vasodilatatori attivi per via orale (poco utilizzati) trattamento delle ipertensioni di lieve e...
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VASODILATATORI ATTIVI PER VIA ORALE (poco utilizzati)
Trattamento delle ipertensioni di lieve e medio grado
IDRALAZINAMeccanismo d’azione sconosciuto (effetto sulla mobilizzazione Ca++)vasodilatatore arteriolare(circolo splancnico, coronarico, cerebrale, renale)
IPERTONO SIMPATICOTachicardia riflessa, aumento gittata cardiaca, aumento renina, ritenzione idrica
E’ metabolizzata per acetilazione: acetilatori lenti ed acetilatori rapidiE’ possibile utilizzarla in gravidanza
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Effetti da eccessiva vasodilatazione: cefalea, tachicardia riflessa, sudorazione e rash cutanei, ipotensione, vertigini
•Ischemia cardiaca•Attivazione linfociti T malattia da siero,
anemia emolitica, lupus,glomerulonefrite
Reazioni avverse
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canali al K+ presenti sulla muscolatura liscia delle arteriole
iperpolarizzazione
MINOXIDIL DIAZOSSIDO(somm orale) (somm EV)
vasodilatazione arteriolare
(miocardio, muscolo scheletrico, cute, rene)
rilascio renina
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PK - minoxidil
Ha un’emivita relativamente breve, ma il suo metabolita minoxidil solfato è attivo, con una emivita di circa 24 ore:
è sufficiente una unica somministrazione giornaliera.
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DIAZOSSIDO
Determina apertura di canali al K+
(E’ un vasodilatatore arterioso)
E’ molto efficace, infatti l’effetto collaterale tipico è una eccessiva ipotensione, che dura qualche ora, anche dopo singola somministrazione e.v.
Iperpolarizzazione della cellula
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MINOXIDIL DIAZOSSIDO(somm orale) (somm EV)
Usi terapeutici
Forme ipertensive gravi Emergenze ipertensive
ADR
Ritenzione idrosalina (+ diuretico)Inotropismo – cronotropismo (+ beta-bloccante)ipertricosi
Ritenzione idrosalinaInotropismo – cronotropismoiperglicemia
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FARMACI ANTI-ANGINOSI:NITRODERIVATI
Cenni sugli INIBITORI DELLE FOSFODIESTERASI
Corso di Farmacologia 2005
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PATOGENESI DELL’ANGINA DI PETTO
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I NITRODERIVATI SONO FARMACI ANTI-ISCHEMICI IN USO DA OLTRE 100 ANNI
I NITRODERIVATI SONO FARMACI ANTI-ISCHEMICI IN USO DA OLTRE 100 ANNI
Ascanio Sobrero(1812-1888)
Murrel W: nitroglicerina come rimedio per l’anginaLancet, 1879
Alfred Nobel(1833-1896)
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IL MECCANISMO D’AZIONE DEI NITRODERIVATI E’ STATO CHIARITO SOLO DOPO LA DIMOSTRAZIONE
DEL RUOLO DEL NO NELL’ENDOTELIO
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NO-SINTETASI
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MECCANISMO DI AZIONE DEI NITRODERIVATI: LIBERAZIONE DI
MONOSSIDO DI AZOTO (NO•)
MECCANISMO DI AZIONE DEI NITRODERIVATI: LIBERAZIONE DI
MONOSSIDO DI AZOTO (NO•)
Il monossido d’azoto: è il più importante mediatore
vasodilatante
fisiologico
è un gas, instabile con emivita di 2-3
secondi
rilasciato in modo continuo nel
torrente circolatorio in quantità picomolari
in risposta alla turbolenza, regola
l’omeostasi del tono e della pervieta’ l’omeostasi del tono e della pervieta’
vascolare. vascolare.
