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Vías de señalización del IL-6R
El papel del IL-6R en la activación de señales en la artritis reumatoidea
Contenidos
La artritis reumatoidea (AR) es una enfermedad tanto sistémica como poliarticular
La cascada de señales activadas por el receptor de IL-6 (IL-6R) es importante en muchas etapas del proceso de la AR
Efecto de la inhibición de las señales del IL-6R
Inhibición de las señales del IL-6R: datos de ensayos clínicos con tocilizumab en estudios de AR
La AR es una enfermedad sistémica y poliarticular
Artritis reumatoidea
Una enfermedad autoinmune con efectos poliarticulares y sistémicos1
Representa una carga económica importante, tanto para los individuos como para la sociedad2
Es la artritis inflamatoria más frecuente3
Afecta al 0,3–1% de la población adulta mundial4
1 Turesson C and Matteson EL. Curr Opin Rheum 2004;16:206–211;2 Burton et al. Occup Med (Lond) 2006;56:18–27;3 Firestein GS. Nature 2003;423:356–361; 4 Alamanos Y et al. Semin Arthritis Rheum 2006;36:182–188
Efectos sistémicos de la AR Anemia1 Osteoporosis2
Dolor3
Fatiga4
Enfermedad pulmonar intersticial5
Pleuritis5
Vasculitis5
Caquexia6
Producción de autoanticuerpos7
Diferenciación de linfocitos y homeostasis periférica anormales7
Fiebre7 Hipergamaglobulinemia7
Trombocitosis8
Mayor riesgo de enfermedad cardiovascular9,10
1 Fitzsimons E et al. Lancet 2002;360:1713–1714; 2 Solomon DH et al. Arthritis Rheum 2006;55:873–877;3 McCabe CS. Musculoskeletal Care 2004;2:75–89; 4 Olsen N et al. N Engl J Med 2004;350:2167–79;5 Turesson C and Matteson EL. Curr Opin Rheum 2004;16:206–211;6 Walsmith JM and Roubenoff R. Int J Cardiol 2002;85:89–99;7 Yoshizaki K et al. Springer Semin Immunopathol 1998;20:247–259;8 Kacena MA and Horowitz MC. Curr Opin Rheum 2006;18:405–410;9 del Rincon ID et al. Arthritis Rheum 2001;44:2737–2745;10 Snow MH and Mikuls TR. Curr Opin Rheum 2005;17:234–241
Efectos poliarticulares de la AR
Afecta pequeñas articulaciones de las manos y de los pies, así como también a las grandes articulaciones
Inflamación/proliferación de la sinovial con formación de pannus
Erosiones óseas subcondriales y degradación del cartílago que genera daño articular estructural
Destrucción de las estructuras de soporte articular
Importante causa de discapacidad
Firestein GS. Nature 2003;423:356–361
Discapacidad a largo plazo
Destrucción articular debido a pérdida de hueso y de cartílago en la AR
Cambios celulares en la articulación
Formación de pannus – Acumulación de infiltrado sinovial
– (incluyendo células T CD4+, macrofágos y células B)
– Capa íntima hiperplásica
Efectos poliarticulares crónicos– Destrucción de cartílago
– Aumento en la resorción ósea por los osteoclastos que genera pérdida masa ósea
Firestein GS. Nature 2003;423:356–361
La familia de las citoquinas y la AR
Muchos de los efectos de la AR están mediados por pequeñas moléculas de señalización (por ej. citoquinas)1
– Pro-inflamatorias y antiinflamatorias1
– Rápidamente sintetizadas y secretadas después de la estimulación2
Lo blancos de las citoquinas a menudo están próximos al sitio de secreción2
Las citoquinas modulan la comunicación paracrina2
1 Firestein GS. Nature 2003;423:356–361; 2 Heinrich PC et al. Biochem J 1998;334:297–314
Rol de las citoquinas en la AR
Niveles elevados y cambios en el patrón de expresión de múltiples citoquinas en la sinovia y el líquido sinovial
– Producido por células del sinovio reumatoideo y por las células inflamatorias invasoras
– Las citoquinas liberadas perpetúan la inflamación e inducen la destrucción articular
El perfil de citoquinas en la sinovia se corresponde con el rango de citoquinas producidas por macrófagos y fibroblastos
– Interleuquina (IL)-1– IL-6– IL-10– IL-17– IL-15– IL-18– Factor de necrosis tumoral (TNF)-– Factor estimulante de colonias de macrófagos/granulocitos (GM-CSF)
Firestein GS. Nature 2003;423:356–361
El logro de respuestas satisfactorias al tratamiento del paciente requiere de múltiples opciones de tratamiento
El tratamiento precoz e intensivo con AINEs y metotrexato, y/o drogas modificadoras de la artritis reumatoidea (DMARDs) tradicionales, con corticoides (corto plazo), ayuda a reducir el dolor y la inflamación1
Terapia anti-TNF-α2–5
– Respuesta clínica hasta en el 75% de los pacientes – Buena respuesta radiográfica– Sin embargo, >50% no alcanza mejorías del 50%
Terapia con células B6
– 27% logró mejorías del 50%
Modulación selectiva de la activación coestimuladora7
– 20% logró 50% de mejoría
Todavía se necesitan nuevas terapias
1 Smolen JS et al. Best Pract Res Clin Rheum 2005;19:163–177; 2 Maini RN et al. Arthritis Rheum 2004;50:1051–1065;3 Keystone E et al. Arthritis Rheum 2002;468:S205; 4 Klareskog L et al. Lancet 2004;363:675–681;5 Smolen JS and Maini RN. Arthritis Res Ther 2006;8(Suppl 2):S5;6 Cohen SB et al. Arthritis Rhem 2006;54:2793–2806; 7 Genovese MC et al. N Engl J Med 2005;353:1114–1123
