virusne okužbe, ki se prenašajo s krvjo · 2018-06-12 · 2. klinični primer bolnik hi, 54 let...
TRANSCRIPT
Virusne okužbe, ki se prenašajo s krvjo
Prepoznava bolnikov, načela obravnave
Mojca Matičič
Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja, UKC LjubljanaMedicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani
Ljubljana, 14. in 15. junij 2018
Leto 2018: HBV, HCV, HIVSmo že rešili vse probleme???
Leto 2018: HBV, HCV, HIVSmo že rešili vse probleme???
• vojak, brez kroničnih bolezni
• Akutno zbolel pred 3 dnevi: rumenica
že par dni tiščanje v zgornjem delu trebuha,
“kot bi se ga lotevala gripa”
• Klinično: ikteričen, tipljiv rob jeter 2 cm pod DRL v MCL
• Laboratorij: bil 180/54, ALT 45, AST 18, AF 1.6, GT2.3
1. klinični primer
Bolnik MI, 22 let
VPRAŠANJE:
1. Ali je za velikonočne praznike jedel zelo mastno hrano?
2. Ali je bil v stiku z bolnimi otroci?
3. Ali je še kdo od vojakov podobno bolan?
1. klinični primer
Bolnik MI, 22 let
VPRAŠANJE:
1. Ali je v zadnjem mesecu potoval v tropske dežele?
2. Ali je v zadnjih 6 mesecih potoval v tropske dežele?
3. Ali je v zadnjem letu potoval v tropske dežele?
1. klinični primer
Bolnik MI, 22 let
VPRAŠANJE:
1. Ali pretirano uživa alkohol?
2. Ali kadi “travo”?
3. Ali venozno uživa droge?
1. klinični primer
Bolnik MI, 22 let
VPRAŠANJE:
1. Ali je v zadnjem mesecu imel nezaščitene spolne odnose z novo partnerko ali partnerjem?
2. Ali je v zadnjih pol leta imel nezaščitene spolne odnose z novo partnerko ali partnerjem?
3. Ali je predvčerajšnjim imel nezaščitene odnose z novo partnerko/partnerjem?
1. klinični primer
Bolnik MI, 22 let
Diagnoza:
• Akutni virusni hepatitis B
1. klinični primer
Bolnik MI, 22 let
Od kje hepatitis B?
Mati
anti-HBs poz.
anti-HBc poz.
Oèe
Hepatitis B chr.
HBe Ag poz.
Brat, 16 let
Hepatitis B chr.
HBe Ag poz.
Partnerka, 18 let
Hepatitis B chr.
1. klinični primer
Bolnik MI, 22 let
Kronični hepatitis B: “Tihi morilec”
• ~ 65% s HBV okuženih Američanov se okužbe ne zaveda!!!
Weinbaum CM, et al. MMWR Recomm Rep. 2008;57(RR-8):1-20.
35%
65%
Se ne zavedaokužbe s HBV
Se zaveda okužbe s HBV
2. klinični primer
Bolnik HI, 48 let
ANAMNEZA:
❑ Do tedaj zdrav, brez kroničnih bolezni, brez drugih subjektivnih težav
❑ Ne jemlje nobenih zdravil
❑ Nekadilec, alkohol redko uživa
❑ Trenutne težave:
▪ Pred 1 mesecem mravljinčenje po distalnih delih spodnjih okončin
▪ Pred 2 dnevoma slabša moč v levem stopalu – težko hodi
KLINIČNI STATUS:
❑ Oslabljena groba moč levega stopala
❑ Hipestezija distalnih delov obeh spodnjih okončin
❑ Ostalo v mejah normale
2. klinični primer
Bolnik HI, 48 let
ANAMNEZA:
❑ Do tedaj zdrav, brez kroničnih bolezni, brez drugih subjektivnih težav
❑ Ne jemlje nobenih zdravil
❑ Nekadilec, alkohol redko uživa
❑ Trenutne težave:
▪ Pred 1 mesecem mravljinčenje po distalnih delih spodnjih okončin
▪ Pred 2 dnevoma slabša moč v levem stopalu – težko hodi
KLINIČNI STATUS:
❑ Oslabljena groba moč levega stopala
❑ Hipestezija distalnih delov obeh spodnjih okončin
❑ Ostalo v mejah normale
2. klinični primer
Bolnik HI, 54 let
ANAMNEZA
❑ Bolnik je 1 leto invalidsko upokojen zaradi periferne polinevropatijenejasne etiologije
❑ Do tedaj brez drugih kroničnih bolezni
❑ Subjektivno počutje je dobro
❑ Ne jemlje nobenih zdravil
❑ Trenutne težave:
▪ Zadnji mesec si nameri nekoliko višji krvni tlak (do največ 150/95)
KLINIČNI STATUS
❑ RR 145/95, distalno oslabela groba moč l. spodnje okončine
IZVIDI
