VILNIAUS PEDAGOGINIS UNIVERSITETAS GAMTOS MOKSLŲ FAKULTETAS

CHEMIJOS KATEDRA

TOMAS ŠČIGLO

PIRIMIDINO DARINIŲ SĄVEIKA SU ω-BROMMETIL-o-KARBORANU

MAGISTRO DARBAS (Chemija)

Darbo vadovas: doc. dr. V. Gefenas

Vilnius 2007

1

TURINYS

Sutrumpinimai......................................................................................................................4

1. ĮVADAS..............................................................................................................................5

2. LITERATŪROS APŽVALGA

1,2-KARBORANŲ SINTEZĖ, SAVYBĖS IR TAIKYMAS.............................................6

2.1. Bendroji karboranų charakteristika ir gavimas.............................................................6

2.2. Karboranų taikymas medicinoje...................................................................................7

2.2.1. Boro neutronų pagavimo terapija (BNPT).........................................................7

2.2.2. Boro neutronų pagavimo sinovektomija (BNPS)............................................10

2.3. 1,2-Karborano klasterį turintys BNPT agentai...........................................................11

2.3.1. (1-o-Karboranil)metiltiopiridinų sintezė..........................................................11

2.3.2. (1-o-Karboranil)metiltiopirimidinų sintezė.....................................................13

2.3.3. o-Karboranmetiltiopiridinų sintezė..................................................................13

2.3.4. Triazinas ir jo dariniai......................................................................................14

2.3.5. 3-(o-Karboranilalkil)timidino ir jo darinių sintezė..........................................16

2.3.6. 5-Karboraniluridino ir jo darinių sintezė.........................................................17

3. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI............................................................................19

4. DARBO REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS………………………………….........20

4.1. 4,6-Dimetil-2(1H)-pirimidintiono sąveika su ω-brommetil-o-karboranu..................20

4.2. klozo-2-(1-o-Karboranil)metiltio-4,6-dimetilpirimidino terminė destrukcija.............22

4.3. klozo-2-(1-o-Karboranil)metiltio-4,6-dimetilpirimidino šarminė destrukcija...........23

4.4. 2(1H)-Pirimidintionų sąveika su ω-brommetil-o-karboranu......................................23

4.5. Pirimidinonų sąveika su ω-brommetil-o-karboranu...................................................24

4.6. Susintetitntų junginių spektrinis identifikavimas........................................................26

5. EKSPERIMENTINĖ DALIS............................................................................................28

5.1. Junginių identifikavimas.............................................................................................28

5.2. Pradiniai junginiai ir tirpikliai.....................................................................................28

5.2.1. Tirpiklių gryninimas.......................................................................................28

5.2.1.1. Dimetilformamido gryninimas (A)..................................................29

5.2.1.2. Trietilamino gryninimas (B)............................................................30

5.2.1.3. Dimetilformamido gryninimas (C)..................................................30

5.2.1.4. Trietilamino gryninimas (D)............................................................31

5.3. 2(1H)-Pirimidintionų sintezė......................................................................................31

5.4. 4,6-Dimetil-2(1H)-pirimidintiono sąveika su ω-brommetil-o-karboranu...................32

2

5.5. 2(1H)-Pirimidintiono hidrochlorido sąveika su ω-brommetil-o-karboranu...............34

5.6. 2(1H)-Pirimidintiono sąveika ω-brommetil-o-karboranu..........................................34

5.7. 4,6-Difenil-2(1H)-pirimidinono sąveika su ω-brommetil-o-karboranu.....................35

5.8. 6-Hidroksi-2-metilsulfanilpirimidino sąveika su ω -brommetil-o-karboranu............35

5.9. klozo-2-(1-o-Karboranil)metiltio-4,6-dimetilpirimidino terminė destrukcija.............36

5.10. nido-2-(1-o-Karboranil)metiltio-4,6-dimetilpirimidino šarminė destrukcija............36

6. IŠVADOS……………………………………………………………………………............37

LITERATŪROS SĄRAŠAS.......................................................................................................38

SANTRAUKA..............................................................................................................................40

SUMMARY..................................................................................................................................41

3

Sutrumpinimai: Me – metilgrupė Et – etilgrupė Bu - butilgrupė THF – tetrahidrofuranas DMF – dimetilformamidas TMSA – trimetilsililacetilgrupė TEA – trietilaminas Ts – tozilatas, 4-metilbenzensulfonatas

4

I. ĮVADAS

Jau daugiau kaip 40 metų poliedriniai heteroboranai yra intensyvių tyrimų objektas. Viena

iš šios gausios junginių klasės grupių yra dikarba-klozo–dodekaboranai, kitaip dar vadinami

karboranais (IPUAC termino “karbaboranai” santrumpa), turintys bendrą formulę: C2BB10H12.

Karborano molekulėje yra 10 boro ir 2 anglies atomai. Jie išsidėstę taisyklingo

dvylikakampio ikosaedro viršūnėse. Boro atomai sujungti tarpusavyje dešimčia vandenilio tiltelių.

Tai trijų dimensijų aromatinė sistema, kurios susidarymo ir stabilumo neįmanoma paaiškinti

klasikine ryšio teorija.

Dėl savo fizikinių ir cheminių savybių unikalumo, karboranai ir jų dariniai naudojami kaip

pirmtakai katalizatorių, termiškai atsparių polimerų, keramikos, skystakristalių optinių medžiagų,

vaistų, skirtų vėžio boro neutronų pagavimo terapijai (BNPT), bei supramolekulinių struktūrų

sintezėje [1,2].

BNPT perspektyviausi yra borinti nukleozidai, aminorūgštys ir peptidai. Nukleorūgščių

pirmtakais dažniausiai buvo naudojamos purino ir pirimidino bazės, tačiau daugelis anksčiau

susintetintų minėtų bazių darinių, turinčių žiede boro atomus, buvo toksiški ir hidrolitiškai bei

biologiškai nepatvarūs, ir todėl netinkami įvedimui į vėžines ląsteles. Padėtis pasikeitė, pradėjus

BNPT taikyti karboranų darinius. Dauguma junginių, savo sudėtyje turinčių karborano klasterį,

nekenkia sveikoms ląstelėms ir yra labai efektyvūs vėžinių ląstelių prisotinimui boro atomais.

