vitamina d

1.24. Vitamina D

Olga Martínez Augustin Víctor Puerta Fernández María Dolores Suárez Ortega

1. Introducción

2. Absorción de la vitamina D

3. Fotobiogénesis

4. Metabolismo hepático y renal de la vitamina D

5. Inactivación y excreción de la vitamina D

6. Control de la síntesis y degradación de vitamina D

7. Fuentes de vitamina D

8. Requerimientos nutricionales de vitamina D8.1. Ingesta máxima tolerada de vitamina D

9. Mecanismo de acción de la vitamina D9.1. Receptores de vitamina D

9.1.1. Receptor de membrana del 24-R-calcitriol (VDRmem24,25)9.1.2. Receptor de membrana del calcitriol (VDRmem1,25)9.1.3. Receptor nuclear del calcitriol (VDRnuc1,25)

9.1.3.1. El gen del VDRnuc1,25 humano (hVDRnuc1,25)9.1.3.2. Estructura proteica del VDR humano y su regulación mediante

fosforilación9.1.3.3. Factores implicados en la regulación transcripcional por calcitriol

10. Acciones de la vitamina D10.1. Acciones clásicas de la vitamina D. Homeostasis mineral

10.1.1. Intestino10.1.2. Hueso10.1.3. Riñón

10.2. Acciones no clásicas de la vitamina D10.2.1. Efectos de la vitamina D sobre la proliferación celular, la diferenciación

celular y la apoptosis10.2.1.1. Cáncer

10.2.2. Efectos de la vitamina D sobre el sistema inmune10.2.2.1. Infecciones

Capítulo 1.24.

Vitamina D

1. Introducción

10.2.2.2. Inflamación y enfermedades autoinmunes10.2.2.3. Artritis reumatoide10.2.2.4. Enfermedad inflamatoria intestinal10.2.2.5. Esclerosis múltiple

10.2.3. Efectos de la vitamina D sobre el sistema renina-angiotensina10.2.4. Efectos de la vitamina D sobre el sistema nervioso

11. Niveles normales y deficiencia de vitamina D

12. Enfermedades relacionadas con alteraciones en el metabolismo de la vitamina D o en la respuesta a vitamina D

12.1. Raquitismo resistente a vitamina D o hipofosfatemia familiar12.2. Hipoparatiroidismo12.3. Raquitismo tipo I dependiente de vitamina D

12.4. Raquitismo tipo II dependiente de vitamina D

13. Resumen

14. Bibliografía

15. Enlaces web

n Conocer y comprender el metabolismo de la vitamina D.

n Saber las necesidades nutricionales de la vitamina D y los alimentos ricos en esta vitamina.

n Conocer las formas moleculares activas de la vitamina D y relacionarlas con su mecanismo de acción.

n Describir el efecto de la vitamina D sobre la homeostasis mineral, identificar los órganos diana y conocer los mecanismos de regulación.

n Conocer las acciones de la vitamina D sobre la diferenciación y la proliferación celular. Relacionar estas acciones con la posible utilización de análogos de la vitamina D en el cáncer.

n Estudiar las acciones de la vitamina D sobre el sistema inmune, el sistema nervioso y el sistema renina-angiotensina. Relacionar estas acciones con el efecto beneficioso de esta vitamina y de sus análogos en el tratamiento de distintas enfermedades.

n Observar los efectos derivados de la deficiencia y del consumo excesivo de vitamina D.

n Conocer las enfermedades relacionadas con alteraciones en el metabolismo de la vitamina D o en la respuesta a la vitamina D. Relacionar la utilización de distintas formas y análogos de esta vitamina en el tratamiento de estas enfermedades.

Objetivos

1. Introducción

Existen algunas referencias a enfermedades óseas parecidas al raquitismo atribuidas a Soranus de Éfeso, un médico que practicó la medicina en Roma durante los reinados de Adriano y Trajano. No obstante, hasta el siglo XVII,

cuando el raquitismo era endémico en Europa, no aparecen más descripciones de esta enfermedad. Aunque la asociación entre el raquitismo y la deficiencia de vita-mina D no se estableció hasta principios del siglo XX, ya en 1807 Bardsley escribió sobre el uso del aceite de hígado de bacalao en la prevención de la osteomalacia, y Palm en 1890 sugirió que la luz del sol poseía acción antirraquítica.

El concepto de vitamina fue introducido por primera vez en 1911 por Funk; en 1913 McCollum y Davis describieron la existencia de un factor en el aceite de híga-do de bacalao que era esencial para el crecimiento y que denominaron vitamina A. Unos años después, en Inglaterra (1919), Edward Mellanby et al. indujeron raquitis-mo a perros mediante manipulación dietética y observaron que la administración de aceite de hígado de bacalao era capaz de producir la curación, asumiendo que la vitamina A era capaz de prevenir y curar el raquitismo. Posteriormente, McCollum et al. (1922) demostraron que la destrucción de la vitamina A del aceite de hígado de bacalao mediante oxidación no eliminaba su actividad de prevención del raqui-tismo, por lo que dedujeron que este efecto debía deberse a un factor resistente al calor y la aireación al que denominaron vitamina D.

Simultáneamente, Huldschinsky (1919) demostró mediante estudios clínicos que la exposición de niños a la luz solar o a luz ultravioleta era también capaz de prevenir o curar esta enfermedad. Por tanto, la cura del raquitismo parecía estar relacionada tanto con la exposición a la luz solar como con sustancias presentes en el aceite de hígado de bacalao.

Steenbock et al. describieron, en los años 20 del siglo XX, que la irradiación de ciertos alimentos y productos biológicos podía inducir actividad antirraquítica en estos productos. Este descubrimiento proporcionó información crucial para el ais-lamiento y la identificación de la vitamina D2 y para la curación y eliminación del raquitismo como un problema médico importante, ya que llevó a la idea de que los alimentos podían ser fácilmente suplementados con esta vitamina y que la irradia-ción de ciertos alimentos como la leche o el pan podía hacer que éstos fueran útiles en el tratamiento del raquitismo.

Actualmente se considera que la vitamina D es una vitamina y una hormona. Así, es un compuesto orgánico que actúa como micronutriente, y su ingestión es necesaria para la mayoría de las poblaciones urbanas; de aquí que se considere una vitamina. De hecho, como la vitamina D no es muy abundante en la dieta, es adicio-nada a distintos alimentos en varios países, y su deficiencia es frecuente en invierno en países en los que los periodos de tiempo sin sol son largos.

A pesar de lo anterior, la suplementación con vitamina D es innecesaria en indivi-duos que son capaces de completar sus requerimientos mediante la activación por irradiación (luz solar) del 7-deshidrocolesterol, un metabolito del colesterol que se

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Capítulo 1.24. Vitamina D

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O. Martínez Augustin | V. Puerta Fernández | M.ª D. Suárez Ortega

produce en el hígado y es exportado a la piel. La vitamina D producida en la piel por irradiación es a continuación metabolizada sucesivamente en el hígado y el riñón, produciéndose las formas activas que actúan sobre distintas dianas. Por tanto, los metabolitos 1α,25 dihidroxivitamina D3 (calcitriol), y 24R,25 dihidroxivitamina D3 (24-R-calcitriol) que se producen en condiciones normales en el riñón, independientemente de la dieta, y que actúan sobre los distintos órganos diana, pueden ser considera-dos hormonas, y la vitamina D una prohormona.

El término genérico “vitamina D” agrupa a dos moléculas distintas: el ergocalciferol o vitamina D2 y el colecalciferol o vitamina D3. Según la nomenclatura moderna, las vitaminas D2 y D3 se denominan ercalciol y calciol, respectivamente. La vitamina D2 posee un doble enlace adicional en la cadena lateral y se produce mediante irradiación del ergosterol procedente de plantas, por lo que proviene necesariamente de la alimentación. Por su parte, la vitamina D3 es la principal fuente de vita-mina D en la naturaleza, que puede ser producida de manera endógena mediante la irradiación del 7-deshidrocolesterol (un derivado del colesterol) o bien proceder de la alimentación. La vitamina D2 se utiliza en la suplementación de alimentos y se empleó en el pasado más ampliamente que la vita-mina D3 en el tratamiento de enfermedades rela-cionadas con deficiencias de vitamina D, porque era más barata y porque se creía que ambas eran igual de potentes. Un gran número de estudios poste-riores demostraron que la vitamina D2 es menos tóxica que la D3. No obstante, en este Capítulo se va a estudiar, preferentemente, la vitamina D3, ya que los mecanismos de acción, el metabolismo

y, en líneas generales, las características de ambas vitaminas son muy parecidas. La Tabla 1 recoge la nomenclatura antigua y moderna de los compues-tos relacionados con la vitamina D.

2. Absorción de la vitamina D

La vitamina D ingerida en la dieta es general-mente absorbida con las grasas en el duodeno y el íleon, siendo necesaria la presencia de ácidos bi-liares para que se produzcan las correspondientes micelas. Como consecuencia, la inhibición de la ab-sorción de grasas da lugar a una disminución en la absorción de vitamina D. Además, en pacientes con pancreatitis crónica, enfermedad celiaca u obstruc-ción biliar también se produce malabsorción de la vitamina D.

Una vez absorbida por la mucosa intestinal, la vi-tamina D se incorpora a los quilomicrones y es ex-portada por vía linfática al hígado, donde se libera de éstos. La captación de la vitamina D en el hígado se realiza con el concurso de una proteína especí-fica denominada DBP (D-Binding Protein: proteína de unión o fijadora de vitamina D), que es sintetiza-da en el propio hígado. Esta proteína es una α-glo-bulina que actúa también como transportadora en la sangre de la vitamina D y de todos sus metaboli-tos; se han descrito al menos 37 metabolitos de la vitamina D3 -aunque sólo la 25-hidroxivitamina D3 [25(OH) vitamina D3], el calcitriol y el 24-R-calci-triol son activos- a los que la BDP se une con dis-tinta afinidad. La DBP es también conocida como

Vitamina D3 Colecalciferol Calciol

25-hidroxivitamina D3 25-hidroxicolecalciferol Calcidiol

1α,25-dihidroxivitamina D3 1α,25-dihidroxicolecalciferol Calcitriol

24R,25-dihidroxivitamina D3 24R,25-dihidroxicolecalciferol 24-hidroxicalcidiol

Vitamina D2 Ergocalciferol Ercalciol

25-hidroxivitamina D2 25-hidroxiergocalciferol Ercalcidiol

1α,25-dihidroxivitamina D2 1α,25-dihidroxiergocalciferol Ercalcitriol

Tabla 1. NOMENCLATURA DE LOS COMPUESTOS RELACIONADOS CON LA VITAMINA D

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1α-globulina o componente específico del grupo (Gc). Se puede considerar que, además de propor-cionar un sistema de transporte para la vitamina D, la DBP constituye el lugar principal de almacena-miento de ésta [principalmente en forma 25(OH) vitamina D3 (ver apartado 4)].

La vitamina D puede ser también transportada en lipoproteínas plasmáticas. De hecho, el trans-porte en lipoproteínas o unido a la DBP depen-de de su origen: la vitamina D de origen endógeno se transporta unida a DBP, mientras que la de ori-gen exógeno se transporta en quilomicrones y li-poproteínas. El medio de transporte determina en-tre otras cosas la velocidad con que la vitamina D es suministrada al hígado, siendo más rápida su cap-tación cuando está unida a lipoproteínas.

3. Fotobiogénesis

La fotobiogénesis es el proceso por el cual se ob-tiene vitamina D3 a partir del 7-deshidrocolesterol, un metabolito del colesterol producido en el híga-do y exportado a la piel. En consecuencia, tanto los animales como el hombre pueden sintetizar vitami-na D3, y simplemente con una exposición suficiente a la luz solar o a radiación ultravioleta-B (UV-B) se puede evitar la deficiencia de esta vitamina. Se calcu-la que la exposición de la cara y las manos a la luz solar durante 15 minutos 3 veces a la semana puede proporcionar cantidades adecuadas de vitamina D.

La primera fase de la síntesis endógena de vita-mina D3 se produce en los estratos germinativo y espinoso (capas basal y mucosa, respectivamente) de la piel, y consiste en la fotoconversión del 7-des-hidrocolesterol (o provitamina D3) en previtami-na D3 o precalciferol. En este proceso, la luz UV-B se absorbe por el anillo B del 7-deshidrocoleste-rol, produciéndose la ruptura del enlace 9,10. La tasa de fotoconversión depende tanto de la canti-dad como de la calidad de la radiación que llega a estas capas de la epidermis. De hecho, las longitu-des de onda requeridas son del orden de 290-315 nm aunque el máximo de conversión ocurre a 295 nm (Figura 1).

Posteriormente, la previtamina D3 puede bien seguir transformándose en taquicolesterol y lu-misterol mediante una nueva fotoconversión, o puede sufrir una isomerización química inducida

por calor, obteniéndose la vitamina D3. El proceso de isomerización es un fenómeno que dura varios días (a la temperatura normal del cuerpo la isome-rización del 50% de la previtamina D3 se produce en 28 horas y son necesarias 36 horas para que se transforme el 96% de la previtamina D3 en vi-tamina D3).

Finalmente, la vitamina D producida en la epi-dermis llega al lecho dérmico capilar, desde donde es transportada al hígado unida a la DBP para ini-ciar su transformación metabólica.

4. Metabolismo hepático y renal de la vitamina D (Figura 1)

La vitamina D3 que se concentra en el hígado es rápidamente hidroxilada en el carbono 25 por la enzima vitamina D3 25-hidroxilasa para obtener la 25(OH) vitamina D3. Esta reacción de hidroxila-ción se produce indistintamente sobre el calcife-rol (vitamina D3) y sobre el ergocalciferol (vitami-na D2). La vitamina D3 25-hidroxilasa forma parte de un sistema enzimático dependiente de citocro-mo P-450, que se localiza principalmente en mi-crosomas (aunque también se ha localizado un citocromo P-450 que cataliza esta actividad en mi-tocondrias hepáticas) y que requiere NADPH, oxí-geno molecular e iones magnesio.