❑ Urin: blaga proteinurija, ostalo bp
2. klinični primer
Bolnik HI, 54 let
ANAMNEZA
❑ Bolnik je 1 leto invalidsko upokojen zaradi periferne polinevropatijenejasne etiologije
❑ Do tedaj brez drugih kroničnih bolezni
❑ Subjektivno počutje je dobro
❑ Ne jemlje nobenih zdravil
❑ Trenutne težave:
▪ Zadnji mesec si nameri nekoliko višji krvni tlak (do največ 150/95)
KLINIČNI STATUS
❑ RR 145/95, distalno oslabela groba moč l. spodnje okončine
IZVIDI
❑ Urin: blaga proteinurija, ostalo bp
2. klinični primer
Bolnik HI, 63 let
Januar 2016: splošno slabo počutje, utrujenost, napenjanje v trebuhu
osebni zdravnik
urgenca
2. klinični primer
Bolnik HI, 63 let
Januar 2016: splošno slabo počutje, utrujenost, napenjanje v trebuhu
osebni zdravnik
urgenca
Marec 2016
UZ: okrogla lezija v jetrih
ALT 2.12µkat/L, AST 1.58 µkat/L, pč 0.66, AFP 6 472
HCV RNA pozitiven
2. klinični primer
Bolnik HI, 63 let
Januar 2016: splošno slabo počutje, utrujenost, napenjanje v trebuhuosebni zdravnikurgenca
Marec 2016UZ: okrogla lezija v jetrihALT 2.12µkat/L, AST 1.58 µkat/L, pč 0.66, AFP 6 472HCV RNA pozitiven
Konzilij za HCC: razširjen HCC z meta v pljučihkronični hepatitis Cposthepatitična ciroza (Child-Pugh A)
Zdravljenje HCC: sorafenib 23. 3. – 22. 9. 2016 (odličen odziv, kandidat za op.)resekcija 7. segmenta jeter 12. 1. 2017
Napotitev k infektologu: 29. 11. 2017
Prvi pregled pri infektologu: 29. 11. 2016
ALT 1.10 µkat/L, AST 1.12 µkat/L, bil 10/4 µmol/L, alb 42 g/L, pč 0.86
AFP 5.3 kU/L
Genotip HCV: 1b
HCV RNA: 1 230 000 IU/mL
IL28B: CC
Krioglobulini: pozitivni
HBV: HBsAg neg, anti-HBc poz., anti-HBs neg.
HAV. IgG anti-HAV poz.
Prehodna elastografija (Fibroscan®): 15.3 kPa (METAVIR F4 - CIROZA)
MELD: 9
Mnenje infektologa: takojšnje zdravljenje hepatitisa C z DAA
2. klinični primer
Bolnik HI, 63 let
2. klinični primer
Bolnik HI, 63 let
Epidemiološka anamneza:-Pri 17 letih prejel več transfuzij krvi
2. klinični primer
Bolnik HI, 63 let
Epidemiološka anamneza:-Pri 17 letih prejel več transfuzij krvi
Prejšnje bolezni:- Periferna nevropatija nejasnega vzroka: pred 15 leti
raznovrstne diagnostične preiskave
poskus zdravljenja z Ig in steroidi
INVALIDSKA UPOKOJITEV
- Blaga proteinurija nejasnega vzroka
2. klinični primer
Bolnik HI, 63 let
Dr. HAUS:
Epidemiološka anamneza:-Pri 17 letih prejel več transfuzij krvi
Prejšnje bolezni:- Težave z ledvicami (beljakovine v seču nejasnega vzroka)
- Periferna nevropatija nejasnega vzroka: pred 15 leti
raznovrstne diagnostične preiskave
poskus zdravljenja z Ig in steroidi
INVALIDSKA UPOKOJITEV
2. klinični primer
Bolnik HI, 63 let
• Predhodno zdrava
• Zadnje leto nenamerno shujšala za 10 kg, zelo utrujena
• Klinično: shujšana, blaga oralna kandidoza
• Zmerna pancitopenija, blaga
• Ukrepi: v 1 letu 12 pregledov pri različnih specialistih
• Hematolog: biopsija kostnega mozga
INCIDENT (vbod hematologa z bioptično iglo)
3. klinični primer
Bolnca JZ, 69 let
Ukrepanje ob INCIDENTU v zdravstvu:
- Prva pomoč
- Odvzem krvi “index” bolniku/ci (HBsAg, anti-HCV, anti-HIV)
Bolnica: anti-HIV POZITIVNA
Epidemiološko: vdova
pred 10 leti prehodni spolni partner
(znani bolnik s HIV/aidsom)
3. klinični primer
Bolnca JZ, 69 let
Krvno prenosljivi mikrobi
• > 20 mikrobov se prenaša z okuženo krvjo
• Največje tveganje za prenos okužbe: HBV, HCV, HIV
• Virusni hepatitis B: ena prvih priznanih poklicnih bolezni pri zdravstvenih delavcih
JAMA 1951; 145: 965-7; Med Lav 2003; 94: 56-68.