Tačiau karboranų chemijoje dar mažai išnagrinėtos medžiagos, sudarytos iš heterociklinių bazių ir

karborano klasterio.

Tęsdami VPU Chemijos katedroje atliekamus alkilintų pirimidinonų ir pirimidintionų

tyrimus, šiame darbe išnagrinėjome (1-o-karboranil)pirimidinų sintezę ir savybes.

Kadangi karboranų chemija yra labai plati, šiame darbe surinkti ir apibendrinti literatūriniai

duomenys, nagrinėjantys stabiliausio ir lengviausiai sintetinamo 1,2-karborano (o-karborano)

sintezę, savybes ir taikymą.

5

2. LITERATŪROS APŽVALGA

1,2-KARBORANŲ SINTEZĖ, SAVYBĖS IR TAIKYMAS

2.1. BENDROJI KARBORANŲ CHARAKTERISTIKA IR GAVIMAS

Šiuo metu yra žinoma daug boro organinių junginių. Juos formaliai galima nagrinėti kaip

boro hidridų – borano (BH3), diborano (B2H6), pentaborano (B5H9), dekaborano (B10H14) - darinius.

Iš boranų, turinčių molekulėje didesnį boro atomų skaičių, susidaro karboranai BnC2Hn+2,

pavyzdžiui, dekakarboranas C2H2BB10H10 (10-karboranas), kurie yra vieni iš svarbiausių boro

organinių junginių.

Reaguojant dekaboranui su acetilenu 90-100oC temperatūroje susidaro naujas junginys - 1,2-

karboranas (1), rusų autorių dar vadinamas barenu [3]:

BB10H14 + C2H2 → C2H2 B10H10 + 2H2

1

Susidaręs junginys yra neįprastai stabilus, neskildamas lydosi 287oC temperatūroje. Tik

470-700oC temperatūrų intervale vyksta jo izomerizacija susidarant giminingiems karboranams -

1,7- ir 1,12-karboranui [4].

1,2-karboranas 1,7- karboranas 1,12-karboranas

Rentgenostruktūrinė analizė patvirtina unikalią karboranų struktūrą: 10 boro ir 2 anglies

atomai yra išsidėstę taisyklingo dvylikakampio ikosaedro viršūnėse. (Taisyklingasis ikosaedras

sudarytas iš dvidešimt lygiakraščių trikampių (1 pav.). Kiekviena jo viršūnė yra penkių trikampių

viršūnė, o prie kiekvienos viršūnės esančių plokščiųjų kampų suma lygi 300o.

6

1 pav. Ikosaedrinis B12 klasteris

Boro atomai sujungti tarpusavyje dešimčia vandenilio tiltelių, analogiškų diboranui. Tai trijų

dimensijų aromatinė sistema, kurios susidarymo ir stabilumo neįmanoma paaiškinti klasikine ryšio

teorija. Šiems junginiams negalima taikyti įprastų struktūrinių formulių, būtina panaudoti

daugiacentrių molekulinių orbitalių ir elektronų delokalizacijos sampratą. Karborano molekulėje

vandenilio atomai nėra pavaizduoti (išskyrus C-H-ryšius). Jungtys tarp atomų (išskyrus C-C ir C-H)

parodo ne σ-ryšius, o tik leidžia tiksliau pavaizduoti erdvinę struktūrą.

Sutrumpintai 1,2-karboranas vaizduojamas tokia formule [3].

Karboranai nepaprastai stabilūs junginiai. Jie atsparūs rūgščių bei

oksidatorių poveikiui. 1,2–Karborano sintezė pirmą kartą aprašyta 1963 m.

[4]. Šio tipo junginiai gaunami mono- ir dipakeistiems alkinams sąveikaujant su boro dariniu

B

CHHC

B10H10

O

B10H12L2, kuris gaunamas, dažnai in situ, iš dekaborano (B10H14) ir silpnos Liuiso bazės (L =

CH3CN, RSR, R3N) [1]. Reakcijos paprastai yra atliekamos virinant reakcijos mišinį su grįžtamuoju

kondensatoriumi acetonitrile arba toluene 6-24 val. [1].

BB10H12L2 junginių reakcijose su alkinais gali būti naudojami esteriai, halogendariniai,

karbamatai, eteriai, nitrodariniai. Tačiau šių reakcijų negalima atlikti esant nukleofilinės prigimties

medžiagoms, tokioms kaip alkoholiai, rūgštys arba aminai [1]. Šie funkcinai dariniai prieš

paverčiant alkiną karboranu pirmiausia turi būti blokuojami, nes jų polinės grupės suardo B10H12L2

kompleksą, ir norimas reakcijos produktas gaunamas nedidele išeiga. Karboranų išeigos yra

vidutiniškos, svyruoja nuo 40 iki 60% [1].

2.2. KARBORANŲ TAIKYMAS MEDICINOJE

2.2.1. Boro neutronų pagavimo terapija (BNPT)

BNPT pirmą kartą buvo panaudota 1936 m., t.y. praėjus 4 m. po neutrono atradimo.

Fiziologinis preparato veikimas yra paprastas. Tirpalas, turintis stabilų boro 10B izotopą, įvedamas į

7

žmogaus kraują. Po tam tikro laiko boras absorbuojasi ląstelėje, ir auglys apšaudomas neutronais.

Išspinduliuoto neutrono absorbcija 10B izotopu vyksta branduolinės reakcijos pavidalu, susidarant

efektyvioms 4He ir 7Li dalelėms, kurios greitai pasiskirsto ląstelės paviršiuje išskirdamos tam tikrą

energijos kiekį (2 pav.).

2 pav. Branduolinė reakcija, vykstanti 10B izotopui absorbuojant neutroną

1951 m. pirmą kartą buvo paskelbta, kad tam tikri junginiai su boru leidžia gauti labai didelę

boro koncentraciją vėžinėje ląstelėje lyginant su sveika ląstele. 1960 m. Brukline buvo atliktas

pirmasis klinikinis eksperimentas specialiai tam sukonstruotame medicininiame reaktoriuje (3

pav.). Deja, šie eksperimentai, dėl mažos boro koncentracijos, nedavė reikiamų rezultatų ir buvo

nutraukti.

