virus humane imunodeficijencije hiv

VIRUS HUMANE IMUNODEFICIJENCIJE HIV

PROF.DR IVANA HRNJAKOVIĆ CVJETKOVIĆ

INSTITUT ZA JAVNO ZDRAVLJE VOJVODINE

KLASIFIKACIJA RETROVIRUSA

• Porodica RETROVIRIDAE• Genusi

LENTIVIRUS: HIV1 i HIV2 SPUMAVIRUS

ALPHARETROVIRUS, BETARETROVIRUS, GAMMARETROVIRUS,

DELTARETROVIRUS, EPSILONRETROVIRUS

Poreklo HIV virusa

• HIV vodi poreklo od virusa Simian immunodeficiency virus (SIM virus)

• Prirodni rezervoar SIM virusa je posebne vrste majmuna koja živi u Africi

• HIV 1 otkriven 1983. uzročnik AIDS-a

PODTIPOVI HIV VIRUSA

• Velika varijabilnost virusa dovela je pojave podtipova

• HIV GRUPA M je podeljena u podtipove od A-K

• HIV GRUPA O

• HIV GRUPA N izolovana iz dve osobe iz Kameruna

PODTIPOVI HIV VIRUSA

• GRUPA M JE UZROČNIK EPIDEMIJE AIDS-a

• HIV 1podtip B je uzročnik epidemija u Severnoj Americi , Evropi i Australiji

MORFOLOGIJA HIV VIRUSA

• GENOM :diploidan, sadrži dve identične jednolančane RNK kopije pozitivnog lanca

• Geni koji kodiraju strukturne proteine su• Gag geni za prekursorne proteine kapsida• Env geni za prekursorne proteine omotača i • Pol geni za enzime• 6 regulatornih gena kodira nestrukturne

proteine koji su značajni za razmnožavanje virusa

MORFOLOGIJA HIV VIRUSA

• JEZGRO: Sadrži

• RNA genom • Reverznu transkriptazu RT, integrazu i proteazu • RT ima tri enzimske funkcije kao:RNA zavisna

DNK polimerza, RNaza H i DNK DNK polimeraza

• NUKLEOKAPSID kompleksne simetrije

• OMOTAČ GLIKOPROTEINSKI stiče pri pupljenju kroz ćelijsku membranu

ANTIGENI HIV VIRUSA

• ANTIGENI JEZGRA p55, p24 i p17 produkti su gag gena

• pol geni kodiraju sintezu prekursora za nekoliko enzima (i za reverznu transkriptazu) p31,p52,p68

• ANTIGENI OMOTAČA env geni kodiraju sintezu glavnih proteina omotača: gp160 koji proteaze cepaju na gp120 i gp41,

PATOGENEZA HIV INFEKCIJE

• Virus se preko gp120 vezuje za CD4 na ćeliji• CD4 se nalazi na CD4 T limfocitima

40% monocita u krvi ima CD4 receptor makrofagi u tkivima imaju CD4 dendritične ćelije Langerhansove ćelije u koži Mikroglija u CNS –u

• Koreceptori za infekciju su CCR5 i CXCR4


• Mogu biti inficirane i ćelije koje nemaju CD4 receptor

• One imaju galaktozilceramid koji je alternativni receptor za gp120 i nalazi se na astrocitima na epitelnim ćelijama creva, vagine na spermatozoidima i oligodendrocitima


• Insercija transmembranskog proteina gp41HIV virusa u u ćelijsku membranu dovodi do fuzije virusne i ćelijske membrane i ulaska virusa HIV-a u ćeliju

• U citoplazmi virusna proteaza vrši dekapsidaciju i dolazi do oslobađanja virusne RNK


• Enzim reverzna transkriptaza sintetiše DNK po matrici virusne RNK

• Enzim integraza vrši integraciju virusne DNK u DNK ćelije domaćina

• Integrisana DNK se naziva provirus• Ako dođe do aktivacije inficirane ćelijeT

ćelije,makrofaga ili dendritrične ćelije ćelija odgovara transkripcijom većeg broja sopstvenih gena i produkcijom citokina


• Citokini i aktivacija ćelije sama po sebi mogu da aktiviraju provirus što dovodi do stvaranja virusne RNK i virusnih proteina

• Formira se struktura jezgra virusa koja migrira do ćelijske membrane , zadobije lipidni omotač i oslobađa se pupljenjem

• Integrisan HIV provirus može da ostane latentan mesecima ili godinama skriven od imunskog sistema


• PROGRESIVNI PAD CD4 LIMFOCITA (apoptoza?)

• KADA BROJ CD4 LIMFOCITA PADNE ISPOD 200/mm3 AIDS ispoljavanje OPORTUNISTIČKIH INFEKCIJA I TUMORA

• Kada su CD4 limf. Ispod 50/mm3 uznapredovali AIDS

• U drugim ćelijama se virus obično replikuje bez lize, ali predstavlja rezervoar za širenje infekcije

• CD8+ limfociti, NK, Makrofage, DC, Oligodendrocite, Astrocite, Nervne ćelije, Glijalne celije


• Monociti i makrofagi HIV se u njima razmnožava ali ne dolazi do ekspresije virusnih gena te tako virus ostaje neprepoznat od imunološkog sistema.