Število smrti zaradi infekcijskih bolezni v svetu Obdobje 2000-2015
Smrt
i (m
ilijo
no
v)
http//apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/WHA69/A69_32-en.pdf?ua=1
Leto
Smrt
i (m
ilio
no
v)
l. 2015–2030:
20 milijonov
Porazdelitev smrti zaradi virusnega hepatitisa v svetu v letu 2015
http//apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/WHA69/A69_32-en.pdf?ua=1
HBV HCV
Kronično okuženi 257
milijonov71
milijonov
Šeneodkriti
91% 80%
Še nezdravljeni
92% 93%
Okužbi s HBV, HCV, HIV
Globalno breme
WHO. Global hepatitis report, 2017. http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/255017/1/WHO-HIV-2017.06-eng.pdf.
HIV
36
Milijonov
HBV HCV
Kronično okuženi 257
milijonov71
milijonov
Šeneodkriti
91% 80%
Še nezdravljeni
92% 93%
Okužbi s HBV, HCV, HIV
Globalno breme
WHO. Global hepatitis report, 2017. http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/255017/1/WHO-HIV-2017.06-eng.pdf.
HIV
36
Milijonov
HBV
1965
Odkritje virusovHBV, HCV, HIV
Blumberg S et al. JAMA 1965; 200: 365-73.
Barre-Sinoussi F et al. Science 1983; 220: 868-71. Choo QI et al Science 1989; 244: 359-62.
HBV HIV
1965 1983
Odkritje virusovHBV, HCV, HIV
Blumberg S et al. JAMA 1965; 200: 365-73.
Barre-Sinoussi F et al. Science 1983; 220: 868-71. Choo QI et al Science 1989; 244: 359-62.
HBV HIV HCV
1965 1983 1989
Odkritje virusovHBV, HCV, HIV
Blumberg S et al. JAMA 1965; 200: 365-73.
Barre-Sinoussi F et al. Science 1983; 220: 868-71. Choo QI et al Science 1989; 244: 359-62.
HBV
Serološko testiranje na
HBV
Molekularni testi za
HCV
HIV HCV
1965 1983 1989 1991 1992
Diagnostične metode za ODKRIVANJEokužbe s HBV, HCV in HIV
Serološko testiranje na
HIV
Serološko testiranje na
HCV
Molekularni testi za
HIV
Molekularni testi za
HBV
Sloand EM. JAMA 1991; 266: 2861-6. Yarchoan R et al. NeJM 1989: 321:726-38. NIH . Hepatology 1997; 26: 55-105. Perillo R. Hepatology 2009; 49: 103-11. Locarnini S et al. J Hepatol 2015; 62: 76-86.
HBV HCV HIV
Prisotnost v telesu kri, blato, seč, žolč, pot, solze slina, nosnasluz, semenski tekočini, likvor, materino mleko, nožnični izločkih sinovialnia tekočina, popkovnična kri…
hepatociti, bezgavke, krožeči limfociti, kostni mozeg, vranica, pankreas
- kri, slina, ascites, želodčna tekočina, likvor, nožnični izločki…
hepatociti, dendritične celice, osrednje živčevje, krožeči mononuklearci
kri, semenska tekočina, nožnični izločki, slina, materino mleko, preejakulat, likvor…
limfociti CD4, makrofagi, dendritične celice, osrednje živčevje, črevesje, testisi
Prisotnost virusov v telesu:HBV, HCV in HIV
Poljak M, Petrovec M. Virologija 2011. Tomažič J, Strle F, et al. Infekcijske bolezni, 2014.
HBV HCV HIV
Prisotnost v telesu kri, blato, seč, žolč, pot, solze slina, nosnasluz, semenski tekočini, likvor, materino mleko, nožnični izločkih sinovialnia tekočina, popkovnična kri
hepatociti, bezgavke, krožeči limfociti, kostni mozeg, vranica, pankreas
- kri, slina, gingivalnatekočina, ascites, želodčna tekočina, likvor, nožnični izločki
hepatociti, dendritične celice, osrednježivčevje, krožeči mononuklearci
kri, semenska tekočina, nožnični izločki, slina, gingivalna tekočina, materino mleko
limfociti CD4, makrofagi, dendritične celice, osrednje živčevje, črevesje, testisi
PRENOSokužbe s telesnimi
tekočinami
krisemenska tekočinanožnični izločki
kri krisemenska tekočinanožnični izločki
Prisotnost virusov v telesu:HBV, HCV in HIV
Poljak M, Petrovec M. Virologija 2011. Tomažič J, Strle F, et al. Infekcijske bolezni, 2014.