Es interesante señalar que la vitamina D3 25-hidroxilasa puede actuar también sobre la 1α-hi-droxivitamina D2 y sobre la 1α-hidroxivitamina D3. Estos derivados de la vitamina D se usan frecuen-temente en el tratamiento de distintas patologías renales.

Una vez sintetizada, la 25(OH) vitamina D3 es enviada a la circulación sistémica, donde es la for-ma predominante de vitamina D3. De hecho, este metabolito es el que se determina cuando se estu-dian los niveles de vitamina D de un paciente.

La 25(OH) vitamina D3 carece de actividad bio-lógica, y ha de ser transportada al riñón, donde es nuevamente hidroxilada, para obtener los metabo-litos activos: el calcitriol [1α,25(OH)2 vitamina D3] y el 24-R-calcitriol [24R,25(OH)2 vitamina D3]. Además de este destino metabólico, la 25(OH) vi-tamina D3 puede dar lugar a derivados más oxida-dos que son inactivos, o bien puede ser excretada por vía biliar, sufriendo un ciclo enterohepático.

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La hidroxilación en riñón de la 25(OH) vita-mina D3 es llevada a cabo por dos enzimas, la 25(OH) vitamina D3 1α-hidroxilasa y la vitamina D3 24-hidroxilasa, que se encuentran localizadas principalmente en las células del túbulo contor-neado proximal. Ambas enzimas son muy pareci-das a la vitamina D3 25-hidroxilasa, es decir, for-man parte de un sistema enzimático en el que un citocromo P-450 cataliza la reacción de hidroxi-lación. No obstante, mientras que existe activi-dad 25(OH) vitamina D3 1α-hidroxilasa en mi-tocondrias y microsomas renales, sólo se ha detectado actividad vitamina D3 24-hidroxilasa en microsomas.

El calcitriol es producido principalmente por el riñón y, durante el embarazo, la placenta tam-bién secreta cantidades significativas de este me-tabolito. En los últimos años se ha descrito activi-dad 25(OH) vitamina D3 1α-hidroxilasa en varios tipos de células de la piel, del colon, de la próstata, etc. Aunque aún no se entiende bien la función de esta producción extrarrenal de calcitriol, se cree que que podría ser importante en el control del crecimiento y la diferenciación celular (ver aparta-do 11.2.1).

De igual modo, además de en el riñón, existe ac-tividad 25(OH) vitamina D3 24-hidroxilasa en la mu-cosa intestinal, el cartílago y otros tejidos que con-

Figura 1. Metabolismo de la vitamina D.

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tienen receptores para el calcitriol. Posiblemente, esta actividad sea útil en la regulación de la actividad de esta forma de la vitamina D, ya que la 24-hidroxi-lación es la principal vía para su inactivación.

El exceso de vitamina D3 se almacena en el te-jido adiposo, al que llega transportada por la DBP, aunque, como ya se ha comentado anteriormente, el mayor depósito-almacén corporal de la vitami-na D es el plasma.

5. Inactivación y excreción de la vitamina D

La bilis es la principal vía de excreción de meta-bolitos de la vitamina D, aunque una cantidad muy pequeña puede ser excretada por la orina (menos del 5%). En la bilis sólo un 2-3% de la vitamina D es-tá en forma de colecalciferol, 25(OH) vitamina D3 o calcitriol, siendo predominantes una serie de me-tabolitos hidroxilados y polares, y sus conjugados con ácido glucurónico.

En la mayoría de los tejidos, la principal vía de in-activación del calcitriol se inicia con su 24-hidroxi-lación para después ser transformado mediante di-versas oxidaciones, y en algunos casos conjugación con glucurónico, en compuestos más polares.

Los compuestos que inducen hidroxilasas de-pendientes de citocromo P-450, como los barbi-túricos y los anticonvulsivantes primidona y di-fenilhidantoína, provocan un incremento en la degradación de 25(OH) vitamina D3 y en la excre-ción de metabolitos de la vitamina D por vía biliar. Como resultado, el uso prolongado de anticonvul-sivantes puede asociarse con el desarrollo de de-ficiencia de vitamina D. Además, los barbitúricos producen también la inducción de la 25-hidroxila-sa incrementando, por tanto, la hidroxilación de la vitamina D3.

6. Control de la síntesisy degradación de vitamina D (Figura 2)

Aunque el riñón produce las dos formas activas dihidroxiladas de la vitamina D3 (calcitriol y 24-R-calcitriol), el calcitriol es el metabolito más activo;

por tanto, no es de extrañar que su concentración circulante esté muy controlada. La enzima clave en la regulación es la 25(OH) vitamina D3 1α-hidroxi-lasa.

La predominancia en la síntesis de una forma u otra de vitamina D3 viene determinada por los ni-veles circulantes de hormona paratiroidea (PTH) y por el estatus corporal de vitamina D. Así, cuan-do existe deficiencia de vitamina D o los niveles de calcio son bajos, se produce un incremento de la PTH que actúa:

1. Incrementando la transcripción de la 1α-hi-droxilasa y, por tanto, su actividad, dando lugar a un incremento de la síntesis de calcitriol.

2. Inhibiendo la 24-hidroxilasa, disminuyendo por tanto la producción de 24-R-calcitriol y des-plazando el equilibrio hacia la síntesis preferente de calcitriol.

La inhibición de la 24-hidroxilasa se debe a que la PTH produce una disminución en el RNA men-sajero de esta enzima al disminuir su vida media.

Por el contrario, cuando el estatus de vitamina D es adecuado, los niveles de PTH son bajos y los de calcitriol altos, por lo que se produce un feedback negativo de este metabolito sobre la 25(OH) vita-mina D3 1α-hidroxilasa, el cual reduce lógicamen-te los niveles de calcitriol. Además, el calcitriol es capaz de inducir la vitamina D3 24-hidroxilasa, lo que produce un incremento del 24-R-calcitriol, así como una inactivación del calcitriol mediante su transformación metabólica en 1α,24R,25(OH)3 vi-tamina D3. Se ha descrito que el calcitriol puede incrementar la expresión de la vitamina D3 24-hi-droxilasa de dos formas diferentes:

1. Inducción rápida mediante la activación de factores de transcripción a través de la proteí-na kinasa C (PKC) y las proteína kinasas activa-das por mitógenos (Mitogen Activated Protein Ki-nases, MAPK).

2. Inducción lenta mediante unión al receptor nuclear de vitamina D (VDRnuc1,25) (ver aparta-do 10.1).

De hecho, la 24-hidroxilasa posee en su promo-tor dos elementos de respuesta al VDR. Este hecho es cierto para casi todos los tipos de células que se han estudiado excepto para los osteoblastos, en los que se ha descubierto que la PTH es capaz de aumentar la actividad de la 24-hidroxilasa.

La regulación de la 25(OH) vitamina D3 1α-hi-droxilasa por la PTH y por el calcitriol se produce

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también a nivel de su expresión génica. De hecho, el promotor de esta enzima contiene tres sitios potenciales de unión de AMP cíclico (AMPc) y se ha demostrado que la PTH es ca-paz de incrementar la expre-sión de la enzima a través de un mecanismo dependiente de AMPc. Además, la PTH es ca-paz de activar a la proteína ki-nasa A y modificar la actividad de factores de transcripción fosforilándolos. Estos factores de transcripción inducirán la expresión de esta enzima. Por otra parte, el feed-back negativo del calcitriol sobre la 25(OH) vitamina D3 1α-hidroxilasa se produce mediante la unión del calcitriol al receptor nuclear de vitamina D (VDRnuc1,25) (ver más adelante), lo que produce la inhibición de la transcripción de la enzima.

7. Fuentes de vitamina D

La principal fuente de vita-mina D para la mayoría de los humanos es la endógena me-diante exposición diaria a la luz del sol. Sin embargo, multitud de factores pueden disminuir e incluso suprimir la produc-ción de vitamina D endógena. Así, la ingesta de calcio y fós-foro, la edad, el sexo o la canti-dad de pigmentación de la piel pueden influir en la síntesis de vitamina D. Además, el grado de exposición al sol, que varía con la aplicación tópica de pantallas so-lares, la contaminación atmosférica, la tendencia a vivir en ciudades cuyos elevados edificios pueden obstaculizar la radiación del sol, la tendencia a ha-bitar en interiores o vivir en regiones geográficas del mundo que no reciben suficiente cantidad de

luz solar son factores que pueden contribuir a que la piel encuentre dificultades para la síntesis de vi-tamina D3.

De los factores comentados, el que tiene más im-portancia general en la producción de vitamina D3 es el ángulo de incidencia de la radiación solar. Por tanto, la latitud, la estación del año y la hora del día

Figura 2. Control de la síntesis y degradación de la vitamina D.

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afectan a la síntesis de vitamina D3. Así, cuanto más lejos se esté del ecuador, menor es la porción del año en la que la radiación solar es suficiente para la fotoconversión del 7-deshidrocolesterol. Esto es de-bido a que las ondas UV-B procedentes del sol son absorbidas cuando pasan a través de la atmósfera; a mayor latitud el ángulo de los rayos del sol es ma-yor y por tanto el camino a través de la atmósfera es más largo y llegará menos UV-B a la superficie de la tierra. Por ejemplo, en Vigo (42,14 ºN) el ángulo de incidencia del sol es tan oblicuo en invierno que muy pocos fotones de radiación UV-B con la energía necesaria llegan a la superficie de la tierra. Por tanto, en Vigo durante los meses de noviembre a febrero se sintetizará muy poca vitamina D3 en la piel. Por el contrario, en Algeciras el ángulo es menos oblicuo a lo largo del año, por lo que la producción de vitami-na D3 ocurrirá durante casi todo el año. Como re-gla general, en latitudes por encima de 40 grados al norte y al sur del ecuador la producción de vitami-na D3 en la piel está significativamente disminuida o es inexistente durante el invierno.

La vitamina D3 es particularmente abundante en productos animales, concretamente en los pesca-dos marinos grasos, como los arenques, el salmón o las sardinas. También se encuentra en aceites de hígado de pescado como el de hígado de bacalao. Además, los huevos, la carne bovina, la mantequi-lla y los aceites vegetales contienen pequeñas canti-dades de vitamina D3 (Tabla 2), mientras que las plantas, las frutas y los frutos secos son muy pobres en esta vitamina. En todos los casos, la vitamina D presente en los alimentos es estable y no es des-truida por el calor ni por procesos tecnológicos.

En general, cuando las vitaminas son adicionadas a alimentos de uso general, como la leche, el pan o la margarina, con objeto de asegurar una ingesta adecuada, se habla de fortificación. Por el contrario, cuando las vitaminas se añaden para restaurar las pérdidas ocurridas durante el procesado, se habla de enriquecimiento vitamínico. Varios países, inclu-yendo Estados Unidos, Canadá y algunos países de Europa, fortifican con vitamina D alimentos como la leche, la margarina, los cereales, algunos panes y pastas o el zumo de naranja. En España, gran parte de la leche desnatada o semidesnatada se enrique-ce con vitaminas A y D.

La adición de complejos multivitamínicos es obligatoria para algunos productos utilizados du-rante largo tiempo como nutriente único por al-

gunas poblaciones; tal es el caso de las fórmulas lácteas, los cereales infantiles y los productos pa-ra nutrición enteral y parenteral de uso predo-minantemente hospitalario, además de la dietas de bajo valor energético para reducción de pe-so. La Tabla 3 recoge las recomendaciones de la Unión Europea para la suplementación con vita-mina D3 de distintos preparados. Estas recomen-daciones son de obligado cumplimiento para to-dos los Estados miembros.

En general la vitamina D se adiciona a los ali-mentos en forma de ergocalciferol (vitamina D2) obtenido mediante radiación del ergosterol. És-te, a su vez, se obtiene por vía microbiológica en biorreactores.

8. Requerimientos nutricionales de vitamina D

Debido a que la principal fuente de vitamina D es la derivada de la síntesis endógena en la piel, la determinación de los requerimientos o del aporte recomendado de vitamina D es difícil, ya que cuan-do la radiación solar es suficiente la vitamina D exógena es innecesaria. Además, los requerimien-tos de vitamina D varían en función de los paráme-tros antes comentados (ingesta de calcio y fósforo, edad, sexo, grado de exposición al sol, cantidad de pigmentación de la piel, etc.).

La Organización Mundial de la Salud define la unidad internacional (UI) de vitamina D3 como la actividad vitamínica de 0,025 mg de la preparación de referencia internacional de vitamina D cristali-zada. Es decir, 1 UI de vitamina D3 equivale a 0,025 mg, lo que, a su vez, equivale a 65 pmol. Cuando se descubrió el metabolismo de la vitamina D3 se re-comendó que una unidad de calcitriol fuera con-siderada como el equivalente molar de una uni-dad de vitamina D3. Por tanto, una unidad de 1α,25(OH)2 vitamina D3 equivale a 65 pmoles.

En 1997 el Comité de Alimentos y Nutrición del Instituto de Medicina (Institute of Medicine, IOM) de la Academia Nacional de Ciencias Americana instituyó las siguientes ingestas diarias recomenda-das de vitamina D.

