von bubnoff - lebensmut krebsinformationstag, 23 juli 2011
DESCRIPTION
Krebspatienteninformationstag von LebensMUT, 23.07.2011, Grosshadern bei München. Vortrag von Dr. von Bubnoff über Grundlagen der CML: Biologie und TherapieTRANSCRIPT
Technische Universität München
Roman-Herzog-KrebszentrumComprehensive Cancer Center
Krebs-Informationstag:Aktuelle
Entwicklungen in der Behandlung
der CMLNikolas von Bubnoff
Technische Universität München
Leukämie?
CMLAML/ALL CLL
Roman-Herzog-KrebszentrumComprehensive Cancer Center
Technische Universität München
Leukämie?
CMLAML/ALL CLL
Akute Leukämien! MPN! Lymphom!Roman-Herzog-Krebszentrum
Comprehensive Cancer Center
Differenzierte Differenzierte LeukämiediagnostikLeukämiediagnostik
Um welche Leukämie handelt es sich ?
Prognostische Informationen
Auswahl der optimalen Behandlung
Leukämiebehandlung:Leukämiebehandlung:wann welche Therapie...?wann welche Therapie...?
• Akute Leukämien:– Intensive Chemotherapie: Standard– Stammzelltransplantation: Hochrisiko / Rezidiv– Molekulare Therapie: in ausgewählten Fällen
• Chronische Leukämien:– CLL: Chemotherapie + CD20-Antikörper– CML: Molekulare Therapie (Bcr-Abl Inhibitor)
Prognoseverbesserung der CML 1983-2009
n = 3140
Year after diagnosis
Surv
ival
pro
pabi
lity
Primary imatinib, 2002-2009 (CML IV)5-year survival 92%
IFN or SCT, 1997-2003 (CML IIIA) 5-year survival 71%
IFN or SCT, 1995-2001 (CML III)5-year survival 63%
IFN, 1986-19945-year survival 53%
Hydroxyurea, 1983-1994
Busulfan, 1983-1994 5-year survival 38%
(CML I, II)
German CML Study Group
CML – Schwerpunkte:• Wie entsteht die CML ?• Warum behandelt man heute die CML
mit Glivec ?• Welche Untersuchungen sind unter
Behandlung notwendig ?• Was tun, wenn Glivec nicht
ausreichend wirkt oder schlecht vertragen wird ?
Bcr-Abl alleine ist ausreichend zur Auslösung einer CML
Viele Leukämiezellen im KnochenmarkAB
L-ki
nase
BCR
Chronische Phase Akzelerierte
Phase• Blastenvermehrung• “B-Symptomatik”• Milzgröße • Anämie• Blutplättchen /
Blastenphase (Blastenkrise)
Biologisch wieAkute Leukämie
Fortgeschrittene Phasen
Aggressivität der Erkrankung
Klinischer Verlauf der CML ohne adäquate
Therapie
CML: Viele Granulozyten im Blut
Philadelphia-Chromosom
Bcr-Abl ensteht durch eine Genumlagerung:
t(9;22)-Translokation
22
bcr
abl
Ph
bcr-abl
bcr-abl ist eine “Kinase”
9 9+
Ph-Chromosom= t(9;22)= Bcr-Abl
Ph-Chromosom= t(9;22)= Bcr-Abl
• Verursacht die CML
Ph-Chromosom= t(9;22)= Bcr-Abl
• Verursacht die CML• Ist eine dauerhaft aktivierte
„Kinase“
ABL-kinase
Raf
MEK
ERK
Shc
SosGrb-2
Grb-2
TF
Ras
Kinasen steuern Zellwachstumund -reifung
Bcr-Abl =dauerhaft aktivierte Tyrosinkinase
ABL-kinaseBCR
Raf
MEK
ERK
Shc
SosGrb-2
Grb-2
TF
Ras
CML:Bcr-Abl: dauerhaft aktiviertes
Signalprotein Therapie durch spezifische
Hemmung des Bcr-Abl Proteins
ABL-kinaseBCR
RafMEKERK
ShcSos
Grb-2Grb-2
TF
Ras
ImatinibX
X
CML chronische Phase, Imatinib (IRIS): Die meisten Patienten erreichen eine sehr gute
Remission !
96%
Months since randomization to imatinib
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
% R
espo
ndin
g
60 months
12 months
85%
69%
98%92%87%
CHR MCyR CCyR
Kaplan-Meier estimates of time to response to initial imatinib therapy
Druker et al. N Engl J Med 2006;355:2408-17.
IRIS Studie: Überleben nach 8 Jahren%
Übe
rlebe
nsra
te
Monate seit der Randomisierung
85% Gesamtüberlebensrate nach 8 Jahren
(93% wenn nur CML-induzierte Todesfälle berücksichtigt)
CML-induzierte TodesfälleAlle Todesfälle
Deininger et al.; Poster Präsentation ASH 2009
“Ebenen” der Remission:
Bubnoff, Nikolas von; Duyster, JustusDtsch Arztebl Int 2010
Normales Blutbild0% Ph+ KM Metaphasen
Bcr-Abl Ratio ≤ 0.10
“Ebenen” der Remission:Regelmäßige Kontrollen sind
wichtig!
