vih: réservoirs et compartiments - solthisadn vih-1 (log copies/million de pbmc) 4,0 2,5 3,0 3,5...
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Jade GHOSNJade GHOSN
VIH:
Réservoirs et Compartiments
UF Thérapeutique en Immuno-Infectiologie
CHU Hôtel – DieuParis
Jade GHOSNJade GHOSN
EA 3620 Paris DescartesLaboratoire de Virologie
CHU Necker Paris
Virémie plasmatique
reservoir VIH = infection VIH résiduelle
Où ?
Réservoirs anatomiques Réservoirs cellulaires
• ADN du VIH intégré dans legénome cellulaire
• Latence virale dans les cellulesquiescentes
Lymphnodes
Brain
Peripheralblood
GastrointestinalcellsBone
marrow
Le réservoir du VIH• Il est caractéristique de chaque patient• Il est établi très tôt : en début de primo-infecti on• Il est très stable au cours du temps
SNCThymus
LCRSang pSang péériphriphéériquerique
SNCThymus
LCRSang pSang péériphriphéériquerique
• Il résulte d ’’’’un processus dynamique et complexe
SNC
Poumons
GALT
Œil, autres organes ?
SRE/pools vasculaires ?
Tissus génitauxLiquide séminal Infection productriceInfection productrice
Infection chroniqueInfection chronique
Infection latente ou par un virus dInfection latente ou par un virus dééfectiffectif
Tissu lymphoTissu lymphoïïdede
Pool, CFDPool, CFD
GALT
Moelle osseuse
Autres sites
SNC
Poumons
GALT
Œil, autres organes ?
SRE/pools vasculaires ?
Tissus génitauxLiquide séminal Infection productriceInfection productrice
Infection chroniqueInfection chronique
Infection latente ou par un virus dInfection latente ou par un virus dééfectiffectif
Tissu lymphoTissu lymphoïïdede
Pool, CFDPool, CFD
GALT
Moelle osseuse
Autres sites
Très bonne corrélation entre ADN -VIHdans le rectum et ADN -VIH dans le Sang
1 da
ns le
rec
tum
(Log
cop
ies/
mill
ion
de c
ellu
les
rect
ales
exp
riman
t CD
4)
HIV controllers, PI traités
LNTP
Stade Chronique, traité
Stade Chronique, non traité
Cha
rge
AD
N V
IH-1
dan
s le
rec
tum
(Log
cop
ies/
mill
ion
de c
ellu
les
rect
ales
exp
riman
t CD
4)
Stade Chronique, non traité
Stade Primo Inf. non traités
Charge ADN VIH-1 dans les PBMC
Avettand –Fènoël, AIDS 2008
5
4
3
2
1
SIDA Avettand-Fenoel 2010
• ADN-VIH, le plus haut niveau est en primo-infectio n et stade SIDA• Niveau de réservoir prédictif de l’évolution immuno -virologique
Ghosn, JAC 2010,
Rouzioux, JID 2005
Martinez, JID 2005
Lambotte,JID 2005
PRIMO SEROCO LTNP HIC
1
0VISCONTI
Hocqueloux, Aids 2010Saez-Cirion 2013
7
A quoi sert la quantification du réservoir sous traitement?
Allègement thérapeutique
MONARK : Lopinavir / r mono Rx chez les patients naïfs
60%
80%
100% Ayantarrêté
LPV/r + AZT/3TCLPV/r
80%
> 400 c/mL
LPV/r + AZT/3TCLPV/r
Delfraissy, AIDS 2008
0%
20%
40%
60%
0 16 32 48
< 50 c/mL
0 16 32 48
0%
20%
40%
0 16 32 48 0 16 32 48
Semaines
50 - 400
Semaines
MONOI Primary Endpoint W48
DRV/r
DRV/r + NRTIs
A quoi sert la quantification du réservoir sous traitement?
Interruption thérapeutique
SALTO ANRS 116Interruption du traitement chez les patients traités tôt
avec CD4 > 350 et CV < 50 000 cp/ml
95 patients
• Age 40 years (IQR: 36–45).
• Pre-cART values
CD4 : 454 /mL (392–576)
VL : 4.3 log10 cp/ml (3.9 – 4.5)
12 months post TI
- 7/95 patients still had a VL<400 cp/ml
KP: 7.5%, CI: 3.7-14.6)
- 4 kept a VL<400 copies/mL VL : 4.3 log10 cp/ml (3.9 – 4.5)
CD4 nadir : 382 /mL (340–492).