1. De 0 a 1 año. En la leche materna hay ni-veles relativamente bajos de vitamina D, excep-to cuando se suplementa la dieta de la madre con

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grandes dosis de vitamina D, por lo que los niños alimentados al pecho son propensos a desarro-llar deficiencia de vitamina D. Dado que las fór-mulas infantiles están normalmente suplementadas con vitamina D, los niños alimentados de esta for-ma suelen recibir cantidades adecuadas de esta vi-tamina. El IOM recomienda como ingesta adecuada diaria para niños 200-400 UI/día, aunque se ha de-mostrado que ingestas de 100 UI/día son suficien-tes para prevenir la aparición de raquitismo en ni-ños que se exponen frecuentemente al sol.

2. De 1 a 18 años. Los niños y adolescentes necesitan la vitamina D para el desarrollo óptimo

del esqueleto y la mineralización ósea. La mayoría de los niños reciben suficiente radiación solar, lo que ayuda a asegurar niveles adecuados de vitami-na D. No obstante, los niños con alta pigmentación cutánea y aquellos que reciben poca luz solar son grupos de riesgo de deficiencia en vitamina D. La IOM aconseja una ingesta diaria de 200 UI/día para niños que están adecuadamente expuestos a la luz solar, y de 400 UI/día para el resto.

3. De 19 a 50 años. La IOM aconseja una in-gesta diaria adecuada de 200 UI/día. Se considera que una ingesta de 400 UI/día sería también razo-nable y no causaría ningún efecto adverso.

Tabla 2. CONTENIDO EN VITAMINA D DE DISTINTOS ALIMENTOS (μg/100 g)

Cereales

Semillas, harinas, almidones 0

Leche y productos lácteos

Leche de vaca

Leche humana

Leche en polvo

Nata

Queso

Yogur

0,01-0,03

0,04

0,21

0,1-0,28

0,03-0,5

Trazas-0,04

Huevos

Completos

Yema

1,75

4,94

Grasas y aceites

Mantequilla

Aceite de hígado de bacalao

1,00-3,00

330,00

Carne y productos cárnicos

Ternera, vaca, cerdo, cordero

Pollo, gallina

Hígado

Trazas

Trazas

0,2-1,1

Pescado

Pescado blanco

Pescado graso

Salmón

Arenque

Anguila

Trazas

Trazas-27,00

16,00

27,00

20,00

Crustáceos o moluscos Trazas

Vegetales 0

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4. De 51 a 70 años. La ingesta diaria reco-mendada para este grupo de edad es de 400 UI/día. Esta ingesta puede ser incrementada hasta 600 UI/día en individuos que no están expuestos a la luz solar.

5. Mayores de 71 años. La edad disminu-ye la capacidad de producir vitamina D3 porque disminuye la concentración de su precursor, el 7-deshidrocolesterol; además, se calcula que la ca-pacidad de producir vitamina D3 en la piel de una persona de 65 años es 3-4 veces menor que la ca-pacidad de la piel de un adulto joven saludable. A estos hechos hay que añadir que la edad disminuye la capacidad renal de hidroxilación de la 25(OH) vitamina D3. Los ancianos de países industrializa-dos son, por tanto, un grupo de riesgo de deficien-cia de vitamina D. En función de lo anteriormen-te expuesto, el Comité de Alimentos y Nutrición triplicó en 1997 la ingesta adecuada establecida en 1989 para individuos mayores de 70 años (de 200 UI a 600 UI).

6. Embarazo y lactancia. Aunque cabría pensar que el embarazo y la lactancia deberían in-crementar los requerimientos de vitamina D, no existen datos suficientes en la literatura que ava-len esta hipótesis. Por tanto, se considera la inges-ta adecuada durante la lactancia y el embarazo de 200 UI/día. No obstante, podría ser razonable in-crementar esta cantidad hasta 400 UI/día, que es la cantidad proporcionada en los suplementos dieté-ticos prenatales.

8.1. Ingesta máxima tolerada de vitamina D

Aunque el consumo excesivo de vitamina D en la dieta es poco probable, a menos que se con-

suman grandes cantidades de hígado de bacalao, no es descartable que se produzcan ingestas altas procedentes de suplementos vitamínicos. El Comi-té de Alimentos y Nutrición del Instituto de Me-dicina Americano considera que una ingesta de 1.000 UI/día para niños menores de 12 meses y de 2.000 UI/día para niños mayores de 1 año, adul-tos, embarazadas o madres lactantes puede ser la ingesta máxima tolerada. Dosis excesivas de vita-mina D (1.000 UI/día en niños y 50.000 UI/día en adultos, más de 25 veces las dosis usuales en adul-tos) producen hipercalcemia y, como consecuencia de ésta, el calcio se deposita en los tejidos blandos como el riñón y el cerebro, con producción de hi-pertensión arterial e insuficiencia renal. La adminis-tración continuada de dosis tóxicas puede incluso producir la muerte.

Los síntomas de sobredosis moderada de vita-mina D pueden incluir náuseas, vómitos, anorexia, fatiga, poliuria y cefaleas. Además, el exceso de vi-tamina D en sangre puede producir cambios en el estado mental como confusión.

9. Mecanismo de acción de la vitamina D

9.1. Receptores de vitamina D (Figura 3)

Los metabolitos de la vitamina D (el calcitriol y el 24-R-calcitriol) producidos en el túbulo proxi-mal del riñón se unen a la DBP para ser trans-portados hasta los órganos diana de la vitami-na D. Estos órganos diana están definidos por la presencia de tres receptores distintos. Así, el cal-citriol [1α,25(OH)2 vitamina D3] se puede unir al

Tabla 3. RECOMENDACIONES DE LA UNIÓN EUROPEA PARA LA SUPLEMENTACIÓN CON VITAMINA D DE DISTINTOS PREPARADOS (μg/100 kcal)

Mínimo Máximo

Preparados para lactantes 1 2,5

Preparados de continuación para lactantes 1 3

Alimentos de uso médico especiales para lactantes 1 2,5

Alimentos de uso médico especiales para niños y adultos 0,5 3

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receptor nuclear de vitamina D (Vitamin D Recep-tor, VDRnuc) y al receptor de membrana de vi-tamina D (VDRmem1,25). Por su parte, el 24-R-calcitriol [24R,25(OH)2 vitamina D3] se une a otro receptor de membrana denominado VDR-mem24,25.

En general, la función del receptor nuclear es-tá relacionada con la respuesta genómica a nivel transcripcional, mientras que los receptores de membrana median las llamadas respuestas bioló-gicas rápidas (no transcripcionales) de la vitami-na D, que implican la estimulación de cascadas de transducción de señal. De hecho, estos receptores

de membrana pertenecen a un grupo de proteí-nas o complejos de unión a esteroides asociados a membranas que median respuestas biológicas rápi-das [Membrane Associated, Rapid Response Steroid (MARRS) binding proteins or complexes].

Una de las características más importantes del calciferol es su capacidad de generar una gran va-riedad de conformaciones al ser una molécula muy flexible. Así, la unión del calcitriol al receptor de membrana o al receptor nuclear depende de la ca-pacidad de este ligando de generar diferentes for-mas que satisfacen específicamente los requeri-mientos de cada receptor.

Figura 3. Receptores de la vitamina D.

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9.1.1. Receptor de membrana del 24-R-calcitriol (VDRmem24,25)

La distribución tisular del receptor VDR-mem24,25 es muy específica, ya que se limita a las células del hueso y el cartílago, y posiblemen-te a las células secretoras de la hormona parati-roidea.

Los efectos biológicos del 24-R-calcitriol han sido estudiados principalmente en animales y en células en cultivo. Los efectos más sobresalientes incluyen, a nivel de glándulas paratiroideas, la inhi-bición de la secreción de la hormona PTH y la re-gresión de glándulas paratiroideas hipertrofiadas en animales hipocalcémicos deficientes en vitami-na D. En relación con el hueso, se ha descrito en pollos que la administración local de 24-R-calcitriol puede curar las lesiones producidas por el raquitis-mo y que esta forma de vitamina D3 interviene en la curación de fracturas. De hecho, varios días des-pués de producirse una fractura se ha detectado que la actividad 24R-hidroxilasa renal se encuentra incrementada en modelos de fracturas óseas que utilizan pájaros y pollos. Además, en varios mode-los animales se ha observado que esta vitamina in-crementa la masa ósea e incrementa la resistencia del hueso en conejos.

Por último, se ha descrito que el 24-R-calcitriol produce la activación de condrocitos de la zona de descanso en cultivo (ver apartado 11.1.2). Las vías de señalización desde el receptor VDRmem24,25 están comenzando a ser estudiadas y ya se ha des-crito que en la activación de estas células de la zo-na de descanso del cartílago por el 24-R-calcitriol interviene la activación de la proteína kinasa D (PKD) asociada al VDRmem24,25. La activación de esta proteína kinasa produce la inactivación de la PKC y de MAPK, produciendo efectos a nivel ge-nómico y no genómico.

9.1.2. Receptor de membrana del calcitriol (VDRmem1,25)

La idea de que algunas de las acciones del cal-citriol debían estar mediadas por un receptor de membrana fue propuesta originalmente en 1984. Posteriormente, en 1994 se aisló una proteína de unos 60 kDa a la que se unía este metaboli-to. Desde entonces, varios laboratorios han mos-

trado pruebas de la existencia de este receptor en distintos tipos de células, aunque hasta la fe-cha la proteína correspondiente al VDRmem1,25 no ha sido aislada, por lo que debe ser denomina-da putativa.

Al contrario que el VDRmem24,25 el VDR-mem1,25 es un receptor ampliamente distribuido en gran variedad de tejidos donde media gran can-tidad de respuestas biológicas denominadas rápi-das, mediante la estimulación de una gran variedad de sistemas de señalización celular. Los principales efectos de la respuesta rápida inducida por el cal-citriol son la estimulación de la absorción de cal-cio tanto a nivel intestinal como en osteoblastos además de la inhibición de la proliferación celular y la inducción de la diferenciación en distintos ti-pos de células como osteoblastos, keratinocitos y colonocitos.

El calcitriol actúa vía VDRmem1,25, producien-do un incremento rápido (en minutos) en la ab-sorción de calcio y en la concentración intrace-lular del mismo, mediante el incremento de su entrada a través de canales de calcio y mediante la liberación del calcio intracelular. Estos mecanis-mos están relacionados, ya que la entrada de cal-cio produce la hidrólisis de lípidos de membrana mediada por proteínas G, fosfolipasa C y fosfolipa-sa D, produciendo la liberación de segundos men-sajeros (IP3 y/o DAG), que a su vez producen la li-beración del calcio de los depósitos intracelulares y la activación de cascadas de señalización intrace-lular mediadas por PKC y MAPK (ver Capítulo 1.5). El incremento de la entrada de calcio podría es-tar relacionado con un incremento de las activi-dades de la adenilato ciclasa y de la proteína kina-sa A (Figura 4).

Por otra parte, el calciferol es capaz de activar la PKC por unión directa a la enzima y mediante la unión a sus receptores de membrana, que a su vez se encuentran asociados a fosfolipasa y PKC (Figura 4); en respuesta al calcitriol se producen cambios rápidos en la liberación de ácido araqui-dónico y en su reincorporación a los fosfolípidos de la membrana, además de incrementos en la sín-tesis de prostaglandinas E1 y E2.

Las MAPK pertenecen a la familia de proteínas con actividad serina/treonina kinasa que contie-nen serina o treonina y que pueden ser activadas, mediante fosforilación de un residuo de treoni-na, por mitógenos o agentes promotores de la

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diferenciación celular (ver Capítulo 1.32). Estas ki-nasas forman parte de las vías de transducción de señal mediadas por varios segundos mensajeros, entre ellos la PKC, que regulan muchas funciones celulares mediante la fosforilación de kinasas cito-plasmáticas y la regulación de factores nucleares de transcripción como el receptor del factor de crecimiento epidérmico u oncogenes como c-myc y c-jun. El calcitriol produce la activación de MA-PK. Recientemente se ha postulado que estas kina-sas podrían jugar un papel importante en la trans-ducción de señal mediada por el calcitriol desde la membrana al núcleo. De este modo, el calcitriol mediante su acción rápida podría modular las re-puestas genómicas que tienen como efecto final la inhibición de la proliferación celular y la inducción de la diferenciación.

9.1.3. Receptor nuclear del calcitriol (VDRnuc1,25)

El receptor nuclear de vitamina D (vitamin D re-ceptor, VDRnuc1,25) pertenece a la superfamilia de factores de transcripción activados por ligan-dos, con los que comparte mecanismo de acción y estructura (ver Capítulo 1.7). A esta superfamilia de receptores pertenecen también los receptores nucleares de estrógenos, andrógenos, mineralo-corticoides, glucocorticoides, hormonas tiroideas y vitamina A. La activación de estos factores de transcripción se produce mediante la unión de li-gandos específicos que, por su pequeño tamaño y por su naturaleza lipofílica, son capaces de difundir a través de la membrana celular. Una vez unido al ligando, cambia la conformación del receptor que

Figura 4. Mecanismo de acción del receptor de membrana del calcitriol.

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se dimeriza y se une en el núcleo a secuencias es-pecíficas, denominadas elementos de respuesta, si-tuadas típicamente en los promotores cuya trans-cripción van a modular (Figura 5).

La dimerización del VDRnuc1,25 se produce con el receptor X del ácido retinoico (Retinoic X Re-ceptor, RXR) perteneciente también a la superfa-milia de factores de transcripción con respuesta a ligandos y es necesaria para que la unión del VDR-nuc1,25 a su elemento de respuesta sea de alta afi-nidad. Como se ha indicado anteriormente, el li-gando del VDRnuc1,25 es el calcitriol, mientras que

el ligando del RXR es el áci-do todo-trans-retinoico (Fi-gura 5).