La vía de señales del IL-6R son importantes en muchos aspectos del proceso patológico en la AR
IL-6 en AR
Los niveles elevados de IL-6 desempeñan un papel central en la AR1,2
– Inducción de proteínas de fase aguda
– Inducción de autoanticuerpos
– Maduración def megacariocitos - trombocitosis
– Activación de osteoclastos
– Modelos murinos sugieren:
• Activación de células Th17, estimuladoras de la autoinmunidad
• Supresión de células T regulatorias
Producidas por múltiples tipos celulares, incluyendo macrófagos, fibroblastos, células T y células B3–5
Expresión inducida por diversos factores inflamatorios, incluyendo TNF-α, IL-1β, e IL-175
1 Yoshizaki K et al. Springer Semin Immunopathol 1998;20:247–259;2 Smolen J. Arthritis Res Ther 2006;8(suppl 2):S2; 3 Kinne RW et al. Arthritis Research 2000;2:189–202;4 Firestein GS. Nature 2003;423:356–361;5 Ishihara K and Hirano T. Cytokine Growth Factor Reviews 2002;13:357–368
Propiedades de la IL-6
Polipéptido pequeño1
Estructura de 4 α-hélices2
Estabilización de la molécula por puentes disulfuro intramoleculares2
1 Heinrich PC et al. Biochem J 1998;334:297–314; 2 Somers W et al. EMBO J 1997;16:989–997
Brookhaven Databank accession number for IL-6 is 1IL6
El complejo del receptor de IL-6 (IL-6R) tiene múltiples subunidades
Receptor IL-6 anclado a membrana1
– o IL-6R soluble en casode trans-señalización
Subunidad de transducción de señales: glucoproteína (gp) 1301
Bajos niveles de expresión de compuestos de membrana que se unen a IL-6R en una restringida población de células en tejidos sanos2
1 Heinrich PC et al. Biochem J 2003;374:1–20; 2 Heinrich PC et al. Biochem J 1998;334:297–314
gp130
IL-6R
IL-6
Transducción de señales mediada por gp130
JAK1: tirosina quinasa intracelular
STAT3: factor de transcripción que contiene el dominio SH2
SHP2: tirosina fosfatasa recluta por gp 130 activada
SOCS3: sintetizada en respuesta a la activación del IL-6R; inhibe las señales del IL-6R
IL-6 IL-6R
JAK
JAK
P
P
P
P
Genes blanco
STAT3gp130
Y YP
P
JAK, quinasa Janus; MAPK, proteína quinasa activada por mitógenos; PIAS, inhibidor proteico de la STAT activada; PTP, protein tirosina fosfatasa; SH2, Homología 2 Src; SHP2, tirosina fosfatasa que contiene el dominio SH2; STAT, transductor de señales y activador de transcripción 1 Heinrich PC et al. Biochem J 2003;374:1–20; 2 Heinrich PC et al. Biochem J 1998;334:297–314
Núcleo
Citoplasma
SOCS3
SHP2
Activación de la cascada de señales del IL-6R
Las concentraciones aumentadas de IL-6 e IL-6R soluble (sIL-6R) en el líquido sinovial aumenta el riesgo de destrucción articular1
La IL-6 puede activar células que no expresan al receptor de IL-6 unido a membrana, por medio de la unión a su receptor soluble (sIL6R), y a la unidad de señalización gp130 que se encuentra ubícuamente expresada
1 Kotake S et al. J Bone Min Res 1996;11:98:88–952 Kallen KJ. Biochem Biophys Acta 2002;1592:323–343
La IL-6 activa los genes blanco en un amplio rango de situacionesAR Diferenciación de macrófagos y
células T1,2
Adhesión celular alterada en células endoteliales3
Producción de inmunoglobulinas por las células B4
Proliferación de fibroblastos5
Generación de osteoclastos6
Inducción de proteínas de fase aguda en los hepatocitos7
Maduración de megacariocitos8
Reclutamiento de neutrófilos9
Por otra parte Factor de sobrevida para
células cancerosas10
Diferenciación de células neurales10
Hematopoyesis10
Modulación de la diferenciación de queratinocitos11
1 Mitani H et al. Br J Haematol 2000;109:288–295; 2 Lotz M et al. J Exp Med 1988;167:1253–1258;3 Romano M et al. Immunity 1997;6:315–325; 4 Muraguchi A et al. J Exp Med 1988;167:332–344;5 Mihara M et al. Br J Rheumatol 1995; 34:321–325; 6 Tamura T et al. Proc Natl Acad Sci USA 1993;90:11924–11928;7 Gauldie J et al. Proc Natl Acad Sci USA 1987;84:7251–7255;8 Ishibashi T et al. Proc Natl Acad Sci USA 1989;86:5953–5957; 9 Lally F et al. Arthritis Rheum 2005;52:3460–3469;10 Kamimura D et al. Rev Physiol Biochem Pharmacol 2003;149:1–38;11 Sugawara T et al. Cytokine 2001;15:328–336
El papel de IL-6 en la cascada inflamatoria– aguda a crónica
En el sitio de la inflamación, se requiere de IL-6 para la transición a una respuesta inflamatoria crónica
La IL-6 actúa como señal para la apoptosis de neutrófilos (presencia reducida de neutrófilos en la inflamación crónica)
ICAM, molécula de adhesión intercelular; LTB4, leucotrieno B4; MCP, proteína quimiotáctica de monocitos;PAF, factor activador de plaquetas; VCAM, molécula de adhesión a la célula vascularKaplanski G et al. Trends Immunol 2003;24:25–29
C5aLTB4
IL-6R
IL-6ICAM-1
IL-8PAF
MCP-1 VCAM-1
sIL6-R
Activación endotelial
