Effetti neurologici di esposizioni ambientali

Lucia MiglioreLucia MiglioreDipartimento di Scienze dellDipartimento di Scienze dell’’ Uomo Uomo

e delle dell’’ AmbienteAmbienteFacoltFacoltàà di Medicina e Chirurgiadi Medicina e Chirurgia

UniversitUniversitàà di Pisadi Pisal.l.migliore@geogmigliore@geog..unipiunipi ..itit

Ve GIORNATE ITALIANE MEDICHE DELL’AMBIENTEArezzo, 17-19 Settembre 2010

EpigeneticaEpigeneticaLL’’anello mancante tra anello mancante tra

la genetica e lla genetica e l’’ambienteambiente

Un poUn po’’ di di cronologia

� A metà degli anni ’80, si notò che nei topi l’eredit à di materiale genetico sia materno sia paterno era indispensabile per uno sviluppo normale. Gli esperimenti hanno anche rivelato che le anomalie risultanti differivano a seconda che il materiale genetico fosse tutto di origine paterna o materna.

� Negli stessi anni si osservò che l’effetto di alcun i transgeni nel topo differiva se la trasmissione era da parte del maschio o della femmina. Il primo esempio di gene imprinted scoperto fu il gene IGF-2, nel topo, nel 1991, ed a tutt’oggi circa una cinquantina di g eni imprinted sono stati identificati nel topo e nell’uomo.

Imprinting: perchImprinting: perchéé abbiamo abbiamo bisogno di un padre e di una madrebisogno di un padre e di una madre

Hartwell et al., GENETICA, Ed. McGraw Hill, 2004

L’imprinting è un fenomeno epigenetico e REVERSIBILE

Sindrome di Angelman

15q11-q13delCromosoma materno

Bassa staturaRitardo mentale graveSpasticitàFacies tipica

Sindrome di Prader-Willy15q11-q13Cromosoma paterno

ObesitàMani e piedi piccoliBassa staturaIpogonadismoRitardo mentale

Geni nella regione della sindrome di Geni nella regione della sindrome di PraderPrader WilliWilli//AngelmanAngelman

(15q11.2(15q11.2--q13)q13)

Read & Donnai, Genetica Clinica, Ed. Zanichelli, 2007

Sindrome di Sindrome di AngelmanAngelman (AS). (AS).

�� Circa il 70% dei casi Circa il 70% dei casi èè il risultato di il risultato di delezionidelezioni materne de materne de novo (15q11.2novo (15q11.2--q13)q13)

�� Circa il 2% Circa il 2% èè il risultato di il risultato di disomiadisomia uniparentaleuniparentale paterna paterna (15q11.2(15q11.2--q13)q13)

�� Dal 2 al 3% sono il risultato di difetti dellDal 2 al 3% sono il risultato di difetti dell’’imprinting. imprinting.

�� Il rimanente 5Il rimanente 5--7% 7% èè causato da mutazioni nel gene che causato da mutazioni nel gene che codifica per lcodifica per l’’ ubiquitinaubiquitina--proteinaproteina ligasiligasi E3A (UBE3A)E3A (UBE3A)

�� Cause sconosciute (test diagnostici negativi: FISH, Cause sconosciute (test diagnostici negativi: FISH, metilazione, analisi mutazionale UBE3A)metilazione, analisi mutazionale UBE3A)

Sindrome di Sindrome di PraderPrader WilliWilli (PW). (PW).

�� Circa il 70% dei casi Circa il 70% dei casi èè il risultato di il risultato di delezionidelezionipaterne de novo (15q11.2paterne de novo (15q11.2--q13)q13)

�� Circa il 20Circa il 20--25% 25% èè il risultato di il risultato di disomiadisomiauniparentaleuniparentale materna (15q11.2materna (15q11.2--q13)q13)

�� Dal 3 al 5% sono il risultato di difetti Dal 3 al 5% sono il risultato di difetti delldell’’imprinting. imprinting.