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CELLULAMUSCOLARE
LISCIA
NO
NOcGMP
PKG Myosina-PCa2+
cGMPfosfodiesterasi
sGuanilato ciclasi
rilasciamento rilasciamento vascolarevascolare
MECCANISMO DI AZIONE DEI NITRODERIVATI: LIBERAZIONE DI MONOSSIDO DI AZOTO (NO)
MECCANISMO DI AZIONE DEI NITRODERIVATI: LIBERAZIONE DI MONOSSIDO DI AZOTO (NO)
CELLULA ENDOTELIALEVASCOLARE
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VASODILATATORI ATTIVI PER VIA PARENTERALE
(nelle emergenze ipertensive e nei casi di scompenso cardiaco grave)
NITROPRUSSIATO DI SODIOE’ un vasodilatatore arterioso e venoso
L’effetto terapeutico è dovuto all’azione di NO
aumento di cGMP
attivazione di una kinasi cGMP-dipendente
chiusura di canali al Ca++
rilassamento della muscolatura liscia
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Usi terapeutici
Emergenze ipertensiveDissezione aortica (per riduzione PA)Insufficienza cardiaca congestizia (per aumento gittata)Infarto miocardio (per riduzione richiesta O2)Anestesia
ADR
Nausea, vomito, cefaleaAcidosi metabolica
Tiosolfato Na
Cianuro tiocianatirodanasi
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Effetti collaterali
dovuti all’accumulo di cianuro, che viene liberato dal metabolismo del nitroprussiato:
acidosi metabolica,
aritmie,
ipotensione eccessiva fino a morte.
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NO reacts with iron in the active site of the enzyme guanylyl cyclase (GC), stimulating it to produce the intracellular mediator cyclic GMP (cGMP).
NO may also be involved in the regulation of protein activity through S-nitrosylation. In the extracellular milieu, NO reacts with oxygen and water to form nitrates and nitrites. NO toxicity is linked to its ability to combine with superoxide anions (O2-) to form peroxynitrite (ONOO-), an oxidizing free radical that can cause DNA fragmentation and lipid oxidation.
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VSMCs
ECs
Monocyte
Adhesion Molecule
T cell
Matrix
Dendritic cell
Macrophage
Migration
Foam cell
Recruitment
Vessel Lumen
LDL
oxLDL
TNF, IL-1Tissue factor, ROS
MMPs
INFIL-10, IL-4
platelet
NO
NO
NO
AZIONI AZIONI NON-EMODINAMICHENON-EMODINAMICHE DI NO: DI NO: EFFETTI ANTI-INFIAMMATORI, ANTI-AGGREGANTI, EFFETTI ANTI-INFIAMMATORI, ANTI-AGGREGANTI,
IMMUNOMODULATORI e CONTROLLO DEL RIMODELLAMENTO IMMUNOMODULATORI e CONTROLLO DEL RIMODELLAMENTO VASCOLAREVASCOLARE
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NITRODERIVATI: effetti emodinamici e cellulari
RILASCIAMENTOVENOSO
NO
DIMINUZIONE PRE-CARICO
RILASCIAMENTOARTERIOLE
LAVORO MIOCARDICOLAVORO MIOCARDICORICHIESTA OSSIGENORICHIESTA OSSIGENO
inibizione dellaproliferazione delle
cellule muscolari liscedella parete vascolare
NOinibizione
dell’aggregazionepiastrinica
RESISTENZEPERIFERICHE
inibizione dellasintesi di molecole di adesione
e citochine infiammatorie
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L’angina Pectoris è una malattia delle arterie coronariche caratterizzata da dolore intenso ed improvviso (non sempre nell’angina atipica) espressione di un insufficiente apporto di O2 in alcune regioni cardiache
CUORE ISCHEMICO
L’arteria coronarica risulta meno efficiente nel rifornire il cuore di
sangue ed ossigeno
ANGINA PECTORISANGINA PECTORIS
VARIANTE
Spasmo improvviso dell’arteria coronarica
TIPICA (Stabile-Instabile)
Risultato di uno stato avanzato di aterosclerosi
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I PRNCIPALI NITRODERIVATI UTILIZZATI IN TERAPIA
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NITRATI ORGANICI: NITRATI ORGANICI: tropismo per i diversi tipi di letti vascolaritropismo per i diversi tipi di letti vascolari
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NITRODERIVATI
RILASCIAMENTOVENE
DIMINUZIONE PRE-CARICO
CADUTA PRESSORIA
RESISTENZEPERIFERICHE
RILASCIAMENTOARTERIOLE
RITORNOVENOSO
RILASCIAMENTO ARTERIE CONDUZIONE
CORONARIEEPICARDICHE
SPASMO
DIMINUZIONE LAVORO MIOCARDICODIMINUZIONE CONSUMO O2
AUMENTO PERFUSIONE
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MECCANISMO D’AZIONE DEI NITRODERIVATI- 1
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MECCANISMO D’AZIONE DEI NITRODERIVATI- 2
miglioramento della perfusione degli strati subendocardici
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Effetto di nitrati organici sulla circolazione coronarica: A) situazione di ischemia non trattata.