Células endoteliales gp130
Polimorfonucleares en inflamación
Mononucleares en inflamación
Monocito
Resorción ósea por osteoclastos, inducida por IL-6
Erosión ósea por la activación de osteoclastos mediada por IL-61–3
1 Nishimoto N et al. Nat Clin Pract Rheumatol 2006 2:619–626;2 Lipsky P. Arthritis Res Ther 2006; 8 (suppl 2):S4;3 Kotake S et al. J Bone Min Res 1996; 11:88–95
Erosión ósea
Osteoclastos
Mayor síntesis de proteínas de la fase aguda por parte de los hepatocitos2
– Anemia1 (producción aumentada de hepcidina – alteración del metabolismo del hierro por baja absorción e incapacidad de los macrófagos para liberarlo)
– Hipoalbuminemia2
– Hipergamaglobulinemia2
– SAA - Amiloidosis2
Activación de osteoclastos2
Trombocitosis inducida por maduración de megacariocitos2
1 Yoshizaki K et al. Springer Semin Immunopathol 1998;20:247–259;2 Lipsky PE. Arthritis Res Ther 2006;8(Suppl 2):S4
Consecuencias sistémicas de los niveles elevados de IL-6
Efecto de la inhibición de la cascada de señales del IL-6R
La inhibición de las señales activadas por IL-6R mediante la inhibición de este receptor es un blanco atractivo
IL-6 IL-6R
JAK
JAK
P
P
P
P
Inhibición por SOCSSOCS
STATgp130
YY
P
P
Bloqueo de la uniónPrevención de la señal de
transducción
SOCS, supresor de la señalización por citoquinaJones S et al. J Interferon Cytokine Res 2005;25:241–253
• Inhibición de la producción • Polipéptido secuestrador
Prevención de la artritis murina inducida por colágeno
Takagi N et al. Arthritis Rheum 1998;41:2117–2121;Yoshizaki K et al. Springer Semin Immunopathol 1998;20:247–259
En ratones con artritis inducida por colágeno (AIC), se observaron niveles séricos aumentados de IL-6 junto con el desarrollo de artritis
Los anticuerpos ant-IL-6R inhiben el desarrollo de artritis en forma proporcional a la dosis
Días después de la primera inmunización
0
5
10
15
10 20 30 40 50
Pu
nta
je d
e ar
trit
is
Control IgG 8 mgMR16-1 0,5 mgMR16-1 2 mgMR16-1 8 mg
0
500
1000
1500
ControlIgG
MR16-1
0,5 mg
2 mg
8 mg
An
ticu
erp
os
IgG
an
ti-c
olá
gen
o
(un
idad
es/m
l)
AIC en monos Cynomolgus tratados con anticuerpos anti-IL-6R
Cada símbolo indica datos individuales de los 5 monos (excepto para semanas 12 y 14 del grupo de vehículo, donde se usaron datos de 4 monos) Mihara M et al. Clinical Immunology 2001;98:319–326
Inflamación
RigidezVehículo
0
10
20
30
40
50
0 2 4 6 8 10 12 14
Semanas después de la inmunización con colágeno
Pu
nta
je
MRA 10 mg/kg
0
10
20
30
40
50
0 2 4 6 8 10 12 14 Semanas después de la inmunización con colágeno
Pu
nta
je
Vehículo
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
1.6
1.8
2.0
0 2 4 6 8 10 12 14Semanas después de la inmunización con colágeno
Ta
sa
MRA 10 mg/kg
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
1.6
1.8
2.0
0 2 4 6 8 10 12 14
Semanas después de la inmunizacióncon colágeno
Ra
te
La inhibición de las señales del IL-6R interrumpe el círculo de la inflamación en la AR
La administración del anticuerpo anti-IL-6R impide la aparición de AIC en ratones y monos cynomolgus
Los anticuerpos anti-IL-6R reduce el desarrollo de AIC por supresión de la transducción de señales de la IL-6
La IL-6 producida en ratones y monos con AIC parece tener un papel esencial en la patogénesis de la enfermedad
El bloqueo de la señalización del IL-6R es un abordaje útil en AR
Yoshizaki k et al. Springer Semin Immunopathol 1998;20:247–259
Anticuerpo anti-IL-6R humanizado
Anticuerpo monoclonal humanizado
Se liga a las formas solubles y unida a membrana del IL-6R
Bloquea la unión de IL-6 a su receptor
Bloquea la señalización del IL-6R y la activación de la expresión genética
Smolen JS and Maini RN. Arthritis Res Ther 2006;8(Suppl 2):S5
Tocilizumab (Actemra®)
Anticuerpo monoclonal humanizado
Se liga a las formas solubles y unida a membrana del IL-6R
Bloquea la unión de IL-6 a su receptor
Bloquea la señalización del IL-6R y la activación de la expresión genética
Smolen JS and Maini RN. Arthritis Res Ther 2006;8(Suppl 2):S5
Inhibición de la vía de señales del IL-6R :datos de estudios clínicos de tocilizumab
Datos de estudios japoneses Fase II
Objetivo
Evaluar la eficacia y seguridad del anticuerpo humanizado anti-receptor de IL-6, tocilizumab, en pacientes con AR
Nishimoto N et al. Arthritis Rheum 2004;50:1761–1769
Fase II japonés Tratamiento de la AR con anticuerpo anti-IL-6R humanizado
Fase II japonés Distribución de pacientes
164 pacientes aleatorizados
1 no tratado (inelegible)
1 excluído (violación del protocolo)
25 abandonos 12 por falta de eficacia, requerimiento de DMAR
3 por solicitud del paciente
6 por falta de eficacia y solicitud del paciente
4 por eventos adversos
2 abandonos1 por exacerbación de la
enfermedad1 por aparición de
anticuerpos anti- tocilizumab
4 abandonos2 por eventos adversos1 por aparición de