3 pav. Medicininis reaktorius klinikiniams eksperimentams su vėžinėmis ląstelėmis

Problema yra tame, kad išspinduliuotas neutronas išsisklaido ir susijungia su azotu arba

vandenilio atomu. Tokia absorbcija sukelia 14N(n,p)14C, 1H(n,γ)2H branduolines reakcijas, kurių

metu išspinduliuojami γ-kvantai [5].

8

Nepaisant nesėkmės, klinikiniuose tyrimuose dalyvavęs japonų neurochirurgas Hatanaka,

1968 m. grįžęs į Japoniją tęsė šios metodikos plėtojimą. Jis švitindavo auglį labai lėtu neutronų

srautu (4 pav.).

4 pav. Švitinimo neutronų srautu schema

Šiuo būdu Japonijos mokslo genijus pagydė apie 200 pacientų. Didelį postūmį BNPT davė 10B junginių panaudojimas. 10B įvedimas į vėžinę ląstelę padidino boro koncentraciją ląstelėje iki 40

mkg/g, o tai yra 3,5 karto daugiau nei sveikoje ląstelėje. Tokia didelė koncentracija leido išgydyti

žmones susirgusius vėžiu. Nuo tada prasidėjo metodo tobulinimo etapas. BNPT JAV žmonės buvo

gydomi jau nuo 1994 m., 1997 m. klinikinė terapija buvo pritaikyta Olandijoje, 1999 m. Suomijoje

[6].

BNPT technologinis vystymosi tikslas yra gydyti piktybinius navikus, kurių praktiškai

neįmanoma gydyti įvairiais kitais metodais, pavyzdžiui melanomos, gliobalastomos metastazių.

Kiekvienais metais, maždaug 1 iš 20000 žmonių suserga gliobalastoma. Negalavimai pasireiškia po

maždaug 6 mėnesių. Tradicinė chirurgija arba terapija nesustabdo vėžinio auglio plėtimosi, o būtent

mūsų nagrinėjama terapija prailgina gyvenimą 1 metais.

9

2.2.2. Boro neutronų pagavimo sinovektomija (BNPS)

Spindulinė sinovektomija [7] naudojama kaip metodas, kuris palengvina sunkius

reumatoidinio artrito, sąnario uždegiminius susirgimus. Deja, 10B izotopo pratekėjimo sklaida

gydymo zonoje ir personalo buvimas didelio kiekio radioaktyviųjų medžiagų aplinkoje riboja šio

plačiai paplitusio metodo vartojimą. Dėl teigiamų spindulinės sinovektomijos rezultatų ir riboto

vaistinių ir chirurginių procedūrų efektyvumo, BNPS įvertinta kaip alternatyvus metodas

reumatoidinio artrito, sąnario uždegiminiams susirgimams gydyti. BNPS apima antrines boro

neutronų pagavos reakcijas tam, kad pašalintų artritinį audinį. Tai apsaugo nuo tolimesnio

aplinkinės struktūros žalojimo (kremzlės, kaulo ir t.t.) [1]. Šio būdo privalumai yra tie, kad 10B

tiekimas išlieka stabilus (ne radioaktyvus) prieš ir po spinduliavimo, o tai sumažina sveiko audinio

pažeidimą. Neradioaktyvus boras sudaro junginį su neužkrečiama rizika, tuo būdu palengvina

procedūrų valdymą. Be to, neradioaktyvūs boro junginiai nesudaro pavojingų teršalų. Yanch su

bendradarbiais [8] tyrinėjo eksperimentinius parametrus, reikalingus sėkmingam BNPS procedūros

įgyvendinimui (5 pav.).

5 pav. Boro neutronų pagavimo sinovektomijos (BNPS) schema

Jų darbo rezultatai parodė, kad neutronų pagavimo boru reakcija gali būti panaudota

amputuojant artritinį audinį ir nežalojant kitų organų audinių su sąlyga, kad selektyvus ir efektyvus

boro tiekimas galėtų vystytis tolygiai.

10

2.3. 1,2-Karborano klasterį turintys BNPT agentai

BNPT terapijoje naudojami karboranų junginiai su sacharidais, porfirinais, poliaminais,

glikozidais, folio rūgšties dariniais, imunokonjugatais (oligofosfatais), aminorūščių analogais,

peptidų analogais, retinoidais, liposomomis ir kitais agentais [1].

Šioje dalyje apžvelgsime karboranų junginius su piridinu bei pirimidinu.

2.3.1 (1-o-Karboranil)metiltiopiridinų sintezė

A. Semioškino (A.A. Cемиошкин ) su bendraautoriais [9] darbe buvo aprašyta 2-(1-o-

karboranil)metiltio-3-cianopiridinų sintezė. 3-Cianpiridin-2(1H)-tionai 1a-d, turintys įvairius

pakaitus piridino žiede, reaguodami su brommetil-o-karboranu (2) sistemoje TEA/DMF sudaro 2-

(1-o-karboranil)metiltio-3-cianpiridinus 3a-d.

S

CN

N

R

R

R

H

N B10H10S

CNR

R

RB10H10Br

1a-d

+

2

3a-d

TEA/DMF2,5-3 val.95 -100 oC1

23

1

23

1,3 R1 R2 R3

a Me H Me b Ph H Ph c Ph H 4-BrC6H4d NH2 CN H

N B10H10S

CN

R

R

R

Karb

R

R

NR S

N2H

3a-d 4a-d

DMF

1

32

2

3

1 10% KOH

Veikiant 2-(1-o-karboranil)metiltiopiridinus 3a-d kalio šarmu susidaro Torpo-Ciglerio

(Тhorpe-Ziegler) ciklizacijos ir klozo-darinių destrukcijos produktai - nido- dariniai 4a-d Ši

destrukcijos reakcija plačiau išnagrinėta kitame minėtų autorių straipsnyje [10]. Žinoma, kad 2-(Z-

11

metiltio)-3-cianopiridinai, kurių π-elektronų akceptorinės grupės Z = COR, CN, COOR lengvai

dalyvauja Torpo-Ciglerio ciklizacijos reakcijoje, sudaro tieno[2,3-b]piridinus. (1-o-

Karboranil)pakaitas pasižymi σ-elektronų akceptorinėmis savybėmis, o tai palengvina vandenilio

atskilimą nuo metiltiogrupės junginiuose 3a-d. Šie tyrimai leido lengviau suprasti 2-(1-o-

karboranil)metiltio-3-cianopiridinų 3a,b reaktingumą Torpo-Ciglerio ciklizacijos metu. Veikiant

junginius 3a,b vandeniniu KOH dimetilformamide susidaro 3-amino-2-(1-o-karboranil)tieno[2,3-

b]piridinai 5a,b [10]:

N B10H10S

R2

R3CN

R1 B10H10

R2

R3

NR1 S

NH2

3a,b,d 5a,b,d

KOH/DMF

2d -2,5 val. (k.t.)2b - 12 val. (k.t.)