Načini prenosa okužb s HBV, HCV in HIV
HBV HCV HIV
Parenteralno s krvjo:
- transfuzija okužene krvi / krvnih pripravkov
-intravensko uživanje drog
-incident (zdravstveni delavci )-nozokomialni prenos
-neprofesionalno tetoviranje /prebadanje
(+ <1984)
+++++
+
(+ <1993)
+++++
+
(+ <1986)
+++++
+
Spolni stik:
- heteroseksualni- MSM
++++++
+++
++++++
Z matere na otroka: +++ + +
Poljak M, Petrovec M. Virologija 2011. Tomažič J, Strle F, et al. Infekcijske bolezni, 2014.
Načini prenosa okužb s HBV, HCV in HIV v letu 2015
HBV HCV HIV
Parenteralno s krvjo:
- transfuzija okužene krvi / krvnih pripravkov
-intravensko uživanje drog
-incident (zdravstveni delavci )-nozokomialni prenos
-neprofesionalno tetoviranje /prebadanje
(+)
+++++
+
(+)
+++++
+
(+)
+++++
+
Spolni stik:
- heteroseksualni- MSM
++++++
+++
++++++
Z matere na otroka: +++ + +
Poljak M, Petrovec M. Virologija 2011. Tomažič J, Strle F, et al. Infekcijske bolezni, 2014.
HBV HCV HIV
Razpolovni čas
Novo nastali / dan
26.4 ure
2x1012
2.7 – 7.2 ure
1011-1012
5.8 ure
1010
Dinamika pomnoževalnega kroga HBV, HCV in HIV
Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov 2007. Zeuzem, et al. J Hepatol 1999. Poljak M, Petrovec M. Virologija 2013.
Povprečno tveganje za prenos okužbe pri enkratni izpostavitvi okuženi krvi (incident).
• HBV: HBeAg pozitiven vir okužbe: 22 – 40 %
HBeAg negativen vir okužbe: 1 – 6 %Busch MP, 2001. MMWR 2001; 50(RR-11): 1-67.
• HCV: 1,5 – 4 % (razpon 0 – 22 %) JAMA 2002; 287: 2406-13.
povprečno 0,75% - Evropa: 0,42%JV Azija: 1,5%
Viral hepatitis 2010; 6: 12-8.
• HIV: 0.33 %izpostavitev sluznic: 0.09%
Busch MP, 2001. MMWR 2001; 50(RR-11): 1-67.
PREPREČEVANJE PRENOSA OKUŽBE s HBV, HCV in HIV
HBV HCV HIV
Zdravstvo:- Varna kri- Splošni previdnostni ukrepi
Intravenski uživalci drog:- Varno injiciranje- Nadomestno zdravljenje
++
++
++
++
++
++
Varni spolni odnosi:- kondom- spolne prakse
++
++
++
Imunoprofilaksa:- Aktivno (vakcinacija)- Pasivno (HIG)
Kemoprofilaksa
++
-
--
-
--
+
Tomažič J, Strle F, et al. Infekcijske bolezni, 2014.
PREPREČEVANJE PRENOSA OKUŽBE s HBV, HCV in HIV
HBV HCV HIV
Zdravstvo:- Varna kri- Splošni previdnostni ukrepi
Intravenski uživalci drog:- Varno injiciranje- Nadomestno zdravljenje
++
++
++
++
++
++
Varni spolni odnosi:- kondom- spolne prakse
++
++
++
Imunoprofilaksa:
- Aktivno (cepljenje)- Pasivno (HIG)
Kemoprofilaksa
++
-
--
-
--
+Tomažič J, Strle F, et al. Infekcijske bolezni, 2014.
