Vitamino D įtaka išgyvenamumui, sergantlimfoma

Skirmantė Bušeckaitė

VUL SK

Hematologijos, onkologijos ir transfuziologijos centras

Vitamino D struktūra

The Marshall Protocol Knowledge Basw

Autoimmunity Research Foundation.

Vitamino D formos

Pavadinimas Šaltinis Funkcija Kiti pavadinimai

7 -

dehidrocholesterolis

Cholesterolio

prekursorius

Biologiškai neaktyvus Previtaminas – D3

Vitaminas D2 Augalai ir grybai Ergokalciferolis

Vitaminas D3 Gaminasi odoje,

veikiant saulei;

žuvis; mėsa.

Cholekalciferolis;

aktyvuotas 7-

dehidrocholesterolis

25-D Hidroksilinimo metu

gaminamas kepenyse

iš vitamino D3.

Inaktyvuoja VitD

branduolio

receptorius

Kalcidiolis;

Kalcifediolis; 25-

hidroksivitaminas D.

1,25 - D 25-D toliau

hidroksilinamas

inkstuose ir

makrofaguose,

veikiant 1-α-

hidroksilazei.

Biologiškai aktyvi

vitamino D forma;

aktyvuoja VitD

branduolio

receptorius.

1,25-

hidroksicholekalcifer

olis; 1,25 –

dihidroksivitaminas

D; Kalcitriolis.

Šaltiniai

Saulėgrąžų, alyvuogių aliejus.

Šitake grybai.

D2Gaminamas odoje, veikiant UVB.

Lašiša, silkė, ungurys, tunas, žuvų taukai.

Kiaušinių tryniai

Vitaminu D praturtinti pieno produktai, dribsniai.

D3

DeLuca HF. Overview of general physiologic features and functions

of vitamin D. Am J Clin Nutr. 2004;80(6 Suppl):1689S-96S.

Vitamino D apykaita

Lips P. Vitamin D physiology. Prog Biophys Mol Biol. 2006;92(1):4-

8

Vitamino D apykaita

Hollic MF. Vitamin D De ciency. N Engl J Med. 2007; 357:

266–81.

Vitamino D receptoriai

VDR

KaulaiRaumenys

Žarnynas

Prieskydinės liaukos ląst.

Inkstų kanalėlių ląst.

Oda

CNSImuninės ląst.

Kasos

ŠKS

Sėklidžių

Kiaušidžių,

gimdos

Prostatos

Plaučių alveolių

Muszkat P, Camargo MB, Griz LH, Lazaretti-Castro M. Evidencebased

non-skeletal actions of vitamin D. Arq Bras Endocrinol

Metabol. 2010;54(2):110-7.

Veikimo mechanizmas

Laura Vuolo, Carolina di Somma, A Faggiano, A Colao.Vitamin D and cancer. Frontiers in endocrinology..

2012;58(3):1-13.

Vitamino D funkcijos

1. Palaiko normalią Ca ir P koncentraciją kraujo serume.

2. Reguliuojama Ca absorbcija žarnyne ir ekskrecija inkstuose.

3. Skatinamas kaulinio audinio metabolizmas ir mineralizacija.

4. Priešuždegiminis, imunomoduliacinis poveikis.

5. Slopina ląstelių proliferacija, skatina diferenciaciją ir apoptozę.

Heaney RP. Vitamin D in health and disease. Clin J Am Soc Nephrol.

2008;3(5):1535-41.

Krishnan AV, Feldman D. Mechanisms of the anti-cancer and antiinflammatory

actions of vitamin D. Annu Rev Pharmacol Toxicol.

2011;51:311-36.