3,5 R1 R2 R3

abd

CH3C6H5 NH2

CH3C6H5 H

HHCN

Masių spektrų ir 11B BMR spektrų duomenys vienareikšmiškai patvirtina karborano

klasterio klozo-struktūrą [10]. Aminodarinio 3d reakcijos mišinyje nelieka po 2-3 valandų

{susidariusio 3,6-diamino-2-(1-o-karboranil)-5-ciantieno[2,3-b]piridino (5d) išeiga siekia 78%}.

Difenildarinys 3b analogiškomis sąlygomis ciklizuojasi po 12 val. (klozo-darinio 2b išeiga tik

24%). Dimetilpakeistas analogas 3a, reaguodamas dimetilformamide su vandeniniu kalio šarmu po

15 valandų nesudaro norimo produkto 5a, o beveik visas virsta nido dariniu - nido-(3-amino-4,6-

dimetiltieno[2,3-b]piridin-2-il)karboranu 4a, kurio išeiga siekia 90% [10].

N B10H10S

CH3

CN

CH3B9H10

CH3

NCH3S

NH2

H

3a 4a

15 val. (k. t.)

KOH/DMF/HCl +

Taigi, klozo-darinių išeiga priklauso nuo pradinių junginių 3 ciklizacijos trukmės, kurią

nulemia pakaitų piridino žiede prigimtis. Jiegu junginių 5 susidarymas vyksta lėtai, tai pagrindinė

12

reakcijos kryptis – klozo-klasterio destrukcija iki nido-klasterio. Įvedus į piridino žiedą elektronų

akceptorius, Torpo-Ciglerio ciklizacijos reakcijos greitis padidėja ir klozo-gardelė nespėja suskilti.

2.3.2. (1-o-Karboranil)metiltiopirimidinų sintezė

2-Amino-3-cian-4-metiltio-6-(1-o-karboranil)metiltiopirimidinas 6 gautas iš brommetil-o-

karborano (2) ir 2-amino-5-cian-6-metiltio-4(3H)-pirimidintiono [10]. Veikiant junginį 6, ištirpintą

DMF, vandeniniu kalio šarmo susidaro 3,6-diamino-2-(1-o-karboranil)-4-metiltiotieno[2,3-

b]pirimidinas (7).

B10H10BrNNH2

H

N

SMe

CN

S B10H10NNH2

N

SMe

CN

S+

26

TEA/DMF

4 val., 180 oC

B10H10NNH2

N

SMe

CN

SB10H10

N

SMe

SNH2 N

H

NH2

6 7

10% KOH/DMF

2 val. (k. t.)

2.3.3. o-Karboranmetiltiopiridinų sintezė

4-(-3-o-Karboranilpropil)tio-2-tiouracilas (10) buvo susintetintas iš pradinių 1-(3-jodpropil)-

o-karborano ir 4-tiouracilo 8 [11]. Tarpinis junginys 9, veikiant fosforilchloridu, paverčiamas 2-

chlordariniu 10, iš kurio virinant su tiokarbamido pertekliumi gaunamas klozo-darinys 11. klozo-

Klasterio destrukcija iki nido-darinio 12 buvo vykdyta įmant kalio šarmo perteklių verdančiame

etanolyje. Pažymėtina, kad nido-darinys nesusidaro esant reakcijos mišinio neutraliai terpei.

13

B10H10I

B10H10S

NO

N

H

POCl3

NO

N

S

H

POCl3

B10H10S

NCl

N SC(NH2)2

B10H10S

NS

N

H

KOH/EtOH

B9H10S

NS

N

H

NaOH EtOH

9

8

10 11

12

, 4 val.

24 val.

/

Junginys tlyd., oC Išeiga, %

9 167-169 53 10 91-93 89 11 159-161 70 12 > 250 41

2.3.4. Triazinas ir jo dariniai

Y. A. Azev, T. Dülcks, D. Gabel [12] ištyrė sim-triazino sąveiką su o-karboranu. sim-

Triazinai, kaip pirimidino bazių antimetabolitai [13] ir antivėžiniai vaistai yra geri, boro turinčių

fragmentų nešėjai, nes gali kauptis vėžinėje ląstelėje.

2,4,6-Tripropargiloksi-1,3,5-triazino 14 sintezė buvo atlikta sąveikaujant cianurchloridui

(2,4,6-trichlor-1,3,5-triazinui) 13 su propargilo alkoholiu acetone, esant šarmui. Trumpai pašildžius

propargilcianuratą 14 praskiestoje druskos rūgštyje susidaro cianuro rūgštis (1,3,5-triazin-2,4,6-

triolis) 15.

Kaitinant junginį 14 su dipakeistais aminais (morfolinu ir piperidinu), verdančiame

etanolyje buvo gauti atitinkami monoaminodariniai - 4,6-dipropargiloksi-sim-triazinai 16a,b.

Diaminopropargildarinių sintezę buvo bandoma atlikti kitu keliu: cianurchlorido reaguojant

su morfolinu lėtai keliant temperatūrą nuo 0 iki 40oC susidaro 2,4-dimorfolil-6-chloro-s-triazinas

14

17. 2,4-dimorfolin-6-propargiloksi-s-triazinas 18 buvo susintetintas paveikus junginį 17 propargilo

alkoholiu, esant šarmui 40-45 oC temperatūroje.