El elemento de respuesta al que se une el dímero VDR-RXR se denomina elemen-to de respuesta a vitamina D (Vitamin D-Responsive Element, VDRE) y está constituido por dos repeticiones directas im-perfectas de una secuencia de hexanucleótidos separa-das por tres nucleótidos. Por tanto, la secuencia consen-so del VDRE sería la siguiente: 5´-GGGTCA-NNN-GGTT-CA-3´. Obviamente, los pro-motores de los genes modula-dos por esta vitamina poseen VDRE que contienen variacio-nes en esta secuencia consen-so (Figura 5).

9.1.3.1. El gen del VDRnuc1,25 humano (hVDRnuc1,25)

Es bien conocido que mu-taciones específicas en el DNA del hVDRnuc1,25 cau-san raquitismo resistente a vitamina D, una enfermedad autosómica recesiva poco frecuente, también conocida como raquitismo tipo II de-pendiente de vitamina D (ver apartado 13.4). Se han descri-to distintas mutaciones en la secuencia de DNA del hVDR-

nuc1,25 que son responsables de esta enfermedad y que afectan tanto a la unión del receptor a su li-gando como a la localización nuclear del complejo hormona-receptor, a la unión del receptor a su se-cuencia diana o a la unión del receptor a un coacti-vador. De hecho, recientemente se ha demostrado en pacientes con mutaciones en el VDR que afec-taban al dominio de unión al ligando que el trata-miento con análogos del calcitriol puede en parte o totalmente restaurar la respuesta del VDR muta-do, sugiriendo la posibilidad de tratar a pacientes seleccionados con estos análogos.

Figura 5. Mecanismo de acción del receptor nuclear del calcitriol.

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Además, se ha descrito que existen otras va-riaciones en los alelos de este gen que se produ-cen con mucha más frecuencia y podrían influir en el metabolismo del calcio y el fósforo y predispo-ner genéticamente al padecimiento de ciertas en-fermedades, especialmente enfermedades óseas como la osteoporosis. Estudios llevados a cabo al principio de la década de los 90 del siglo pasado demostraron la relación génetica entre el receptor VDR y la densidad mineral ósea. En estos estudios se observó que los niveles séricos de osteocalci-na se correlacionan positivamente con la densi-dad ósea y dependen de variaciones alélicas en el gen del VDR. La síntesis de osteocalcina, la proteí-na de tipo no colágeno más abundante en el hue-so, es inducida por unión del complejo calcitriol-hVDRnuc1,25 a una secuencia VDRE presente en el promotor de este gen. Además, en 1992 un es-tudio describió, en un grupo de gemelos australia-nos monocigotos y heterocigotos, que la existencia de una variación polimórfica en la región 3’ del gen hVDRnuc1,25 podía suponer variaciones de hasta

el 75% en la densidad mineral ósea. Las mutacio-nes descritas en este trabajo inicial eran mutacio-nes en un intrón o mutaciones silenciosas, por lo que actualmente se piensa que los polimorfismos descritos pueden servir como marcadores de otro polimorfismo funcional en el gen del hVDR o de un gen próximo.

Hasta ahora se han descrito tres posibles poli-morfismos funcionales en el gen del hVDR (Figu-ra 6). El primero se encuentra situado en la re-gión 3’ no traducida del RNA mensajero de este receptor y consiste en la existencia de una región poli-A situada aproximadamente 1 kb corriente arriba de la señal de poliadenilación. Se han des-crito variaciones alélicas múltiples (alrededor de 12) en la longitud de esta secuencia que podrían afectar a la estabilidad o eficiencia de traducción de este RNA mensajero. En función de su longitud estas variaciones han sido clasificadas como lar-gas (L) y cortas (S), y varios estudios han demos-trado que el alelo L del hVDR es más activo en fi-broblastos humanos.

Figura 6. Polimorfismos funcionales del gen humano del receptor nuclear del calcitriol.

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Un segundo polimorfismo se ha localizado en el sitio de inicio de la traducción del gen del hVDR-nuc1,25. En este caso, la presencia de una sustitu-ción (T por C) en el exón 2 elimina el sitio de ini-cio de la traducción (el primer ATG), por lo que se utiliza el segundo situado a 9 pares de bases. Por tanto, aparecen dos proteínas distintas de VDR-nuc1,25 que diferen en 3 aminoácidos y que han si-do denominadas M1 y M4, según contengan 427 o 424 aminoácidos respectivamente. Se ha demostra-do que la isoforma M4 se traduce más activamen-te que la M1, probablemente porque el mRNA inte-raccione mejor con la proteína TFIIB del complejo basal de inicio de la traducción. Este polimorfismo puede ser detectado mediante la técnica de poli-morfismo de longitud de fragmentos de restricción (Restriction Fragment Length Polymorphysm, RFLP), ya que la presencia de un sitio de corte para la en-zima de restricción Fok-I indica que es la isoforma M1 la que está siendo expresada, mientras que este sitio de corte se pierde cuando es la isoforma M4 la que se expresa.

Por último, se ha detectado un tercer polimor-fismo con posible relevancia funcional entre dos exones que codifican parte de la región 5’ no tra-ducida del gen del hVDRnuc1,25. En este caso, se produce una sustitución de G por A en el elemen-to de unión de un factor de transcripción denomi-nado Cdx-2. Se ha observado que la presencia del nucleótido de adenina en esta posición está rela-cionada con una mayor actividad del VDRnuc1,25. En relación con esta observación, se ha descrito una menor densidad mineral ósea en mujeres japo-nesas, postmenopáusicas y homocigotas GG, coin-cidente con una menor capacidad de transactiva-ción del alelo G. Estos hechos podrían explicarse teniendo en cuenta que la presencia del nucleótido de adenina hace que la homología con el sitio de unión a DNA del Cdx-2 sea mayor.

En resumen, podría decirse que está claro que existen múltiples variaciones polimórficas en el gen del VDRnuc1,25 que tienen distintos tipos de con-secuencias. Así, las alteraciones descritas en el pro-motor y el extremo 5’ pueden afectar a los niveles de expresión del gen, además de a la eficiencia de la traducción, mientras que los polimorfismos descri-tos en el extremo 3’ no traducido pueden afectar a la estabilidad del RNA mensajero y/o a la eficiencia de la traducción de la proteína. La combinación de estas diferencias genotípicas daría lugar a variacio-

nes en los niveles de la proteína del VDRnuc1,25 y/o en su función, dependiendo del individuo, del tipo de célula, del estado de desarrollo y del estado de activación. No obstante, es necesario describir me-jor la función de estos polimorfismos y su asocia-ción con funciones biológicas y con la etiología de enfermedades como la osteoporosis. Además, es muy probable que en los próximos años se descri-ban más polimorfismos funcionales en este gen.

Además de los polimorfismos y de las mutacio-nes descritos previamente, la variación genética en la expresión del VDRnuc1,25 y su expresión especí-fica en distintos tejidos puede ser explicada tenien-do en cuenta que este gen tiene un promotor muy extenso capaz de generar múltiples tránscritos mediante procesos alternativos de corte y empal-me (splicing alternativo) a nivel del extremo 5’. Dos de estos tránscritos contienen sitios alternativos de inicio de la traducción, por lo que potencial-mente podrían dar lugar a la presencia de aminoá-cidos adicionales en la proteína del hVDRnuc1,25. No obstante, será necesario definir en un futuro la funcionalidad de estas isoformas así como su dis-tribución tisular.

9.1.3.2. Estructura proteica del VDR humano y su regulación mediante fosforilación

En cuanto a su estructura, el VDRnuc1,25 huma-no (hVDRnuc1,25), al igual que los demás recep-tores de esta superfamilia, posee en su estructu-ra primaria diferentes dominios que reflejan a nivel estructural las acciones del receptor en respues-ta a su ligando. Así, este receptor posee un domi-nio de unión a DNA en su extremo amino termi-nal, un dominio de unión al ligando en su extremo carboxilo terminal y un dominio de heterodimeri-zación con el RXR que se encuentra disperso en subregiones del dominio de unión a DNA y del do-minio de unión al ligando (Figura 7).

El dominio de unión a DNA es el más conserva-do entre las distintas especies en la superfamilia de receptores nucleares e incluye dos motivos del ti-po dedo de zinc, concretamente del tipo cys4. En este dominio se encuentran además tres agrupa-ciones de residuos básicos implicados en la loca-lización nuclear del VDRnuc1,25. Por su parte, el dominio de unión al ligando es un dominio multi-funcional, ya que está implicado no sólo en la unión al ligando y en la dimerización, sino también en la

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activación de la transcripción (transactivación). Concretamente, este dominio contiene un moti-vo denominado función de transactivación depen-diente del ligando o función de activación 2 (Acti-vating Function 2, AF2), formado por un residuo de glutámico (E420) flanqueado por residuos hidrofó-bicos, que es útil en la interacción con coactivado-res que son proteínas que regulan la transcripción (ver apartado 10.1.3.3).

Las funciones del hVDRnuc1,25 (localización nu-clear, unión al DNA y activación de la transcripción) se modulan intracelularmente por fosforilación/desfosforilación de serinas. En este sentido, el hVDRnuc1,25 es muy parecido a los receptores nucleares de glucocorticoides, de estrógenos, de la hormona tiroidea y del ácido retinoico, que tam-bién son regulados de esta manera. De las serinas presentes en este receptor, la serina-208 es la más fosforilada en respuesta al calcitriol, y se ha demos-trado que la fosforilación de este residuo mantiene al hVDRnuc1,25 en un estado conformacional más activo para interaccionar con coactivadores o com-ponentes del aparato basal de la transcripción. Por tanto, la fosforilación en ser-208 estimula la transac-tivación. Aparentemente, es la enzima proteína ki-nasa CKII la que cataliza la reacción de fosforilación de este residuo.

La ser-51 presente en el dominio de unión a DNA es el segundo residuo de serina más fosfori-lado del hVDRnuc1,25 e influye no sólo en la tran-sactivación, sino también en la localización nuclear del factor de transcripción y en su unión al DNA. Se ha descrito que su fosforilación está catalizada por la proteína kinasa C-β (PKC-β). Esta fosfori-lación no depende de la presencia del ligando, y dis-minuye la capacidad de unión al VDRE.

Aunque la fosforilación de estos dos residuos (ser-208 y ser-51) supone el 90% del total de las fosforilaciones del hVDRnuc1,25, se ha descrito que la fosforilación producida por proteína kina-sa dependiente de AMP cíclico (proteína kinasa A, PKA) entre los aminoácidos 134 y 201 podría es-tar relacionada con la regulación de la transactiva-ción estimulada por el calcitriol.

La existencia de diferentes sitios en el hVDR-nuc1,25 regulados mediante fosforilación, y el he-cho de que estén regulados independientemen-te y por distintas cascadas de kinasas iniciadas en la superficie celular, indica que las funciones nu-cleares del calcitriol están finamente reguladas no sólo por la unión de este ligando al hVDR, sino también por hormonas y factores de crecimien-to y por el estado celular de crecimiento y dife-renciación.

Figura 7. Estructura proteica y regulación mediante fosforilación del VDR nuclear humano.

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9.1.3.3. Factores implicados en la regulación transcripcional por calcitriol

La regulación de la transcripción por factores de transcripción se lleva a cabo mediante la unión de los mismos al promotor del gen regulando la tasa de transcripción de la RNA polimerasa II (ver Ca-pítulo 1.7). Para que el factor de transcripción (que frecuentemente se une a regiones del promotor le-janas al punto de inicio de la transcripción) pueda al-terar la tasa de transcripción de la RNA polimerasa, es necesaria la existencia de una serie de coactiva-dores que actúan de nexo entre el factor de trans-cripción y el aparato basal de la transcripción. Estos coactivadores pueden activar o inhibir la transcrip-ción mediante varios mecanismos que incluyen:

1. La remodelación de la cromatina, que como ya se ha dicho hace que sea más accesible el gen para el aparato basal de la transcripción.

2. El reclutamiento de proteínas de la maquina-ria basal de la transcripción.

3. El mantenimiento de la estabilidad del com-plejo basal de inicio de la tanscripción.

De hecho, recientemente se ha descrito la se-cuencia de acontecimientos que llevan al inicio de la transcripción: en primer lugar es necesaria la unión de coactivadores que remodelan la cro-matina, para a continuación comenzar a reclutar componentes del aparato basal que incluyen facto-res de transcripción generales (TFIIA, TFIIB, TFIID, TFIIE, TFIIH) y la RNA polimerasa II. Parece ser que se necesitan ambos tipos de coactivadores (los que remodelan la cromatina y los que reclutan la poli-merasa II) o factores con ambas actividades para que la tanscripción sea eficiente.

La unión al VDRnuc1,25 produce, además de la heterodimerización con el RXR, el reclutamiento de varias proteínas coactivadoras entre las que se han incluido hasta la fecha proteínas de la familia de coactivadores de receptores esteroideos (Ste-roid Receptor Coactivators, SRC), el complejo de proteínas que interaccionan con el VDR (VDR In-teracting Protein Complex) o DRIP/TRAP, el com-plejo CBP/P300 y las proteínas coactivadoras P160, SMAD3 o NcoA-62.

El SRC se une al dominio AF-2 y a otros puntos de VDRnuc1,25, mientras que otros coactivadores como el NcoA-62 no necesitan el dominio AF-2 para unirse al VDRnuc1,25. Se ha descrito que el hecho de que distintos coactivadores se unan a

distintas secuencias del VDRnuc1,25 puede hacer que se produzca un efecto sinérgico con el fin de incrementar la transcripción activada por el ligan-do (el calcitriol).

10. Acciones de la vitamina D (Figura 8)

10.1. Acciones clásicasde la vitamina D. Homeostasis mineral

La vitamina D3 participa de manera activa en el mantenimiento de la concentración circulante de calcio actuando sobre la absorción intestinal de calcio, sobre la síntesis y degradación del hueso y sobre la excreción renal de calcio.