�� Altre anomalie cromosomiche (Altre anomalie cromosomiche (traslocazionitraslocazioni o o altri altri riarrangiamentiriarrangiamenti del 15): 2%del 15): 2%

Sindrome di Silver-Russell

Ritardo di crescita pre e post-nataleViso piccolo, triangolareAsimmetrie scheletricheMacchie cutaneeAnomalie genitaliSindattilia e/o brachidattiliaRitardo psicomotorio

Sindrome di Silver-Russell

7p11-p137q31-qter11p15….Eterogeneità genica

Sindrome di Sindrome di BeckwithBeckwith--WiedemannWiedemann

�� Sporadica Sporadica

�� Rari casi familiari Rari casi familiari

�� Eccesso di crescita prenatale Eccesso di crescita prenatale

�� Macroglossia, onfalocele, Macroglossia, onfalocele, visceromegaliavisceromegalia, , angiomi multipli, angiomi multipli, emipertrofiaemipertrofia, ,

�� Ipoglicemia neonataleIpoglicemia neonatale

�� Aumentata incidenza di tumori infantili (Aumentata incidenza di tumori infantili (t.Wilmst.Wilms) )

�� Imprinting alterato per geni regolatori della Imprinting alterato per geni regolatori della crescita (regione 11p15 incluso IGFcrescita (regione 11p15 incluso IGF--2) 2)

BeckwithBeckwith--WiedemannWiedemann SyndromeSyndrome

Il geneIl gene Igf2Igf2 codifica per un ormone che stimola la crescita codifica per un ormone che stimola la crescita durante lo sviluppo embrionale e fetale.durante lo sviluppo embrionale e fetale.

Normalmente la copia materna del gene Normalmente la copia materna del gene èè metilatametilata, , ma mutazioni od ma mutazioni od epimutazioniepimutazioni (mancanza di metilazione)(mancanza di metilazione)possono riattivarla, con il risultato di due copie attive del possono riattivarla, con il risultato di due copie attive del gene. gene.

LL’’attivazione dellattivazione dell’’allele materno di IgF2allele materno di IgF2 durante la durante la formazione dellformazione dell’’uovo o durante le fasi precoci dello uovo o durante le fasi precoci dello sviluppo sviluppo causa BWScausa BWS. .

Un aspetto comune a tutti i bambini con BWS Un aspetto comune a tutti i bambini con BWS èè il pesoil pesoalla nascita aumentato (>95% della media).alla nascita aumentato (>95% della media).

11p15

BWS: incidenza alla nascita: 1/15.000 BWS: incidenza alla nascita: 1/15.000 Tuttavia, in seguito a tecniche di Tuttavia, in seguito a tecniche di riproduzione assistita (ART), incremento riproduzione assistita (ART), incremento (1/4000).(1/4000).

GENOMIC IMPRINTING E FIV

Si ritiene che le ART possano aumentare Si ritiene che le ART possano aumentare la frequenza di errori di imprinting..la frequenza di errori di imprinting..

Sindrome ICF (Immunodeficienza, instabilitSindrome ICF (Immunodeficienza, instabilitààCentromericaCentromerica, anomalie Facciali) , anomalie Facciali)

�� Disordine Disordine immunologico immunologico raroraro

�� Causato da mutazioni nel geneCausato da mutazioni nel gene

della DNA citosinadella DNA citosina--55--metiltransferasi metiltransferasi

3 beta (DNMT 3B) (20q11.2)3 beta (DNMT 3B) (20q11.2)

�� La DNMT3B agisce La DNMT3B agisce metilando metilando de novo de novo il il DNA, DNA, piuttosto che nel mantenimento della piuttosto che nel mantenimento della metilazionemetilazione. La . La proteina proteina èè localizzata nel nucleolocalizzata nel nucleo, , la la sua espressione sua espressione èè regolata nel corso dello regolata nel corso dello svilupposviluppo..

