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Vasculites rénales
Alain Le Moine MD, PhD
Jean-Michel Hougardy MD, PhD
Julien Coussement MD
Hôpital Erasme
Université Libre de Bruxelles
Présentation
néphrologique
syndrome de GNRP (=Glomérulonéphrite rapidement
progressive)
= IRA + HU + PU + signes extrarénaux fréquents
MO Glomérulonéphrites à croissants = prolifération
extracapillaire
IF / PBR
Dépots linéaires
d’IgG le long de la
MBG
Dépots granuleux
d’Ig pas de dépôt
Sérum Ac anti-MBG variable ANCA
Étiologies Goodpasture
SLE, GNMP, PR,
EI,
Cryoglobulinémie...
vascularites à
ANCA
- PAM
- Wegener
- Churg & Strauss
Fréquence 15 % 40 % 45 %
Renal Vasculitis
J.C.Jennet et Al. 2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum. 2013 Jan;65(1):1-11.
• Definition : Pauci-immun (IF) small vessels vasculitis
+ anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) myeloperoxidase (MPO-ANCA) or proteinase 3 (PR3-ANCA)
• Epidemiology:
Incidence 10-20/millions/year
age peak: 55-70 ans
• Granulomatosis with Polyangiitis (GPA)
Microscopic Polyangiitis (MPA)
Eosinophilia Granulomatosis with Polyangiitis (EGPA)
ANCA-associated vasculitis
J.C.Jennet et Al. 2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum. 2013 Jan;65(1):1-11.
Immunofluorescence :
Sensibility: 80-90%
Specificity <80 %
- ELISA :
Specificity >98%
- Valeur prédictive positive si IF et ELISA + : >88 %
ANCA-associated vasculitis: diagnosis
Radice et Al. Anti-neutrophil cytopmasmic autoantibodies: Methodoligical aspects and clinical significance in systemic vasculitis. Autoimmunity Reviews 2012
AAV: ANCA-associated vasculitis
Radice et Al. Anti-neutrophil cytopmasmic autoantibodies: Methodoligical aspects and clinical significance in systemic vasculitis. Autoimmunity Reviews 2012
mpo
pr3
TNF-a
IFN-g
PMN activation
Adhesion to EC Degranulation Serine protease & elastase release Superoxyde release Oxygen radicals
MPO
Activation of C3 & C5
C5a
C5aR
TNF-a
IFN-g Alternative pathway of complement activation
Physiopathogenesis of ANCA-Ass.Vasculitis
•Smooth muscle contraction
•Activation of endothelial cells
•Increasing vascular permeability
•Leukocyte chemotaxis
•Basophil and mast cell degranulation
•Macroph, platelets, eosinophils
•Release of lysosomal proteases
Oxidative free radicals …
C5aR
C5aR
C5aR
C5a
SMC EC
C5aR
CD11b
Physiopathogenesis of ANCA-Ass.Vasculitis
Human:
• Genetic prédisposition
Anti-PR3: HLA-DP and Z allel du gène SERPINA1
Anti-MPO: HLA-DQ 5 (N Engl J Med 2012;367:214-23)
• Environmental exposures:
silice, hydralazine, penicilline, …
(Cartin Ceba et AL. Pathogenesis of AAV. Rheum Dis Clin North Am. 2010, 463)
Animal models:
Role of ANCA: Transfer of anti-MPO antibodies into RAG-/- mice (GN and pulmonary capillaritis), role of Th17-associated cytokines (IL-17, IL-23)
Physiopathogenesis of ANCA-Ass.Vasculitis
AAV Treatment
• Induction & maintenance phase
Induction
• CyP IV 0.5-1 g/m2 3-6 mois vs oral 2 mg/kg 6-12 mois
• Bolus IV Méthylprednisolone 7 mg/kg : 3 jours
• Prednisone 1 mg/kg pendant 4 semaines
Maintenance
• Imuran 2 mg/kg 18 mois
• Alternatives : Rituximab-Mycophénolate-Methotrexate
AAV Treatment
• Corticosteroid alone are not sufficient (50% relapse, RR=3.2)
• Oral versus I.V CyP (CYCLOPS)
• Minimizing exposure to CyP (CYCAZAREM), except for C-ANCA? (NEJM 2003)
• Avoidance of CyP (MTX?, MMF?, RTX RITUXVAS)
• Plasma exchange for Po hemorrhages
• Plasma exchange vs MPDS pulses (MEPEX)
AAV Treatment: alternative to CyP (MMF, RTX, MTX)
• RTX-based regimen was not superior to standard
intravenous CyP
Ster + RTX IV CyP 2x vs Ster CyP 6 months AZA (RITUXVAS Jones NEJM 2010)
• RTX not inferior to oral CYP treatment for induction of remission in severe ANCA-associated vasculitis, may be superior in relapsing disease (RAVE ITN NEJM 2010)
Ster + RTX 4 months vs Ster + oral CyP 2mg/kg/day 3 months
• No place for MTX (NORAM trial De Groot 2005)
• MMF vs CyP (Hu 2008 NDT, Stassen Ann Rheum 2007, Silva cJASN 2010)
Maintenance therapy
• Risk of relapse: PR3-ANCA, Lung involvment
• Maintenance therapy for high risk patients?