Como se ha comentado anteriormente, una dis-minución de la concentración sérica de calcio esti-mula la liberación de PTH, que a su vez estimula la síntesis de calcitriol (Figura 2). Además, el calci-triol, junto con la PTH, estimula la reabsorción re-nal de calcio y la movilización de calcio del hueso (resorción ósea). Los efectos intestinales de la PTH están mediados por el calcitriol, mientras que am-bas moléculas tienen actividad directa sobre el ri-ñón y el hueso.

El incremento de los niveles séricos de calcio produce la inhibición de la secreción de la PTH, disminuyendo como consecuencia la biosíntesis de calcitriol y la movilización de calcio. Además, cuan-do los niveles plasmáticos de calcio suben por enci-ma de lo normal, las células C del tiroides secretan la hormona calcitonina que bloquea la movilización de calcio del hueso y posiblemente estimula la ex-creción de calcio y fósforo en el riñón, volviendo a la normalidad los niveles de calcio.

La PTH actúa en cuestión de minutos, mien-tras que la estimulación del calcitriol requiere mu-chas horas. Por tanto, la regulación a corto plazo del control del calcio circulante depende de la ac-ción de la PTH en el riñón y el hueso, con ayuda del calcitriol existente, mientras que una hipocalcemia prolongada provocará un incremento del calcitriol estimulando la absorción de calcio intestinal.

A continuación, se discutira más en profundidad la acción del calcitriol sobre sus tres órganos diana tradicionales: el intestino, el hueso y el riñón.

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10.1.1. Intestino

Es bien conocido que la administración de cal-cio intravenoso o el tratamiento a largo plazo con dosis orales de calcio producen la curación de ni-ños que sufren raquitismo severo. Por otra par-te, las anormalidades óseas producidas por defi-ciencias graves de vitamina D son prácticamente normalizadas mediante la infusión prolongada de calcio. Además, los ratones en los que el gen VDR-nuc1,25 ha sido eliminado (ratones knockout pa-ra VDR) nacen normales fenotípicamente y sólo desarrollan hiperparatiroidismo, hipocalcemia, os-teomalacia y raquitismo una vez son destetados. No obstante, la alimentación de estos ratones con una dieta con altos niveles de calcio, fósforo y lac-tosa normaliza los niveles de calcio y de hormo-na paratiroidea, a la vez que previene la aparición de raquitismo y osteomalacia. Estos hechos sugie-ren que el principal efecto del calcitriol sobre la

homeostasis del calcio se produce sobre la absor-ción intestinal de calcio.

En general, la absorción neta de calcio es el re-sultado del balance entre la absorción intestinal de calcio vía transcelular (saturable) y vía paracelular (no saturable), y la secreción de calcio por diferen-tes órganos en el intestino (secreción gástrica, bi-liar, pancreática e intestinal). A su vez, el transpor-te neto intestinal de calcio está determinado por la disponibilidad de este ión en la dieta, por su solubi-lidad en el intestino y por la capacidad neta de ab-sorberlo a través del intestino.

El transporte paracelular de calcio es un proce-so pasivo no saturable que depende de la concen-tración luminal de calcio y de la integridad de las tight junctions. Por el contrario, el transporte trans-celular de calcio es un proceso saturable mucho más regulado, que es funcionalmente importante en condiciones de baja ingesta o deficiencia de cal-cio. En este caso, es necesario captar el máximo

Figura 8. Acciones de la vitamina D.

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posible de calcio del lumen intestinal; la absorción paracelular no será suficiente y se necesitará la ayuda de la absorción transcelular. Por el contrario, cuando la ingesta de calcio sea alta (alta concentra-ción luminal de calcio), la vía transcelular no será importante, ya que se absorberá suficiente calcio por la vía paracelular.

El transporte transcelular se da principalmente en el duodeno y en la porción proximal del yeyuno y consta de tres fases:

1. La entrada de calcio a través de la membra-na del borde en cepillo mediante canales de calcio específicos.

2. El transporte intracelular.3. La extrusión del calcio hacia el torrente san-

guíneo en la cara basolateral. El calcitriol es el principal factor que controla la

absorción intestinal de calcio, actuando sobre las tres fases. Otros factores como la hormona para-tiroidea (PTH), glucocorticoides, estrógenos, fac-tores relacionados con el embarazo, hormona de crecimiento o factor de crecimiento similar a la in-sulina (Insulin-like Growth Factor, IGF) pueden tam-bién influir en el transporte de calcio. No obstan-te, actualmente no está claro hasta qué punto su efecto es directo o está mediado por la vitamina D. La Figura 9 muestra la regulación del trans-porte transcelular de calcio en el intestino por la vitamina D.

En las células intestinales se dan dos respuestas distintas a la admi-nistración de calcitriol. Por una parte, se produce una respuesta rápida que incrementa la absor-ción de calcio. Esta respuesta se produce gracias al reclutamiento hasta la membrana apical del en-terocito de canales de calcio pre-sintetizados. Hasta la fecha se han descrito dos canales epiteliales de calcio denominados ECaC1 (Epi-thelial Calcium Channel) y ECaC2 (en el intestino predomina éste, mientras que en el riñón predo-mina el EcaC1), además de un ca-nal transportador de calcio deno-minado CaT1 (Calcium Transport channel), que median la entrada de calcio en el enterocito y son sensi-bles a la acción del calcitriol.

Por otra parte, se produce una respuesta lenta consistente en la síntesis de más canales de calcio, de calbindina (encargada del transporte de calcio en el enterocito) y de transportadores de calcio que se encargan de la extrusión del calcio desde la membrana basolateral del enterocito. De hecho, se ha demostrado que los ratones a los que se elimina el gen del VDRnuc1,25 presentan una expresión de los canales ECaC2 y ECaC1 muy disminuida (del orden del 90%) en comparación con ratones nor-males (wild type).

Entre otras funciones, la calbindina es una pro-teína que se une directamente al calcio y actúa co-mo su transportador intracelular, de modo que ha-ce llegar el calcio a la membrana basolateral desde donde mediante transporte activo sale fuera de la célula. Así, la calbindina se encarga de mantener los niveles de calcio intracelular bajos, contribuyendo a incrementar la captación de calcio por los cana-les del borde en cepillo del enterocito. Existen dos subclases de calbindina denominadas en función de su peso molecular: calbindina-D9k (9.000 Da) y calbindina-D28k(28.000 Da). La calbindina-D9k se expresa en el intestino de mamíferos y en el ri-ñón de ratón, mientras que la calbindina-D28k se expresa en el intestino de aves y en el riñón y el páncreas de aves y mamíferos, así como en el ce-rebro de mamíferos. El calcitriol induce la produc-ción de mRNA de calbindina mediante su unión al

Figura 9. Mecanismo de acción de la vitamina D a nivel intestinal.

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VDRnuc1,25. La relación entre el calcitriol y la pro-ducción de calbindina es tal que la medida de cal-bindina es una medida directa de la deficiencia o suficiencia de vitamina D.

La regulación de la absorción de calcio por la vi-tamina D se produce en función del calcio ingerido de la siguiente manera. Cuando la ingesta de calcio es alta, la concentración luminal de calcio lo es tam-bién, por lo que la necesidad de evitar una entrada excesiva de calcio, que podría, entre otras cosas, ser tóxica para el enterocito, se convierte en esencial. Se produce entonces una disminución del calcitriol circulante (hay que tener en cuenta que la cantidad calcitriol circulante varía de forma inversamente proporcional a la concentración plasmática de cal-cio), lo que llevará al cierre de los canales de calcio. Además, al disminuir los niveles plasmáticos de cal-citriol se produce menos calbindina y como resulta-do disminuye el transporte de calcio transcelular.

La extrusión de calcio a través de la membrana basolateral del epitelio intestinal es un proceso ac-tivo (en contra del gradiente electroquímico) me-diado por dos transportadores de calcio: la bomba de calcio de membrana plasmática (Plasma Mem-brane CAlcium pump, PMCA), que es una ATPasa, y un intercambiador Na+/Ca2+ denominado NCX. Este último es responsable del 20% del calcio ex-pulsado a través de la membrana basolateral, y se ha demostrado que el calcitriol no afecta a su acti-

vidad. Por el contrario, el calcitriol aumenta los ni-veles de RNA mensajero y la síntesis proteica de la PMCA. Así, se ha demostrado que los pollos adap-tados a una dieta baja en calcio y fósforo presentan un incremento de la síntesis de proteína y de RNA mensajero de la PMCA en comparación con el gru-po control, alimentado normalmente.

10.1.2. Hueso (Figura 10)

En general, la incorporación de calcio al hueso es un fenómeno que depende de la concentración de calcio circulante, la cual, a su vez, depende fun-damentalmente de la absorción intestinal. Conse-cuentemente, se ha descrito que el principal efecto del calcitriol sobre el metabolismo óseo del calcio se produce a nivel de su absorción intestinal, sumi-nistrando suficiente calcio disponible para ser in-corporado al hueso. No obstante, el calcitriol tiene efectos directos sobre el hueso que afectan tanto a la formación como a la resorción ósea.

El sistema esquelético está constituido por ele-mentos celulares y por la matriz extracelular. Den-tro de los elementos celulares es interesante des-tacar la presencia de células osteoprogenitoras indiferenciadas, con una gran capacidad prolifera-tiva que van perdiendo conforme maduran y se di-ferencian, dando lugar a varias líneas celulares (ver

Figura 10. Acciones de la vitamina D a nivel óseo.

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Capítulo 1.27). De estas líneas interesa resaltar la lí-nea condroprogenitora, cuya célula final es el con-droblasto, y la línea osteoprogenitora que origina el osteoblasto maduro, del que, a su vez, deriva el osteocito.

Los osteoblastos son células cuya función prin-cipal es la secreción de una matriz extracelular en la que se depositarán los iones minerales, regu-lando así el proceso de calcificación. Por su par-te, los osteocitos son las células más abundantes en el hueso maduro y crean una superficie de in-tercambio entre el hueso y el líquido extracelular a través del cual puede moverse el calcio y el fos-fato desde el gran reservorio óseo para mantener la homeostasis plasmática. El calcitriol estimula di-rectamente, mediante su unión al receptor VDR-nuc1,25, la diferenciación de osteoblastos y la pro-ducción de proteínas de unión a calcio óseo, como la osteocalcina y la osteopontina. De hecho, exis-ten nuevos análogos del calcitriol que tienen ac-ción selectiva anabólica sobre los osteoblastos y, como resultado, producen un incremento en la formación de hueso.

Por otra parte, tanto el calcitriol como el 24-R-calcitriol podrían estimular la formación de hue-so promoviendo la diferenciación de condrocitos. En el proceso de formación del hueso en el feto se produce inicialmente un esqueleto formado por cartílago. A continuación, este cartílago se calcifi-ca, produciéndose la invasión vascular del cartílago calcificado y la formación de hueso utilizando co-mo molde el cartílago. Como última etapa, el cartí-lago es reemplazado por la médula ósea.

Con el fin de permitir el crecimiento del hue-so en la etapa postnatal, es necesario mantener cartílago. Así, se conservan unas zonas denomina-das placas de crecimiento en las que se mantienen condrocitos capaces de producir cartílago, de pro-liferar, diferenciarse y finalmente sufrir el proceso de calcificación para formar el hueso. Este proceso produce como resultado el crecimiento longitudi-nal del hueso. No obstante, los condrocitos perma-necen en una zona denominada zona de descanso, donde sólo proliferan y se diferencian cuando reci-ben las señales adecuadas.

En el proceso de vascularización de las placas de crecimiento y la formación posterior de hueso in-tervienen el calcitriol y el 24-R-calcitriol. Ambos son necesarios para el crecimiento óptimo y la di-ferenciación de las placas de crecimiento. De he-

cho, cuando aparece raquitismo (causado por de-ficiencia de vitamina D), las placas de crecimiento no se mineralizan y las zonas hipertróficas crecen. Las zonas hipertróficas son aquellas que se van for-mando al crecer el hueso, en las que hay condro-citos maduros no proliferativos, productores de matriz, pero en las que aún no se ha producido la mineralización de la matriz y por tanto no consti-tuyen hueso propiamente dicho. Las zonas hiper-tróficas crecen porque las placas de crecimiento no se calcifican y el cartílago no se elimina por los condroclastos. Por tanto, no tiene lugar la invasión vascular ni la formación subsiguiente de hueso y se acaba produciendo el arqueamiento característico de las piernas asociado al raquitismo en niños.

Además de los tipos celulares mencionados an-teriormente, en el hueso se encuentran unas célu-las denominadas osteoclastos, que derivan de las células progenitoras de los granulocitos y los ma-crófagos. Estas células se transforman en precur-sores de osteoclastos que son distribuidos al hue-so por vía sanguínea. En el hueso, los osteoclastos se encuentran en cavidades denominadas “lagunas de Howship”, donde ejercen su acción erosiva que forma parte del proceso de remodelado óseo: des-trucción de la matriz ósea en varios puntos y sus-titución por hueso nuevamente formado. Del equi-librio de estos procesos que se producen durante toda la vida depende la masa ósea del individuo.

El osteoclasto no permanece activo de forma continua, sino que se activa cuando existe una de-manda de calcio (en este caso, el esqueleto actúa como reserva de calcio) y retorna a la inactividad una vez satisfecha. Dado que el osteoclasto no pre-senta receptores para la PTH, es necesario que es-ta hormona actúe indirectamente a través del cal-citriol. Así, cuando se produce una disminución de los niveles plasmáticos de calcio, se incrementan los niveles de PTH y como consecuencia se incre-menta la síntesis de calcitriol. La actuación de este metabolito de la vitamina D sobre los osteoblastos hace que se produzcan citokinas y factores de cre-cimiento que estimulan la actividad y la formación de los osteoclastos. Además, el calcitriol actúa di-rectamente incrementando la formación de nuevos osteoclastos y su diferenciación. En este efecto del calcitriol está implicado el VDRnuc1,25.