anticuerpos anti-tocilizumab
1 por falta de adhesión
51 (93%) completaron
52 (96%) completaron
28 (53%) completaron
54 asignados a tocilizumab 4 mg/kg
53 asignados a placebo
55 asignados a tocilizumab 8 mg/kg
Nishimoto N et al. Arthritis Rheum 2004;50:1761–1769
Fase II japonés Esquema de tratamiento con tocilizumab
Fase principal: a doble ciego, aleatorizada, controlada por placebo (tocilizumab 4 y 8 mg/kg)
Fase de extensión: abierta (tocilizumab 8 mg/kg en 3 infusiones, luego tocilizumab 2–8 mg/kg durante 2–4 semanas)
0 2 4 6 8 10 12 2 6 8 10 14 16 18 204 120 22
Extensión
Criterio de valoración
Principal
Nishimoto N et al. Arthritis Rheum 2004;50:1761–1769
Fase II japonésCriterios de valoración
El criterio de valoración principal fue la respuesta ACR20 a la semana 12
Los criterios de valoración secundarios incluyeron DAS28, ACR50 y ACR70, la presencia de mejoría global en los criterios ACR desde la semana 0 a la 12, y las diferentes variables dentro del grupo de las principales mediciones ACR
Nishimoto N et al. Arthritis Rheum 2004;50:1761–1769
Fase II japonés Características de los pacientes al inicio
Grupos de tratamiento Placebo 4 mg/kg 8 mg/kg
Nro. de pacientes 53 54 55
Edad (mediana en años) 53 54 56
Sexo (Fem, %) 74 74 84
Duración de AR (mediana en años) 8,4 7,3 8,3
DMARDs previos (mediana) 5 4 5
Conteo de articulaciones sensibles(TJC49, media) 18±8 19±9 18±10
Conteo de articulaciones inflamadas (SJC49, media) 14±6 16±9 14±7TES (media, mm/hr) 69±31 71±29 67±31
PCR (media, mg/dl) 5,5±4,2 4,7±2,9 4,5±3,3
TES, tasa de eritrosedimentaciónNishimoto N et al. Arthritis Rheum 2004;50:1761–1769
ACR, American College of Rheumatology*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 LOCF (última observación proyectada)
Fase II japonés Respuestas ACR – Semana 12
Nishimoto N et al. Arthritis Rheum 2004;50:1761–1769
***
*** *
***
*****
***
11,31,9 0
57,4
25,920,4
78,2
40
16,4
0
20
40
60
80
100
ACR20 ACR50 ACR70
Res
pu
esta
s A
CR
(%
)
Placebo (n=53)
Tocilizumab 4 mg/kg (n=54)
Tocilizumab 8 mg/kg (n=55)
Semana
*
** ***
***** ***
0 4 8 12
0
2
4
6
8
PC
R (
mg
/dl)
***** ***
******
0 4 8 12
0
20
40
60
80
100
***T
ES
(m
m/h
r)
Semana
Placebo
4 mg/kg
8 mg/kg
Fase II japonés Efectos de tocilizumab sobre PCR y TES
Nishimoto N et al. Arthritis Rheum 2004;50:1761–1769
vs placebo, *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001
Fase II japonés – extensión del estudio Eficacia de tocilizumab a largo plazo
Res
po
nd
edo
res
(%)
Nishimoto N et al. Arthritis Rheum 2003;48(9 Suppl):S216
0
20
40
60
80
100
3 (n=141)
6 (n=135)
9 (n=125)
12 (n=114)
15 (n=96)
18 (n=60)
142 pacientes de todas las ramas de tratamiento enrolados en la extensión del estudio
Meses (pacientes)
ACR20
ACR50
ACR70
Placebo(n=53)
4 mg/kg(n=54)
8 mg/kg(n=55)
Resfrío común (%) 7 (13) 9 (16,7) 5 (9,1)
Cefalea (%) 1 (1,9) 2 (3,7) 3 (5,5)
Prurito (%) 3 (5,6) 3 (5,6) 2 (3,6)
Erupciones cutáneas (%) 1 (1,9) 2 (3,7) 3 (5,5)
Estomatitis (%) 2 (3,7) 3 (5,6) 4 (7,3)
Fiebre (%) 1 (1,9) 3 (5,6) 3 (5,5)
* En al menos el 3% de los pacientes Nishimoto N et al. Arthritis Rheum 2004;50:1761–1769
Fase II japonés EAs más frecuentemente reportados*
Fase II japonés Resumen
La eficacia estuvo relacionada con la dosis, y 8 mg/kg de tocilizumab proporcionaron notorios beneficios clínicos
El tratamiento con tocilizumab fue generalmente bien tolerado
Tocilizumab normalizó los marcadores inflamatorios
– IL-6 es una citoquina con un rol importante en la producción de proteínas de fase aguda en AR
Nishimoto N et al. Arthritis Rheum 2004;50:1761–1769
Inhibición de la vía de señales del IL-6R :datos de estudios clínicos de tocilizumab
Datos europeos de Fase II
Fase II europeo, CHARISMA Objetivo
Estudio CHARISMA – Chugai Humanised Anti-human Recombinant Interleukin-6 Monoclonal Antibody
Establecer la eficacia y la seguridad de infusiones múltiples de tocilizumab, solo o en combinación con metotrexato (MTX)
En pacientes con AR establecida, en quienes la respuesta a MTX fue inadecuada
Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829
Fase II europeo, CHARISMADiseño del estudio
Pacientes con AR activa, respondedores inadecuados a MTX con dosis óptima de MTX
Doble ciego, aleatorizado, degrupo paralelo – Aproximadamente 50 pacientes /grupo, total: 359 pacientes
Siete grupos de tratamiento– MTX (10–25 mg/sem), continuando con la dosis preestudio
– Tocilizumab 2, 4, 8 mg/kg, con supresión de MTX
– Tocilizumab 2, 4, 8 mg/kg, continuando con MTX
Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829
2 6 8 10 14 16 18 204 120
Criterio de valoración de eficacia
Fase II europeo, CHARISMA Esquema de tratamiento con tocilizumab
Seguimiento de seguridad
Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829
semanas
Fase II europeo, CHARISMA Criterios de valoración