Vitamino D kiekio vertinimas

Vitamino D kiekiui įvertinti rekomenduojama tirti reliatyviai stabilų vitamino D metabolitą 25(OH)D:

• gyvavimo pusperiodis nuo 1 iki 2 mėn.;

• tai pagrindinė cirkuliuojanti vitamino D forma; atspindi tiek vitamino D3, tiek ir D2 sankaupas;

Aktyvi vitamino D forma – kalcitriolis [1,25(OH)2D3] nėra tikslus vitamino D kiekio žmogaus organizme indikatorius:

• kiekis griežtai reguliuojamas endokrininės sistemos ir dažniausiai yra normos ribose ar net padidėjęs, esant reikšmingam vitamino D atsargų trūkumui.

Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, Gordon CM, Hanley

DA, Heaney RP, et al. Evaluation, treatment, and prevention of

vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline.

J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(7):1911-30.

Vitamino D trūkumas ir nepakankamumas

• Optimali koncentracija >30 ng/ml (75 nmol/l);

• Vitamino D trūkumas nustatomas, kai 25(OH)D koncentracija kraujyje yra mažesnė nei 20 ng/ml (50 nmol/l);

• Vitamino D nepakankamumas, kai vitamino D 25(OH)D koncentracija yra 20–30 ng/ml (50–75 nmol/l).

Vitamino D trūkumo ir nepakankamumo poveikis žmogaus organizmui

• Vaikams pasireiškia rachitas.

• Suaugusiems vystosi osteomaliacija ir osteoporozė, didėja griuvimų ir kaulų lūžių rizika.

• Mažėja Ca koncentracija kraujyje, didėja PTH sekrecija, dėl ko vystosi antrinis hiperparatiroidizmas.

• Lemia onkologinių, autoimuninių infekcinių, širdies ir

kraujagyslių, endokrininių, metabolinių, neurologinių, ginekologinių ir psichiatrinių ligų išsivystymą.

Boland R. Role of vitamin D in skeletal muscle function. Endocr Rev.

1986;7(4):434-48.

Christakos S, DeLuca HF. Minireview: Vitamin D: is there a role in

extraskeletal health? Endocrinology. 2011;152(8):2930-6.

Vitaminas D ir limfomos

• Didesnė saulės ekspozicija ir vitamino D koncentracija mažina NHL riziką.

• In vitro studijose nustatytas vitamino D (kalcitriolio) antilimfoproliferacinis ir diferianciaciją skatinantis poveikis tiek limfoidinės tiek mieloidinės eilės ląstelėms.

• Nustatytas ryšys tarp didesnės vitamino D koncentracijos ir geresnio išgyvenamumo.

Robsahm TE, Schwartz GG, Tretli S: The Inverse relationship between 25-hydroxyvitamin D and cancer survival: Discussion of causation. Cancers (Basel)

5:1439-1455, 2013.

Kelly JL, Friedberg JW, Calvi LM, et al: Vitamin D and non-Hodgkin lymphoma risk in adults: A review. Cancer Invest 27:942-951, 2009.

Consolini R, Pala S, Legitimo A, et al: Effects of vitamin D on the growth of normal and malignant B-cell progenitors. Clin Exp Immunol 126:214-219,

2001.

Hickish T, Cunningham D, Colston K, et al: The effect of 1,25-dihydroxyvitamin D3 on lymphoma cell lines and expression of vitamin D receptor

in lymphoma. Br J Cancer 68:668-672, 1993.

Tirtas ryšys tarp prieš gydymą nustatytos

Vitamino D koncentracijos ir folikulinės limfomos išeičių.

Metodika (1)

Pacientų grupės:

• SWOG kohorta: įtraukti pacientai, 1998 – 2008 m., dalyvavę SWOG studijose – prieš tai negydyti pacientai, kuriems skirtas gydymas CHOP + Rtx arba Tositumumabu.

• LYSA kohorta: įtraukti pacientai, 2004 – 2007 m., dalyvavę Lymphoma Study Association studijoje, kuriems buvo skirtas gydymas chemoterpaija + Rtx, vėliau atsitiktinai paliekant stebėjimui arba tęsiant palaikomąjį gydymą Rtx.

