vitamin d reseptörleri: renal ve kardiyovasküler korunma ......13 331 birey - the third national...
TRANSCRIPT
Vitamin D reseptörleri: Renal ve kardiyovasküler korunma sağlar mı?
Prof. Dr. Hülya Taşkapan
İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi
Nefroloji Bilim Dalı
Vitamin D
Deri + UV ışını
Vitamin D3
Vitamin D2
Karaciğer
25(OH)D3 1,25(OH)2D3-
Endokrin
Parakrin
1 hidroksilaz
1 hidroksilaz
Vitamin D
Vitamin D, biyolojik olarak inaktif. 125(OH)2D3 ün öncüsü
Vitamin D nin nutrisyonel durumunun göstergesi 25(OH)D düzeyi
125(OH)2D3 bir çokdokuda bulunan VDR bağlanarak etkisini gösteriyor.
Besinler
Normal ve patolojik dokularda 1 hidroksilaz Ekspresyonu A. Normal insan dersinin
immunohistokimyasal analizinde 1a-hydroxylase proteinin epidermisin stratum bazalisinde güçlü ekspresyonu (büyütme 3150)
B. psöriyatik deride epidermisin düzensiz stratum spinosum kısmından ekspresyonu (3100; B).
C. deride negatif kontrol
D saç follikülünden 1a-hydroxylase protein ekspresyonu (3250 B).
E–H, insan lenf nodunda (3100; E); normal tonsil, ( 3200; F);
lenf nod granuloma (;3100; G), ve sarkoidozda deriden expesyon (3150; H).
Zehnder et al. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism
Vitamin DReceptör (VDR)
Doku dağılımı
Immun sistem• T-hücreleri• Makrofajlar• B-Hücreleri• Nötrofiller
Kas-kemik• Osteoblastlar• Osteositler• Kondrositler
• Çizgili kas hücreleri.
Kardiyovasküler• Endotel• Düz kas
• Kalp kas hücreleri
Endokrin• Paratiroid
• Pankreas -hücreleri
• Tiroid C- hücreleri
Böbrekler• Podositler
• Mezanjial hücreler• juxtaglomerular
tubuli
Bağ dokusu• Fibroblastlar
• Stroma
Diğer sistemler• Beyin
• Prostat• Meme
• Karaciğer
Diğer sistemler• Epidermis
• Gastroentestinal• Akciğerler
Vitamin D görevleri ve eksikliği
Fizyolojik sistem Biyolojik yanıt Vitamin D eksikliği ve Hastalıklar
Bütün hücreler Hücre siklusun düzenlenmesi
Hücre proliferasyonun önlenmesi
Kanser,
Prostat, meme, kolon, lösemi ve diğerleri
Kalsiyum dengesi Bağırsaktan Ca emilimi,
Kemik remodeling
Rikets, osteomalasi,osteoporoz
İmmun sistem Makrofaj fonksiyonlarının uyarılması,Dendritik vr T hücre fonk.
Enfeksiyonlarda artma, tbc, Otoimmün hast.,Tip 1 DM, MS, psöriasis
Pankreas ß hüc. İnsulin salınımı Bozulmuş glikoz intoleransı, DM
Kalp-kardiyovasküler Renin anjiotensin düzenlenmesi, koagülasyon, fibrinoliz,Kalp kas fonk.
Yüksek reninli HT, artmış trombogenezis
Kas Kas iskelet sisteminin gelişimi
Kas gücünün artırılması
Miyopati, artmış düşme
Beyin (Henüz araştırma aşamasında) Sıçanlarda davranış değ.
25 (OH) D ve Tüm Sebeplere Bağlı Mortalite 13 331 birey - The Third National Health and Nutrition Examination Survey
Melamed ARCH INTERN MED 2008
Wang, T. J. et al. Circulation 2008;117:503-511
Vitamin D yetersizliği ve HT olanlarda (A) ve olmayanlarda (B) kardiyovasküler olay geçirme olasılığı
1739 Framingham Offspring Study katılımcısı (ortalama yaş 59 yıl; %55kadın; beyaz, daha önceden bilinen KVH yok).
ortalama 25-OH D düzeyi 19.7 ng/mL.
%28 kişide 25-OH D <15
%9 da having 25-OH D <10 ng/mL.
Ortalama izlem süresi 5.4 yıl
Vit. D eksikliği olanlar:----
Düşük serum 25 OH-D3 düzeyleri sağlıklı kişilerde myokard enfarktüsü riskini arttırmaktadır
Health Professional’s
study.
18 225 Erkek
Yaş 40-75 yıl.