• Unutar makrofaga se nalazi velik broj virusa što predstavlja nepresušan izvor infekcije za oštećenje CNS i progenitorskih ćelija kostne srži


• Infekcija je PERZISTENTNA

• Pojavom antitela u krvi opada količina virusa.Virusna replikacija je stalna. U zdravih HIV pozitivnih nastaje 10000 -10 000 000 RNK kopija/ml krvi

• Sa oštećenjem imunog sistema količina virusa se povećava


• Dolazi do proliferacije B limfocita i produkcije velike količine antitela protiv proteina omotača

• To su neutralizirajuća antitela koja dovode do nestanka viremije ali su neefikasna u potpunoj eliminaciji virusa iz organizma

Patogeneza HIV infekcije

• Na početku infekcije dolazi do velike produkcije virusa u limfnim tkivima

• Slobodan virus i virusom inficirane ćelije napuštaju limfne čvorove i ulaze u krvotok te dolazi do viremije i generalizovane infekcije svih tkiva i CNS-a

• U infekciji CNS-a ulogu imaju monocociti/makrofagi koji prolaze hematoencefalnu barijeru

IMUNI ODGOVOR NA HIV

• NEDOVOLJNO EFIKASAN

• Rani akutni HIV sindrom:produkcija antitela i dejstvo citotoksičnih T limfocita pomaže u ograničavanju infekcije

• Ali progresija u hroničnu bolest nije sprečena

• Antitela protiv gp120 nisu efikasna zbog mutacije dela genoma koji kodira gp120

IMUNI ODGOVOR NA HIV

• Akcija citotoksičnih limfocita (CTL) nije efikasna jer virus inhibira ekspresiju HLA molekula klase I na inficiranim ćelijama

• Virusne čestice obložene antitelima vezuju se za makrofage i dendritične ćelije ubrzavajući ulazak virusa u ove ćelije i stvarajući dodatne rezervoare infekcije

• Ako CTL liziraju inficirane ćelije dolazi do oslobađanja virusa i inficiranja još većeg broja ćelija

INKUBACIJA za AIDS

• Srednje vreme u nelečenih odraslih inficiranih osoba je 10 -11 godina

KLINIČKE MANIFESTACIJE HIV INFEKCIJE

• AKUTNI HIV SINDROM• Najčešće ostaje asimptomatski• Do 50% inficiranih HIV-om nakon 1-6

nedelja od ekspozicije virusu javlja se mononukleozni sindrom, serozni meningitis (blaga bolest spontano prođe) ili influenca sindrom

• Akutni HIV sindrom se poklapa sa serokonverzijom

KLINIČKE MANIFESTACIJE HIV INFEKCIJE

• ASIMPTOMATSKI PERIOD • Traje od 2-10 godina bez ikakvih simptoma bolesti.

Fizikalni nalaz uredan. Eventualno PGL perzistentna generalizovana limfadenopatija. CD4 li.su ispod 1000

• SIMPTOMATSKA HIV INFEKCIJA ( SAVREMENI TERMIN ZA AIDS ILI SIDA)

dermatološke manifestacije neurološke manifestacije

gastroenterološke manifestacije plućne manifestacije konstitucionalna bolest ostale manifestacije

CDC klasifikacija HIV/ AIDS-a

Broj CD4 limfocita

Asimpt.inf.Akut. HIV inf. Ili PGL

Simptomatska ni A ni C infekcija

AIDS – indikativne bolesti

Veći od 500

A1 B1 C1

200-500 A2 B2 C2

Manje od 200

A3 B3 C3

NAJČEŠĆE ZAHVAĆENI SISTEMI I ORGANI U AIDS-u

• PERZISTENTNA GENERALIZOVANA LIMFADENOPATIJA PGL simetrično uvećanje limfnih čvorova u 2 ili više neingvinalnih regija u trajanju dužem od 3 meseca. Javlja se kod 50-70% seropozitivnih osoba


• KONSTITUCIONALNA BOLEST - HIV WASTING SINDROM (sindrom slabljenja) temperature više od 38° C duže od 3 meseca,znojenje,dijareje duže od 1 meseca,gubitak više od 10% telesne težine

• ORALNE BOLESTI najčešće oralna kandidijaza, Kapoši sarkom


• GASTROINTESTINALNE MANIFESTACIJE orofaringealna kandidijaza, oralna pilozna leukoplakija uzročnik EBV? ezofagitis izazvan kandidom albikans,CMV,HSV1 enterokolitis izazvan salmonelama, kriptosporidiju- mom, CMV, Isospora beli gastrična forma Kaposi sarkoma progresivni analni herpes


• RENALNI SISTEM HIV nefropatija je poseban entitet u terminalnom stadijumu HIV infekcije i progresivno napreduje

• PULMONALNE MANIFESTACIJE Pneumocistis carinii pneumonia je najčešća infekcija u AIDS-u