B) i nitrati dilatano i vasi collaterali, permettendo un maggior flusso ematico nelle aree sottoperfuse.
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PRINCIPALI MECCANISMI ANTI-ISCHEMICI DEI NITRODERIVATI
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EFFETTI BENEFICI E DANNOSI DEI NITRATI NEL EFFETTI BENEFICI E DANNOSI DEI NITRATI NEL TRATTAMENTO DELL’ANGINATRATTAMENTO DELL’ANGINA
EFFETTI BENEFICI E DANNOSI DEI NITRATI NEL EFFETTI BENEFICI E DANNOSI DEI NITRATI NEL TRATTAMENTO DELL’ANGINATRATTAMENTO DELL’ANGINA
EFFETTI BENEFICIEFFETTI BENEFICI RISULTATORISULTATO
Ritorno venoso Richiesta ossigeno
Vasodilatazione coronarie epicardiche
Riduzione spasmo arterioso coronarico
flusso collaterale Migliorata perfusione del miocardio ischemico
EFFETTI DANNOSI
Tachicardia riflessa
Contrattilità riflessa
RISULTATO
Richiesta ossigeno
Tempo di perfusione diastolica indotto dalla
tachicardia
Perfusione miocardica
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PRINCIPALI PUNTI DI ATTACCO DEI FARMACI ANTI-ANGINOSI
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INDICAZIONI DEI NITRODERIVATI
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Angina da sforzo richiesta miocardica di O2
Angina variante rilasciamento arterie coronariche epicardiche
Angina instabile richiesta miocardica di O2 rilasciamento arterie coronariche epicardiche azione anti-aggregante
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ASSOCIAZIONE CON NITRATIASSOCIAZIONE CON NITRATIASSOCIAZIONE CON NITRATIASSOCIAZIONE CON NITRATI
NITRODERIVNITRODERIV
++
-BLOCCANTI-BLOCCANTI
ANGINAANGINA
TachicardiaTachicardia
Indotta da nitro-Indotta da nitro-derivatiderivati
NITRODERIVNITRODERIV
++
Ca-ANTAGONISTICa-ANTAGONISTI
ANGINAANGINA Eccessiva Eccessiva ipotesioneipotesione
con diidropiridinecon diidropiridine
NITRODERIVNITRODERIV
++
TROMBOLITICITROMBOLITICI
INFARTOINFARTO
Migliore recuperoMigliore recupero
Miocardio ische-Miocardio ische-micomico
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NITRATI NELL’ INFARTO MIOCARDICO ACUTONITRATI NELL’ INFARTO MIOCARDICO ACUTONITRATI NELL’ INFARTO MIOCARDICO ACUTONITRATI NELL’ INFARTO MIOCARDICO ACUTO
Nitroglicerina e.v.
