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Von Fall zu FallDie Komplement-basierte Therapie
der refraktären Myasthenia gravisKasuistik-Session
Myasthenia gravis – Up 2 date
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Hintergrund
Silvestri NJ et al. J Clin Neuromuscul Dis. 2014;15:167-78..
Myasthenia gravis –
chronisch progrediente neuromuskuläre Autoimmunerkrankung mit
belastungsabhängiger, variabler Muskelschwäche
Inzidenz: 30/1 Mio./Jahr
Prävalenz: 25–142/1 Mio.
Erkrankungsgipfel:
2.–3. Lebensdekade, vorwiegend Frauen betroffen
6.–7. Lebensdekade: ausgewogenes Geschlechterverhältnis
(tendenziell mehr Männer)
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Pathophysiologie
AChR: Acetylcholinrezeptor Totzeck et al. 2018.
Der Thymus spielt eine zentrale Rolle in der Pathogenese der
autoimmunen Anti-AChR-Antikörper-positiven Myasthenie
• Generierung Myasthenie-spezifischer autoreaktiver T-Zellen
(Priming) als Hauptursache der Anti-AChR-Antikörper-positiven
Myasthenie
• Thymushyperplasie/Thymom
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Pathophysiologie Autoantikörper
Achr: Acetylcholinrezeptor; MuSK: Muskel-spezifische Rezeptor-Kinase;
LRP-4: low density lipoprotein receptor-related protein 4 Mod. nach Evoli A et al. Neurology. 2011;77:1783-4.
Autoantikörper:
• Anti-AChR-Antikörper (80 %)
• Anti-MuSK-Antikörper (10 %)
• Anti-AChR-Antikörper mit
niedriger Affinität
• Anti-LRP-4-Antikörper
• u.a.
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Pathophysiologie Autoantikörper
Mod. nach Kindt TJ et al. in Kuby Immunology, Sixth Edition 2007; W.H. Freeman and
Company.
ACh-R-AK MuSK-R-AK
Komplement-bindend
Nicht Komplement-bindend
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Pathophysiologie Autoantikörper: 3 Mechanismen
AchR: Acetylcholinrezeptor; AK: Antikörper; Ig: Immunglobulin; Modif. nach Conti-Fine BM et al. J Clin Invest. 2006;116:2843-54.
1. Funktionale Blockade ACh-Bindung an den Rezeptor und Blockade der neuromuskulären Erregungsübertragung
2. Quervernetzung der AChRdurch die Autoantikörper führt zur Internalisierung und Abbau der AChR
3. Antikörper der Klasse IgG3 aktivieren chronisch das Komplementsystem
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Klinik
Silvestri NJ et al. J Clin Neuromuscul Dis. 2014;15:167-78.
• Okulär: 17 %
• Diplopie, Ptosis
• Okulär-bulbär: 13 %
• Zusätzlich Symptome der Kau-, Schluck-, Sprechmuskulatur
• Generalisierung: Bei zwei Drittel der Patienten generalisiert die Erkrankung in den
ersten zwei Jahren
• Schwäche der Kopf-, Hals-, Rumpf-, Extremitäten- und Atemwegsmuskulatur
• Refraktärität: 10–15 % der Patienten mit generalisierter Myasthenia gravis
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TherapieDGN-Leitlinien-Algorithmus
DGN-Leitlinie „Diagnostik und Therapie der Myasthenia gravis und des
Lambert‐Eaton‐Syndroms“ AWMF-Registriernummer:030/087.
https://www.dgn.org/leitlinien/3005-II-68-II-diagnostik-und-therapie-der-myasthenia-gravis-
und-des-lambert-eaton-syndrom#Therapieschema
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10–15 % der Patienten mit generalisierter Anti-AChR-AK-
positiver Myasthenia gravis sind therapierefraktär
Silvestri NJ et al. J Clin Neuromuscul Dis. 2014;15:167-178.
Refraktäre MG10 –15 %
der Patienten
Multiple Behandlung• Nicht akzeptable
Nebenwirkungen
• ExzessiveBehandlungsmengennotwendig
• Komorbiditäten, die konventionelleBehandlungenausschließen
• WiederholteKrisentherapie mitkurzwirksamen Therapienwie IVIG oder PLEX
Funktioneller Status• Moderate bis schwere
Symptome
und/oder
• funktionelleBeeinträchtigung trotzadäquater Dosis und Behandlungsdauer
Refraktärität: Mehrere Definitionen – gemeinsame Merkmale
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Therapierefraktäre Patienten haben ein erhöhtes
Risiko für Exazerbationen und myasthene Krisen
Engel-Nitz et al. 14th International Congress on Neuromuscular Diseases
(ICNMD) 2016, Toronto, Kanada. J of Neuromuscul Dis, 3:1-231.