N

O

H

N N

N ClCl

Cl

N N

N OO

O

N N

N OHOH

OH N

O

N N

N N

O

N

O

HCCCH2OH

H2O/ H+

HCCCH2OH

N N

N N

O

N

O

O

B10H14

B10H10

N N

N N

O

N

O

F

N

X

H

N N

N ON

O

O B10H14

B10H10

B10H10

N N

N ON

X

O

15 13

20

18

17

14

16a,b

19a,b

16, 19, a X=O, b X=CH2

2,4,6-Tripropargiltiodarinys 22 buvo susintetintas kambario temperatūroje tiocianuro rūgščiai 21

sąveikaujant su propargilbromidu, esant 2% vandeniniam natrio šarmui. Kaitinant junginį 22 su

morfolinu verdančiame etanolyje susidaro morfolino darinys 23.

Karboranų sintezė buvo atlikta kaitinant 15-18 val. propargildarinius 16, 18, 22, 23

dekaboranu acetonitrilo ir tolueno mišinyje. Gauti boro dariniai 19, 20, 24 ir 25 su 1,3,5-sim-

triazinais.

15

B10H10

B10H10

N N

N SN

X

S

B10H14B10H14B10H10

B10H10

B10H10

N N

N SS

S

N OH

N N

N SS

SN N

N SHSH

SH

N N

NN

O

S

S

HCCCH2Br

NaOH

21

23

2524

22

2.3.5. 3-(o-Karboranilalkil)timidino ir jo darinių sintezė

Švedų ir amerikiečių mokslininkai savo darbe [14] susintetino 3-(o-karboranilalkil)timidino

darinius.

B10H10

O

O

N

OH

OHO

NCH2 n

B10H10CH2 n

OK2CO3/

DMF:Acetonas,

28-33

Ts26-27

Timidinas

(1:1)

50oC 1-2 dienos

n Junginio numeris

2 28 3 29 4 30 5 31 6 32 7 33

16

B10H10 OO

CH2 n

O

O

N

OH

OHO

N

OAcCH2 n

B10H14

AcetonitrilasToluenas

n

B10H10OH

OH OAcCH2

Me2C(OMe)2

n CH2

B10H10O

O OAcK2CO3

MeOH:H2O

Et3N

DMAP

Tolueno sulfonilo chloridas

CH2Cl2

n CH2

B10H10O

O OTsTimidinas

K2CO3

DMF:Acetonas

B10H10 OH

OHCH2 n

O

O

N

OH

OHO

N

CH2 n

B10H10

OAc

n

B10H10

OAcCH2

n CH2

B10H10O

O OH

OsO2 butanolyje

N-metilmorfolino N oksidas

PiridinasAcetonas:H2O

MeOH

65-70

tri(dibenzilidenacetonas)

2-3 dienas34-37

THF

30 min. (k.t.)

46-49

Tolueno sulfono r.

12 val. (k.t.)

50-53

(10:1)

4 val. (k.t.)

59-64

(1:1)

71-76

38-41

42-45

54-58

(30:1)

12 val. (k.t.)

3,5 val. 0oC 1-2 dienas, 50oC

HCl

12 val. (k.t.)

2.3.6. 5-Karboraniluridino ir jo darinių sintezė

Nukleozidų bazės yra geri 10B nešėjai, todėl tikimasi, kad karboranų junginiai su nukleozidų

bazėmis naikins vėžines ląsteles arba transportuos 10B į vėžinę ląstelę. Didžiausias dėmesys turi būti

skirtas kuriant naujus 10B nešėjus, kurie galėtų užtikrinti reikiamą kiekį 10B atomo vėžinėje

17

ląstelėje. Karborano junginiai su uridinu parodė labai didelį citotoksiškumą vėžinėje ląstelėje ir toks

junginys galėtų būti ne tik priešvėžinis vaistas, bet ir geras 10B nešėjas [15]. Tai padidintų ir

sustiprintų vėžinių ląstelių naikinimo aktyvumą.

O

N

O

NO

H

XObz

Obz

Y

O

N

O

NO

H

XOH

OH

B10H10

R

R=CH2OH

O

N

O

NO

H I

XObz

ObzTHFPPh3

CuI

PdCl2

TMSATEA

SiMe3

SiMe3

CH2OAc

77:78:79:

X=OHX=HX=OH

R=HR=H

80a: X=OBz80b : X=H

81a:81b:81c:

X=OBz: X=H

X=OBz

Y=Y=Y=

82a:82b:

X=OBz: X=H

Y=Y=

HH

Junginiai 77 (5-B10U), 78 (5- B10UD) ir 79 (5-H- B10U) buvo gauti iš atitinkamų acetilenų

[15]. Junginys 80a veikiamas TEA, TMSA su THF, PdCl2, PPh3, CuI, maišomas 2 val. 40 OC Ar

atmosferoje. Gauto 81a produkto (išeiga 75%), 84b (64 %), 84c (62%). Veikiant 81a junginį

Bu4NF THF, kambario temperatūroje, gaunamas junginys 82a panašia išeiga. Junginiui 82b gauti

reikalingos žymiai griežtesnės sąlygos: junginys 81b kaitinamas su Et4NBr-KF acetonitrile 4 val.

Gaunamas junginys 82b. Junginį 82a veikiame toluenu, dekaboranu ir propannitrilu. Po to,

mišinys maišomas 18 val. Ar atmosferoje. Gaunamas 2’,3’,5’-tri-o-benzoil-5-karboraniluridinas,

išeiga 67% 80. Panašiai buvo gautas junginys 2 ir 3. Junginys 81 buvo gautas iš 81b, jo išeiga 55 %,

o junginys 82 buvo gautas iš junginio 81 c. Produkto 82 išeiga - 40 %. Naudojant propannitrilą

geriausius rezultatus gauname su 77 ir 78 junginiais, o naudojant dietilsulfidą aukščiausia išeiga

gaunama iš junginio 79.

18

3. DARBO TIKSLAS IR UŽDAVINIAI

Darbo tikslas: Boro neutronų pagavos terapijai susintetinti pirimidino (1-o-karboranil)metiltio- ir -

metiloksidarinius.