Giovannucci et al.Arch Int Med (2008) 168
1174-80
Periton diyalizi hastalarında serum 25 (OH) D düzeyleri ve survi
Aylar
Yee ve ark. AmJ Clin Nutr 2008;87:1631– 8.
230 PD hastası3 yıl izlem
HR (%95 Cl) p
Yaş yıl 1.02 (1.01,1, 04) 0.010
DM 2.25 (1.58,3.21) 0.001
Koroner arter hst. 2.03 (1.36, 3.04) 0.001
Diyaliz süresi 1.00 (0.99-1.00) 0.001
LDL kolesterol 0.84 (0.70,1.02) 0.001
CRP 1.012 (1.01, 1. 3) 0.047
Subjektif global değ.
Hafif malnutrisyon-normal 2.05 (1.38,3. 04) 0.001
Orta ve ciddi malnutrisyon-normal
2.75 (1.74,4.36) 0.001
Rezidual GFR 0.85 (0.75,0.95) 0.006
25 (OH)D (nmol/L) 0.57 (0.37,0.87) 0.009
Albumin 0.94 (0.91,0.97) 0.001
Sol ventrikül kitle indeksi 1.006 (1.004,1.008) 0.001
Sol ventrikül volüm indeksi 1.025 (0.18, 1.033) 0.001
Cinsiyet,Hb,PTH, Ca, P, Aktif vitamin D kullanımı (kalsitriol-alfacalcidol) için p0.05Yee ve ark. AmJ Clin Nutr 2008;87:1631– 8.
Ölümcül veya ölümcül olmayan kardiyovasküler olaylar-Cox Regresyon analizi
Hemodiyaliz hastalarında Vitamin D eksikliği–ani kardiyak ölüm ile birliktedir
1108 hemodiyaliz hastası
İzlem süresi 4 yıl
Ciddi vitamin D eksikliği (≤25 nmol/L),
Orta derece vitamin D eksikliği (25 - ≤50 nmol/L),
Vitamin D yetmezliği
(50 - ≤75 nmol/L),
vitamin D yeterli (75 nmol/L)].
Drechsler ve ark. European Heart Journal 2010
25 (OH)D ve Kardiyovasküler Olaylar
German Diabetes and Dialysis Study
Diyabetik 1108 hemodiyaliz hastası
İzlem süresi 4 yıl
Ciddi vitamin D eksikliği (≤25 nmol/L),
Orta derece vitamin D eksikliği (25 - ≤50 nmol/L),
Vitamin D yetmezliği
(50 - ≤75 nmol/L),
vitamin D yeterli (75 nmol/L)].
Drechsler ve ark European Heart Journal 2010
Kardiyovasküler sistemde VDR Kardiyomiyosit
Endotel hücreleri
Vasküler düz kas hücreleri
Endotel disfonksiyonu,
Vasküler kompliyans,
İnflamasyon,
Hücre proliferasyonu ve diferansiasyon,
PTH ile ilişkili
Renin-angiotensin sistem.
Vitamin D eksikliği ve Kardiyovasküler Risk Mekanizmaları
Al Mheid I et al. Eur Heart J 2013
Azalan VDR Aktivasyonu Artan Miyokardiyal Hipertrofiye Neden Olur
35
Hem sistemik hem de kardiyak RAS aktivasyonu, VDR eksikliği bulunan farelerde kardiyakhipertrofi gelişiminde önemli bir rol oynar.
35
VDR eksikliği bulunan farelerin kalp ağırlığı-vücut ağırlığı oranı normal deneklerdekine göre anlamlı ölçüde yüksektir (%20).
35. Xiang W, et al. Am J Physiol. 2005;288:e125-e132
VDR reseptörleri tahrip edilmiş -/- farelerde sol ventrikül hipertrofisi gelişir
Xiang W, et al. Am J Physiol. 2005;288:e125-e132
*p <0,001 *p <0,01
Kalp-Vücut Oranı Miyosit Çapı
Miyos
it ç
apı
(bağıl birim
)
Kalp (mg)
/vüc
ut (g)
Farelerde 1 α(OH)ase +/+ geninin yok edilmesi : Artan Miyokardiyal Hipertrofi
•VDR aktivasyonu eksikliği :
•Sol Ventrikül Hipertrofisi
– Hipertansiyon
– Serum renin düzeylerinde artış
– Sol ventrikül hipertrofisi
•VDR aktivasyonu sağlanırsa:
– Kan basıncı normalleşir
– Serum renin düzeyi normalleşir
– Sol Ventrikül Hipertrofisi önlenir.