DNA DNA metil transferasi metil transferasi ((DnmtDnmt))

�� Dnmt1 Dnmt1 mantenimentomantenimento metilazionemetilazione nellanellareplicazionereplicazione e e riparazioneriparazione ((preferenzapreferenza per per substratisubstrati emimetilatiemimetilati))

�� Dnmt2 DNADnmt2 DNA--RNA RNA metilasimetilasi (de novo (de novo metilmetiltransferasitransferasi?)?)

�� Dnmt3 de novo Dnmt3 de novo metiltransferasimetiltransferasi (Dnmt3a, (Dnmt3a, Dnmt3b, + Dnmt3b, + fattorefattore didi regolazioneregolazione Dnmt3Dnmt3--Like protein (Dnmt3L)Like protein (Dnmt3L)

..a proposito di..a proposito di

Dnmt3Dnmt3……

�Larve di api regine: le regine vengono fatte crescere in celle speciali, dette : celle della regina, riempite di “pappa reale”

�� A A BeBe

La pappa reale è una sostanza complessa, ricca di prote ine, secreta da ghiandole delle api operaie. Una larva des tinata a diventare regina è nutrita con elevate quantità di pappa reale, in una cella speciale, detta cella della regina.

Effetto della royal jelly

Le larve che si svilupperanno in operaie o regine sono geneticamente identiche . Ma come risultato della dieta a base di pappa reale , la reginasvilupperà ovari funzionali ed un addome più ampio per contenere le uova, mentre le api operaie rimangono sterili. L’ape regina svilupperàanche il comportamento tipico (uccisione delle regine rivali, suoni comunicativi quali il "piping," e partecipazione ai “voli nunziali”. La regina è nutrita esclusivamente con pappa reale per t utta la vita.

E’ stato dimostrato che la pappa reale silenzia Dnmt3, che codifica per un enzima coinvolto nel silenziamento generale di tutto il genoma. Quando Dnmt3 è attivo nella larva di ape, i geni che caratterizzano la regina sono epigeneticamente silenziati e la larva si svilupperà in ape operaia. Ma quando la pappa reale silenzia Dnmt3, alcuni geni si attivano per far diventare la larva regina.

Significato funzionale della Significato funzionale della metilazione metilazione del DNA del DNA

in disordini neurologici e psichiatrici:in disordini neurologici e psichiatrici:

ll’’alterato processo di alterato processo di metilazione metilazione del del DNA sembra DNA sembra

contribuire direttamente a specifiche contribuire direttamente a specifiche patologie:patologie:

Sindrome di Sindrome di RettRett, autismo, ADHD, AD, autismo, ADHD, AD……

La sindrome di La sindrome di Rett Rett èè stata descritta per stata descritta per la prima volta nel 1966 da la prima volta nel 1966 da Andreas RettAndreas Rett, , che aveva osservato un comportamento che aveva osservato un comportamento insolito, tragico e affascinante insieme, insolito, tragico e affascinante insieme,

in alcune bambine sedute nella sala in alcune bambine sedute nella sala d'aspetto del suo studio. La sindrome di d'aspetto del suo studio. La sindrome di

Rett Rett èè un raro ma grave e debilitante un raro ma grave e debilitante disordine progressivo dello sviluppo disordine progressivo dello sviluppo

neurologico, che si manifesta nella prima neurologico, che si manifesta nella prima infanzia e colpisce quasi esclusivamente infanzia e colpisce quasi esclusivamente

le bambine.le bambine.

EE’’ una malattia genetica una malattia genetica XX--linked linked dominante ed ha undominante ed ha un’’ incidenza media incidenza media stimata di 1:10.000 / 15.000 bambine stimata di 1:10.000 / 15.000 bambine

nate. Enate. E’’ la seconda causa, dopo la la seconda causa, dopo la sindrome di Down, di ritardo mentale sindrome di Down, di ritardo mentale femminile ed femminile ed èè spesso erroneamente spesso erroneamente diagnosticata come autismo o un non diagnosticata come autismo o un non

specificato ritardo dello sviluppo.specificato ritardo dello sviluppo.ÈÈ causata da una mutazione del gene causata da una mutazione del gene

della della metilmetil--CpG binding protein CpG binding protein 2 2 (MECP2 ) nella maggior parte dei casi. (MECP2 ) nella maggior parte dei casi.