Darbo uždaviniai:

1. Ištirti merkapto- ir hidroksipirimidinų sąveiką su ω-brommetil-o-karboranu.

2. Surasti optimalias klozo-karboranų susidarymo sąlygas.

3. Išnagrinėti klozo-karboranų destrukcijos reakciją iki nido-darinių.

4. Patvirtinti susidariusių junginių struktūrą IR, 1H, 13C ir 11B BMR spektrų duomenimis.

19

4. DARBO REZULTATAI IR JŲ APTARIMAS

Vėžinių susirgimų, piktybinių auglių įvairiuose organuose gydymas – aktuali problema,

kuriai spręsti pasitelkiama daugelio šalių mokslininkų pagalba, siekiant atrasti naujesnius, mažiau

žmogaus sveikatai pavojingus gydymo metodus. Vienas iš jų - boro neutronų pagavos terapija

(BNPT). Šiam tikslui susintetinti boro atomais praturtinti junginiai turi būti tirpūs vandenyje ir

hidroliziškai patvarūs, kadangi jie turi pasiekti navikinę ląstelę ir joje akumuliuotis.

Borinti pirimidino organiniai junginiai gali būti sėkmingai taikomi (BNPT) [5].

Pirimidintionai yra pirimidino bazių, įeinančių į nukleorūgščių sudėtį, S-analogai. Šie junginiai,

veikiami įvairiais alkilinimo agentais, sudaro svarbius praktiniu ir teoriniu požiūriu S-alkilintus

darinius. Pastarieji gali dalyvauti daugelyje reakcijų ir pasižymi įvairiu biologiniu veikimu.

4.1. 4,6-Dimetil-2(1H)-pirimidintiono (83) sąveika su ω-brommetil-o-karboranu (2)

Alkilinant 4,6-dimetil-2(1H)-pirimidintioną (83) ω-brommetil-o-karboranu (2) sistemoje

TEA/DMF (A, B, C ir D metodai) klozo-karborano darinys 84 išskirtas tik iš absoliučiai grynų TEA

ir DMF mišinio, tuo tarpu, esant vandens, aminų ir šarmų pėdsakams, vienintelis reakcijos

produktas - nido-karboranas 85.

Imant reakcijai ekvivalentiškus karborano 2 ir pirimidintiono 83 kiekius sistemoje

TEA/DMF (DMF ir TEA prieš reakciją nebuvo specialiai gryninti) susidaro nido-2-(1-o-

karboranilmetiltio)-4,6-dimetilpirimidino trietilamonio druska [86b, Rf(A)0,52]. Matyt, iš pradžių

susidarančio klozo-karborano destrukciją sukėlė vandens ir aminų, esančių negrynintuose

tirpikliuose, priemaišos. Tai, kad alkilinimo reakcija įvyko patvirtina iš reakcijos mišinio išskirtas

trietilamino hidrobromidas bei reakcijos produkto 1H BMR spektro duomenys, atitinkantys nido-

darinio trietilamonio druskos 86b smailėms.

Alkilinimo reakcijai naudojant išgrynintus prieš 14 dienų DMF ir TEA, ir reakcijos mišinį

kaitinant 4 val. 80oC temperatūroje susidaro alyvos pavidalo medžiaga, kurios vandeninį tirpalą

parūgštinus konc. HCl gautos geltonos spalvos nuosėdos 86a.

20

N

N

S

CH3

CH3 HN

N

S

CH3

CH3 HN(C2H5)3

B10H10Br

B9H9N

N

CH3

SCH3 B10H10N

N

CH3

SCH3

B9H10N

N

CH3

SCH3

83

85

TEA/DMF

3 val., 95oC

84

A. TEA/DMF 130 oC, 3 val. B. KOH/DMF 24 val., k. t.

_

_

Q +HCl

TEA

Q = H, (C2H5)3NH 86a - (C2H5)3NH 86b - H

2

-H +

Vykdant šią sąveiką pakartotinai, maišomo kolbos turinio temperatūra buvo palaipsniui

keliama nuo 20 iki 80 oC, o reakcija sekama plonasluoksnės chromatografijos (PCH) metodu (6

pav.).

6 pav. Alkilinimo reakcijos kontrolė PCH metodu (eliuentas - 2-propanolis)

21

Reakcijos mišinio tyrimas PCH metodu leidžia padaryti tokias išvadas:

a) kambario temperatūroje TEA·HBr [Rf(A) 0,68] susidaro jau po 20 min.

b) nido-darinio pėdsakai [Rf(A) 0,51] reakcijos mišinyje matyti jau po 45 minučių

šildymo 30 oC temperatūroje;

c) reakcijos mišinyje aptiktas klozo-darinys [Rf(A) 0,77], tačiau jo kiekis yra mažas,

nes vandens, aminų bei šarmų pėdsakai skatina tolimesnę destrukcijos reakciją.

4.2. klozo-2-(1-o-Karboranil)metiltio-4,6-dimetilpirimidino (84) terminė destrukcija

Tirant klozo-darinių terminį patvarumą klozo-2-(1-o-karboranil)metiltio-4,6-

dimetilpirimidinas (84) buvo kaitinamas sistemoje TEA/DMF 90-130 oC temperatūrų intervale.

B10H10N

N

CH3

SCH3 B9H9N

N

CH3

SCH3

1 val. 90oC1 val. 115 oC3 val. 130 oC

TEA/DMF

84 85

-H+

PCH metodu (7 pav.) nustatyta, kad klozo–karborano 84 [Rf(A) 0,77] destrukcija iki nido-

darinio 85 prasideda reakcijos mišinio temperatūrai pakilus virš 95 oC. Po 3 val. maišymo 130 oC

temperatūroje chromatogramoje stebima tik nido-2-(1-o-karboranil)metiltio-4,6-dimetilpirimidino

85 dėmė [Rf(A) 0,66].

7 pav. Terminės destrukcijos tyrimas PCH metodu

22

4.3. klozo-2-(1-o-Karboranil)metiltio-4,6-dimetilpirimidino (84) šarminė destrukcija

Literatūros [9-11] analizė rodo, kad klozo-darinių destrukcijos reakcijos iki nido-darinių

lengvai vyksta šarminėmis sąlygomis.

B10H10N

N

CH3

SCH3 B9H9N

N

CH3

SCH3

KOH/DMF

24 val. k.t.

84 85

-H

+

Mūsų atveju klozo-2-(1-o-karboranil)metiltio-4,6-dimetilpirimidino (84) tirpalas DMF buvo

veikiamas ekvivalentišku kiekiu 10% kalio šarmo. PCH duomenimis junginys 84 [Rf(A) 0,77]

kiekybiškai virsta nido-2-(1-o-karboranil)metiltio-4,6-dimetilpirimidinu 85 [Rf(A) 0,66] po 24 val.

maišymo kambario temperatūroje.