Criterio de valoración principal: ACR20 a la semana 16 (4 semanas después de la última infusión)
Criterios de valoración secundarios: ACR50, ACR70, DAS28, cambios en la duración de la rigidez matinal, y mediciones individuales de la actividad de la enfermedad:
– Conteo de articulaciones inflamadas
– Conteo de articulaciones sensibles
– Evaluación global de la actividad de la enfermedad por el médico
– Evaluación global de la actividad de la enfermedad por el paciente
– Puntaje de dolor del paciente
– TES
– Nivel de PCR
– Puntaje en el Cuestionario de Evaluación de Salud (HAQ)
Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829
MTX, metotrexato; C, completaron; A, abandono; EA, evento adverso; PDRT, posible toxicidad relacionada con la droga; FDE, Falta de eficacia; Otros: retiro del consentimiento, uso de medicación prohibida, o enfemedad intercurrente ,
Número de pacientes aleatorizados = 359
Tocilizumab 2 mg/kg
53
Tocilizumab 4 mg/kg
54
Tocilizumab8 mg/kg
52
Tocilizumab + MTX
2 mg/kg 52
Tocilizumab + MTX
4 mg/kg 49
Tocilizumab + MTX
8 mg/kg 50
MTX
49
C41
A12
C43
A11
C44
A8
C46
A6
C42
A7
C43
A7
C40
A9
EA &/o PDRT – 4
EA &/o PDRT – 6
EA &/o PDRT – 5
FDE – 6Otros – 5
FDE – 5Otros – 1
FDE – 2Otros – 2
EA &/o PDRT – 3
FDE – 1Otros – 2
EA &/o PDRT – 6
FDE – 1Otros – 2
EA &/o PDRT – 6
FDE – 1Otros – 2
EA &/o PDRT – 4
FDE– 6Otros – 2
Fase II europeo, CHARISMA Distribución de pacientes
Monoterapia con tocilizumabTerapia combinada
(Tocilizumab más MTX)
Grupos de tratamiento
2 mg/kg
n=53
4 mg/kg
n=54
8 mg/kg
n=52
2 mg/kg
n=52
4 mg/kg
n=49
8 mg/kg
n=50
MTX
n=49
Todos los
grupos
n=359
Edad (años) 52,2 49,3 50,1 49,2 50,2 50,1 50,9 50,3
Sexo (Femenino, %) 83 76 73 87 76 78 78 79
Factor reumatoideo positivo (%)
83 72 83 88 78 80 96 83
Dosis de MTX *
Bajo 20 20 19 19 17 18 17 130
Medio 25 25 24 25 24 24 24 171
Alto 8 9 9 8 8 8 8 58
Excepto donde exista otra indicación, los valores corresponden a la media * bajo = 10 mg o 12,5 mg semanalmente; medio = 15 mg o 17.5 mg semanalmente; alto = 20 mg, 22,5 mg o 25 mg semanalmenteMaini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829
Fase II europeo, CHARISMA Características de los pacientes al inicio (I)
Monoterapia con tocilizumabTerapia combinada
(Tocilizumab más MTX)
Grupos de tratamiento
2 mg/kg
n=53
4 mg/kg
n=54
8 mg/kg
n=52
2 mg/kg
n=52
4 mg/kg
n=49
8 mg/kg
n=50
MTX
n=49
Todos los grupos
n=359
Evaluación del dolor por el paciente
58,9† 62,2 58.5‡ 59,7§ 60,2 57¶ 63,8 –
Duración de la terapia con MTX, media DE meses
33 25., 34,1 26,5 40 30,5 38,8 27,1 29 17,7 40,4 32,7 33,3 27,8 35,5 27,3
Evaluación global de la actividad de la enfermedad por el paciente (mm)
62 63,6 60,7 62,3 60,9 62,1 68,8 62,9
Evaluación global de la actividad de la enfermedad por el médico (mm)
61,3 62,1 59,5 59,2 59,5 61,3 66 61,3
Duración de la rigidez matinal, minutos
90 110 120 110 90 120 90 104,3
Excepto donde exista otra indicación, los valores corresponden a la media †n=52 pacientes; ‡n=51 pacientes; §n=50 pacientes; ¶n=49 pacientesMaini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829
Fase II europeo, CHARISMA Características de los pacientes al inicio (II)
Grupos de tratamientoDuración de RA (a)
TJC(28)
SJC(28)
TES(mm/hr)
PCR(mg/dl) DAS28
Todos los grupos (n=359)
- 15 11 41 27 -
Tocilizumab (MONOTERAPIA)
2 mg/kg (n=53) 9,19 15 11 39* 26* 6,48*
4 mg/kg (n=54) 9,79 15 11 41 19 6,55
8 mg/kg (n=52) 9,21 15 12 39** 22** 6,43**
Tocilizumab + MTX (COMBINACION)
2 mg/kg + MTX (n=52) 9,33 15 11 45^ 28^ 6,58^
4 mg/kg + MTX (n=49) 7,82 13 11 40 31 6,34
8 mg/kg + MTX (n=50) 10,62 15 11 39^^ 24^^ 6,47^^
MTX (CONTROL)
MTX (n=49) 11,24 16 12 43 32 6,75
Fase II europeo, CHARISMA Características de los pacientes al inicio
No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre grupos de tratamiento Valores expresados como media TJC, conteo de articulaciones sensibles; SJC, conteo de articulaciones inflamadas; *n=52;**n=51;^n=50;^^n=49Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829
Fase II europeo, CHARISMA Respuestas ACR – Semana 16 (I)
41
31
61 63
29
6
28
41
16
26
16
0
20
40
60
80ACR20
ACR50
ACR70
Placebo + MTX
Tocilizumab 2 mg/kg
Tocilizumab 4 mg/kg
Tocilizumab 8 mg/kg
Res
pu
esta
AC
R (
%) ** **
Monoterapia con tocilizumab (ITT)
Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829
**p<0.05 vs MTX
41
64 63
74
2932
37
53
16 14 12
37
0
20
40
60
80ACR20
ACR50
ACR70
CHARISMA, Fase II europeo, respuestas ACR – Semana 16 (II)
**
***
**
**
**
Tocilizumab + MTX (ITT)
Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829
Res
pu
esta
AC
R (
%)
**p<0,05***p=0,001 vs MTX
Placebo + MTX
Tocilizumab 2 mg/kg + MTX
Tocilizumab 4 mg/kg + MTX
Tocilizumab 8 mg/kg + MTX
**p<0,05 vs MTX; **p<0,05; ***p=0,001 vs MTXMaini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829
Placebo + MTX