• CMV pneumonitis• česte su infekcije mikobacterijama : M. Tuberculosis u ranoj

imunosupresiji i Mycobacterijum avium complex u uznapredovaloj imunodeficijenciji (lečenje kompleksno zbog pojave rezistencije mikobacteija u HIV +)

• Cryptococcus neoformans

Neurološke manifestacije

• Meningitis Criptococcus neoformans

• Toksoplasmatski apsces mozga

• Progresivna multufoikalna leucoencephalopathia (PML= izazvana JC polioma virusom

• CMV retinitis


• Limfomi mozga

• CNS HIV encefalopatija je poseban klinički entitet izazvan samim virusom HIV-a nazvan još i AIDS dementia complex progresivno dolazi do poremećaja u mentalnoj sferi


• MALIGNE BOLESTI U TOKU AIDS-a Kaposi sarcom (KS) i Non Hodgkin limfom KS se češće javlja među homoseksualcima i kod bolesnika u Africi. KS je endotelijalni tumor kapilarnog ili limfatičkog porekla (tumor malih krvnih sudova). Klinički se najčešće ispoljava na koži ili sluznicama.

DERMATOLOŠKE MANIFESTACIJE

• S.AUREUS S.PYOGENES

• HSV,VZV, Condiloma acuminata

• Gljivične infekcije

• Seboroični dermatitis

• Ptorijaza

• TUMORI non Hodgkin limfomi i Kapoši sarkom

LABORATORIJSKA DIJAGNOSTIKA HIV INFEKCIJE

• 1.DOKAZIVANJE ANTITELA

• DIJAGNOSTIČKI PROZOR period početne replikacije virusa u kome se ne dokazuju anti HIV antitela

• Proizvodnja antitela obično se desi za 1 -3 meseca, izuzetno do 6 meseci


• 1.DOKAZIVANJE ANTITELA

• ELISA test može biti pozitivan 4 nedelje od rizičnog kontakta

• WESTERN BLOT TEST potvrdni test za HIV


2. IZOLACIJA VIRUSA ne radi se rutinski

• 3. Dokazivanje virusne RNK KVANTITATIVNI PCR

• Dokazivanje aktivnosti REVERZNE TRANSKRIPTAZE (AMP-RT)

• Dokazivanje p24 ELISA testom koji može biti pozitivan pre pojave antitela (ne zamenjuje dokazivanje antitela)

TERAPIJA HIV INFEKCIJE

• Terapija je visoko aktivna antiretrovirusna terapija HAART

• 1.RT INHIBITORI nukleozidni AZT u širokoj primeni ali toksičan (neutropenija,anemija,miopatija) DDI didanozin toksičan (pankreatitis) ddC zalcitabin i d4T stavudin toksični (periferna neuropatija)

TERAPIJA HIV INFEKCIJE

• 2.NENUKLEOZIDNI INHIBITORI REVERZNE TRANSKRIPTAZE nevirapin i delavirdin

• Generalno svi inhibitori reverzne transkriptaze imaju neželjene nuspojave, i problem rezistencije

• 3.PROTEAZA INHIBITORI SAQUINAVIR mogu da inhibiraju HIV u ćelijama hronično inficiranim

• 4.INHIBITORI FUZIJE

RAZVOJ VAKCINE

• Prvi pokušaji su usmereni na gp120 ali nisu bili uspešni

EPIDEMIOLOGIJA

• REZERVOAR samo Čovek• NAJVAŽNIJE TEČNOSTI za prenošenje s

KRV SEMENA TEČNOST

VAGINALNI SEKRET MAJČINO MLEKO

Može se naći i u pljuvačci,suzama,znoju,amnionskoj

tečnosti,likvoru,sinovijalnoj tečnosti

PRENOŠENJE HIV INFEKCIJE

• 1.SEKSUALNI PUT • 2.PARENTERALNA INOKULACIJA kod

intravenske inukulacije meta su limfociti i monociti/makrofagia kod perkutanih lezija dendritične ćelije i monociti/makrofagi KRV,KRVNI DERIVATI,UPOTREBA NESTERILNIH IGALA

• 3.VERTIKALNO PRENOŠENJE sa majke na dete INTRAUTERINO u toku trudnoće, INTRAPARTUM u toku porođaja i POSTPARTALNO dojenjem

EPIDEMIOLOGIJA

• UJEDI INSEKATA NE DOVODE DO INFEKCIJE

• UOBIČAJENI SOCIJALNI KONTAKTI NIKADA NE DOVODE DO INFEKCIJE

• UPOTREBA ZAJEDNIČKOG KUPATILA i WC ŠOLJE,

POLJUBAC U OBRAZ, SPAVANJE U ISTOJ POSTELJI, BORAVAK U ISTOJ PROSTORIJI

Infekcija i Replikacija

• Adhezija

• Fuzija

• Dekapsidacija

• Reverzna transkripcija

• Integracija

• Transkripcija

• Sklapanje viriona

• Pupljenje

Vlasasata leukoplakia u AIDS-u

Kandida i herpes simplex u AIDS-u

http://pathmicro.med.sc.edu/lecture/images/candida.gif

virus humane imunodeficijencije hiv

Documents