fulminantni kronična ozdravitev
hepatitis okužba (imunost)
(1%) (10%) (90%)
kronični hepatitis B (10-30%) zdravi nosilci HBs Ag (70-90%)
anti-HBe→HBeAg v 3-7%
30% v 6 letih 0.5% / leto ciroza 1% / leto
HCC 1% / leto
ciroza 2.4% / leto HCC zunajjetrne bolezni
Naravni potek okužbe s HBV
Naravni potek okužbe s HCV
Kronični hepatitis
60% do 90%
Dekompenzirana 3% / leto
Rak na jetrih 1% to 5% / leto
Kompenzirana
97% do 99%
Spontano izveni
10% do 25%
Okužba s HCV
Ciroza
10% do 40%
Kronična okužba s HCV
75% do 90%
Način prenosa okužbe
Simptomatski hepatitis
Starost ob okužbi
❑ Genetski polimorfizem IL28B
Asimptomatska 50-80%
❑ Alkohol
Sladkorna bolezen
Debelost
Višja starost ob okužbi
HIV/HBV sookužba
Naravni potek okužbe s HCV
Kronični hepatitis
60% do 90%
Dekompenzirana 3% / leto
Rak na jetrih 1% to 5% / leto
Kompenzirana
97% do 99%
Spontano izveni
10% do 25%
Okužba s HCV
Ciroza
10% do 40%
Kronična okužba s HCV
75% do 90%
Način prenosa okužbe
Simptomatski hepatitis
Starost ob okužbi
❑ Genetski polimorfizem IL28B
Asimptomatska 50-80%
❑ Alkohol
Sladkorna bolezen
Debelost
Višja starost ob okužbi
HIV/HBV sookužba
Zunaj-jetrne manifestacije
40% do 73%
Živčevje
Srčno-žilni sistem
Koža in sluznice
DihalaReproduktivni organi
Sečila
Endokrini sistem
Limfatični
sistem
Prebavila
Kostno-mišični sistemImunski sistem
Okužba s HCV:Sistemska, prizadene različne organske sisteme
Virus hepatitisa C
Jetra
Kronični hepatitisDekompenzirana ciroza 3% / leto
Rak na jetrih 1- 5% / leto
Manifestacije kronične okužbe z virusi hepatitisa
Virus hepatitisa C
Zunajjetrne tarče
40-73%Jetra
Kronični hepatitisDekompenzirana ciroza 3% / leto
Rak na jetrih 1- 5% / leto
Manifestacije kronične okužbe z virusi hepatitisa
Virus hepatitisa C
Zunajjetrne tarče
40-73%
MetabolizemImunski odziv
Jetra
Kronični hepatitisDekompenzirana ciroza 3% / leto
Rak na jetrih 1- 5% / leto
Manifestacije kronične okužbe z virusi hepatitisa
Klinične manifestacije okužbe s HCV:krioglobulinemični vaskulitis (razred A)
• 35 – 75 % HCV-pozitivnih oseb ima prisotne krioglobuline
• 10 – 15 % HCV-pozitivnih
oseb z mešano
krioglobulinemijo ima simptomatski sindrom mešane krioglobulinemije / krioglobulinemični vaskulitis
• Junij 2010: Akutni nefrotski sindrom
membranoproliferativni glomerulonefritis
krioglobulinemija
naključno odkrita okužba s HCV
• Kronični hepatitis C: vsaj 25 letVUR - številne operacije v otroštvu in mladosti
številne transfuzije krvi, nazadnje l. 1985
genotip 1b, HCV RNK 3.5 milj IU/mL
METAVIR Fibroza 1/2 (zmerna)
• Pareza n. peroneus sin.- nepokretenpatohistološki izvid: krioglobilinemični vaskulitis vasa nervorum
2. klinični primer
Bolnik JM, 45 let
ZDRAVLJENJE:
• Julij 2010: pegIFN/RIBA 48 tednov
hudi stranski učinki !!!
anemija – eritropoetin 30 000IE/teden 32 tednov
nevtropenija – GCSF 480 IE/teden 20 tednov
• December – junij 2010: plazmafereza 3 x tedensko
• Zaključek zdravljenja: trajen virološki odziv (SVR) – pozdravljen hepatitis C
minimalna hipestezija na mestu ekscizije n.peroneus
hipertenzija (urejena s terapijo)
2. klinični primer
Bolnik JM, 45 let
3.-5. klinični primeri
KRIOGLOBULINEMIČNI VASKULITIS
Nov 2016: 45 let, metadon, 14 let poznan HCV(CIT UKC) zavrača zdravljenje HCV
krioglobulinemičen vaskulitis, ALO (HD)nekrozantni fasciitisUMRL
Dec 2016: 42 let, bivši IUD brez nadomestnega zdravljenja, 4 mesece poznan HCV(KO nefro) tik pred zdravljenjem HCV
krioglobulinemični vaskulitis, kolitis, ALO (HD)zdravljenje z DAAPOZDRAVLJEN
Feb 2017: 40 let, metadon, 2011 neuspešno zdravljen HCV, nato ne hodi na kontrole(RC KIBVS) krioglobulinemičen vaskulitis, ALO (HD)
stafilokokna sepsaUMRL
Metabolno posredovane zunajjetrne manifestacije okužbe s HCV
• S HCV povzročen DM-2 jepomembenjavnozdravstveni problem
• 47 milijonov ljudi ima DM-2povezan s HCV
• DM-2 je 4x pogostejši priHCV-pozitivnih osebah
• DM-2 se pri HCV-pozitivnihosebah razvije v 10-20 letih
Virus hepatitisa C
Inzulinska rezistenca
Sladkorna bolezen tipa 2
Kronična ledvična bolezen
Koronarni sindromCVI
NASH
Naravni potek okužbe s HIV
• Primarna okužba (>50% akutni HIV sindrom)
• Asimptomatsko obdobje (pri 50% 5 let)
• HIV – bolezen
• AIDS
HBV
Začetek zdravljenja HIV/aidsa
HIV HCV
1970 1980 1990 2000 2010 2020
ZDRAVLJENJE bolezni, ki jih povzročajo HBV, HCV in HIV
Začetek zdravljenjahepatitisa C
Začetek zdravljenjahepatitisa B
Yarchoan R et al. NeJM 1989: 321:726-38.