Tocilizumab 2 mg/kg
Tocilizumab 4 mg/kg
Tocilizumab 8 mg/kg
Tocilizumab 2 mg/kg +
MTX
Tocilizumab 4 mg/kg +
MTX
Tocilizumab 8 mg/kg +
MTX
* *** **
**
**
***
CHARISMA, Fase II europeo, respuestas ACR – Semana 16 (III)
41
31
6461
63 63
74
29
6
3228
3741
53
16
2
14
6
1216
37
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Res
pu
esta
AC
R (
%)
ACR20 ACR50 ACR70
CHARISMA, Fase II europeo, Efectos de tocilizumab sobre DAS28 a lo largo del tiempo
Med
ia d
e ca
mb
ios
des
de
el in
icio
(D
AS
28)
-4
-3
-2
-1
0
Inicio 4 8 12 16
Semana
***
***
***
***
***
***
***
***
***
**
****
****
**
**
**p<0,05 vs MTX; ***p=0,001Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829
8 mg/kg de Tocilizumab + MTX (6,47)
MTX (6.75)
4 mg/kg de Tocilizumab (6,55)
8 mg/kg de Tocilizumab (6,43)
4 mg/kg de Tocilizumab + MTX (6,39)
Infusión
CHARISMA, Fase II europeo, Efectos de Tocilizumab sobre la PCR
0 2 4 6Semana8 10 12 14 16 S
0
5
10
15
20
30
35
PC
R (
mg
/l)
LSN = 0,3 mg/l
25
Tocilizumab 4 mg/kg + MTX
MTXTocilizumab
8 mg/kgTocilizumab
4 mg/kgTocilizumab
8 mg/kg + MTX
S = seguimientoMaini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829
CHARISMA, Fase II europeo; Efectos de Tocilizumab sobre el colesterol
S = seguimientoMaini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829
Tocilizumab 4 mg/kg + MTX
MTXTocilizumab
8 mg/kgTocilizumab
4 mg/kgTocilizumab
8 mg/kg + MTX
2 4 6 8 10 12 14 16 S0.0
2.0
4.0
6.0
8.0
Co
lest
ero
l (m
g/d
l)
LSN = 5,17 mmol/l (~ 200 mg/dl)
0
100
200
300
0
Co
lest
ero
l (m
mo
l/l)
Semana
CHARISMA, Fase II europeo, Efectos de Tocilizumab sobre la ALT
0 2 4 6 8 10 12 14 16 S10
20
30
40
AL
T (
IU)
LSN = 40 U/l
Tocilizumab 4 mg/kg + MTX
MTXTocilizumab
8 mg/kgTocilizumab
4 mg/kgTocilizumab
8 mg/kg + MTX
S = seguimientoMaini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829
Semana
CHARISMA, Fase II europeo, Efectos de Tocilizumab sobre el HDL
S = seguimientoMaini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829
Tocilizumab 4 mg/kg + MTX
MTXTocilizumab
8 mg/kgTocilizumab
4 mg/kgTocilizumab
8 mg/kg + MTX
Semana
0.5
1.0
1.5
2.0
Med
ia d
e H
DL
(m
mo
l/l)
LSN = 1,04 mmol/l ~ 40 mg/dl
0 2 4 6 8 10 12 14 16 FU
CHARISMA, Fase II europeo, Efectos de Tocilizumab sobre el recuento de neutrófilos
S = seguimientoMaini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829
Tocilizumab 4 mg/kg + MTX
MTXTocilizumab
8 mg/kgTocilizumab
4 mg/kgTocilizumab
8 mg/kg + MTX
Semana
0.0
1.0
2.0
3.0
4.0
5.0
6.0
7.0
8.0
Rec
uen
to d
e n
eutr
ófi
los
LSN = 1,8 x 109/l
0 2 4 6 8 10 12 14 16 S
Monoterapia con tocilizumabTerapia combinada
(tocilizumab más MTX)
2 mg/kg 4 mg/kg 8 mg/kg 2 mg/kg 4 mg/kg 8 mg/kg MTX
Pacientes con 1 EA emergente
30 27 31 30 19 27 23
Pacientes con 1 EA relacionado al tratamiento
13 14 15 12 9 14 9
Pacientes que suspendieron debido a un EA
4 5 5 3 6 6 4
Pacientes con 1 EA grave emergente del tratamiento 8 5 3 4 1 7 2
Pacientes with 1 EA grave relacionado al tratamiento 5 2 1 2 0 4 0
Infecciones graves emergentes del tratamiento* 4 0 0 0 0 3 0
Reacciones graves anfilácticas/shock emergentes del tratamiento†
3 1 0 0 0 0 0
**En el grupo de monoterapia con 2 mg/kg, las infecciones incluyeron un absceso en los miembros/osteomielitis inespecífica, una infección pleural inespecífica, y 1 infección de vías respiratorias inferiores inespecífica. En el grupo de terapia combinada de 8 mg/kg, infecciones incluyendo artritis infecciosa inespecífica y 2 casos de sepsis inespecífica.††En el grupo de monoterapia con 2 mg/kg, otro paciente experimentó una reacción de hipersensibilidad.En el grupo de terapia combinada con 2 mg/kg, 1 paciente tuvo una reacción anafiláctica no grave.En el grupo de terapia combinada con 8 mg/kg, 1 paciente experimentó una reacción de hipersensibilidad inespecífica
CHARISMA, Fase II europeo, Resumen de eventos adversos (EAs)
CHARISMA, Fase II europeo, EAGs más comunes emergentes del tratamiento
EAG, eventos adversos graves
Clase de sistema de órganos
2 mg/kg
n (%)
4 mg/kg
n (%)
8 mg/kg
n (%)
2 mg/kg+ MTXn (%)
4 mg/kg+ MTXn (%)
8 mg/kg+ MTXn (%)
MTX
n (%)
Absceso en miembros 1 (1,9) 0 0 0 0 0 0
Artritis infecciosa 0 0 0 0 0 1 (1,9) 0
Infecciones respiratorias
2 (3,8) 0 0 0 0 0 0
Osteomielitis 1 (1,9) 0 0 0 0 0 0
Sepsis inespecífica 0 0 0 0 0 2 (3,8) 0
Reacción anafiláctica/shock e hipersensibilidad
4 (7,6) 1 (1,9) 0 0 0 0 0
Exacerbación de la AR 0 0 0 2 (3,8) 0 0 1 (1,9)
Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829
CHARISMA, Fase II europeo, Resumen
La inhibición específica de IL-6 es altamente eficaz– el tratamiento con tocilizumab demostró beneficios significativos, con 8 mg/kg en monoterapia y con 4 y 8 mg/kg en combinación con MTX
El tratamiento con tocilizumab (en monoterapia o en combinación con MTX) es bien tolerado en la mayoría de los casos.