Zhou C, Lu F, Cao K, et al. Kidney Int. 2008;74(2):170-179.
NDC
1 α
(OH)a
se -
/-1 α
(OH)a
se +
/+
1,25(OH)2D3 ve Plasma Renin Arasındaki İlişki
Resnick et al, Ann Intern Med, 1986
Vitamin D ve Kan Basıncı
Vitamin D ve anjiotensin sistem ilişkisi
Ferder M et al. Am J Physiol Cell Physiol 2013;304:
RAS ve VDR arasındaki ilişki: oksidatif stres ve inflamasyon dengesi
Ferder M et al. Am J Physiol Cell Physiol 2013;304:
London, G. M. et al. J Am Soc Nephrol 2007;18:613-620
25(OH)D ve 1,25(OH)2D3 Aort Atım Dalga Hızı ve Brakial Arter Elastisitesi
Vitamin D ve Damar Yatağı
0
10
20
30
40
50
60
50-5455-5960-6465-6970-74 75+
%
Genel Popülasyonda Vasküler Kalsifikasyon Prevalansı
Age
Díaz B, Naves M, Cannata J (Osteoporosis Int 2008)
25 (OH)D levels 10 ng/mL 25OHD3
Aort kalsifikasyonunun
Progresyonu (33%)
10 yıl yaşlanma ile eşdeğerdir(32%).
Naves et al , SEIOMM , 2008
Genel Popülasyon
Vitamin D ve Vasküler Kalsifikasyon
Vitamin D yetersizliği aterosklerotik vasküler değişiklikler ve vasküler kalsifikasyon için bir risk faktörüdür:
Vitamin D reseptörleri eksik farelerde vasküler osteoblast diferansiyasyon faktörleri artmaktadır
Schmidt ve ark. PLoS ONE 2012
Vitamin D fakir diyet vasküler aortik kalsifikasyon gelişimini artırıyor
Schmidt ve ark. PLoS ONE 2012
Vitamin D kolesterolün makrofajlar tarafından uptake’ini inhibe eder
Solda: Yeterli Vitamin D ve sağlıklı makrofajSağda: Yetersiz Vit D ile birlikte artmış kolesterol
içeriği olan makrofaj (atherojenik)
Oh ve ark. Circulation.
2009
Vitamin Reseptör Aktivasyonu
Parikalsitol yüksek sodyumlu diyetle ortaya çıkan sol ventrikül hipertrofisini azaltıyor: Tuz duyarlı farelerde
Activated vitamin D attenuates left ventricular abnormalities induced by dietary sodium in Dahl salt-sensitive animals. Bodyak N, PNAS October 23, 2007 vol. 104 no. 43
Paricalsitol kullanımı ile
ekokardiyografik olarak sol ventrikül
hipertrofisi azalıyor
Paricalsitol kullanımı ile sol
ventrikül diyastol sonu basıncı düşüyor.
Aterosklerotik plak üzerine etki ApoE geni tahrip edilmiş fareler
Aort, parafin fiksasyonu 100x’in Von Kossa (sol) Runx-2 (sağ) boyamaları. Kalsifiye olmuş damarlarda Runx-2’dedaha yüksek bir pozitivite gözlenmiş olup, intima ekspresyonu UNX Kalsitriolde, UNX Parikalsitole kıyasla daha
yüksektir.
UNX KalsitriolUNX Parikalsitol
Becker ve ark. J Am Soc Nephrol. 2008;10:743.
ApoE knockout fareler (n = 96) ; Parikalsitol 0.1 mcg/kg ip 5x/hft; Kalsitriol 0.03 mcg/kg ip 5x/hft ,
70 gün.
sVDRA ve vasküler kalsifikasyon?
Mizobuchi J Kİ 709-715
25(OH)D3
1,25(OH)D3Placebo
Paricalcitol
(5/6 nephrectomize sıçanlar)
Vitamin D reseptör aktivasyonu ve vasküler kalsifikasyon
Üremik sıçanlarda aortik kalsifikasyon üzerinde selektif vitamin D reseptörleri ve geleneksel vitamin D analoglarının farklı etkileri: Parikalsitol X Dokserkalsiferol
Parikalsitol (sVDRA) Dokserkalsiferol (VDRA)
AortikKalsifikasyon(Sol ventrikülün
parasternal uzun eksen görüntüsü)
Dokserkalsiferol (0,167µg/kg) ile
tedavi edilen10 sıçandan
9’unda oluşan,işaretli
kardiyak/aortik
kalsifikasyon*
Ao
LV
LV
Ao
Ao kapağı
Noonan W, Koch K, Nakane M. Differential effects of vitamin D receptor activators on aortic calcification and pulse wave velocity in uraemic rats.