NIH . Hepatology 1997; 26: 55-105.
Locarnini S et al. J Hepatol 2015; 62: 76-86.
Zdravljenje virusnih bolezni
Virusi:• Pomnožujejo se v
telesnih celicah• Za svoje pomnoževanje izkoriščajo
gostiteljeve sestavine:- celične encime - makromolekule - organele
Protivirusne učinkovine:• Razločevanje med:
- aktivnostjo virusa - aktivnostjo gostitelja
Glavni problemi :
• toksičnost
• učinkovitost
• odporni sevi
Način delovanja:
• Neposredno zavirajo pomnoževanje virusa na nivoju celice
• Imunomodulatorji: ojačajo/spremenijo imunski odziv gostitelja na virusno okužbo
“NO MAGIC BULLET !”
HBV HCV HIV
Razpolovni čas
Novo nastali / dan
26.4 ure
2x1012
2.7 – 7.2 ure
1011-1012
5.8 ure
1010
Značilnost Vztraja v jedru hepatocitov
(cccDNK)doživljenjsko in ni
dosegljiv zdravljenju
Ne vstopa v jedrohepatocita in se ne vgradi
v gostiteljev genom
Vgradi se v celični genomVztraja v spominskih celicah doživljenjsko
Rezervoar ni dosegljiv zdravljenju
Dinamika pomnoževalnega kroga HBV, HCV in HIV
Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov 2007. Zeuzem, et al. J Hepatol 1999. Poljak M, Petrovec M. Virologija 2013.
Pomnoževalni krog
virusa
leta 1987 AZT
1995-1996 PI
HAART
dramatično spremenjen
naravni potek okužbe s HIV
podaljšanje pričakovane
življenjske dobe + izboljšana
kvaliteta življenja
staranje populacije bolnikov + pojavljanje nekaterih značilnih
kroničnih obolenj
Učinkovine za zdravljenje
HIV/aidsa
• Interferoni α:
IFN α-2a (Roferon A®) – s.c. razt.
IFN α-2b (Intron®) – s.c. razt. 24-48
Peg IFN α-2a (Pegasys®) – s.c. razt. tednov
Peg IFN α-2a (Pen Pegintron®) – s.c. razt.
• Nukleoz(t)idni analogi (NUC):
lamivudin: dideoksicitidin (Zeffix®) – tbl
adefovir dipivoxil (Hepsera®) – tbl
entecavir (Baraclude®) – tbl dolgo-
telbivudin (Sebivo®) – tbl trajno
tenofovir (Viread®)- tbl
tenofovir + emtricitabin (Truvada®)* - tbl
*EMEA odobrila za HIV/aids
UČINKOVINE
za zdravljenje kroničnega hepatitisa B
Kronični hepatitis BCilji zdravljenja
• Odstranitev HBV iz telesa danes: NI možna (cccDNK v jetrih)
• Idealen cilj danes: HBsAg → anti-HBs
• Realen cilj danes:
- kratkoročen: HBV DNK neg (<6 IU/ml)
ALT n
HBeAg → anti-HBe
- dolgoročen: trajno HBV DNK neg (<6 IU/ml)
→ ↓ ciroze, dekompenzacije, HCC
→ ↑ preživetje Dienstag J. NEJM 2008;359:1486-1500.
IFN6 mes.
PegIFN/ RBV 12 mes.
IFN12 mes.
IFN/RBV12 mes.
PegIFN12 mes.
2001
1998
2011
StandardniIFN
Ribavirin
Pegiliran IFN
1990
Neposredno delujoče učinkovine (DAA)
PegIFN/RBV/DAA
IFN/RBV6 mes.
6
16
34
4239
55
70+
0
20
40
60
80
100
DAA + RBV
± PegIFN
90+
2015
Uspeh zdravljenja hepatitisa C v zadnjih 25 letih Trajen virološki odziv (SVR)
* Investigational drugs.