4.4. 2(1H)-Pirimidintionų (87, 87a) sąveika su ω-brommetil-o-karboranu (2)

Tirdami pakaitų pirimidino žiede įtaką alkilinimo produktų susidarymui, mes atlikome

2(1H)-pirimidintiono, neturinčio C-4 ir C-6-metilgrupių, reakcijas su ω-brommetil-o-karboranu (2).

N

N

B10H10S

B10H10Br

N

N

SHN

N

SHClH

B10H10Br

88

TEA/DMF2 val. 95oC

. TEA/DMF

1 val. 50 oC

87 87a

TEA/DMF2 val. 95oC

23

Veikiant 2(1H)-pirimidintiono hidrochloridą (87) ω-brommetil-o-karboranu (2) sistemoje

TEA/DMF iš reakcijos mišinio pavyko išskirti tik trietilamino hidrochloridą ir 2(1H)-pirimidintioną

87a. Analogiškomis sąlygomis, atlikus reakciją su junginiu 87a, taip pat identifikuotas tik pradinis

junginys [Rf(A) 0,19].

Gautą rezultatą galima paaiškinti pakaitų elektroniniu veikimu. Pirimidintiono 83 atveju dėl

4,6-metilgrupių įtakos elektronų tankis prie C2-S-atomo yra padidėjęs (tai palanku tarpinio

komplekso su ω-brommetil-o-karboranu susidarymui). Tuo tarpu, junginio 87a, neturinčio

elektronų donorinių pakaitų, reaktingumas ryšio su brommetilkarboranu 2 sudarymui yra

nepakankamas.

4.5. Pirimidinonų 89, 91 sąveika su ω-brommetil-o-karboranu

Tiriant heteroatomo įtaką pirimidino darinių sąveikai su ω-brommetil-o-karboranu (2)

alkilinimui buvo pasirinkti pirimidintionų O-analogai: 4,6-difenil-2(1H)-pirimidinonas (89) bei 2-

metilsulfanil-4(3H)-pirimidinonas (91). Reakcijos buvo vykdomos sistemoje TEA/DMF 120 oC

temperatūroje.

Junginio 89 atveju, po 4 val. kaitinimo, iš reakcijos mišinio išskirtas pradinis pirimidinonas

89a [Rf(B) 0,32], kurio laktaminę struktūrą patvirtina IR spektras (νCO 1633 cm-1).

N

N

OH

B10H10Br

B10H10N

N

O

N

O

H

N

TEA/DMF4 val. 120 oC

89

90

89a

24

4(3H)-Pirimidinono 91 reakcijos su junginiu 2 produktų mišinyje taip pat nepavyko aptikti

N- ir O-karboranilmetildarinių 92 ir 92a. Čia pagrindinis reakcijos produktas – pirimidinono

trietilamonio druska 92b (išeiga 49%), kurios struktūra patvirtinta IR ir 1H BMR spektrais.

B10H10Br

N

N

SCH3

OH

N

N

SCH3

O

H

B10H10

N

N

SCH3

O

B10H10

N

N

SCH3

O

N SCH3

O

N HNEt3

92b

TEA/DMF7 val., 120oC

91

91a

92

92a

Taigi, reakcijose su ω-brommetil-o-karboranu 2(1H)- ir 4(3H)-pirimidinonai nesudaro

alkilinimo produktų ir, lyginant su S-analogais, pasižymi mažesniu reaktingumu. Tai, matyt, galima

būtų paaiškinti minėtų atomų poliarizuojamumo eile: O < N < S.

25

5. IŠVADOS

1. 4,6-Dimetil-2(1H)-pirimidintionas, reaguodamas su ω-brommetil-o-karboranu, sudaro

klozo-2-(1-o-karboranilmetiltio)darinį, o analogiška 2(1H)-pirimidintiono reakcija nevyksta.

2. klozo-2-(1-o-Karboranil)metiltio-4,6-dimetilpirimidinas sistemoje TEA/DMF 100-130 oC

temperatūroje arba šarminėmis sąlygomis kambario temperatūroje virsta atitinkamu nido-

dariniu.

3. 2(1H)- ir 4(3H)-Pirimidinonų sąveika su ω-brommetil-o-karboranu nevyksta, iš reakcijos

mišinių išskirtos pradinių junginių trietilamonio druskos.

4. Nustatytos klozo- ir nido-karboranų būdingosios spektrinės charakteristikos:

a) 1H BMR spektruose BH-smailės stebimos atitinkamai 1,00-3,00 ir

(-0,75) – (-3,2) m.d. srityje;

b) 11B BMR spektruose boro atomai rezonuoja atitinkamai (-1) - (-15) ir

(-9) - (-40) m.d. srityje.

26

LITERATŪROS SĄRAŠAS

1. John F. Valliant, Katharina J. Guenther, Arienne S. King, Pierre Morel, Paul Schaffer, Oyebola

O. Sogbein, Karin A. Stephenson, Coordination Chemistry Reviews, 2002, vol. 232, p. 173-230.

2. R. Sirutkaitis, A. Beganskienė, Medžiagotyra, 2002, vol. 8, p. 52-53.

3. О. Я. Heйланд, Органическая химия: Учеб. для хим. спец. вузов. – М. Высшая школа, 1990.

-751 с.

4. Senait Ghirmai, Synthesis of Organic Compounds for Nuclide Therapy, Disertation for the

degree of Doctor of Philosophy, Uppsala, Acta Universitatis Upsaliensis, 2004. -56 p.

5. O. E. Kononov, V. N. Kononov, M. V. Bokhovko, V.V. Korobeynikov, A. N. Soloviev, A. S.

Sysoev, I. A. Gulidov, W. T. Chu, D. W. Nigg, Applied Radiation and Isotopes, 2004, vol. 61,

p. 1009-1013.

6. Mika Kortesniemi, Solutions for Сlinical Implementation of Boron Neutron Capture Therapy in

Finland, Academic Dissertation, Helsinki, 2002. -114 p.

7. Jay Wu, Shu-Jun Chang, Keh-Shih Chuang, Yen-Wan Hsueh, Kuan-Chuan Yeh, Jeng-Ning

Wang, Wen-Pin Tsai, Physics in Medicine and Biology, 2007, Vol. 52, p. 1747-1756.

