vilasinee hirunpanich b. pharm, m.sc. in pharm (pharmacology)
DESCRIPTION
Drugs Used in Hyperlipidemia. Vilasinee Hirunpanich B. Pharm, M.Sc. In Pharm (Pharmacology). Hyperlipidemia. Hyperlipoproteinemia (cholesterol, Triglyceride, LDL-C ) เป็นสาเหตุหลักในการเกิด atherosclerosis และCoronary artery disease (CAD). Hyperlipidemia. Endothelial injury. Thrombosis. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Vilasinee Hirunpanich
B. Pharm, M.Sc. In Pharm (Pharmacology)
Hyperlipidemia
• Hyperlipoproteinemia
(cholesterol, Triglyceride, LDL-C )
• เป็�นสาเหตุหลั�กในการเก�ด atherosclerosis แลัะCoronary artery disease (CAD)
Hyperlipidemia
Endothelial injuryThrombosis
Atherosclerosis
Smooth muscle cell proliferation
Macrophage inflammatory/immunologic mechanism
Atherosclerosis
• Atherosclerosis is a disease which characterized by intimal thickening and lipid deposition.
Definition
Atherosclerosis เป็�นโรคที่เกิ�ดกิ�บ artery wall ซึ่�งมั�กิ เกิยวข้�องกิ�บ กิารเกิ�ดกิารที่�าลายข้อง endothelial และ
เกิ�ดกิารสะสมัข้องไข้มั�นที่เต็!มัไป็ด�วย macrophages.
Atherosclerosis
Developmental process of atherosclerosis
Lipoprotein Transportation
Endogenous pathway– Transport of endogenous synthesized lipids– VLDL, IDL, LDL, HDL– Transfer lipid between lipoprotein – Transport cholesterol back to liver– ในต็�บมักิารส�งเคราะห์$ cholesterol โดยใช้�สารต็�&งต็�นค'อ
Acetyl CoA และใช้� enzyme ที่เป็�น rate limitting step ค'อHMG COA redcutase
Exogenous pathway–Transport of dietary lipids to liver–Chylomicrons
Exogenous pathway
Endogenous pathway
NCEP III guideline for hyperlipidemia• LDL-Cholesterol (mg/dl)
<100 Optimal100-129 Near or above optimal130-159 Borderline high160-189 High190 Very high
• Total cholesterol (mg/dl)<200 Desirable200-239 Borderline high240 High
• HDL-Cholesterol (mg/dl)<40 Low60 High
Type of hyperlipidemiaType
Lipoprotein ที่��ส�งขึ้��น
อุบั�ตุ�การณ์�
ระด�บัcholesterol
ระด�บัtriglycerides
Standing plasma
Risk of atherosclerosis
I Chylomicron พบน�อยมัากิ
+ +++ ใส,มัครมัห์นาข้�างบน
-
IIa LDL พบบ)อย
+++ ป็กิต็� ใสสเห์ล'องที่อง
ส*ง
IIb LDL+VLDL พบบ)อย
+++ + ข้+)น ส*ง
III IDL พบไมั)บ)อย
++ ++ ข้+)นมัครมัข้�างบน
ป็านกิลาง
IV VLDL พบบ)อย
ป็กิต็�, + ++ ข้+)น ป็านกิลาง
V VLDL+chylomicron
พบไมั)บ)อย
+ +++ ข้+)นมัครมัห์นาข้�างบน
-
Xanthoma - close-up
Hypolipidemic drugs
Bile Acid Sequestering resins
HMG CoA Reductase Inhibitors
Fibric Acid Derivatives
Nicotinic Acid (Niacin) Probucol
Structure
Mechanism of resinPrimary action (ที่ล�าไส�เล!กิ)
• จั�บกิ�บ bile acid ใน intestinal และข้�บออกิที่างอ+จัจัาระ ที่�าให์�ลดป็ร�มัาณ bile acid ที่ใช้�ในกิารด*ดซึ่�มั
cholesterol
Secondary responses (ที่ต็�บ)
• เพ�มักิารเป็ลยน cholesterol ไป็เป็�น bile acid มัากิข้�&น• ระด�บ cholesterol ในต็�บลดลง• ต็�บจั�งพยายามัเพ�มั cholesterol โดยกิารเพ�มั LDL-C receptor ที่เซึ่ลล$ต็�บ ด�งน�&นจั�งที่�าให์�ระด�บ LDL-C ลดลง•แต็)อาจัมัผลเห์นยวน�าให์�ร)างกิายกิระต็+�นให์�เพ�มักิาร
ที่�างานข้อง enzyme HMG CoA reductase activity
Effect on Lipids
LDL
15-30%
HDL
2-8%
TG
10-30%
Toxicity
• Constipation, bloating (mix with fiber)
• อาจัเพ�มัระด�บ TG
• อาจัรบกิวนกิารด*ดซึ่�มัข้อง fat soluble vitamin
• อาจัรบกิวนกิารด*ดซึ่�มัข้องยาที่มั charge-structure Ex. Digoxin, Iron
(Take resin >1h before or >2 h after other drugs)
HMG CoA Reductase Inhibitors (Statin)
• Structure
Mechanism of Statin
•Specific competitive inhibitor กิ�บHMG CoA Reductase Enzyme ซึ่�งเป็�นrate limiting step ในกิระบวนกิารcholesterol biosynthesis.