Tocilizumab muestra un patrón de seguridad acorde con su mecanismo de acción
Tocilizumab presente una relación riesgo/beneficio favorable
Tocilizumab: eficaz para disminuir la actividad de la enfermedad en pacientes con AR
Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829
Inhibición de la vía de señales del IL-6R: datos de estudios clínicos de tocilizumab
Datos japoneses de Fase III
Fase III japonés SATORI
Estudio de Fase III, aleatorizado, a doble ciego de tocilizumab en pacientes con AR activa que tienen inadecuada respuesta al metotrexato
Nishimoto N et al. Ann Rheum Dis 2006;65 (Suppl II):59
Dosis más alta recomendada de MTX en Japón: 8 mg/semana MTX podría ser suspendido o su dosis reducida, dependiendo de la
aparición de EAs
60 pacientes
Pacientes conMTX 8mg/semana
durante al menos 8 semanas
24 semanas
60 pacientes
0 4 8 16 20 24 semanas12
Evaluación finalSelección
Tocilizumab 8mg/kg/4 semanas + MTX placebo
Tocilizumab placebo + MTX 8 mg/semana
24 semanas
Nishimoto N et al. Ann Rheum Dis 2006;65 (Suppl II):59
Fase III japonés SATORI Estudio de signos y síntomas con monoterapia
Fase III japonés SATORI Criterios de valoración
Criterio de valoración principal: tasa de mejoría ACR20 a las 24 semanas
Criterios de valoración secundarios: ACR50, ACR70, DAS28, respuesta EULAR, y el índice numérico del área bajo curva (AUC) para la respuesta ACR (ACR-N)
Nishimoto N et al. Ann Rheum Dis 2006;65 (Suppl II):59
Datos demográficos de los pacientes
Media±±DE
Nro de pacientesMTX Tocilizumab
64 61
Edad (años) 50,8 52,6
Sexo (M:F) 16:48 6:55
Duración de la AR (años) 8,7 8,5
DMARDs previos 3,6 3,3
Equivalentes de esteroides 5,4±2,9 6,1±2,9
Clase Steinbrocker (I:II:III:IV) 7:50:7:0 2:49:10:0
Estadío Steinbrocker (I:II:III:IV) 3:18:17:26 1:20:22:18
Recuento de articulaciones sensibles (TJC49)
14,2±8,6 13,8±7,5
Recuento de articulaciones inflamadas (TJC49)
12,7±7,5 12,4±5,9
TES 51,9±24 51,9±27,7
PCR 3,2±2,6 3,0±2,0
Fase III japonés SATORI Eficacia ACR
LOCF p<0,001
n=64 n=61 n=64 n=61 n=64 n=61
Nishimoto N et al. Ann Rheum Dis 2006;65 (Suppl II):59
25
10,96,3
80,3
49,2
29,5
0
20
40
60
80
100
ACR20 ACR50 ACR70
Pac
ien
tes
(%)
MTX
Tocilizumab 8 mg/kg
Fase III japonés SATORI Respuesta DAS28 y EULAR* – 24 semanas
Tratamiento
DAS28 Inicial
(media)
Cambios de DAS28 a las 24 semanas
(media)Buena
(%)
Buena + moderada
(%)Remisión**
(%)
Tocilizumab 8 mg/kg
6,07 –3,30 65,5 96,6 43,1
MTX 8 mg/ semana
6,18 –1,07 3,2 39,7 1,6
Valor de p-No
significativop<0,001 p<0,001 p<0,001 p<0,001
*LOCF; **DAS28<2,6Nishimoto N et al. Ann Rheum Dis 2006;65 (Suppl II):59
Fase III japonés SATORI Seguridad (I)
Evaluación en base a los eventos adversos y resultados clínicos de laboratorio
El más común de los EA reportados fue la nasofaringitis en ambos grupos (tocilizumab, 18%; MTX, 10,9%)
La incidencia de EAGs fue similar entre los grupos (tocilizumab, 4; MTX, 3)
La incidencia de abandonos a consecuencia de EAs fue similar entre los grupos (tocilizumab, 2; MTX, 3)
Nishimoto N et al. Ann Rheum Dis 2006;65 (Suppl II):59
Fase III japonés SATORI Seguridad (II)
Se observó un aumento en los lípidos en el grupo de tocilizumab pero se estabilizó cerca del límite superior normal
La frecuencia de anormalías en las pruebas de función hepática con EAs fue más alta en el grupo de MTX (aumento de la ALT de 10,9%) pero en la mayoría de los casos fue de grado 1
No se reportó tuberculosis
Nishimoto N et al. Ann Rheum Dis 2006;65 (Suppl II):59
SATORI, Fase III JaponésResumen
La monoterapia con Tocilizumab mejoró significativamente los signos y síntomas de la enfermedad en pacientes con AR
30% de los pacientes logró ACR70 – 43% de tasa de remisión DAS28
– Tocilizumab fue generalmente bien tolerado
Nishimoto N et al. Ann Rheum Dis 2006;65 (Suppl II):59
SAMURAI, Fase III Japonés
Study of Active controlled Monotherapy Usedfor Rheumatoid Arthritis, an IL-6 inhibitor
Un estudio multicéntrico, abierto, ciego, controlado y aleatorizado, de tocilizumab enpacientes con AR en estadio temprano
13 infusiones
0 4 8 16 20 32 40 44 483624 52 S2812
Tocilizumab
Control
Evaluación intermedia
Grupo de 8 mg/kg de Tocilizumab
*Cualquier DMARDs (grupo control)
150 pacientes
150 pacientes 0 4 8 16 20 32 40 44 483624 522812
Evaluación final
Prevención de la destrucción articular
SAMURAI, Fase III Japonés Diseño del estudio
* Selección y dosis de DMARDs a juicio del investigador
semana
Grupo de Tocilizumab158
Completaron131
Abandono14
Completaron134
Abandono23
Grupo control 148
Enrolado306
EA: 17Respuesta terapéutica insuficiente: 1
Tratamiento rechazado: 1Violación del protocolo: 1
Anticuerpos anti-tocilizumab: 3
EA: 5Respuesta terapéutica insuficiente: 3
Tratamiento rechazado: 4Violación del protocolo: 2
No tratado 3 No tratado 1
SAMURAI, Fase III Japonés Flujo de pacientes
Roche: Datos de archivo
SAMURAI, Fase III Japonés Características de los pacientes al inicio
Grupos de tratamientoGrupo control *