8. J. C. Yanch, S. Shortkroff, R. E. Shefer, S. Johnson, E. Binello, Med. Phys., 1999, vol. 26, p.

364-348.

9. A.A. Semioshkin, G.M. Ptashits, V.L. Ivanov, V. A. Artyomov, A. M. Shestopalov, V. I.

Bregadze, V. P. Litvinov, Tetrahedron, 1997, vol. 53, p. 7911-7916.

10. А.A. Семиошкин, B. A. Aртемов, B. Л. Иванов, Г. М. Пташиц, П. В. Петровский, А. М.

Шестопалов, В. И. Брегадзе, В. П. Литвинов, Химия гетероциклических соединений,

1998, Nr. 6, c. 790 – 793.

11. H. Ketz, W. Tjarks, D. Gabel, Tetrahedron Letters, 1990, vol. 31, No. 28, p. 4003–4006.

12. Y. A. Azev, T. Dülcks, D. Gabel, Tetrahedron Letters, 2003, vol. 44, p. 8689–8691.

13. Y. A. Azev, I. Slepukhina, D. Gabel, Applied Radiation and Isotopes, 2004, vol. 61, p. 1107-

1110.

14. Ashraf S. Al-Madhoun, Junhua Yan, JUnhua Yan, Weihua Ji, Jianghai Wang, Journal of

Medicinal Chemistry, 2002, vol. 45, p. 4018-4028.

15. Y. Yamanota, T. Seko, H. Hojo, H. Nakamura, H. Nemoto, H. Hojo, N. Mukai, Y. Hashimoto,

J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1992, p. 157-159.

16. R. K. Harris, J. Bowles, J. R. Stephenson, E. H. Wong, Spectrochimica Acta, 1988, vol. 44A,

No. 3, p.273-276.

27

17. C. Vinas, G. Barbera, J. M. Oliva, F. Teixidor, A. J. Welch, G. Rosair, Inorganic Chemistry,

2001, vol. 40, p. 6555-6562.

18. K. Ohta, H. Yamazaki, Y. Endo, Tetrahedron Letters, 2006, vol. 47, p. 1937-1940.

19. ACROS COM, Part of Thermo Fisher Scientific. [žiūrėta 2007-03-30]. Prieiga per internetą:

www.acros.com

20. SIGMA-ALDRICH, Chemistry. [žiūrėta 2007-02-19]. Prieiga per internetą:

www.sigmaaldrich.com

21. Г. Беккер, В. Бергер, Г. Домшке и др., Органикум, том II, М.: Мир, 1979, с. 360-361.

22. K. Sankaranarayana Iyer, Show-Jy Lau, H. Laurie, B. Sarkar, Journal of Biochemistry, 1978,

vol. 169, p. 61-69.

23. А. Гордон, Р. Форд, Спутник химика, М.: Мир, 1976, с. 439.

28

PIRIMIDINO DARINIŲ SĄVEIKA SU ω-BROMMETIL-o-KARBORANU

TOMAS ŠČIGLO

Baigiamasis darbas magistro laipsniui įgyti atliktas Vilniaus Pedagoginio Universiteto

Gamtos mokslų fakulteto Chemijos katedroje.

Darbo vadovas: doc. dr. V. Gefenas

SANTRAUKA

Šiame darbe ištirta 4,6-dimetil-2(1H)-pirimidintiono, 2(1H)-pirimidintiono, 4,6-difenil-

2(1H)-pirimidinono bei 2-metilsulfanil-4(3H)-pirimidinono sąveika su ω-brommetil-o-karboranu.

Išnagrinėta klozo-2-(1-o-karboranil)metiltio-4,6-dimetilpirimidino terminė bei šarminė destrukcija

iki nido-2-(1-o-karboranil)metiltio-4,6-dimetilpirimidino.

4,6-Dimetil-2(1H)-pirimidintionas, reaguodamas su ω-brommetil-o-karboranu, sudaro

klozo-2-(1-o-karboranilmetiltio)darinį, o analogiška 2(1H)-pirimidintiono reakcija nevyksta. klozo-

2-(1-o-Karboranil)metiltio-4,6-dimetilpirimidinas sistemoje TEA/DMF 100-130 oC temperatūroje

arba šarminėmis sąlygomis kambario temperatūroje virsta atitinkamu nido-dariniu.

2(1H)- ir 4(3H)-Pirimidinonų sąveika su ω-brommetil-o-karboranu nevyksta, iš reakcijos

mišinių išskirtos pradinių junginių trietilamonio druskos.

Pirimidino darinių sąveika su ω-brommetil-o-karboranu sekta plonasluoksnės

chromatografijos metodu, susintetintų S-alkilintų junginių struktūra patvirtinta IR, UV, 1H, 13C ir 11B BMR spektrų duomenimis.

29

INTERACTION OF PYRIMIDINE DERIVATIVES WITH ω-BROMOMETHYL-o-

CARBORANE

TOMAS ŠČIGLO

Graduation thesis for Master degree has been carried out at the department of Chemistry

of |Vilnius Pedagogical University.

Research adviser: doc.dr. V. Gefenas

SUMMARY

In this work the alkylation of pyrimidine-2(1H)-thiones and -pyrimidinones with ω-

bromomethyl-o-carborane was investigated. Deprotonated substituted pyrimidine-2(1H)-thiones,

are known as the strong nucleophiles and very weak bases. Bromomethyl-o-carboranes are among

the easiest prepared starting material for the synthesis of functionally substituted carboranes. So far,

only the elekctrophilic substitution of bromine atom by metals (e.g., Mg, Li) was used in the

synthetic ways starting from these compounds. Moreover, it was reported that the reactions of

bromo- and chloromethyl-o-carboranes with variuos nucleophiles (Na2S/EtOH, NaI/acetone,

potassium phthalimide/DMF) do not take place and result in the recovering of starting materials.

So it was found that 4,6-dimethylpyrimidine-2(1H)-thione reacts with ω-bromomethyl-o-

carborane in DMF in the presence of triethylamine giving novel novel closo-2-(1-o-

carboranylmethylsulfanyl)-4,6-dimethylpyrimidine. Carborane cage was destroyed at high

temperature or in the alkaline conditions.

The structure of synthesized compounds was confirmed by the data of IR, UV, 1H, 13C and 11B NMR spectra.

30