Simeprevir (SMV)
Grazoprevir (GZR) Glecaprevir (GLE)
Voxilaprevir (VOX)
Zaviralci polimeraze NS5B
Sofosbuvir (SOF)
Zaviralci NS5A
Ledipasvir (LDV)
Zaviralci proteazeNS3/4A
Daclatasvir (DCV)
Ombitasvir (OBV)
Dasabuvir (DSV)
Elbasvir (EBR)
Pibrentasvir (PIB)
Velpatasvir (VEL)
MK-8408 ruzasvir (RZR)*
MK-3682 uprifosbuvir (UPR)*
Asunaprevir (ASV)
Narlaprevir (NAR)
Paritaprevir (PTV)
Tarče delovanja proti HCV neposredno delujočih zdravil
(direct acting antivirals, DAA)
Prirejeno po Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000.
Slovenija: od l. 2017
konec l. 2017? l. 2018?
HBV HCV HIV
Razpolovni čas
Novo nastali / dan
26.4 ure
2x1012
2.7 – 7.2 ure
1011-1012
5.8 ure
1010
Značilnost Vztraja v jedru hepatocitov
(cccDNK)doživljenjsko in ni
dosegljiv zdravljenju
Ne vstopa v jedrohepatocita in se ne vgradi
v gostiteljev genom
Vgradi se v celični genomVztraja v spominskih celicah doživljenjsko
Rezervoar ni dosegljiv zdravljenju
Dinamika pomnoževalnega kroga HBV, HCV in HIV
Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov 2007. Zeuzem, et al. J Hepatol 1999. Poljak M, Petrovec M. Virologija 2013.
Pomnoževalni krog
virusa
HBV, HCV, HIV - Brezsimptomna kronična okužbaProblem: AKTIVNO ODKRIVANJE okuženih
Incidenca okužbe s HIV v Sloveniji
Klavs I, et al. NIJZ, 2015
Prevalenca okužbe s HCV v Sloveniji
I.v. odvisniki od drog
Hemofiliki
Krvodajalci
Hemodializirani
Povprečni delež anti-HCV pozitivnih (%)
SPLOŠNA POPULACIJA
Zdravstveni delavci
Zaporniki
HIV-pozitivni
Maticic M. JEADV 2008; Kastelic A et al. 2nd Slovenian Conference on HCV Infection in IVDU, March 2007; Baklan Z, et al. Wien Klin Wochenschr 2004; 116(2): 5-7. http://www.emcdda.europa.eu/publications/country-overviews/si; Kopilovic B et al. Euro Surveillo 2015; 20(22): pii=2144
30 % (N=1050) HCV RNA: 15.6%
26,7 % (N=374)
26 % (N=378)
1.1 % (N=1343)
0.025 % (N=1.4 milijona)
7.6 % (N=579)
0.7 % (N=281)
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
0.4 % (N=2 milijona)
Nosečnice 0.09 % (N=31 849)
Matičič M, Maver M, et al. 2011. SEEC 2014.
0
10
20
30
40
50
60
Pe
rce
nta
ge (
%)
HCV negative
HCV-seroprevalenca med akcijo anonimnega brezplačnega testiranja splošne populacije :
Rezultati testiranj ob 6 Svetovnih dnevih hepatitisa
Obdobje: 2007-2011, 2014; Testiranih: 3 743; Anti-HCV pozitivnih: 1.9%
HCV positive
Raziskava v Nemčiji:
Aktivno presejanje na anti-HCV v ambulanti družinskega zdravnika
• Vključenih: 45 družinskih zdravnikov
Metoda: ALT, vprašalnik z dejavniki tveganja/simptomi, anti-HCV test
Vključenih: 11 845 oseb
Obdobje: 9 mesecev
Dejavnik Anti-HCV poz. N = 102 (0.9%)
Anti-HCV neg.n
p
↑ALT 51 / 102 1 404 / 10 738 <0,001
Utrujenost 43 / 102 3364 / 10 769 <0,001
Transfuzija 18 / 102 727 / 10 736 <0,001
“Piercing” 12 / 102 506 / 10 871 <0,001
Tetoviranje 33 / 102 1 191 / 11 079 <0,001
Uživanje drog 41 / 102 585 / 10 810 <0,001
Promiskuiteta 5 / 102 54 / 10 687 <0,001
Wiegand J. J Hepatol 2013; 58 (Suppl 1): 209.
