate microbiological response (n = 5), or – pharmaceutical interactions (n = 1).”

Lauridsen et al “Eight patients received linezolid as monotherapy. S. aureus IE received combination therapy only, primarily

linezolid in combination with rifampicin. Two patients experienced clinical failure during linezolid

combination treatment.”

“No significant differences in cure rate, 74 % vs. 71 % (p>0.05), in-hospital mortality, 13 % vs. 14 % (p>0.05) or post-discharge mortality at 12 months follow-up, 26 % vs.

26 % (p>0.05)”

Linezolid vid endokardit• Kan linezolid användas vid endokardit?

• ”Det finns inga randomiserade kontrollerade studier som stödjer användandet av linezolid vid endokardit.”

• ”… utläkning i 10 av 13 fall [177], 8 av 9 fall i en metaanalys [178] respektive 15 av 17 fall [179] som inte svarat på konventionell behandling.

• Linezolids roll i den höga andelen framgångsrika fall är inte säker.” VP

Linezolid vid endokardit, koncentrationsbestämning

”En annan invändning mot linezolid är dess biverkningsprofil.

Uppkomstmekanismen för alla dessa biverkningar är inte klarlagd men

blodbilden, och framför allt trombocytopenin, är starkt kopplad till AUC” VP


• Vid användning av linezolid bör man vara observant på följande:– Linezolid ska inte användas tillsammans med hämmare av monoaminoxidas A

och B (MAOI), t ex selegilin (Eldepryl), moklobemid (Aurorix) mot depression. – Samtidig medicinering med serotoninupptagshämmare (SSRI), tricykliska

antidepressiva, buspiron etc, kan leda till serotonergt syndrom (kognitiv svikt, feber, hyperreflexi).

– Vid insättning av linezolid bör blodtrycket kunna monitoreras vid högt blodtryck eller sympatomimetisk behandling (även bronkvidgare).

– Eventuell benmärgspåverkan ska monitoreras med blodstatus och diff. minst en gång per vecka. Det är vanligast hos äldre och njursviktiga patienter och efter två veckors behandling.

– Patienten bör instrueras att rapportera all typ av synpåverkan och då bör patomedelbart undersökas av ögonläkare och man bör ta ställning till att sätta ut linezolid.

– Laktacidos ses ibland vid linezolidbehandling och misstanke om det bör föranleda omedelbar bedömning.

Linezolid vid endokardit,

koncentrationsbestämning

• ”Diagnostik:• Vid insättning av linezolid och isolat som är S för linezolid bör labbet kontaktas för

att bestämma MIC för isolatet för att avgöra om MIC > 2 mg/l

• Behandling:

• Vid peroral behandling av stabil patient

•– Initial dygnsdos bör vara 600 mg x 2 men kan justeras i intervallet 600-1200 beroende

på patientens vikt och njurfunktion.

– För att säkerställa effekt och gynnsam biverkningsprofil bör linezolid

koncentrationsbestämmas med dalkoncentration dag 3 och dag 10 och därefter minst en gång var 14:e dag.

– Linezolid bör dosjusteras för att uppnå en dalkoncentration mellan 3.6 och 8.2 mg/l om

MIC för agens är <= 2 mg/l.

– Efter dosjustering görs ny koncentrationsbestämning dag 3.”

•


• Vid behandling av svårt sjuka patienter med eller utan känt MIC för patogenen.

•– Hos svårt sjuka patienter ges en laddningsdos på 10 mg/kg. Därefter

ges kontinuerlig infusion 20 mg/kg på 24 timmar. – Koncentrationsbestämning görs efter 24 timmar och därefter fortsatt

infusion med 20 mg/kg/24 timmar. – Ny koncentrationsbestämning 24 timmar efter dosjustering– Ny koncentrationsbestämning efter 72 timmar vid oförändrad dos– Vid okänt MIC för patogenen bör en koncentration på > 16 mg/l

eftersträvas. Vid lägre koncentration bör dosen justeras– Vid känd MIC <= 2 mg/l bör en koncentration på > 8 mg/l eftersträvas

vancomycin, daptomycinoch linezolidvid...

Documents