Philadelphia-Chromosom
97 %*83 %*86 %*#
*CML CP IRIS Studie 8 Jahre Deininger et al. ASH 2009# n=98
“Ebenen” der Remission:
Bubnoff, Nikolas von; Duyster, JustusDtsch Arztebl Int 2010
3 Monate (+ miCyR)12 Monate18 Monate
“Ebenen” der Remission:Therapieziele Imatinib
66-95% Ph+
Bubnoff, Nikolas von; Duyster, JustusDtsch Arztebl Int 2010
3 Monate (+ miCyR)12 Monate18 Monate
“Ebenen” der Remission:Therapieziele Imatinib
6 Monate: PCyR
66-95% Ph+
1-35% Ph+
Monitoring bei CML unter Imatinib ist
unverzichtbar !• Blutbild alle 2 Wochen bis CHR, dann alle 3 Monate
• Zytogenetik aus Knochenmark Monat 3 und 6, dann alle 6 Monate bis CCyR erreicht und bestätigt
• PCR peripheres Blut alle 3 Monate, alle 6 Monate bei CCyR + MMR
ELN-Empfehlungen: Baccarani et al. JCO 2009
NCCN-guidelines http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp
...bezeichnet dasNicht-Erreichen einer Remission
oderden Verlust einer zuvorerreichten Remission
TherapieresistenzTherapieresistenz
Die häufigste Ursachefür eine Resistenz istdie Nichteinnahme
von Glivec !
G250 E255
Y253M244
F311
T315
F317
M351
H396
Q252
E355
L387
F359V379
von Bubnoff et al. 2003
Bcr-Abl Punktmutationen:Hauptmechanismus der Imatinib-
Resistenz
Neue Abl InhibitorenNilotinib (Tasigna)Dasatinib (Sprycel)
• Können eine Resistenz gegenüber Imatinib durchbrechen
• Können eine Unverträglichkeit gegenüber Imatinib durchbrechen
Nilotinib(Tasigna, Novartis)
Dasatinib(Sprycel, BMS)
Weisberg et al. BJC 2006
Bcr-Abl
Neue Abl InhibitorenNilotinib (Tasigna)Dasatinib (Sprycel)
• führen schneller zu tieferen zytogenetischen und molekularen Remissionen
• vermindern das Risoko eines Therapieversagens im 1. Jahr
Einsatz von 2-Generstionsinhibtoren in der Erstlinientherpaie der CML
Contra: -Beobachtungszeit der Studien nur max. 24 Monate-Sehr gute Daten der IRIS-Studie mit langer Beobachtungszeit und Verfügbarkeit potenter Zweitlinienoptionen-Warum nicht mit IM anfangen und bei geringsten Zeichen von Resistenz Umstellung auf 2nd TKI?
Pro: -Überlegene Ansprechraten in Studien in Bezug auf CCyR, MMR und Progression
-Sehr gute Verträglichkeit-Sehr tiefe molekulare Remissionen und damit potentiell Option an einer der TKI Stop Studien teilzunehmen
Ist die CML mit Imatinib heilbar ?
Nein. Daher: Imatinib = Dauertherapie.
Vorläuferzelle
Reife Zelle
StammzelleStammzelle G0
Imatinib
Weshalb ist Imatinib eine Dauertherapie ?
Goldman et al., Blood 2007
Imatinib bei CML CP:Verlauf qRT-PCR (Blut)
Heilung ?
Ist die CML mit Imatinib heilbar ?
• Es gibt Hinweise für einen langsamen Rückgang der „CML-Stammzellen“ im Knochenmark unter Imatinib
Nein. Daher: Imatinib = Dauertherapie.ABER:
• Unter bestimmten Bedingungen könnte in Zukunft ein „kontrolliertes“ Absetzen von Imatinib möglich sein
CML V Studie,ab 2011
Ponatinib (AP24534) bei resistenter CML
Avoids T315I
Ile315
Ponatinib
Imatinib
Ponatinib
• Oraler BCR-ABL Inhibitor• Spezifisch entwickelt für Bcr-Abl/T315I• Aktivität auch gegenüber anderen Bcr-Abl
Resistenzmutationen• Hohe Ansprechraten in Phase 1 Studie• Phase 2 läuft
Wann ist eine allogeneStammzelltransplantation
erforderlich ?
• Bei Therapieresistenz gegenüber Imatinib und neueren Tyrosinkinaseinhibitoren
• Bei Progression in Akzelerationsphase oder Blastenkrise
Technische Universität München
Roman-Herzog-KrebszentrumComprehensive Cancer Center
• Leukämie/CML online Forum; Umgang mit Nebenwirkungen; SMS-Erinnerung Einnahme:http://www.leukaemie-online.de/
• Info-Blatt CML:• http://www.leukaemie-hilfe.de/startseite.html• CML Selbsthilfegruppe:• http://www.leukaemiehilfemuenchen.de/
Ab Herbst 2011 !
CML: Zusammenfassung• Imatinib 400 mg = Standardtherapie CML in
chronischer Phase Ziel: mindestens komplette zytogenetische Remission Neue Substanzen in der ersten Linie ?
• Tasigna, Sprycel bei Imatinibresistenz Wirksam und gut verträglich Bei fortgeschrittener CML (Akzeleration, Blastenkrise):
öffnen ein Zeitfenster für allogene Transplantation
• Resistenz Zur Vermeidung regelmäßige Kontrolluntersuchungen ! Bei Resistenz Spezialdiagnostik (Mutationsanalyse),
Vorstellung in Zentrum
Technische Universität München
Roman-Herzog-KrebszentrumComprehensive Cancer Center
MPNSprechstunde
PD Dr. med. Nikolas von BubnoffUniv.-Prof. Dr. med. Justus Duyster
III. Medizinische KlinikTU-München
Univ.-Prof. Dr. med. Christian Peschel
TerminvereinbarungTel. 089/4140-4107