En definitiva, el calcitriol incrementa la actividad y el número de osteoclastos, produciendo la resor-ción del hueso y la liberación del calcio óseo.

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10.1.3. Riñón

En el riñón el calcio es inicialmente filtrado de forma masiva (hasta 10 g/día) en el túbulo proximal e igualmente absorbido a continuación en el túbu-lo contorneado proximal. No obstante, a nivel renal el sitio clave para la regulación hormonal del calcio es el túbulo distal. Es, concretamente, en esta parte donde se produce la reabsorción selectiva de calcio, controlándose así las pérdidas urinarias netas. Este proceso está regulado a nivel molecular por meca-nismos similares a los implicados en el transporte activo de calcio en el intestino, aunque en el intes-tino la absorción de calcio está más regulada en las regiones proximales (duodeno y yeyuno) que en las distales, donde la absorción de calcio es menos sa-turable. El calcitriol afecta al transporte de calcio a través de la membrana celular, ejeciendo su efecto sobre la entrada a través de la membrana apical (in-crementa los niveles de RNA mensajero del trans-portador EcaC1), sobre la difusión a través del cito-sol mediante la calbindina (incrementa los niveles de esta proteína por el mismo mecanismo descrito en intestino), y sobre la extrusión activa de calcio a tra-vés de la membrana basolateral.

10.2. Acciones no clásicas de la vitamina D

Además de las acciones clásicas de la vitamina D sobre la absorción y el uso del calcio y el fosfato, se ha descrito que esta vitamina es capaz de afectar a la proliferación y a la diferenciación celular y que tie-ne efectos sobre la respuesta inmune y del sistema nervioso (Figura 8). Estas acciones no clásicas de la vitamina D han hecho que se asocien parámetros como la ingesta de vitamina D, las concentraciones plasmáticas de 25(OH) vitamina D3 o variaciones alélicas en el gen del VDR con la incidencia de múl-tiples enfermedades como ciertos tipos de cáncer, infecciones, enfermedades autoinmunes, enfermeda-des inflamatorias, la diabetes tipo I, la hipertensión o enfermedades cardiovasculares. En consecuencia, la obtención de análogos sintéticos de las moléculas activas de la vitamina D se ha convertido en los úl-timos años en un campo de investigación muy acti-vo. A continuación, se discutirán las acciones no clá-sicas de la vitamina D y su papel en el tratamiento de ciertas enfermedades.

10.2.1. Efectos de la vitamina D sobre la proliferación celular,la diferenciación celular y la apoptosis

La vitamina D es antiproliferativa, promueve la maduración celular, e induce tanto la diferenciación como la apoptosis en diferentes líneas celulares, in-cluyendo líneas cancerosas. El papel de la vitami-na D en estas células puede ejercerse mediante su unión al VDRnuc1,25. De hecho, se ha demostrado la presencia de VDRnuc1,25 en células de la glán-dula mamaria, el colon, la próstata y el sistema ner-vioso central. Por otra parte, se ha descrito que es-tas células también expresan 25(OH) vitamina D3 1α-hidroxilasa, lo que podría indicar que pueden producir localmente calcitriol con el fin de regu-lar su diferenciación, proliferación y muerte celu-lar programada. Por tanto, en los últimos años se ha hecho patente que la vitamina D juega un papel importante en el crecimiento y en la diferenciación celular, y que podría proteger frente al inicio y la progresión del cáncer.

10.2.1.1. Cáncer

Hay evidencias de que la exposición a la luz solar se asocia con una baja tasa de mortalidad por cán-cer de mama, colon y próstata, mientras que la dis-tribución geográfica del raquitismo coincide con la de muertes por cáncer. Además, y más directamen-te, en varios estudios se han correlacionado bajas ingestas de vitamina D y niveles séricos bajos de 25(OH) vitamina D3 con un incremento en el riesgo de padecer cáncer de mama, de próstata, de colon y colorrectal. La agresividad del cáncer puede también estar relacionada con los niveles séricos de vitamina D; de hecho, las concentraciones séricas bajas de vi-tamina D se han relacionado con una mayor agresi-vidad del cáncer de próstata y de mama.

A nivel molecular, varios estudios genéticos han identificado alelos específicos del VDR que se co-rrelacionan con un incremento del riesgo de cán-cer de mama esporádico y con la agresividad de las metástasis. Estudios similares han relacionado ale-los específicos con el cáncer de próstata y colon.

Los efectos específicos del calcitriol sobre las cé-lulas de cáncer de mama, leucemia mieloide y tumo-res del sistema nervioso central han sido estudia-dos principalmente en modelos animales y celulares. Entre ellos, se incluyen la inhibición del crecimiento

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mediante la modulación de la maquinaria del ciclo celular, y la consiguiente detención de las células en la fase Go/G1, y la disrupción de la función mitocon-drial con el fin de inducir muerte celular por apop-tosis. Además, se ha demostrado que el calcitriol puede suprimir la tumorogénesis mamaria.

En cuanto a los estudios clínicos, se ha descri-to la efectividad del calcitriol en el tratamiento de glioblastomas en un estudio clínico de fase II. Otro estudio ha demostrado que la proliferación de las células del colon de pacientes con riesgo de neo-plasia cólica puede ser reducida con la administra-ción de grandes dosis de 25(OH) vitamina D3.

10.2.2. Efectos de la vitamina D sobre el sistema inmune

10.2.2.1. Infecciones

Los macrófagos representan la primera línea de defensa inespecífica del sistema inmune. El calci-triol es capaz de inducir la diferenciación de mo-nocitos a macrófagos y de incrementar la tasa de fagocitosis y actividad de estos últimos mediante la inducción de la producción de enzimas lisosómi-

cas. Este efecto está media-do por un incremento en la expresión de receptores de superficie-Fc específicos y por un incremento de la respiración celular.

Además, es interesante reseñar que los macrófagos poseen actividad 1α-hidroxi-lasa y pueden por tanto sin-tetizar calcitriol a partir de 25(OH) vitamina D3. La acti-vidad de esta enzima está in-crementada en macrófagos activados, lo que produce un incremento en la concentra-ción de calcitriol en estas cé-lulas (Figura 11).

Existen datos epidemioló-gicos que señalan una corre-lación entre la deficiencia de vitamina D y un mayor ries-go de infección. Estos estu-dios indican que la inciden-

cia y la prevalencia de enfermedades respiratorias en niños con raquitismo nutricional son mayores.

10.2.2.2. Inflamación y enfermedades autoinmunes

En los últimos años se ha demostrado que el cal-citriol tiene efectos moduladores sobre el sistema inmune específico, los cuales están siendo estudia-dos activamente. De hecho, tanto el calcitriol co-mo varios análogos estructurales del mismo han demostrado tener efectos beneficiosos en el trata-miento de enfermedades autoinmunes producidas en modelos animales, como la diabetes, la artritis o la nefritis, y en modelos de transplantes.

Las citokinas derivadas de los macrófagos produ-cen la diferenciación de los linfocitos T-colaborado-res en reposo (Th) hasta células Th0. Posteriormen-te, y gracias a la influencia de factores adicionales como citokinas exógenas y moléculas coestimula-dores producidas por células presentadoras de an-tígenos (macrófagos y células dendríticas), las cé-lulas Th0 se diferencian de las células Th1 o Th2. Ambos tipos de células secretan un perfil especí-fico de citokinas que están implicadas en la prolife-ración y en la diferenciación de células T y B. El cal-citriol puede regular la respuesta inmune tanto en

Figura 11. Acciones de la vitamina D sobre la inmunidad.

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órganos linfoides secundarios como en tejidos dia-na mediante varios mecanismos (Figura 11):

a) El calcitriol inhibe la diferenciación y la madu-ración de células dendríticas, que son células pre-sentadoras de antígenos, cruciales en la inducción de la respuesta inmune mediada por células T.

b) El calcitriol inhibe el desarrollo de células Th1 en tanto que induce el desarrollo de células CD4+CD25+ y de células Th2. Estos dos últimos ti-pos célulares son capaces de inhibir a las células Th1. El calcitriol inhibe la producción de IL-12 y es-timula la producción de IL-10, a la vez que disminu-ye la expresión de las moléculas coestimuladoras (CD40, CD80, CD86) en células dendríticas (pre-sentadoras de antígenos). Como consecuencia se inhibe el desarrollo de células Th1.

c) El calcitriol actúa inhibiendo la síntesis del mRNA de citokinas producidas por macrófagos y células presentadoras de antígenos, como son la in-terleukina (IL)-1, la IL-6, la IL-12 y el factor de ne-crosis tumoral (TNF-α). Además, el calcitriol esti-mula la secreción de prostaglandina E2 (PGE2) de carácter antiinflamatorio, mientras que inhibe la producción del factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF), responsable de la producción de nuevos monocitos.

d) El calcitriol puede disminuir la actividad pre-sentadora de antígenos de los macrófagos a los linfocitos mediante la disminución de la expre-sión en la superficie celular de moléculas del com-plejo principal de histocompatibilidad de clase II (MHC-II).

e) El calcitriol actúa directamente sobre las cé-lulas T, inhibiendo la secreción de IL-2 (esencial pa-ra la expansión clonal de los linfocitos) e interfe-rón-γ (IFN-γ) por células Th1.

10.2.2.3. Artritis reumatoide

La artritis reumatoide se caracteriza por la in-filtración de macrófagos, linfocitos T y células plas-máticas en el sinovio, produciendo un estado de in-flamación crónica, caracterizado por la producción de citokinas como la IL-6 y el TNF-α. Entre otros signos, los pacientes que sufren artritis reumatoi-de poseen altos niveles de proteína C reactiva, un marcador bioquímico de inflamación.

Varios estudios han indicado que existe una correlación entre el padecimiento de artritis reu-matoide y la gravedad de la enfermedad y los nive-

les bajos de vitamina D. Además, estudios clínicos han indicado que la administración de 2 µg/día de vitamina D a pacientes afectados de artritis reuma-toide es capaz de aliviar el dolor y de producir una disminución significativa de los niveles séricos de proteína C reactiva.

10.2.2.4. Enfermedad inflamatoria intestinal

La enfermedad inflamatoria intestinal es otro ti-po de enfermedad inflamatoria que ha sido relacio-nada con niveles bajos de vitamina D. De hecho se ha observado que los pacientes afectados por es-ta enfermedad poseen niveles más bajos de vita-mina D y que la cantidad de vitamina D disponible puede ser un factor importante en el desarrollo de la enfermedad.

En estudios recientes, se ha descrito que el recep-tor de la vitamina D podría tener un papel crucial en la regulación de la inflamación en el tracto gastroin-testinal y concretamente en la enfermedad inflama-toria intestinal. En estos estudios se ha demostrado que la eliminación del gen del VDRnuc1,25 en diver-sos modelos de enfermedad intestinal en ratones produce la aceleración del desarrollo de la enferme-dad inflamatoria intestinal y además un incremento en su gravedad y en la mortalidad.

10.2.2.5. Esclerosis múltiple

La esclerosis múltiple es una enfermedad en la que se produce una desmielinización del siste-ma nervioso central que parece estar causada por procesos autoinmunes mediados por los linfoci-tos T. La enfermedad se manifiesta generalmente entre los 20 y los 40 años.

Varios hechos indican que un estado inadecua-do de vitamina D es un factor patogénico impor-tante en el desarrollo de esta enfermedad. Así, la prevalencia de esta enfermedad es prácticamente nula en zonas cercanas al ecuador y manifiesta un gradiente de prevalencia norte-sur. Por otra par-te, varios estudios indican que en gran parte de los pacientes afectados los niveles de vitamina D son insuficientes.

Un estudio con enfermos de esclerosis múltiple ha demostrado que la suplementación con calcio, magnesio y vitamina D (125 µg/día) durante 1-2 años fue capaz de reducir la incidencia de recaídas con respecto a las cifras esperadas.

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Varios estudios han demostrado que los efec-tos beneficiosos de la vitamina D en la esclero-sis múltiple pueden ser debidos a la inhibición de las células Th1 (inflamatorias), a la inhibición de la producción de citokinas inflamatorias por macró-fagos activados, a un incremento de la producción de citokinas antiinflamatorias y a la acción antipro-liferativa en linfocitos mediante la expresión del VDRnuc1,25. En línea con estas observaciones se ha descrito recientemente que la suplementación con vitamina D es capaz de reducir los niveles de mRNA de IL-2 en células mononucleares de san-gre periférica de pacientes con esclerosis múltiple. Otro mecanismo posible es la inhibición de la ex-presión de iNOS en el sistema nervioso central.

10.2.3. Efectos de la vitamina D sobre el sistema renina-angiotensina

El sistema renina-angiotensina juega un papel esencial en la regulación de la presión sanguínea. La renina se produce y secreta predominantemen-te en el aparato yuxtaglomerular. Su principal fun-ción es la de cortar el angiotensinógeno para ob-tener un decapéptido denominado angiotensina I, el cual se transforma posteriormente en un octa-péptido denominado angiotensina II por la acción de la enzima convertidora de angiotensina. La an-giotensina II es, mediante su acción sobre diversos órganos, el efector principal del sistema renina an-giotensina, mientras que la regulación principal se produce a nivel de la síntesis y secreción y por tan-to de la actividad de la renina.

Varios estudios clínicos y epidemiológicos han sugerido una relación inversa entre la vitamina D, la presión sanguínea y la actividad de la renina plas-mática. Efectivamente, se ha demostrado tanto en pacientes normotensos como hipertensos que los niveles séricos de vitamina D están inversamente asociados con la presión sanguínea y la actividad de la renina plasmática. Además, en estudios clíni-cos se ha descrito que la vitamina D reduce la pre-sión sanguínea en ancianos hipertensos. De hecho, se ha demostrado que el tratamiento calcitriol re-duce la actividad de la renina plasmática, los niveles de angiotensina II, la presión sanguínea y la hiper-trofia del miocardio.