Raziskava v Nemčiji:
Aktivno presejanje na anti-HCV v ambulanti družinskega zdravnika
• Vključenih: 45 družinskih zdravnikov
Metoda: ALT, vprašalnik z dejavniki tveganja/simptomi, anti-HCV test
Vključenih: 11 845 oseb
Obdobje: 9 mesecev
Dejavnik Anti-HCV poz. N = 102 (0.9%)
Anti-HCV neg.n
p
↑ALT 51 / 102 1 404 / 10 738 <0,001
Utrujenost 43 / 102 3364 / 10 769 <0,001
Transfuzija 18 / 102 727 / 10 736 <0,001
“Piercing” 12 / 102 506 / 10 871 <0,001
Tetoviranje 33 / 102 1 191 / 11 079 <0,001
Uživanje drog 41 / 102 585 / 10 810 <0,001
Promiskuiteta 5 / 102 54 / 10 687 <0,001
Wiegand J. J Hepatol 2013; 58 (Suppl 1): 209.
HBV, HCV, HIVKje testirati?
✓V skupinah z velikim tveganjem za okužbo
✓Pri določenih specialistih
✓V Ambulanti za anonimno testiranje in svetovanje (KIBVS)
✓Pri izbranem osebnem zdravniku✓V referenčnih ambulantah
Ambulanta za anonimno in brezplačno testiranje na
HCV in HBV in HIV
Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja, UKC Ljubljana
Vsak ponedeljek, 12.00 – 14.00
Brez napotnice
Brez kartice zavarovanja
SLOVENIJA 2007-2016
Nacionalna mreža za obvladovanje HBV, HCV
5 centrov za zdravljenje virusnega hepatitisa
Maticic M, Kastelic A. Zdrav Vestn 2009; 78: 529-39.
Ali ste že kdaj pri bolniku z nepojasnjeno izčrpljujočo utrujenostjo opravili test na
anti-HCV?
? ? ? ? ? ? ? ? ? ?
Boste jutri 60-letnega bolnika z nepojasnjeno proteinurijo povprašali o tem, če je pred letom 1993 prejel transfuzijo krvi ?
? ? ? ? ? ? ? ? ? ?
Ali bi 58-letno ravnateljico gimnazije in babico dveh vnukov, ob nenadnem pojavu purpurepovprašali, če je kdaj v življenju injicirala ali “snifala” droge?
? ? ? ? ? ? ? ? ? ?
• Anamneza : hud zobobol
subfebrilen
rahlo krvavkasto tekoče blato
• Osebni zdravnik: napotitev k zdravniku dentalne medicine
napotitev k infektologu
klinični primer
BolniK SB, 23 let
• Anamneza : hud zobobol
subfebrilen
rahlo krvavkasta driska
• Osebni zdravnik: napotitev k stomatologu
napotitev k infektologu
• Stomatolog: …
• Infektolog: subfebrilen
pordelo žrelo
nakazan makulozen izpuščaj po trupu
blag subikterus
klinični primer
BolniK SB, 23 let
• Anamneza : hud zobobol
subfebrilen
rahlo krvavkasta driska
• Osebni zdravnik: napotitev k zdravniku dentalne medicine
napotitev k infektologu
• Zdravnik dentalne medicine: ??
• Infektolog: subfebrilen
pordelo žrelo
nežen makulozen izpuščaj po trupu
subikterus
klinični primer
BolniK SB, 23 let
• Anamneza : hud zobobol
subfebrilen
rahlo krvavkasta driska
• Osebni zdravnik: napotitev k zdravniku dentalne medicine
napotitev k infektologu
• Zdravnik dentalne medicine: ??
• Infektolog: subfebrilen
pordelo žrelo
nežen makulozen izpuščaj po trupu
subikterus
klinični primer
BolniK SB, 23 let
??
Epidemiološka anamneza:• MSM
• Brez stalnega partnerja
V zadnjih 6 mesecih:
• Nezaščiten spolni odnos z >12 spolnimi parterji (vsi iz Slovenije)
klinični primer
BolniK SB, 23 let
Epidemiološka anamneza:• MSM
• Brez stalnega partnerja
V zadnjih 6 mesecih:
• Nezaščiten spolni odnos z >12 spolnimi parterji (vsi iz Slovenije)
klinični primer
BolniK SB, 23 let
Partnerje srečeval preko
MOBILNE APLIKACIJE
Epidemiološka anamneza:• MSM
• Brez stalnega partnerja
V zadnjih 6 mesecih:
• Nezaščiten spolni odnos z >12 spolnimi parterji (vsi iz Slovenije)
klinični primer
BolniK SB, 23 let
Partnerje srečeval preko
MOBILNE APLIKACIJE
NI CEPLJEN proti hepatitisu B pred vstopom v šolo
Starši ZAVRAČAJO CEPLJENJA
Kakšno koncentracijo anti-HBs imate po cepljenju proti hepatitisu B?
1. Nad 1000 mIU/ml
2. Med 100 in 1000 mIU/ml
3. Med 10 in 100 mIU/ml
4. Pod 10
5. Nič
6. NE VEM