Neph Dialy Trans. 2008 doi: 10.1093/ndt/gfn375
Parikalsitol ilehiçbir
kalsifikasyonoluşmamıştır
(0,333 µg/kg;n = 10)
CORES
3
Sağk
alım
Aktif Vitamin D Metabolitleri
No Vitamin D
Yıllar
p<0,001
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
0 1 2 4 5
Naves et al Kidney Int 2008
42 %
Park CW, et al. Am J Kidney Dis. 1999;33:73-81.
HD Hastalarında Kalsitriol Miyokard Hipertrofisi Üzerine Olumlu Etki Yapar
Evre 5 KBY Kalsitriol ted. Sonra sol ventrikül
duvar kalınlığı
10
11
12
13
14
15
IVST LVPWT
Duv
ar
kalınlığı mm
EKO bulguları
Önce
Sonra*
*
VDR Aktivatörleri ve Miyokardial Fonksiyonlar
140
150
160
170
180
LVMi
EKO Bulguları
Kitle ind
eksi g
/m2
ÖnceSonra
†
Evre 5 KBY Kalsitriol ted. Sonra sol ventrikül kitlesinde
gerileme
• 51,037 HD hastasında grup takibi çalışması.
• IV aktif D vitamini tedavisi almış olan hastalarda 2-yıllık sağkalım tedavi almamış olanlara göre %20 artmış olarak bulunmuştur.
Teng M, Wolf M, Ofsthun MN et al. Activated injectable vitamin D and hemodialysis survival: a historical cohort study. J Am Soc Nephrol 2005; 16: 1115–1125.
VDRA Kullanan Hastalarda 2 Yıllık Sağ Kalım Daha Yüksektir
M Wolf et al Vitamin D Levels and Early Mortality Among Incident Hemodialysis Patients KI. 2007;72(8):1004-1013
HD Hastalarında İlk 90 Günlük Mortalite VDRA ile ilişkilidir
•51 HD hastası •0-12. aylarda EKO
•KONTROL ile PARİKALSİTOL alanlar karşılaştırılıyor(n 15).
sVDRA’leri ve sol ventrikül hipertrofisi
Bodyak N, PNAS October 23, 2007
Sol ventrikül arka duvar kalınlığı
iPTH ≤150 pg/mL olan hastalarda survival ve VDRA tedavileri
Cozzolino M et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2012;27:
Kalsiyum karbonat ve vitamin D – Kardiyovasküler hastalık (miyokard infarktüsü veya koroner ölüm (solda) veya inme (sağda)
Hsia J et al. Circulation. 2007;115:846-854
36 282 postmenapozal kadın 50-79 yaş
kalsiyum karbonat 500 mg ve vitamin D 200 IU günde 2 kez veyaplasebo. 7 yıl izlem
305 postmenepozal kadın
60-70 yaşGünlük ViT. D3 (400 veya 1000 IU) 1 yıl:total, HDL, ve LDL
kolesterol, trigliserid, APO A-1, insulin direnci, veya inflamatuar
markırlar.
Wood ve ark. J Clin Endocrinol Metab 2012
Eleştiri: hastaların 25(OH) düzeyi en fazla 30ng/ml erişti
Vitamin D ve kardiyometabolik gidişat :7 çalışmanın metanalizi
Pittas ve ark. Ann Intern 2010
Kronik böbrek hastalarında vitamin D tedavisi ve kardiyak yapı ve fonksiyonlar
The PRIMO Randomized Controlled Trial: 277 KBH, 48 hafta
Figure Legend:
JAMA. 2012;307(7):674-684.
Kronik böbrek hastalarında vitamin D tedavisi ve kardiyak yapı ve fonksiyonlar The PRIMO Randomized Controlled Trial
JAMA. 2012;307(7):674-684.
Böbrek ve VDR
Vitamin D’nin potansiyel renoprotektif etkisi
Renin angiotensin sistemin baskılanması.