Sintomi della sindrome di Sintomi della sindrome di Rett Rett classicaclassica

La sindrome di La sindrome di RettRett classica classica èè caratterizzata da uno caratterizzata da uno sviluppo psicomotorio sviluppo psicomotorio apparentemente normale apparentemente normale durante i primi durante i primi 6 6 -- 18 mesi di vita18 mesi di vita, seguito da un breve , seguito da un breve periodo di stasi dello sviluppo, quindi rapida periodo di stasi dello sviluppo, quindi rapida regressione nel linguaggio e nelle abilitregressione nel linguaggio e nelle abilitàà motoriemotorie, , seguiti da un lungo periodo di stabilitseguiti da un lungo periodo di stabilitàà clinica. Durante clinica. Durante la fase di rapida regressione, compaiono movimenti la fase di rapida regressione, compaiono movimenti ripetitivi e ripetitivi e stereotipati i delle manistereotipati i delle mani, che sostituiscono , che sostituiscono l'utilizzo finalizzato della mano. Altri sintomi possono l'utilizzo finalizzato della mano. Altri sintomi possono comprendere attacchi di urla e pianto inconsolabile, comprendere attacchi di urla e pianto inconsolabile, tratti autisticitratti autistici, , bruxismobruxismo, apnea episodica e / o , apnea episodica e / o iperpnea, deambulazione atassica e aprassia, tremori, iperpnea, deambulazione atassica e aprassia, tremori, convulsioniconvulsioni e e microcefalia acquisitamicrocefalia acquisita. .

MECP2MECP2

Il gene MECP2 si trova su Xq28 è costituito da 4 esoni e codifica per una proteina nota come MECP2 o “metil-CpG binding protein 2”.

La proteina MECP2 è un repressore trascrizionale, ovvero una proteina che impedisce ad alcuni geni specifici di essere espressi. Come tutti i repressori trascrizionali, anche MECP2 possiede un dominio capace di legare il DNA ed un altro capace di spegnere l’attività dei geni bersaglio.

Il ruolo di MECP2 nello sviluppo dei neuroniIl ruolo di MECP2 nello sviluppo dei neuroni�� Il classico decorso della malattia, con Il classico decorso della malattia, con esordio esordio

dei sintomi dopo il 6dei sintomi dopo il 6°° mesemese, fanno ipotizzare che , fanno ipotizzare che la proteina MECP2 intervenga in fasi pila proteina MECP2 intervenga in fasi piùù avanzate avanzate della maturazione del sistema nervoso.della maturazione del sistema nervoso.

�� I livelli di MECP2 sono normalmente molto bassi I livelli di MECP2 sono normalmente molto bassi nei giovani neuroni mentre nei giovani neuroni mentre aumentano aumentano drammaticamente via via che i neuroni maturanodrammaticamente via via che i neuroni maturanoper mantenersi alti per tutta la vita dellper mantenersi alti per tutta la vita dell’’individuo individuo adulto. adulto.

�� MECP2 MECP2 èè fondamentale per lo fondamentale per lo sviluppo sviluppo postnatale postnatale nei neuroni delle nei neuroni delle arborizzazioni arborizzazioni e delle spine e delle spine dendritichedendritiche,, per instaurare la fitta rete per instaurare la fitta rete sinaptica sinaptica neuronaleneuronale. .