Grupo de Tocilizumab *
No. de pacientes 148 158
Edad (años) 52,9 52,7
Sexo (Femenino, %) 82 80
Duración de la AR (años) 2,4±1,3 2,2±1,4
No. de DMARDs previos 1,1 1,1
Clase Steinbrocker (I:II:III:IV) 12:115:21:0 12:127:19:0
Estadio Steinbrocker (I:II:III:IV) 18:58:52:20 14:77:47:20
TJC 14,5±7,3 15,3±7,3
SJC 12,0±5,5 12,4±6,4
TES (mm/hr) 71,1±25,3 70,8±27,9
PCR (mg/dl) 4,9±2,9 4,7±2,9*Media±DE
Roche: Datos de archivo
SAMURAI, Fase III Japonés Tasas de respuesta ACR – datos LOCF
34,5
13,85,5
90,4
70,7
47,8
0
20
40
60
80
100
ACR20 ACR50 ACR70
Control
Tocilizumab 8 mg/kg
Principales parámetros ACRÚltima OBS
(n) (145) (157) (145) (157) (145) (157)
Res
pu
esta
AC
R (
%)
Roche: Datos de archivo
SAMURAI, Fase III Japonés Estudio PJD – datos radiográficos*
6,12
2,913,21
2,3
1,450,85
0
1
2
3
4
5
6
7
TSS JSN ES
Control
Tocilizumab
Grupo de análisis completos p<0,001
*Puntajes promedioTSS, Puntaje Total de Sharp; JSN, estrechamiento del espacio articular; ES, Puntaje de erosión
Pu
nta
je
Roche: Datos en archivo
TocilizumabDMARDs
0 20 40 60 80 100
Probabilidad acumulativa (%)
–20
0
20
40
60
80
Cam
bio
s d
esd
e el
in
icio
Puntaje Total de Sharp Extrapolación lineal
Semana 52
SAMURAI, Fase III Japonés Estudio PJD – cambios radiográficos
Roche: Datos de archivo
SAMURAI, Fase III Japonés Seguridad (I)
Evaluación en base a los eventos adversos y los hallazgos de laboratorio
La incidencia global de EAs, incluyendo las anormalías de laboratorio, fue de 96% y 87% en pacientes de los grupos tocilizumab y DMAR, respectivamente
La incidencia global de EAs graves emergentes del tratamiento fue del 19% y 13% en los pacientes de los grupos de tocilizumab y DMARDs, respectivamente
Nishimoto N, Hashimoto J, Miyasaka N, et al. ACR; November 12–17, 2005; presentación L27
SAMURAI, Fase III Japonés Seguridad (II)
Los eventos adversos más frecuentemente observados en ambos grupos fueron la nasofaringitis (tocilizumab, 35%; DMAR, 32%), y los incrementos leves y transitorios en las pruebas de función hepática
Se informaron aumentos en los lípidos, predominantemente en el grupo de tocilizumab, con estabilización de los niveles promedio de colesterol (217±39,3 mg/dl) alrededor del límite superior normal.
Nishimoto N, Hashimoto J, Miyasaka N, et al. ACR; November 12–17, 2005; presentación L27
SAMURAI, Fase III Japonés Resumen
Primer estudio en demostrar la inhibición de la progresión radiográfica por tocilizumab
Mejorías significativa en los signos y síntomas de AR:
– 47,8% de pacientes lograron ACR70
– 58,6% tasa de remisión DAS28 a las 52 semanas
Tocilizumab fue generalmente bien tolerado con un perfil de seguridad similar al observado en los estudios de Fase II
Inhibición de la vía de señales del IL-6R:datos de estudios clínicos de tocilizumab
Resumen
Resumen de eficacia Mejorías clínicamente importantes
Mejoría significativa en los puntajes ACR70:– 16% vs 0% (Fase II japonés, 12 semanas – monoterapia,)1
– 37% vs 16% (CHARISMA, 8 semanas – combinación con MTX)2
– 29,5% vs 6,5% (SATORI, 20 semanas – monoterapia)3
– 47,8% vs 5,5% (SAMURAI, 52 semanas – monoterapia)
Inhibición del daño estructural articular
Tocilizumab proporciona un tratamiento efectivo para pacientes con AR activa
1 Nishimoto N et al. Arthritis Rheum 2004;50:1761–1769;2 Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006; 54:2817–2829;3 Nishimoto N et al. Ann Rheum Dis 2006;65 (Suppl II):59
Resumen de seguridad EAs asociados al mecanismo de acción Aproximadamente el 50% de los pacientes experimentó
EAs1–3
La mayoría de los EAs fueron leves o moderados en intensidad1–3
Las reacciones a las infusiones fueron leves y transitorias1–3
Algunos EAs son compatibles con la caída abrupta de IL-6 y los cambios biológicos consecuentes1-3
– Elevaciones de las pruebas de función hepática– Elevaciones lipídicas – Neutropenia
Baja incidencia de infecciones graves
1 Nishimoto N et al. Arthritis Rheum 2004;50:1761–1769;2 Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006; 54:2817–2829;3 Nishimoto N et al. Ann Rheum Dis 2006;65 (Suppl II):59
Conclusiones (I)
La IL-6 es una citoquina pro-inflamatoria con importante función en la patogénesis de la AR
El bloqueo del receptor de la IL-6 con tocilizumab se asocia con alivio significativo de los signos y síntomas y reducción de la respuesta de fase aguda.
La inhibición del IL-6R con tocilizumab logra obtener claros beneficios clínicos en pacientes con AR
Conclusiones (II)
Tocilizumab es generalmente bien tolerado, con un perfil de eventos adversos asociado a su mecanismo de acción.
Se están realizando estudios de Fase III para: – Confirmar los resultados clínicos
– Analizar los efectos de tocilizumab sobre la progresión radiográfica
– Evaluar el perfil de seguridad completo de tocilizumab
Los estudios disponibles demostraron beneficios clínicos significativos de la inhibición del IL-6R con tocilizumab y apoyan fuertemente el papel crítico de la IL-6 en la patogénesis de la AR