21%
71%
6%
32%
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Myasthene Krise Exazerbation
% d
er
Patien
ten
Retrospektive Analyse der amerikanischen US-Datenbank
Refraktäre MG; N=403 Nicht refraktäre MG; N=3811
p<0,001
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Eculizumab: Wirkmechanismus
Owen JA et al. Kuby Immunology. 7th ed. New York, NY: WH
Freeman and Company; 2013: 187-223. Conti-Fine BM et al. J Clin
Invest. 2006; 116(11): 2843-2854. Papadopoulos MC et al. Lancet
Neurol. 2012; 11(6): 535-544. Noris M et al. Nat Rev Nephrol. 2012;
8:622-633. Lee H et al. Immunol Cell Biol. 2008; 86:153-160. Tegla
CA et al. Immunol. Res. 2011; 51(1):45-60. Hirt-Minkowski P et al.
Nephron Clin Pract. 2010; 114(4):c219-c235. Barbour T et al.
Nephrol Dial Transplant 2012; 27:2673-2685.
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Eculizumab: Wirkmechanismus
Owen JA et al. Kuby Immunology. 7th ed. New York, NY: WH
Freeman and Company; 2013: 187-223. Conti-Fine BM et al. J Clin
Invest. 2006; 116(11): 2843-2854. Papadopoulos MC et al. Lancet
Neurol. 2012; 11(6): 535-544. Noris M et al. Nat Rev Nephrol. 2012;
8:622-633. Lee H et al. Immunol Cell Biol. 2008; 86:153-160. Tegla
CA et al. Immunol. Res. 2011; 51(1):45-60. Hirt-Minkowski P et al.
Nephron Clin Pract. 2010; 114(4):c219-c235. Barbour T et al.
Nephrol Dial Transplant 2012; 27:2673-2685.
Blockade der terminalen Komplementkaskade
Eculizumab:monoklonaler AK
Der proximale Anteil der
Komplementkaskadewird nicht beeinträchtigt
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REGAIN:26-wöchige, randomisierte, multizentrische, Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie
MGFA: Myasthenia gravis foundation of America; AChR: Acetylcholinrezeptor;
MG: Myasthenia gravis; MG-ADL Score: Myasthenia gravis, activities of daily life Score. Howard JF Jr et al. Lancet Neurol. 2017;16:976-986.
StandardtherapieMeningokokkenimpfung
Screening 2 –4 Wochen
Eculizumab (n = 62)900 mg wöchentlich x 4 Wochen, dann 1200 mg alle 2 Wochen
Placebo (n = 63)Ran
do
mis
ieru
ng
ExtensionsstudieEculizumab
(n = 117)
Einschlusskriterien
► MGFA klinische Klassifikation: II bis IV► Positive Serologie für Anti-AChR-Antikörper
► Frustrane Ersttherapie ≥1 Jahr mit ≥2 Immunsuppressiva oder ≥1 Immunsuppressivum und Dauergabe von
Plasmaaustausch oder IVIG erforderlich► Schwere MG (MG-ADL Score ≥ 6)
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REGAIN:Ergebnisse
Howard JF Jr et al. Lancet Neurol. 2017;16:976-986.
Klinisches Ansprechen:
Verbesserung im MG-ADL > 3 Punkte Verbesserung im QMG > 5 Punkte
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Eculizumab: Risikomanagement
Fachinformation Soliris®, Stand Dezember 2017.
• Günstiges Sicherheitsprofil:
• häufigste UEs: milde bis moderate Kopfschmerzen
• Langjährige Erfahrung mit Eculizumab bereits in der
Therapie von aHUS und PNH
• Risiko für Infektionen mit bekapselten Bakterien erhöht,
insbesondere Meningokokken
• Impfung gegen alle 4 Serotypen obligat
• Alternativ: Antibiotikaprophylaxe bis sicherer Impfschutz
• Monitoring auf Meningitis
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Von Fall zu FallDie Komplement-basierte Therapie
der refraktären Myasthenia gravisKasuistik-Session
Kasuistik IProf. Dr. med. Lutz Harms, Berlin
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Kasuistik I:Allgemeine Daten
M. S., 66 jährige Frau
kaufmännische Angestellte
01/2010: Beginn postoperativ (Knie-OP) mit Ptosis bds.,
nach 4 Wochen Doppelbilder
03/2010 Diagnosestellung: allgemeine Schwäche, Dyspnoe,
Schluck- und Kaubeschwerden
AchR-AK: 12,3, Titin-Ak: 7,7 (andere Ak negativ)
Einstellung auf Pyridostigmin
05/2010 Thymektomie (minimal intensiv)
WHO-Score: Masaoka I
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Vorgeschichte: Immuntherapien
07/2010 Prednisolon
10/2010 1. Myasthene Krise, ITS, Plasmapherese, Prednisolon
11/2010 -12/2012 Azathioprin 150 mg
abgesetzt wegen Leberwerterhöhung
02/2013 Krisenhafte Verschlechterung, Dyspnoe, ITS,
