vitamina d, pth ed omeostasi del...
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Vitamina D, PTHed omeostasi del calcio
Funzioni principali della vit D� Stimolazione dell'assorbimento del calcio e del fosforo a
livello intestinale;
� Regolazione, in sinergia con l'ormone paratiroideo, dei livelli plasmatici di calcio;
� Mantenimento di una adeguata mineralizzazione dello scheletro.
� Coinvolgimento in processi non legati all'omeostasi del calcio e del fosforo (differenziamento cellulare, funzione neuromuscolare...).
Vitamina D
Il termine vitamina D indica due forme funzionalmente equivalenti:
Colecalciferolo (vitamina D3), deriva dal colesterolo (origine animale)
Ergocalciferolo (vitamina D2), deriva dall'ergosterolo (vegetali).
La 1,25-(OH)2-D è la forma attiva della vitamina D.
Il precursore della vitamina D, il 7-deidrocolesterolo, viene sintetizzato dall'organismo e convertito nella pelle a colecalciferolo per azione della luce solare
Questa reazione dipende:
� dallo spessore e dalla pigmentazione della pelle;
� dalla qualità ed intensità delle radiazioni UV (sono efficaci per la sintesi solo le radiazioni comprese tra 290 e 315 nm);
� e, soprattutto, dalla superficie esposta e dalla durata dell’esposizione.
Nel sangue la vitamina D è legata ad una proteina specifica (DBP) che la trasporta al fegato dove avviene la prima idrossilazione e quindi al rene (tubuli renali prossimali) per i passaggi metabolici successivi.
La sintesi è regolata con un meccanismo a feedback, dipendente soprattutto dal fabbisogno di calcio e fosforo dell’organismo
(RE)
(O2, NADPH, citP450, reduttasi)
(O2, NADPH, Mg++, cit-P450,Fe-S, flavoproteina)
mitocondriale
Regolazione della 1 αααα-idrossilasi renale
Ormone tiroideo
Prolattina
Ormone della crescita
InsulinaCalcitriolo ( )
ProgesteroneIpofosfatemia ( )
AndrogeniPTH ( )
EstrogeniIpocalcemia ( )
Regolatori secondariRegolatori primari
Carenza
Segni precoci di carenza di vitamina D:
� diminuita concentrazione serica di calcio e fosforo (per diminuito assorbimento a livello intestinale)
� iperparatiroidismo secondario
� aumento dell'attività della fosfatasi alcalina nel siero.
� Convulsioni da ipocalcemia.
Segni più tardivi:
� inadeguata mineralizzazione dello scheletro (rachitismo o osteomalacia)
� debolezza muscolare
� dolori e deformazioni ossee.
Tossicità
Segni di intossicazione acuta e cronica (nausea, diarrea, poliuria, perdita di peso, ipercalcemia, ipercalciuria,nefrocalcinosi, ridotta funzione renale o calcificazione dei tessuti molli, aritmie) nel corso di profilassi antirachitica, dopo somministrazione prolungata di alte dosi di vitamina D e livelli circolanti superiori a 100 ng/ml.
Livello massimo consigliato 50µg/die (Comm. Europ. Comm., 1993).
Alimenti con quantità significative di vitamina D(1µg colecalciferolo=40UI)
• Olio di fegato di merluzzo: 210µg/100g;
• Pesci grassi (salmone, aringa, ecc.): fino a 25µg/100g ;
• Fegato bovino (altre parti solo tracce): 0,5µg/100g ;
• Burro: fino a 0,75µg/100g;
• Formaggi particolarmente grassi: fino a 0,5µg/100g;
• Uova: circa 1,75µg/100g.
Livello medio di assunzione della vitamina D: circa 2µg/die
Livello normale di 25-OH-D nel plasma: compreso tra 10 e 40ng/ml (non appaiono segni né di carenza né di tossicità).
Livello in individui che non si espongono al sole: 6-8 ng/ml.
Livello in adulti dopo prolungata esposizione al sole: 80ng/ml.
Livelli di assunzione medi necessari: 10-15µg/die, non raggiungibili senza sintesi endogena o supplementazione.
Livelli medi
Livelli di assunzione raccomandatiEsposizione alla luce solare e introduzione di calcio e di fosfato per livelli normali.Apporto di vitamina D raccomandabile per mantenere la concentrazione di 25-OH-D nell’intervallo ottimale di 10-40 ng/ml: 5-10µg/die e più anche quando la sintesi endogena è minima:
� nei neonati fra 6 e 11 mesi;� nei bambini da 1 a 3 anni, specie se poco esposti al sole;� nei bambini con più di 3 anni e adolescenti poco esposti al
sole.� in gravidanza e allattamento, specialmente in inverno e
nel terzo trimestre di gravidanza;� negli anziani, soprattutto se istituzionalizzati.
Regolazione della sintesi del PTH
Il Calcio regola trascrizione, traduzione e stabilità del mRNA
Il complesso vit D/recettore/VDRE inibisce la trascrizione del PTH
Catepsine B e D nei granuli paratiroidei
Endopeptidasi sulle cellule di Kupffer
nelle vescicole secretorie
proPTH
34
Completa
degradazione
nei granuli paratiroidei riserve max per 1,5h
Recettori del Ca++ sulle cellule paratiroidee accoppiati a
proteine Gstimolazione fosfolipasi Cβ
formazione di IP3
aumento di [Calcio] intracellulare
secrezione di PTH
La secrezione del PTH è inversamente correlata alla [Calcio] ematica
Il PTH circolante diminuisce linearmente quando la [Ca++] è 7,5-10,5mg/dl, iperparatiroidismo se il [Ca++] ematico è >=10,5mg/dl
Fosforilazione proteica accoppiata a proteine G
Calmodulina e calcio
Il PTH modula l’omeostasi del calcio e del fosfato
• Il fosfato è controione del calcio nei cristalli di idrossiapatite;
• Viene perciò rimosso insieme al calcio dal tessuto osseo;
• Il PTH favorisce la clearance renale del fosfato;
• Quindi il PTH mentre fa' aumentare il calcio libero evita una sovrasaturazione di fosfato.
Il PTH agisce attraverso un recettore
renale ed osseo
Recettore/PTH
attivazione adenilato ciclasi
cAMP
attivazione cascata chinasi
risposta cellulare
La vit D agisce di concerto con l’ormone paratiroideo
Il PTH favorisce anche la sintesi della vit D3
L’ipercalcemia blocca la produzione di PTH
Alti livelli di calcio e fosfato favoriscono la mineralizzazionedelle ossa
CT= calcitonina (cellule C parafollicolari tiroide)