Aunque no se conoce el mecanismo de acción del calcitriol sobre el sistema renina-angiotensina,

sí hay datos que indican que su efecto está media-do por el VDRnuc1,25 y recientemente se ha des-crito que el calcitriol es un potente inhibidor de la expresión génica de la renina.

10.2.4. Efectos de la vitamina D sobre el sistema nervioso

El calcitriol puede sintetizarse y degradarse en el cerebro, ya que se ha demostrado la existencia de vitamina D3 25-hidroxilasa, 25-dihidroxivitami-na D3 1α-hidroxilasa y vitamina D3 24-hidroxila-sa en el cerebro. Además, tanto en el cerebro co-mo en la médula espinal existe VDRmem1,25 por lo que tanto las células de la glia, como las neuro-nas y los astrocitos podrían ser una diana impor-tante para el calcitriol.

La vitamina D podría tener efectos neuropro-tectores en el sistema nervioso. Los mecanismos descritos que avalan este efecto son los siguientes:

a) Se ha demostrado que el calcitriol induce la muerte y/o rediferenciación de células del glioma. Por tanto, su síntesis por células activadas de la mi-croglia y por neuronas, las cuales expresan 25-dihi-droxivitamina D3 1α-hidroxilasa podría constituir una respuesta antitumoral del sistema nervioso central. Esta respuesta podría estar regulada por astrocitos mediante la expresión de vitamina D3 24-hidroxilasa.

b) Se ha demostrado que en astrocitos el calci-triol induce la síntesis de varias neutrofinas [γ-glu-tamil transferasa, neutrofina 3 (NF3), factor neu-trófico derivado de la línea celular glial (GDNF) y factor de crecimiento de nervios (NGF)], que po-drían ejercer efectos neuroprotectores.

c) El calcitriol inhibe la síntesis de iNOS. Los ni-veles elevados de óxido nítrico son tóxicos tan-to para las neuronas como para los oligodendroci-tos. Además, el óxido nítrico puede reaccionar con otras moléculas, produciendo radicales libres que resultan nocivos. Por otra parte, la γ-glutamil trans-ferasa, cuya síntesis por los astrocitos es inducida por el calcitriol, podría prevenir la formación de ra-dicales reactivos del nitrógenos y del oxígeno.

El VDRmem1,25 presente en el sistema nervio-so, y por tanto la vitamina D, podría tener un pa-pel importante en la regulación de la neuro-onto-génesis. Los hechos que avalan esta hipótesis son los siguientes:

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a) La expresión de VDRnuc1,25 está regulada por el desarrollo en los tejidos del sistema ner-vioso.

b) El VDR se ha localizado en el neuroepite-lio durante la neurogénesis y, más tarde, en la zo-na subventricular del cerebro en áreas que son ca-paces de mantener la generación de células madre durante la vida.

c) El gen del VDR se expresa específicamente en las neuronas ganglionares de la raíz dorsal de roedores, lo cual indicaría que la vitamina D ejer-ce una función en el desarrollo del sistema nervio-so periférico.

Se ha demostrado que la vitamina D puede estar relacionada con diversas enfermedades que afec-tan al sistema nervioso, como la esclerosis múltiple, la isquemia cerebral e incluso el Alzheimer.

11. Niveles normalesy deficiencia de vitamina D

Como ya se ha comentado anteriormente, y aunque carece de actividad, la concentración sérica de 25(OH) vitamina D3 es el parámetro utilizado para el estudio de los niveles de vitamina D, sien-do la concentración normal de este metabolito en suero de 25-50 ng/ml.

La revisión de estudios publicados entre 1990 y 1999 indica que en España entre un 47,1% y un 94,2% de los individuos tienen ingestas de vitami-na D inferiores a las recomendadas. No obstante, el riesgo de carencia se resuelve por la posibilidad de sintetizar la vitamina en el organismo, aunque el aporte es claramente deficitario en personas con escasa exposición a la luz solar y en embarazadas. La ingesta media de vitamina D en embarazadas en España es de 3,1 ± 1,2 µg/día, muy inferior a la in-gesta de referencia. De hecho, más del 90% de las embarazadas estudiadas presentan aportes de vita-mina D inferiores a los recomendados.

Concentraciones séricas de 3 ng/ml de 25(OH) vitamina D3 se asocian con signos clínicos de defi-ciencia. No obstante, se interpreta que existe dé-ficit de vitamina D cuando la concentración de 25(OH) vitamina D3 en suero es menor o igual a 12 ng/ml. Cuando esta deficiencia es continua du-rante meses se produce raquitismo u osteomala-

cia. Ambos términos designan el mismo trastorno, aunque el término raquitismo es utilizado cuan-do se produce en niños, mientras que el de osteo-malacia se utiliza para adultos.

Los cambios bioquímicos característicos que se producen cuando hay deficiencia de vitamina D in-cluyen niveles plasmáticos bajos de calcio y fósfo-ro inorgánico, mientras que la fosfatasa alcalina se encuentra incrementada en el plasma. Inicialmente la deficiencia produce una disminución de la absor-ción de calcio y un hiperparatiroidismo secunda-rio, secretándose PTH como respuesta a los ba-jos niveles de calcio. Con el calcitriol remanente se moviliza el calcio óseo, restaurándose los nive-les de calcio séricos a valores normales. No obs-tante, la PTH también causa fosfaturia e hipofosfa-temia, lo que da lugar a fallos en la mineralización ósea y eventualmente a la aparición de los sígnos clínicos óseos característicos del raquitismo y la osteomalacia.

En ambos casos, el diagnóstico se realiza me-diante la determinación de las concentraciones plasmáticas de calcio, fósforo, fosfatasa alcalina, PTH y 25(OH) vitamina D3, además del diagnósti-co radiográfico de las deformaciones óseas.

Los signos clínicos óseos característicos del ra-quitismo incluyen tumefacciones a nivel de las epífi-sis de los huesos largos e incurvaciones producidas por ablandamiento de los huesos. El crecimiento óseo se produce a través de la creación de nuevo cartílago y de zonas hipertróficas en las placas de crecimiento de los extremos de los huesos. Cuan-do el fosfato cálcico se deposita en el cartílago se crea una estructura dura. En el caso de que exis-ta deficiencia de vitamina D3, no hay calcio dispo-nible para la mineralización del hueso y como re-sultado se produce hueso blando. Otros síntomas típicos del raquitismo a nivel óseo incluyen la apa-rición de protuberancias óseas en las costillas y las rodillas, denominados rosario costral, la apari-ción de craneomalacia o el aplastamiento antero-posterior del tórax. Éstos pueden aparecer acom-pañados de hipotonía muscular y retraso motor e incluso de convulsiones que se pueden dar ocasio-nalmente en niños con raquitismo por los bajos ni-veles de calcio en sangre.

El raquitismo se cura rápidamente con la admi-nistración durante 1 mes de 4.000 UI de vitami-na D por vía oral. Durante este periodo de tiempo, se deben monitorizar los niveles de 25(OH) vita-

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mina D3, con el fin de asegurar que los niveles se han normalizado. Además de la administración de vitamina D, se aconseja que estos niños reciban luz solar o radiación de una lámpara de luz ultraviole-ta durante al menos 20 minutos al día.

En el adulto, la deficiencia en vitamina D provo-ca defectos en la mineralización del hueso que se manifiestan con la aparición de dolores en la zona dorsolumbar, cintura pélvica y huesos. En el con-trol radiológico, se aprecia un aspecto borroso y algodonoso de la sustancia ósea con una transpa-rencia anormalmente aumentada. La osteomalacia se trata con la ingestión diaria de 2.500 UI de vi-tamina D durante al menos 3 meses. Se aconseja también la exposición diaria al sol o en su defecto el uso de lámparas de luz ultravioleta. Los niveles plasmáticos de 25(OH) vitamina D3 deben ser eva-luados al final de este periodo para asegurar la efi-cacia de la terapia.

Dado que la vitamina D es tóxica en dosis su-periores o iguales a las 50.000 UI al día en adultos y 1.000 UI al día en niños, en ambos tratamientos se debe tener cuidado por si aparecen síntomas de toxicidad producidos por un exceso de vita-mina D.

La prognosis de la osteomalacia y el raquitismo es excelente. El tratamiento con vitamina D produce la normalización de la mineralización ósea y la correc-ción de los niveles plasmáticos de calcio. Además, las anormalidades óseas en niños generalmente desapa-recen en un periodo de 3-9 meses, aunque en casos graves pueden persistir de por vida.

Como se ha comentado anteriormente, los gru-pos de riesgo en el padecimiento de raquitismo u osteomalacia son las personas oscuras de piel, aque-llas que viven en países en los que los inviernos son largos, las mujeres de países islámicos, los enfermos que tienen impedida su movilidad, los ancianos y los niños. En definitiva, aquellos grupos de población en los que la exposición al sol no es suficiente.

Además, la deficiencia de vitamina D puede aparecer en pacientes con alteraciones del fun-cionamiento renal y hepático o de la absorción intestinal que pueden interferir con los mecanis-mos de absorción, transporte o metabolismo de la vitamina D; por ejemplo, síndromes de malab-sorción y esteatorrea producidos por enferme-dades como la enfermedad celiaca, la enfermedad inflamatoria intestinal, una pancreatitis crónica o una insuficiencia hepática. Además, determinadas

situaciones quirúrgicas como resecciones gástri-cas o bypass yeyuno-ileal pueden producir esta deficiencia.

Los pacientes que sufren fallo renal crónico presentan frecuentemente baja absorción de cal-cio, hipocalciemia, hiperparatiroidismo secundario y ostrodistrofia. Estos pacientes sufren frecuente-mente osteítis fibrosa y/u osteomalacia. Estos sig-nos se producen como consecuencia de una dis-minución en la excreción de fósforo que produce la consiguiente inhibición de los niveles de PTH y la disminución de la actividad de la 25(OH) vitami-na D3 1α-hidroxilasa renal y por tanto de la sín-tesis de calcitriol. A estos pacientes se les suele administrar 1α-hidroxivitamina D3 o 1α-hidroxi-vitamina D2. Ambas formas de vitamina D pueden ser metabolizadas por la 25-hidroxilasa renal para obtener el calcitriol.

Por otro lado, el uso prolongado de fármacos anticomiciales, como se ha explicado anteriormen-te, altera el metabolismo del calcio estimulando la acción de hidroxilasas dependientes de citocro-mo P-450, lo que acelera la degradación del calci-triol, acelerando procesos de raquitismo u osteo-malacia.

12. Enfermedades relacionadas con alteraciones en el metabolismo de la vitamina D o en la respuesta a vitamina D12.1. Raquitismo resistente a vitamina D o hipofosfatemia familiar

La hipofosfatemia familiar es una enfermedad hereditaria ligada al cromosoma X cuya disfun-ción principal consiste en la pérdida de fosfato que se produce a nivel del túbulo renal, lo que conlle-va una disminución de los niveles séricos de fosfa-to y el incremento de fosfatasa alcalina plasmática. Además, la absorción intestinal de calcio y fosfato se encuentra disminuida y se observan concentra-ciones elevadas de PTH en los sujetos afectados. Se ha descrito asimismo que el metabolismo de la vitamina D se encuentra alterado, aunque ésta no es la causa de la hipofosfatemia.

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Las causas moleculares de esta enfermedad es-tán siendo objeto de estudio. De hecho, se ha iden-tificado un gen denominado PHEX (Phosphate re-gulating gene with Homologies to Endopeptidases, on the X chromosome: gen regulador de fosfato con homología con endopeptidasas, en el cromoso-ma X), que podría ser el responsable de la enfer-medad, ya que se han detectado múltiples mutacio-nes en este gen en pacientes con hipofosfatemia familiar. El gen PHEX codifica una proteína de 749 aminoácidos que posee homología con metalopep-tidasas de membrana con afinidad por el zinc. Estas endopeptidasas están en general implicadas en la degradación o activación de una gran variedad de hormonas peptídicas. Se cree que la proteína codi-ficada por el gen PHEX podría estar implicada en la activación de una serie de hormonas que se han denominado fosfatoninas, las cuales estarían rela-cionadas con la absorción de fosfato, hipótesis es-ta que ha sido formulada recientemente por algu-nos investigadores y está adquiriendo cada vez más relevancia.

La hipofosfatemia familiar normalmente se ma-nifiesta en la infancia y en la pubertad durante la fa-se rápida de crecimiento, y su signo más evidente es un retraso del mismo. Aunque la administración individual de vitamina D o de fósforo inorgánico no restaura el crecimiento, la administración conjun-ta de ambos ha dado buenos resultados, posible-mente porque la administración de fosfato contra-rresta su pérdida renal, mientras que la vitamina D en forma de calcitriol o de vitamina D2 incremen-ta la absorción de calcio y previene el hiperparati-roidismo secundario a la enfermedad. También se ha descrito que la suplementación con 24-R-calci-triol es capaz de disminuir los niveles de hormona paratiroidea y de mejorar los síntomas de raquitis-mo y osteomalacia en los enfermos afectados. Por otra parte, en algunos estudios el tratamiento con hormona de crecimiento ha demostrado ser efec-tivo, mejorando el crecimiento lineal y producien-do una disminución transitoria en la excreción de fosfato urinario.