Metodika (2)

• 25 – hidroksivitaminoaD (kalcidiolio) koncentracija buvo įvertinta pacientų pradiniuose saugomuose serumo mėginiuose skysčių chromatografijos – tandeminės masių spektometrijos metodu.

• Pirminis tikslas – įvertinti ir palyginti laiką be ligos progresijos (PFS), įvertinti PFS ryšį su prieš gydymą nustatyta vitamino D koncentracija.

Diskusija

• Pacientų, sergančių FL ir kuriems buvo taikytas R-CHOP gydymas, išeitys yra asocijuotos su vitamino D koncentracija ir tai yra patikimas prognostinis veiksnys.

• Vitaminas D – sveikesnio gyvenimo būdo rodiklis?

• Diagnozavus FL ir vitamino D nepakankamumą – stebėti ir papildomai skirti vitD?

Vitamin D Deficiency Is Associated with Inferior

Event-Free and Overall Survival in Diffuse Large B-

Cell LymphomaMatthew T Drake, MD, PhD1*, Matthew J Maurer, MS1*, Brian K Link, MD2*, Ivana N Micallef, MD1*,

Thomas M Habermann, MD1, Jennifer L Kelly, PhD, MPH3, William R Macon, MD1*, Daniel Nikcevich, MD4*,

Joseph P Colgan, MD1*, Cristine Allmer, BS1*, Susan L Slager, PhD1*, George J Weiner, MD2, Thomas E

Witzig, MD1* and James R Cerhan, MD, PhD1

374 SPORE studijos (2002-2008 m.), ir 62 NCCTG N0489 (2006-2007 m.) pacientai.

Visiems pacientams patvirtinta DDBLL.

Vitamino D (kalcidiolio) koncentracija tirta chromatografijos – tandeminės masių

spektometrijos metodu.

Trūkumas nustatytas, kai vitamino D koncentracija < 25 ng/mL (62.5 nmol/L).

Serum 25-OH-VitD levels (ng/mL)

Cohort <10

(severe

deficiency)

10 – 24

(mild to moderate

deficiency)

25 – 80

(optimal levels)

SPORE 29 (8%) 159 (43%) 186 (50%)

N0489 2 (3%) 13 (21%) 47 (76%)

All DLBCL 31 (7%) 172 (39%) 233 (53%)

Vitamin D Deficiency Impairs Rituximab-Mediated

Cellular Cytotoxicity and Outcome of Patients

With Diffuse Large B-Cell Lymphoma Treated

With but Not Without RituximabJörg Thomas Bittenbring, Frank Neumann, Bettina Altmann, Marina Achenbach, Jörg Reichrath,

Marita Ziepert, Jürgen Geisel, Evi Regitz, Gerhard Held and Michael Pfreundschuh

359 RICOVER-60 ir 63 RICOVER-noRTh studijų pacientai, kuriems

diagnozuota DDBLL.

Visiems pacientams prieš gydymą įvertinta vitamino D koncentracija.

Rituksimabo sąlygotas citotoksiškumas (RMCC) nustatytas, vertinant

CD20+ ląstelių išskiriamą LDH.

Rezultatai

• RICOVER-60 grupės pacientų, gydytų Rtx ir kurių vitamino D koncentracija prieš skiriamą gydymą buvo ≤ 8 ng/mL arba >8 ng/mL, 3 m. EFS atitinkamai buvo 59% vs 79%, OS 70% vs 82%.

• EFS ir OS rizikos santykis (HR) atitinkamai 2.1 (P = .008) ir 1.9 (P = .040).

• Pacientams, kuriems nebuvo skirtas gydymas Rtx, EFS nesiskyrė priklausomai nuo vitamino D koncentracijos.

• Visiems pacientams, kuriems nustačius vitamino D trūkumą, papildomai paskirtas vitaminas D, RMCCL reikšmingai padidėjo.