•ซึ่�งต็�บจัะต็อบสนองต็)อกิารลดกิาร ส�งเคราะห์$ cholesterol โดยกิารเพ�มั
LDL receptor ใน liver membrane.
Effect on Lipids
LDL
20-40
HDL
5-12%
TG
10-30%
The synergism effect of statin and resin
Toxicity อาจัมัผลเพ�มั liver enzyme เช้)น
aminotransferase( ด�งน�&นควรว�ดระด�บ enzyme ที่เวลา
baseline, 2, 4 wks) อาจัเพ�มัระด�บ Creatine kinase activity
(CPK) ซึ่�งที่�าให์�เกิ�ด myalgias, muscle tenderness
( โดยเฉพาะกิารใช้�ร)วมักิ�บยากิล+)มัcyclosporin, azole antifungal)
Clinical Use
•Type II hyperlipidemia
•Experimental and epidermiological studies showed that statins have the benefit effect in the decreasing of the atherosclerosis event.
Fibric acid derivatives (fibrates)
•Mediate PPAR-alpha activity
PPAR Receptor(Peroxisome proliferator-activated receptor)
• 3 major type of PPAR (alpha, gamma, beta/delta)
• กิารกิระต็+�นที่ PPAR alpha receptor ที่�าให์�เกิ�ดhypolipidemic effect (TG) and increase HDL level (apo A-I)
• นอกิจัากิน�&นจัะลด inflammatory process
( IL-6, fibrinogen, C-reactive protein)
Effect on Lipids
LDL
• 10%
HDL
• 25%
TG
• 40%
Toxicity
GI
• nausea., vomiting, gall stone
Skeletal Muscle
• Myopathy, weakness
Liver
• Increase aminotransferase, alkaline phosphatase
Hematologic change
• Anemia, leukopenia
Clinical Use
• Type III hyperlipidemia
• Evidence from experimental and epidemiologic data indicated that fibrates have the benefit effect in the decreasing of the atheromatic plaques.
structure
Nicotinic Acid Nicotinamide
Mechanism of niacin
Primary effect
• กิระต็+�น activity ข้อง lipoprotein lipase enzyme
• ลดกิารน�าส)ง free fatty acid ไป็ที่ต็�บ• ลดกิารสร�าง VLDL particles จัากิต็�บSecondary response
• ลดระด�บ VLDL และ TG
• ลดระด�บ LDL-C
• เพ�มัระด�บ HDL
Effect on lipidsLDL10-20%
HDL 15-35%
TG10-40%
Toxicity
Dermatology
• Flushing, pruritus, rash (May involve with PG)
GI
• nausea,vomiting, diarrhea, dyspepsia
Skeletal muscle
• Muscle pain, weakness esp. with statin
Hyperuricemia
Clinical use
• Almost every type of hyperlipidemia (except type I) by using combination with other drugs
Apicimox
• Similar mechanism to niacin but less side effects
• A potent lipophilic antioxidant
Probucol
Mechanism of probucol
• เพิ่��มอุ�ตุราการก!าจั�ดอุอุกขึ้อุง LDL จัาก plasma
Effect on lipids
•Decrease LDL, cholesterol
•Decrease HDL-C ?
ข้�อมั*ลในกิารที่ดลองระบ+ว)าprobucol มัป็ระส�ที่ธิ�ภาพในกิาร
ป็2องกิ�น LDL oxidation ซึ่�งเช้'อว)า เป็�นสาเห์ต็+ห์ล�กิที่ที่�าให์�เกิ�ด
atherosclerosis event
LDL Oxidation
Combination drugs
• Gemfibrozil+bile acid sequestering resin
• Statin+resin• Niacin+resin• Niacin+statin (monitor liver
enzyme)• Niacin+resin+statin