• IMPROVE trial: MMF vs AZA after CyP/ster induction: higher relapse-free survival in the AZA group
• Study will be conducted in 3 sequential steps
AAV: CLEAR study (C5aR inhibitor)
Partial withdrawal of oral corticosteroids in CCX168
group
Full withdrawal of oral corticosteroids in CCX168
group
Expansion of Step 1 or 2 depending on outcome of
first 2 steps STEP 1
STEP 2
STEP 3
N=12 4 placebo, 8 CCX168
N=12 4 placebo, 8 CCX168
N=36 12 placebo, 24 CCX168
Présentation
Patient de 21 ans
Maçon roumain, en Belgique depuis 2 ans
Tabagisme actif à 6 P.A.
Antécédents : Gastrite il y a 2 ans / IPP
Traitement actuel : aucun
Parle peu français
1ère consultation aux urgences
Nette dégradation de l’état général depuis 15 jours
« hématémèse » depuis 15 jours
Anémie microcytaire : Hb = 8,9 g/dL
Insuffisance rénale : U/C = 48 / 1,4 mg/dL
Gastroscopie
4 jours plus tard
En consultation d’hépato-gastro-entérologie.
Aggravation de l’anémie (8,9 -> 8,1 g/dL) et de l’insuffisance rénale (Créatininémie 1,4 -> 1,6 mg/dL)
Bilan demandé en ambulatoire (Rx thorax, examen ORL, échographie rénale et avis hématologique)
9 jours plus tard
Nouvelle consultation aux urgences
motif : persistance de la dégradation majeure de l’état général (- 10 kg en 3 semaines, arrêt de travail, asthénie intense, anorexie)
Hémoptysies (rouges claires, barrière ling)
Examen clin normal, paleur
Biologiquement
APTT = 25,5 ; PT = 99 %
GB = 7800/mm3 ; Hb = 5,5 g/dL ; plaq = 277.000/mm3
CRP = 9,1
U/C = 78/3,3 mg/dL ; Na = 138 meq/l ; K = 4,7 meq/l
LDH = 130
Bili totale = 0,9 ; GOT = 8 ; GPT = 5
Protidémie = 5,1 ; Albuminémie = 3,7
Glomérulonéphrite Rapidement Progressive (GNRP) + Hémorragie intra-alvéolaire (prodromes rarissimes, atteinte rénales ou pulmonaires isolées)
Glomérulonéphrites à croissants : Diagnostics différentiels ?
GNRP type 1 GNRP type 2 GNRP type 3
Présentation
néphrologique
syndrome de GNRP (=Glomérulonéphrite rapidement progressive)
= IRA + HU + PU + signes extrarénaux fréquents
MO Glomérulonéphrites à croissants = prolifération extracapillaire
IF / PBR Dépots linéaires d’IgG le
long de la MBG Dépots granuleux d’Ig pas de dépôt
Sérum Ac anti-MBG variable ANCA
Étiologies Goodpasture SLE, GNMP, PR, EI,
Cryoglobulinémie...
vascularites à ANCA
- PAM
- Wegener
- Churg & Strauss
Fréquence 15 % 40 % 45 %
Mise en route du traitement en urgence !
ÉCHANGES PLASMATIQUES
+
CORTICOIDES (BOLUS)
+
CYCLOPHOSPHAMIDE = ENDOXAN
Épidémiologie (2)
(1) Données du registre de la Société Française d’Hémaphérèse
Atteinte rénale initiale :
Créatininémie moyenne = 8,1 mg/dL
Ac anti-MBG
MBG
- origine inconnue
- Antigène cible : NC1α3(IV)
- normalement enchâssé au sein de l’hélice α3α4α5
= INACCESSIBLE
Recherche des Ac anti-GBM
L’absence d’anti-MBG n’élimine pas la maladie (PBR+++)
2 méthodes :
IF (rein de singe) titre;
ELISA: valeur absolue, plus sensible
Corrélation taux d’Ac et pronostic rénal
Taux d’Ac = outil de monitoring de l’activité de la maladie
Traitement de référence
Échanges plasmatiques : confirmé par une étude randomisée [ Johnson et al., Medicine. 1985 ], quotidiens initialement
corticoïdes : bolus IV 15 mg/kg/j pendant 3 jours
puis relais PO 1 mg/kg/j avec une décroissance progressive
durée totale discutée: 2 à 9 mois. Associer IPP, CaCO3, D-cure,
CyP : classiquement et historiquement administré PO à 2 à 3 mg/kg/j, ou en IV, durée : 2 à 6 mois (prévention de PCP)
Pronostic (1)
ANNÉE NOMBRE DE
PATIENTS MORTALITÉ
AUTONOMIE
RÉNALE
1964 (1) 52 96 % 2 %
1976 (2) 7 47 % 43 %
2001 (3) 71 22 % 41 %
Plasmapharesis, cytotoxic drugs,
and steroids
(1) Goodpasture’s syndrome : a clinicopathologie entity. Benoit & al, Am J Med
(2) Immunosuppression and plasma-exchange in the treatment of Goodpasture’s syndrome. Lockwood & al, The Lancet
(3) Long-term outcomes of anti-GBM antibody treated with plasma-exchange and immunosuppression. Levy & al, Ann Int Med
A. Huart, Société de Néphrologie, Congrès Bruxelles 2010 - données du registre de la SFH
Pronostic (3) : survie rénale = seuil des 500 μmol/L
71 patients
Créat < 500 μmol/L (5,7 mg/dL) à la présentation initiale = évolution
favorable.
survie à 1 an = 100%
[et 95 % patients sont dialyse-indépendants parmi les 71 observations]
survie à 10 ans = 84%
[et 74% patients sont dialyse-indépendants]