�� LL’’analisi condotta su tessuti cerebrali di bambine analisi condotta su tessuti cerebrali di bambine Rett Rett dimostra come le loro dimostra come le loro cellule corticali, cellule corticali, soprattutto della corteccia motoria e soprattutto della corteccia motoria e prefrontaleprefrontale, , siano pisiano piùù piccole, compatte e meno piccole, compatte e meno arborizzatearborizzate di di quelle riscontrate in individui di controllo. quelle riscontrate in individui di controllo.

�� Nel loro insieme questi studi suggeriscono come Nel loro insieme questi studi suggeriscono come MECP2 sia cruciale per la capacitMECP2 sia cruciale per la capacitàà dei neuroni di dei neuroni di rispondere agli stimoli e come un suo rispondere agli stimoli e come un suo malfunzionamento porti a malfunzionamento porti a difetti nella difetti nella maturazione maturazione neuronale neuronale e nella e nella sinaptogenesisinaptogenesi, con , con una distribuzione temporale e una distribuzione temporale e tissutale tissutale specifica.specifica.

MECP2 come regolatore dellMECP2 come regolatore dell’’espressione genicaespressione genica

Si sta cercando di identificare quali e quanti geni siano i Si sta cercando di identificare quali e quanti geni siano i target delltarget dell’’attivitattivitàà di MECP2 e siano quindi di MECP2 e siano quindi disregolati disregolati nella sindrome, ed i meccanismi molecolari usati da nella sindrome, ed i meccanismi molecolari usati da MECP2 per spegnerli.MECP2 per spegnerli.

……uno dei geni uno dei geni finora identificati finora identificati èè il il BDNF.BDNF.

MECP2 è stata originariamente scoperta in quanto capace di spegnere l’espressione di geni metilati.

Se MECP2 è mutata e non sa più legarsi al DNA, il gene non sarà più spento.

Il BDNF (Il BDNF (Brain Derived Brain Derived Neurotrophic Neurotrophic FactorFactor):):

BDNF codifica per una BDNF codifica per una neurotrofinaneurotrofina importante per importante per la sopravvivenza e per lo sviluppo neuronale durante la sopravvivenza e per lo sviluppo neuronale durante la crescita, per la modulazione delle la crescita, per la modulazione delle connessioni connessioni sinaptichesinaptiche, della comunicazione cellulare e per la , della comunicazione cellulare e per la plasticitplasticitàà neuronaleneuronale..

Normalmente, in un neurone non stimolato, MECP2 è legato al DNA promotore di BDNF e ne blocca l’espressione.

Non appena il neurone viene eccitato, in seguito a depolarizzazione di membrana, MECP2 viene fosforilato, si stacca dal gene BDNF che quindi può essere trascritto.

�� MeCP2, MeCP2, implicata nella sindrome di Rettimplicata nella sindrome di Rett, , regolerebbe epigeneticamente anche regolerebbe epigeneticamente anche la la risposta risposta a a psicostimolanti psicostimolanti ((studi su studi su roditoriroditori))Feng Feng & & Nestler Nestler Nature Nature NeuroscienceNeuroscience 13, 1039 13, 1039 -- 1041 (2010) 1041 (2010)

ADHD ADHD �� Studi su animali dimostrano chiaramente Studi su animali dimostrano chiaramente

unun’’associazione tra esposizione a tossine, stress associazione tra esposizione a tossine, stress materno e malnutrizione in gravidanza ed una materno e malnutrizione in gravidanza ed una serie di modificazioni serie di modificazioni neurochimiche neurochimiche e e comportamentali confrontabili con lcomportamentali confrontabili con l’’ADHDADHDnellnell’’uomouomo

�� Esempi di fattori specifici associati con deficit tipo ADHD sono l’esposizione prenatale a nicotina, alcohol e droghe ed esposizione neonatale a tossine quali PCB, organofosfatiesaclorobenzene, glucocorticoidi, ed anche stress e dieta carente in gravidanza.