Vitamin D insufficiency and prognosis in chronic

lymphocytic leukemiaTait D. Shanafelt,corresponding author1 Matthew T. Drake,2 Matthew J. Maurer,3

Cristine Allmer,3 Kari G. Rabe,3 Susan L. Slager,3 George J. Weiner,4 Timothy G.

Call,1 Brian K. Link,4 Clive S. Zent,1 Neil E. Kay,1 Curtis A. Hanson,5 Thomas E.

Witzig,1 and James R. Cerhan6

Tirtas ryšys tarp 25(OH)D koncentracijos ir laiko iki gydymo (TTT) bei OS, pacientų,

Sergančių LLL/smulkių limfocitų limfoma.

Discovery cohort (n =

390)

Confirmation cohort

(n = 153)

Median age at

diagnosis, y

63 67

Male sex 267 (68.5%) 108 (70.6%)

Rai stage at diagnosis

0 180 (46.3%) 79 (51.6%)

I 169 (43.4%) 48 (31.4%)

II 29 (7.5%) 17 (11.1%)

III 6 (1.5%) 2 (1.3%)

IV 5 (1.3%) 7 (4.6%)

Missing 1 0

CD38

Negative 234 (71.8%) 104 (68%)

Positive 92 (28.2) 49 (32%)

Missing 64 0

ZAP-70

Negative 215 (69.1%) 64 (41.8%)

Positive 96 (30.9%) 89 (58.2%)

Missing 79 0

IGHV

Mutated 109 (38.2%) 70 (56.5%)

Unmutated 176 (61.8%) 54 (43.5%)

Missing 105 29*

CD49d

Negative 134 (67.3%) 109 (71.2%)

Positive 65 (32.7%) 44 (28.8%)

Missing 195 0

FISH (prior to

treatment)

13q− 126 (40.6%) 69 (45.1%)

Normal 83 (26.8%) 36 (23.5%)

+12 57 (18.4%) 22 (14.4%)

11q− 26 (8.4%) 13 (8.5%)

17p− 12 (3.9%) 8 (5.2%)

Other 6 (1.9%) 5 (3.3%)

Missing 80 0

25 OH vitamin D

levels

Mean (SD) 30.6 (10.65) 26.6 (9.27)

%

insufficient (< 25

ng/mL)

119 (30.5%) 61 (39.9%)

Month of sample collection and 25(OH)D levels (ng/mL) in the discovery cohort (n = 390).

Tait D. Shanafelt et al. Blood 2011;117:1492-1498

©2011 by American Society of Hematology

Vitamin D

sufficient (n =

271)

Vitamin D

insufficient (n =

119)

P

Median age at

diagnosis, y

62 64 .38

Male 178 (65.7%) 89 (74.8%) .07

Rai stage at

diagnosis

0 131 (48.3%) 49 (41.5%) trend P = .23

I 111 (41.0%) 58 (49.2%)

II 25 (9.2%) 4 (3.4%)

III 1 (0.4%) 5 (4.2%)

IV 3 (1.1%) 2 (1.7%)

Season at CLL

diagnosis

Spring 60 (22.1%) 31 (26.1%) .75

Summer 84 (31.0%) 34 (28.6%)

Fall 66 (24.4%) 25 (21.0%)

Winter 61 (22.5%) 29 (24.4%)

CD38

Negative 171 (74.0%) 63 (66.3%) .16

Positive 60 (26.0%) 32 (33.7%)

ZAP-70

Negative 153 (69.9%) 62 (67.4%) .67

Positive 66 (30.1%) 30 (32.6%)

IGHV

Mutated 129 (63.9%) 47 (56.6%) .25

Unmutated

73 (36.1%) 36 (43.4%)

CD49d

Negative

96 (68.1%) 38 (65.5%) .73

Positive 45 (31.9%) 20 (34.5%)

FISH (prior to

treatment)

13q− 96 (43.8%) 30 (33.0%) .10

Normal 53 (24.2%) 30 (33%)

+12 41 (18.7%) 16 (17.6%)

11q− 19 (8.7%) 7 (7.7%)

17p− 5 (2.3%) 7 (7.7%)

Other 5 (2.3%) 1 (1.1%)

TTT and OS based on vitamin D insufficiency.