12.2. Hipoparatiroidismo

El hipoparatiroidismo aparece generalmente co-mo resultado de la extirpación quirúrgica de las gándulas paratiroides. Como ya se ha comentado

anteriormente, la hormona paratiroidea estimula la síntesis de calcitriol, por lo que el hipoparatiroidis-mo se acompaña de una disminución en la sínte-sis de esta vitamina. En consecuencia, los pacientes afectados de esta enfermedad producen cantida-des inadecuadas de vitamina D en respuesta a la hipocalcemia. La administración de 25(OH) vita-mina D3, 1α (OH) vitamina D3, calcitriol, dihidro-taquisterol o vitamina D2 son efectivas en el trata-miento de estos pacientes, siempre que la ingesta de calcio sea adecuada. La 25(OH)vitamina D3 es la molécula más efectiva de las utilizadas.

El hipoparatiroidismo cursa con convulsiones y espasmos tetánicos, por lo que los pacientes que padecen esta enfermedad son frecuentemente so-metidos a terapia con anticonvulsivantes antes de que se detecte la verdadera patología. Como se ha indicado el uso prolongado de anticonvulsivan-tes acelera la degradación metabólica de la vitami-na D, lo que podría acentuar la sintomatología de la enfermedad.

12.3. Raquitismo tipo Idependiente de vitamina D

El raquitismo tipo I dependiente de vitamina D es una enfermedad hereditaria con carácter auto-sómico recesivo que se caracteriza por la existen-cia de niveles anormalmente bajos en sangre de calcio y fósforo, además de la aparición de retraso en el crecimiento, anormalidades óseas caracterís-ticas del raquitismo y miopatía. Cuando se compa-ran los signos de esta enfermedad con los de la hi-pocalcemia familiar, se observa que la aparición de los síntomas es más temprana en el raquitismo de-pendiente de vitamina D y que responde mejor a la administración de la vitamina. Además, la miopa-tía es característica de esta enfermedad.

La causa del raquitismo tipo I es la deficiencia en la actividad 25(OH) vitamina D3 1α-hidroxilasa, lo que da lugar a la existencia de niveles séricos anor-malmente bajos de calcitriol y, entre otros efectos, la consecuente disminución en la absorción intesti-nal de calcio. Se ha demostrado que existen múlti-ples mutaciones en el gen que codifica esta enzima responsables de la enfermedad.

La administración diaria de calcitriol es sufi-ciente para contrarrestar los síntomas de la en-fermedad.

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12.4. Raquitismo tipo IIdependiente de vitamina D

El raquitismo tipo II dependiente de vitamina D es una enfermedad autosómica recesiva poco fre-cuente. Esta enfermedad se caracteriza por la apa-rición de raquitismo u osteomalacia con hipocalce-mia e hiperparatiroidismo secundario. A diferencia del raquitismo tipo I, esta enfermedad está asocia-da a valores séricos normales de calcitriol. Es bien conocido que esta enfermedad se debe a mutacio-nes específicas en el DNA del hVDRnuc1,25, dando lugar a una forma de resistencia periférica a las ac-ciones del calcitriol. Los niveles séricos de 25(OH) vitamina DhVDR3 son normales, mientras que los de calcitriol están elevados y los del 24-R-calcitriol son indetectables. Los signos clínicos y radiológi-cos más característicos de esta enfermedad coin-ciden con los del raquitismo, pudiendo estar o no asociada a la aparición de alopecia. De esta forma se distinguen dos tipos de esta enfermedad, el ti-po IIA (con alopecia) y el tipo IIB (sin alopecia). El

tratamiento clásico de esta enfermedad requiere dosis elevadas de calcio y vitaminas D2 y D3 por vía parenteral.

Como se ha indicado anteriormente, se han des-crito distintas mutaciones en la secuencia de DNA del hVDRnuc1,25 que son responsables de esta en-fermedad y que afectan tanto a la unión del recep-tor a su ligando, como a la localización nuclear del complejo hormona-receptor, a la unión del recep-tor a su secuencia diana o a la unión del receptor a un coactivador.

Otras proteínas distintas del hVDRnuc1,25 pue-den ser también responsables de raquitismo. Así, es interesante resaltar que recientemente se ha descrito la existencia de casos de raquitismo con alopecia en pacientes con VDRnuc1,25 normal. Se ha demostrado que estos pacientes sobreexpresa-ban una proteína nuclear llamada proteína de unión al elemento de respuesta de la vitamina D (Vita-min D Response Element Binding Protein, VDRE-BP) que compite con el dímero VDR-RXR por la unión a la VDRE, actuando como reguladora.

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El raquitismo y la osteomalacia son produci-dos por la deficiencia prolongada de vitami-na D. Ambos transtornos se conocen desde la Antigüedad, ya que tuvieron una incidencia bastante alta en siglos pasados y aún son prevalentes en ciertos grupos de población. Los ancianos, los niños y aquellas personas que por cualquier causa no reciben suficiente luz solar, son grupos de riesgo de deficien-cia de vitamina D. La deficiencia continua de vitamina D produce la aparición de raquitismo y osteomalacia. Ambos términos engloban el mismo trastorno, aunque el término raquitis-mo es utilizado cuando se produce en niños, mientras que el de osteomalacia se utiliza para adultos. Los signos más característicos del raquitismo afectan al esqueleto y consisten en la aparición de deformaciones óseas. La ad-ministración de dosis altas de vitamina D por vía oral durante unos meses es suficiente para curar ambos trastornos.

En los últimos años, la vitamina D y el desarrollo de análogos de esta vitamina están cobrando gran importancia, ya que cada vez es mayor el número de procesos fisiológicos en cuya regulación interviene esta vitamina. Además, y como consecuencia de lo anterior, la incidencia de diversas enfermedades como el cáncer, la esclerosis múltiple, la hipertensión o la enfer-medad inflamatoria intestinal se ha relacionado con niveles bajos de vitamina D, e incluso se ha demostrado que la administración de esta vita-mina puede ser beneficiosa en el tratamiento de dichas enfermedades.

Por sus características, actualmente se considera que la vitamina D es una vitamina y una hormona. Así, es un compuesto orgánico que actúa como micronutriente y su ingestión es necesaria para la mayoría de las poblaciones urbanas; de aquí que se considere una vitamina. No obstante, la suplementación con vitamina D es innecesaria en individuos que son capaces de completar sus requerimientos mediante síntesis endógena de vitamina D y de metabolitos activos de ésta (el calcitriol y el 24-R-calcitriol). Estos metabolitos actúan sobre distintos órganos diana, por lo que pueden ser considerados hormonas, y la vitami-na D una prohormona.

La síntesis endógena de vitamina D incluye la activación por irradiación (luz solar) del 7-deshi-drocolesterol, un metabolito del colesterol que se produce en el hígado y es exportado a la piel. La vitamina D producida en la piel es a continuación metabolizada sucesivamente en el hígado (por la 25-hidroxilasa) y el riñón (por la 1α-hidroxilasa y por la 24R-hidroxilasa), produciéndose en con-diciones normales las formas activas que actúan sobre distintos órganos diana. La enzima clave en la regulación de la vitamina D es la 1α-hidroxilasa renal. Esta enzima se regula en función del calcio circulante, interviniendo en la regulación la hormo-na paratiroidea (PTH) y el propio metabolito de la enzima. Así, una disminución de la concentración sérica de calcio estimula la liberación de PTH, que a su vez estimula la síntesis del calcitriol, mientras que el calcitriol produce mediante feed-back ne-gativo la inhibición de la enzima y la estimulación de la 24R-hidroxilasa, lo que a su vez favorece la formación de 24,1α,25(OH)2 vitamina D3, que es el principal metabolito inactivo del calcitriol.

Los órganos diana de la vitamina D están defini-dos por la presencia de tres receptores distintos a través de los cuales la vitamina D ejerce su ac-ción. Así, el metabolito principal de la vitamina D (calcitriol) se puede unir al receptor nuclear de vitamina D (Vitamin D Receptor, VDRnuc1,25) y al receptor de membrana de vitamina D (VDR-mem1,25). Por su parte, el 24-R-calcitriol se une a otro receptor de membrana denominado VDRmem24,25. En general, la función del recep-tor nuclear está relacionada con la respuesta ge-nómica a nivel transcripcional, mientras que los receptores de membrana median las llamadas respuestas biológicas rápidas (no transcripciona-les) de la vitamina D, que implican la estimulación de cascadas de transducción de señal.

El receptor nuclear de la vitamina D ha sido ob-jeto de intensos estudios en los últimos años. Su importancia radica en que se encuentra amplia-mente distribuido en distintos tipos de células y además media las acciones de la vitamina D des-conocidas hasta hace unos años, sobre órganos diana también desconocidos hasta hace poco tiempo. Además, mutaciones en este receptor son responsables de la aparición de raquitismo tipo II dependiente de vitamina D.

13. Resumen

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O. Martínez Augustin | V. Puerta Fernández | M.ªD. Suárez Ortega

La vitamina D3 participa de manera activa en la regulación de la homeostasis mineral, concreta-mente en el mantenimiento de la concentración circulante de calcio. Así, los metabolitos activos de la vitamina D incrementan la absorción in-testinal de calcio a la vez que disminuyen su excreción renal. Además, actúan sobre el hueso estimulando la movilización del calcio óseo (re-sorción ósea).

Recientemente, se ha descrito que la vitamina D actúa sobre múltiples dianas, regulando procesos como la diferenciación celular, la proliferación celular o la apoptosis. Se ha descrito que esta vitamina induce la diferenciación celular y la apoptosis, mientras que es capaz de inhibir la proliferación celular. Por otra parte, la vitami-na D es capaz de actúar sobre el sistema inmune, el sistema nervioso o el sistema renina-angioten-sina. De hecho, como se ha comentado anterior-mente, se ha relacionado la presencia de niveles bajos de vitamina D con la mayor incidencia de enfermedades como el cáncer, la enfermedad inflamatoria intestinal, la esclerosis múltiple, la hipertensión o la artritis reumatoide.

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Aranceta J, Serra Majem L, Ortega R, Entrala A, Gil A. Libro blanco. Las vitaminas en la alimentación de los españoles. Es-tudio eVe. Editorial Médica Panamericana. Madrid, 2000. ISBN: 84-7903-578-1. Información detallada sobre la ingesta de vitaminas en la pobla-ción española según grupos de edad y sexo. Además, se definen los grupos de riesgo de deficiencia en vitaminas de la población española y se recogen los criterios de suplementación de vita-minas en España.

Bender DA. Vitamin D. En: Bender DA (eds.). Nutritional Bio-chemistry of the Vitamins, 2nd ed. Cambridge University Press. Cambridge, UK, 2003; Chapter 3: 77-108.Capítulo que recoge información actualizada sobre la vitamina D.

Bronner F. Mechanisms of intestinal calcium absorption. J Cell Biochem 2003; 88: 387-93.Artículo que revisa los conocimientos en los mecanismos que regulan la absorción intestinal de calcio.

Garcion E, Barbot-Wion N, Monetero-Menei CN, Berger F, Wion D. New clues about vitamin D functions in the nervous system. Trends in Molec Med 2002; 13: 100-5.Artículo que revisa los efectos neuroprotectores e inmunomo-duladores de la vitamina D y el papel potencial que los análogos de esta vitamina podrían tener en el tratamiento de enfermeda-des neurodegenerativas y neuroinmunes.

Jurutka PW, Whitfield GK, Jsieh JC, Thompson PD, Haussler CA, Haussler MR. Molecular nature of the vitamin D receptor and its role in regulation of gene expression. Rev Endocr Me-tab Disord 2001; 2: 203-16.

Revisión en la que se recoge en detalle y de manera compren-sible la información disponible sobre el receptor nuclear de la vitamina D.

Li YC. Vitamin D regulation of the renin-angiotensin system. J Cell Biochem 2003; 88: 327-31.Artículo que revisa las acciones de la vitamina D sobre el siste-ma renina-angiotensina y sus implicaciones en la regulación de la presión arterial.

Mathieu C, Adorinin L. The coming age of 1,25-hidroxyvita-min D3 analogs as immunomodulatory agents. Trends in Molec Med 2002; 8: 174-9.Revisión sobre los últimos avances en el estudio del mecanismo de acción de la vitamina D sobre el sistema inmune y el posible papel de la vitamina D y de sus análogos en el tratamiento de enfermedades autoinmunes y de los rechazos a injertos.

McLaren DS, Loveridge N, Duthie G, Bolton-Smith C. Fat-soluble vitamins. En: Garrow JS, James WPT (eds.). Human Nutrition and Dietetics, 9th ed. Churchil Livingston. Edimburgo, UK, 1993; Chapter 13: 208-38.Capítulo en el que se puede obtener información clara y concisa sobre el mecanismo de acción de la vitamina D.Norman AW, Okamura WH, Bishor JE, Henry HL. Update on biological actions of 1 alpha, 25(OH)2 vitamin D3 (rapid effects) and 24R,25(OH)2 vitamin D3. Mol Cell Endocrinol 2002; 197: 1-13.Revisión en la que se recoge la información existente sobre los receptores de membrana de las distintas formas activas de la vitamina D y sobre las acciones mediadas por estos receptores.

Zittermann A. Vitamin D in preventive medicine: are we igno-ring the evidence? Br J Nutr 2003; 89: 552-72.Artículo que recoge los argumentos a favor de la utilización de la vitamina D en la prevención de ciertas enfermedades: (1) datos epidemiológicos que han demostrado una relación entre niveles bajos de vitamina D y enfermedades como el cáncer o la esclerosis múltiple y (2) estudios clínicos que han demostrado efectos beneficiosos de la vitamina D en la hipertensión, la dia-betes, la artritis reumatoide o la esclerosis múltiple.

14. Bibliografía

15. Enlaces web

www.beyonddiscovery.org

www.cc.nhi.gov/ccc/supplements/vitd.html#rda

www.ncbi.nlm.nih.gov/omim/

medlineplus.gov/spanish/

vdr.bu.edu/


vitamina d

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