Mill and Petronis, J of Child Psychology and Psychiatry 49:10 (2008), pp 1020–1030; Nigg et al.,Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry 49, 9, September 2010, Pages 863-873

Esposizioni ambientali in certi periodi dello sviluppo potrebbero avere importanti effetti patogenetici a lungo termine, mediati da processi epigenetici come la metilazione del DNA.

InfluenzeInfluenze qualiquali la la disponibilitdisponibilitàà didi donatoridonatori didi gruppigruppi metilicimetilicinellanella dieta sarebberosarebbero molto molto importantiimportanti durantedurante ll’’embriogenesiembriogenesie e nellnell’’immediatoimmediato periodoperiodo postpost--natalenatale, , quandoquando ilil tassotasso didi sintesisintesidel DNA del DNA èè alto eded i i marcatorimarcatori epigeneticiepigenetici necessarinecessari per per ilil normalenormalesvilupposviluppo deidei tessutitessuti sonosono statistati gigiàà stabilitistabiliti. .

In queste fasi i cambiamenti epigenetici indotti dall’ambiente sonoverosimilmente propagati con la mitosi portando a cambiamentia lungo termine dell’espressione genica e del fenotipo e potenzialmente aumentando la suscettibilità a disordini come l’ADHD dopo la nascita.

Con il tempo, quando i pattern epigenetici sono già stati stabiliti, ed il tasso di sintesi del DNA è molto più basso, i fattori ambientaliavrebbero molto meno peso sulle modificazioni epigenetiche.

Mill and Mill and PetronisPetronis, 2008, 2008

AUTISMO (ADS: AUTISMO (ADS: autism spectrum autism spectrum disordersdisorders))

�� Molte sindromi genetiche presentano Molte sindromi genetiche presentano comorbiditcomorbiditàà con con ll’’autismo (autismo (RettRett, X Fragile, , X Fragile, PraderPrader--WilliWilli, , AngelmanAngelman..), . ..), . Tutte dimostrano Tutte dimostrano deregolazionederegolazione del pattern epigenetico del pattern epigenetico di specifici geni o meccanismi epigenetici.di specifici geni o meccanismi epigenetici.

�� Sono state riportati anche geni o regioni cromosomiche Sono state riportati anche geni o regioni cromosomiche con regolazione epigenetica anomala in associazione con con regolazione epigenetica anomala in associazione con forme forme sindromichesindromiche ((dupdup materna 15q11materna 15q11--13) o anche non 13) o anche non sindromichesindromiche..

�� Esposizioni a rischio identificate: Esposizioni a rischio identificate: ac.valproicoac.valproico, ART, ART..

GrafodatskayaGrafodatskaya etet al., Am al., Am AcadAcad ChildChild AdolescAdolesc PsychiatryPsychiatry. 2010 . 2010 AugAug;49(8):794;49(8):794--809.809.

Epigenetica ed effetti transgenerazionali

LL’’esposizione ad agenti ambientali nel corso dello esposizione ad agenti ambientali nel corso dello

sviluppo embrionale sviluppo embrionale influenza la suscettibilitinfluenza la suscettibilitàà alle alle

malattiemalattie nella generazione successivanella generazione successiva

-- metalli pesanti (metalli pesanti (cancro)cancro)

-- alterazioni della dieta (alterazioni della dieta (diabete & difetti utero)diabete & difetti utero)

-- esposizione chimica B(a)P (esposizione chimica B(a)P (difetti neurologici ed difetti neurologici ed

endocrini)endocrini)

-- esposizione a endocrine esposizione a endocrine disruptors disruptors ((difetti riproduttivi ed difetti riproduttivi ed

endocrini)endocrini)

Jirtle Jirtle & & Skinner NatRevGeneticsSkinner NatRevGenetics, 2007, 2007

La somministrazione in gravidanza di donatori di gruppi

metilici interferisce con il fenotipo della progenie

metilando l’epigenoma

Waterland, R. A. & Jirtle, R. L. Transposable elements: targets for early nutritional effects on epigenetic

generegulation. Mol. Cell. Biol. 23, 5293–5300 (2003).