Tait D. Shanafelt et al. Blood 2011;117:1492-1498

©2011 by American Society of Hematology

TTT and OS based on vitamin D insufficiency.

(A) TTT in the discovery cohort (n = 390).

(B) OS in the discovery cohort (n = 390). (C)

TTT in the confirmation cohort (n = 152).

(D) OS in the confirmation cohort (n = 153).

Overall survival based on vitamin D insufficiency in both cohorts.

©2011 by American Society of Hematology

Overall survival based on vitamin D insufficiency in both cohorts. (A) OS among Rai 0 patients (n = 259).

(B) OS of IGHV-unmutated patients based on vitamin D insufficiency (n = 230).

(C) OS of ZAP-70–positive patients based on vitamin D insufficiency (n = 185).

(D) OS of patients with standard-risk FISH (eg, normal, trisomy 12, 13q−) based on vitamin D insufficiency (n = 393).

Diskusija

• 30 – 40 % pacientų, kuriems diagnozuota LLL, nustatytas vitD trūkumas.

• VitD nepakankamumas asocijuotas su trumpesniu laiku iki gydymo ir du kartus padidėjusia mirties rizika.

• Vitamino D nepakankamumas – naujas modifikuojamas rizikos veiksnys, pacientams su naujai diagnozuota LLL?

• Palyginus su normaliaia B ir T limfocitais, B limfocitai sergant LLL ekspresuoja padidėjusį skaičių VDR. Nustatyta, kad skiriant vitD, indukuojama kaspazės ir 9 sąlygota apoptozė, aktyvuojamas MAPK kelias ir slopinamas ERK kelias (in vitro).

Alfacalcidol is a nontoxic, effective treatment of follicular small-

cleaved cell lymphoma.V. Rainal, D. Cunningham2, N. Gilchrist' & M. Soukopl 'Department of Medical

Oncology, Glasgow Royal Infirmary; 2Institute of Cancer Research, Section of Medicine,

Royal Marsden Hospital, Sutton, Surrey, UK.

Tirti 34 pacientai, kuriems diagnozuota Folikulinė smulkių ląstelių limfoma.

Visiems pacientams pasireiškus ligos progresijai, skirtas gydymas 1mcg kalcidioliu

p/o 1 k/d.

CR ir PR nustatyta 8 pacientams, bendras atsako dažnis 24%. 29% liga sabilizavosi,

47% toliau progresavo.

Medianinė atsako trukmė – 14 mėn.

Vitaminas D – prevencija ir gydymas?

• Sveikiems asmenimis: 600 IU ir 800 IU >71 m. 1 k/d.

• Vėžio prevencijai: 400 – 1000 IU 1 k/d 4 – 7 m. arba 100,000 IU D3 1k/d kas 4 mėn.

• Jei vitD koncentracija <20 ng/mL (50 nmol/L), 50 000 IU D2 arbaD3 1 ar > k/sav 8 savaites. Vėliau: 800-1000 IU 1 k/d.

Apibendrinimas

• Daugeliui Lietuvos gyventojų būdingas vitamino D trūkumas.

• Mažesnė saulės ekspozija ir vitamino D trūkumas galimai yra vienas iš FL, DDBLL ir kt. NHL išsivystimo rizikos veiksnių.

• Pacientų, kuriems diagnozuota FL, DDBL, LLL išeitys blogesnės, jei kartu nustatoma ir vitamino D stoka.

• Šiems pacientams spręsti dėl papildomo vitamino D skyrimo.