5 g/ml fino a 200 g/min
piccole dosi nelle prime 48h: zona infartuata morbilita’
non ipotensione scarso sviluppo di tolleranza
NITRODERIVATI.+ ACE-I
GISSI-3ISIS-4
EFFETTI EMODINAMICI FAVOREVOLI
+RIDUZIONE DEL RIMODELLAMENTO
CARDIACO
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Sodio nitroprussiato(SNP )
MECCANISMO DI AZIONE DEI NITRODERIVATI: GENERATORI O LIBERATORI DI MONOSSIDO DI AZOTO (NO)
MECCANISMO DI AZIONE DEI NITRODERIVATI: GENERATORI O LIBERATORI DI MONOSSIDO DI AZOTO (NO)
DENITRIFICAZIONE IN CELLULE VASCOLARI (tranne che per SNP)
R-O-NO2 R-O-NO2
NO
GuanilatoCiclasi solubile
NaNP
R-SH
R-SSR
RSNORSNO
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Sono somministrati per INALAZIONE, VIA SUB-LINGUALE, CEROTTI TRANSDERMICI O COMPRESSE ALENTO RILASCIO.
La durata d’azione è influenzata dalla velocità di metabolismo
NITRODERIVATI: NITRODERIVATI: FARMACOCINETICAFARMACOCINETICA
AZIONE BREVE:AZIONE BREVE:nitroglicerina(os, s.l., e.v.)
AZIONE PROTRATTA:AZIONE PROTRATTA:ISDN, IS-5-MN (os)
Tetranitrato-pentaeritrolo
VASO-RILASCIAMENTORAPIDO, INTENSO, BREVE (E1/2 10 min)
VASO-RILASCIAMENTO PROLUNGATO (E1/2 1-5h)
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LA BIOTRASFORMAZIONE DELL’ISOSORBIDE DINITRATO (cerchi) PORTA ALLA FORMAZIONE DEI METABOLITI:
5-ISOSORBIDE MONONITRATO ATTIVO (stelle) e 2-ISOSORBIDE MONONITRATO INATTIVO (triangoli)
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NITRODERIVATI: FARMACOCINETICANITRODERIVATI: FARMACOCINETICA
ISOSORBIDE DINITRATO: 20-50% DELLA DOSE
SOMMINISTRATA BIOLOGICAMENTE DISPONIBILE
ISOSORBIDE-5-MONONITRATO: OTTIMA
BIODISPONIBILITA’ E METABOLISMO PIU’ LENTO
SODIO NITROPRUSSIATO: RAPIDAMENTE METABOLIZZATO
IN CIANURO E NO. TOSSICITA’ DA CIANURO RARA PER
RAPIDO METABOLISMO EPATICO IN TIOCIANATO.
EFFETTO RAPIDO (IN TERAPIA INTENSIVA)
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• ipotensione• cefalea, confusione mentale
• nausea• irrequietezza
•metaemoglobinemia
NITRODERIVATI: ADRNITRODERIVATI: ADRNITRODERIVATI: ADRNITRODERIVATI: ADR
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TOLLERANZA
il fenomeno della TOLLERANZA ai nitrati è di origine multi-fattoriale (deplezione di gruppi –SH, ormonale, desensibilizzazione della sGC, ..)
si verifica con tutti i nitroderivati ed è dose-dipendente; regredisce dopo sospensione del trattamento per almeno 24h.
si può ridurre significativamente adottando un schema schema
terapeutico intermittente e usando i dosaggiterapeutico intermittente e usando i dosaggi minimi efficaci.
“malattia del lunedì”
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TRIMETAZIDINE
Decrease Fatty acid oxidation-
Increase glucose utilizationIncrease glycolysis
Increase pyruvate oxidation
Redirect fatty acids towardMembrane phospholipids
ATP production with less O2consumtion
Decrease lactateDecrease H+accumulation
Decrease acidosisDecrease calcium over load
Decrease free radicalinduced injury
Increase cardiac efficiency Decrease angina
Cell survival
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TRIMETAZIDINE
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Le principali famiglie di isoenzimi delle fosfodiesterasi
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rilasciamento(risposta erettile)
GTPGMPc
NO
PDE5
prodottiinattivi
MECCANISMO D’AZIONE DEL SILDENAFIL
GC
inibitorifosfodiesterasi
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Alprostadil
Apomorfina