NF-κB aktivasyonun ve inflamasyonun azalması
Wnt/β-catenin yolağının baskılanması
Slit diyafram proteinlerinin salınımına etki (Direkt gen regülasyonu)
•Proksimal ve distal tübül epitel hücreleri•Glomeruler parietal epitelyal hücreler•Toplayıcı tübül hücreleri•Makula densa •Podositler
VDR Eksik Farelerde Renin Ekspresyonunun Daha Fazla Aktive Olduğu Gözlemlenmiştir21
21. Li YC et al J Clin Invest 2002; 110: 229-238
19
RAAS Supresyonu
25. Hypertension Primer Fourth Edition 2008;S50,53,57,61
26. Hypertension Primer Fourth Edition 2008;S457-461
Diyabetik nefropati modelinde Losartan ve sVDRA Parikalsitol Tedavisi ile Glomerülosklerozda Azalma
***p <0,001 (- Taşıyıcı)
C V L P L+P0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
Glomerü
sklero
tik
indeks
***
***
***
Kontrol Taşıyıcı Losartan ParikalsitolLosartan +Parikalsitol
Zhang ve ark. Proc Natl Acad. 2008.
Fibronectin, TGF-beta ve MCP-azalma
*
**
***
Losartan ve Selektif VDR Aktivatörü Parikalsitol Ortak Tedavisi ile Proteinürinin* Önlenmesi
V
L
P
L+P
Ürine
ralbüm
in/k
reatinin
oranı
(µg/
mg)
Fare, streptozotosin ile indüklenen diyabet
Kontrol
Taşıyıcı
Losartan
Parikalsitol
Losartan +Parikalsitol
0 3 8 13
0
500
1000
1500
2000
Hafta
*p <0,05 (C - diğer gruplar); **p <0,01 (C ve LP - V); ***p <0,001 (C ve LP - V); n = 4–6
İlaç tedavisinin başlangıcı
*Albümin ile ölçülen
Zhang Z, G, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(41):15896-15901.
Paricalcitol-proteinuri
42 KBH hasta63±14 yaş
0.5gr/gün üstünde proteinürisi
6 ay 1mcg/gün paricalcitol
De Nicola BMC Nephrol. 2012; 13: 150.
Tip II diyabetik hastalarda parikalsitol kapsül kullanımı ACE inhibitörü ve /veya ARB kullanan kişilerde albuminüriyi azaltıyor
mu?
Tip II Diyabetik nefropatide sVDRA kullanımının albüminüri (VITAL)
D de Zeeuw1, ve ark. Lancet 2010; 376: 1543–51
VITAL çalışması
D de Zeeuw ve ark. Lancet 2010; 376: 1543–51
UACR: idrar proteini/idrar
Kreatinin
VITAL çalışması
D de Zeeuw ve ark. Lancet 2010; 376: 1543–51
Vitamin D ve kronik böbrek hastalığı
Xu L, Wan X, Huang Z, Zeng F, et al. (2013) Impact of Vitamin D on Chronic Kidney Diseases in Non-Dialysis Patients: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. PLoS ONE
SonuçProliferasyonunda,Kalsifikasyonda,
Arteriyel kalınlaşma Arteriyel sertlikte
azalma
Gen ve protein ekspresyonunda değişme
Glomerüler hücre
büyümesi, diferansiasyon,
Fibrozis,Proteinüride
azalma
AntiinflamasyonAntiaterojenikantitrombozis
Sol ventrikül hipertrofisinde gerileme
RAS baskılanması
Klasik olmayan VDRA etkisiKardiyovasküler mortalitede azalma
Vitamin D ve J curve mortalite ilişkisi
Durup ve ark. J Clin Endocrinol Metab. 2012
Çalışma Ülke Grup Doz
Amaç Bitiş yılı
DIVINE ABD 120 HD hastası (vitamin D <32 ng/ml)
50 000 IU D2
haftalık veya 50 000 IU D2
aylık veya plasebo
Vitamin D2 >32 ng/ml, cathelicidin vesitokinler
2013
VITAL ABD 20 000 yetişkin(erkek >50 ve kadın>55 yaş
2000 IU D2
veya plaseboKardiovascular hastalık ve kanser
2016
DOHealth 8 Avrupa ülkesi 2150 yetişkin(>70 yaş)
2000 IU D2
veya plaseboKemik krığı, enfeksiyon, kan basıncı, alt ekstremite fonksiyonu, bilinç
2017
VIDA Yeni Zellenda 18 000 yetişkin(>50 yaş)
200 000 D3 birkez(ve her haziran) ve 100 000 D3 aylıkveya plasebo
Kardiovascküler hastalık KOAH da respiratuar hastalık, kemik kırığı
2017
FIND Finlandiya 18 000 yetişkin(erkek >60 vekadın >65 yaş)
3200 D3 günlük, 1600 D3 günlük veya plasebo
Kardiovasküler hastalık, kanser ve DM
2019
VIDAL İngiltere 20 000 yetişkin(65–85 yaş)
100 000 IU D3
aylık, veyaplasebo
Mortalite, morbidite vevitamin D düzeyleri
2020