Three generations at once are exposed to the same environmental conditions (diet, toxins, hormones, etc.)

Dining for your descendants Dining for your descendants Your grandchildren Your grandchildren are are what you what you

eat eat

Importanza della dieta prenataleImportanza della dieta prenatale……

Una dieta povera di folati e vitamina B12 è stata correlata ad alterazioni dello sviluppo del SNC e a diverse patologie psichiatriche, inclusi disturbi comportamentali nell’infanzia

(Reynolds, 2006).

Migliore & Coppedè : “The Impact of Genetic and Environmental Factors in Neurodegeneration: Emerging Role of Epigenetics” In Epigenetics and Human Health. Ed. by Alexander Haslberger Copyright © 2010 WILEY-VCH

Cambiamenti epigenetici indotti dall’ambiente e variabilità fenotipica interindividuale

per il comportamento e la suscettibilità alle malattie. Szif Toxicol Sci. 2007 Nov;100(1):7-23

Epigenetic effects Epigenetic effects of of maternal maternal carecare

Maternal licking/grooming

Lowmaternal care

“Off”

High ERamethylation

Low oestrogensensitivity

Highmaternal care

“On”

Low ERamethylation

“Primed”maternal brain

Studies of maternal behaviour in the rat suggest that mothering is transmitted ‘epigenetically’ from mother todaughter through levels of methylation of the Era (Estrogen Receptor alfa) gene promotor. Champagne FA.Neuroendocrinol. 2009 Oct;21(10):867-8. Epub 2009 Jul 21.Nurturing nature: social experiences and the brain.

Epigenetic consequences of social Experiences across the lifespan. Emerging evidence suggests that prenatalenvironmental exposures,postnatal mother–infant interactions,juvenile social rearing, and adult social stress can alterepigenetic processes such as DNAmethylation(red circles) and histone acetylation (green circles)/methylation with long term consequences for gene expression, physiology, and behavior.

Champagne FA Dev Psychobiol 52: 299–311, 2010.

88th Annual Conference of the Association for Nervous and 88th Annual Conference of the Association for Nervous and Mental Diseases (December 5, 2008, New York Academy Mental Diseases (December 5, 2008, New York Academy of Medicine)of Medicine)

““epigenetics epigenetics and and epigenomic epigenomic medicine as a medicine as a ““new sciencenew science”” of of brain and behavior relationships brain and behavior relationships

This new discipline This new discipline has begun to revolutionize our has begun to revolutionize our understanding of nervous system developmentunderstanding of nervous system development in many in many specific areas, including neural stem cell biology, fate specific areas, including neural stem cell biology, fate decisions, and cell diversity and connectivity; decisions, and cell diversity and connectivity; learning andlearning andmemorymemory; neuronal and neural network homeostasis; ; neuronal and neural network homeostasis; plasticity and stress responses; plasticity and stress responses; the pathogenesis of the pathogenesis of neuropsychiatric diseases and novel therapeutic neuropsychiatric diseases and novel therapeutic interventions involving dynamic cellular reprogramminginterventions involving dynamic cellular reprogramming; ; reorganization of synaptic and neural network reorganization of synaptic and neural network connections; and remodeling of the brain parenchyma and connections; and remodeling of the brain parenchyma and its systemic connections to promote restoration of higherits systemic connections to promote restoration of higher--order cognitive, behavioral, and order cognitive, behavioral, and sensorimotor sensorimotor functions.functions.

Alterazioni dello sviluppo neuro-psichico e patologieneurodegenerative

� Fattori genetici, ambientali ed epigenetici nella malattia di Alzheimer - Fabio Coppedè(Università di Pisa)

� La pandemia silenziosa: metalli pesanti, solventi, PCB e danni neurologici - Antonella Litta (ISDE Italia)

� Genetica ed Epigenetica delle Epilessie - Amedeo Bianchi (U.O. Neurologia ASL 8 di Arezzo)

� Discussione