• Duration of cART : 5.3 years (4.0–6.0)-
• Baseline values
CD4 count : 813 cells/mL (695–988),
DNA : 206 copies/106 PBMCs
(IQR: 53–556)
- 4 kept a VL<400 copies/mL up to 36 months;
- All had CD4 cell >500/mm3
- HIV DNA was the only significant predictor of maintaining VL < 400 cp/ml
med value : < 10 vs 233 cp / 106PBMCs p < 0.001
Piketty et al, J Med Virol, 2010;82:1020-3 Assoumou et al, CROI 2013
Compartiments anatomiques:exemple du compartiment
génital masculin
Risque résiduel de transmissionRisque résiduel de transmission
Réservoirs anatomiques du VIH
• cellules cibles• activation immunitaire• réponse immune locale• barrières anatomiques
Notion de SANCTUAIREstructure où le VIH échappe au traitement du
fait d ’une mauvaise diffusion des ARV
AcidesAcides faiblesfaiblesdeviennentdeviennent ionisionisééss�� pH pH
Piégeage dscompartiment alcalin
AACCTTIIFF
LiaisonLiaisonprotprot ééiqueique
Fraction Fraction LibreLibregradientgradient dede diffusiondiffusion
Solubilité(cœfficient de partition)
Penetration à traversla membrane
TailleTaille
AcidesAcides faiblesfaiblesdeviennentdeviennent ionisionisééss�� pH pH
Piégeage dscompartiment alcalin
AACCTTIIFF
LiaisonLiaisonprotprot ééiqueique
Fraction Fraction LibreLibregradientgradient dede diffusiondiffusion
Solubilité(cœfficient de partition)
Penetration à traversla membrane
TailleTaille
Journal of Sexually Transmitted Infections 2001; 77 :4-11
Prostate pH 6.6
Taylor, Journal of Sexually Transmitted Infections 2001; 77:4-11
ARV 1 ARV 1
ARV 2 ARV 3
sperme Plasma sanguin
Bases Bases faiblesfaiblesdeviennentdeviennentionisionisééeses ��pH pH
Piégeage dscompartiment acide
Constante dedissociation
(pKa) Prostate pH 6.6
Bases Bases faiblesfaiblesdeviennentdeviennentionisionisééeses ��pH pH
Piégeage dscompartiment acide
Constante dedissociation
(pKa) Prostate pH 6.6
EVARIST- ANRS EP 49:détection du VIH dans 7.6% des échantillons
de sperme alors que CVp<50 cp/ml
• ATCD SIDA• nadir CD4• durée depuis le 1 er traitement•• durée sous traitement stable • durée d’indetectabilité• ARN-VIH plasmatique US • co-infection VHB/VHC• observance déclarée• présence d’une IST à J0• nombre de partenaires sexuels
NON corrélés à la présence de virus dans le sperme
Ghosn J, IAS 2013
EVARIST
• Le seul paramètre significativement associé à la détection de virus dans le liquide séminal était le niveau d ’ADN-VIH dans les PBMC
• Les hommes qui avaient un niveau d ’ADN-VIH supérieur à 318 copies/10 6 PBMC étaient trois fois plus à risque d ’avoir du virus détectable dans le sperme que ceux chez lesquels le niveau était inférieur à 318.
Ghosn J, IAS 2013
Le réservoir du VIH
SNC
Tissus génitauxLiquide séminal Infection productriceInfection productrice
Pool, CFDPool, CFD
Thymus
LCRSang pSang péériphriphéériquerique
SNC
Tissus génitauxLiquide séminal Infection productriceInfection productrice
Pool, CFDPool, CFD
Thymus
LCRSang pSang péériphriphéériquerique
Poumons
GALT
Œil, autres organes ?
SRE/pools vasculaires ?
Liquide séminal Infection productriceInfection productrice
Infection chroniqueInfection chronique
Infection latente ou par un virus dInfection latente ou par un virus dééfectiffectif
Tissu lymphoTissu lymphoïïdede
GALT
Moelle osseuse
Autres sites
Poumons
GALT
Œil, autres organes ?
SRE/pools vasculaires ?
Liquide séminal Infection productriceInfection productrice
Infection chroniqueInfection chronique
Infection latente ou par un virus dInfection latente ou par un virus dééfectiffectif
Tissu lymphoTissu lymphoïïdede
GALT
Moelle osseuse
Autres sites
Trithérapie standard
Monothérapie
Reservoir VIH:
Maladie
Résiduelle
� 35 millions de PVVIH à traiter� « Cure »? pas tout le monde….
Réduire le Réduire le Monothérapie
TARV Intermittent
Réduire
l’exposition aux
médicaments ?
Réduire
l’exposition aux
médicaments ?
Résiduelle
Peut-on arrêter le TARV si
ADN-VIH indétectable ?
Peut-on arrêter le TARV si
ADN-VIH indétectable ?
Arrêt du TARV?
Réduire le
risque de
transmission?
Réduire le
risque de
transmission?
Réduire le coût
?
Réduire le coût
?
Peut-on diminuer le réservoir ?Peut-on diminuer le réservoir ?
Stade chronique
Impact d’’’’un traitement antirétroviral efficace sur le réservoir viral cellulaire
4,0
3,0
3,5
HIV
DN
Aco
pies
/106
PB
MC
)
4,5
5,0
AD
N V
IH-1
(log
copi
es/m
illio
n de
PB
MC
)
4,0
2,5
3,0
3,5
2,0
• Modèle exponentiel à effets mixtes(effet fixe et variable aléatoire)
– Traitement dans les 6 moissuivant la PI
– Traitement au stade chronique
Viard JP et al. AIDS. 2004 Jan 2;18(1):45-9Hocqueloux L. et al. JAC 2013
2,5
3,0
2,0
HIV
DN
A(lo
g 10
copi
es/1
0
Time since HAART initiation (months)
0 12 24 36 48 60 72
(log
copi
es/m
illio
n de
PB
MC
)
2,0
1,5
-2 0 2 4 6 8 10 12
Temps écoulé depuis quel’ARN VIH-1 est indécelable
Etude Intervention Durée Critère Résultat
Dinoso,PNAS 2009
+ IP/r+ INNTI
4-8 semARN-VIH
us=
McMahon,CID 2010
+ RAL 4 semARN-VIH
us=
Intensification ?
CID 2010 us
Delaugerre,AIDS 2010
+ RAL 24 sem2-LTR
ADN tot= à S24
Yukl,JID 2010
+ RAL+EFV ou DRV
?ARN-VIH
non épissé
↓ Iléon= autres
Buzon,Nat Med 2010
+ RAL 24 sem 2-LTR ↑ à S12
Activer les cellules latentes
The Economist, July 17, 2011
Activateurs de la réplication
Favorisent l’initiation de la transcription
S’attaquer au réservoir:Dépister mieux
ADN-VIH:Un nouveau biomarqueur pour une
prise en charge thérapeutique « à la carte » ?
Dépister mieuxTraiter tôt ++++