VK 900 ml, 5 x 30 g IVIG
03/2013 Mycophenolat-Mofetil 2 x 1 g
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Vorgeschichte: Immuntherapien
07/2013 Verschlechterung, 4x30 g IVIG
Beginn Rituximab, 1 g alle 6 Monate
10/2013 Augenoperation
07/2014 IVIG wegen Verschlechterung,
aseptische Meningitis
04/2016 Myasthene Krise, Immunadsorption, Magensonde
06/2016 2 Zyklen Bortezomib 1,3 mg/m2 KOF
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Komorbiditäten
VHF
Osteoporose
RLS
Endokrin Mb. Basedow
Niereninsuffizienz Stadium III
Autoimmun: Bechterew, RA, gluten-sensitiveEnteropathie
Pyridostigmin ret. 180 mg 1-1-1-1
Rivaroxaban 20 mg 1-0-0
Ca/D3 Brause 1-0-0
Levodopa/Benserazid 0-0-1
L-Thyroxin 150 mg 1-0-0
Eisen(II)-glycin-sulfat-Komplex 1-1-1
Macrogol 1-0-1
Etilefrin 7,5 mg 2-1-2
Pantoprazol 40 mg 1-0-0
Chloralhydrat 250 mg
– aktuelle Medikation
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Verlauf AchR-AK
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Kasuistik I: Zeitstrahl
Erstdiagnose:03/2010
MGFA: IIIA
Therapie: ThymektomieGCS
Krise 02/2013
MGFA: IVB
ITS, IVIGMMF
Stabiler
Krankheitsverlauf:
1 Jahr
MGFA: IIA
Exazerbation:
07/2014
MGFA: IVB
IVIGRituximab
IVIGaseptische Meningitis
Oktober 2017Krise 10/2010
MGFA VB
ITS, Intubation, PEAzathioprin
Exazerbation:
07/2013
MGFA: IVB
Stabiler
Krankheitsverlauf:
Bis 03/2016
MGFA: IIA
Krise 04/2016
MGFA VB
ITS, IAMagensondeBortezomib1,3 mg/m2 KOF
ECULIZUMAB
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Kasuistik I:
Besinger 18/24
Datum September 2017
Funktionelle Beeinträchtigung/
Einschränkungen im AlltagViel Hilfe im Alltag notwendig durch Kinder, Bekannte und Nachbarn
MGFA III B
MG-ADL 14 (0–24)
QMG 24 (0–39)
MG QOL-15 46 (0–60)
Aktuelle Immunsuppression -
Meningokokkenimpfung/
AntibiotikaprophylaxeJa (inkomplett)
Ja (Azithromycin)
Datum Therapiestart Eculizumab 20.10.2017
Therapieschema 900 mg
Wöchentlich 4 x
AK-Titer Anti-AChR-AK: 11,4
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Kasuistik I: 1. Verlaufsparameter: 6 Wochen nach Therapiestart
Datum 04.12.2017
Datum erste klinische Verbesserung 4 Wochen nach Therapiebeginn
TherapieEculizumab
Basis-Immunsuppression: Prednisolon
MG-ADL 12
QMG 20
MG QOL-15 44
Nebenwirkungen keine
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Kasuistik I: 2. Verlaufsparameter: 12 Wochen nach Therapiestart
Datum 16.01.2018
TherapieEculizumab:
Basis-Immunsuppression: Prednisolon
MG-ADL 08
QMG 16
MG QOL-15 30
Nebenwirkungen (Harnwegsinfekt)
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Kasuistik I: Therapieeffizienz anhand MG-ADL, QMG und MG-QOL15
14
24
46
12
20
44
8
16
30
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
MG-ADL QMG MG-QoL
Therapiestart 1. Follow-up 2. Follow-up
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Aktuelle Klinik
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Von Fall zu FallDie Komplement-basierte Therapie
der refraktären Myasthenia gravis
Kasuistik-Session
Kasuistik IIPD. Dr. med. Tim Hagenacker, Essen
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Kasuistik II: Anamnese
• 31 Jahre, weiblich, gebürtige Kroatin, seit 2003 in Deutschland
• Erstdiagnose Myasthenia gravis 1997
• Z.n. Thymusresektion 1999
• Z.n. Medikation mit Steroiden + MMF (Azathioprin hepatotoxisch)
bis 2010
• Z.n. Schilddrüsenkarzinom 2008, Therapie Resektion/Radiojod-Tx
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Kasuistik II: Zeitstrahl
XSteroide + MMF (Aza hep. Tox)
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Kasuistik II: Erstvorstellung 2010
• Seit 2 Monaten Dysphagie, Dysphonie, Globusgefühl
• Keine Extremitäten- oder okuläre Symptome
• Therapie: Pyridostigmin 90 mg + Prednison
• Labor: AChR-AK 56,5 nmol/l
Fazit:
• Ausschluss eines Rezidivs des Schilddrüsenkarzinoms empfohlen
• Aktuell Kinderwunsch keine Immunsuppressiva gewünscht
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Kasuistik II:
• Seit 2 Wochen progrediente okulopharyngeale Symptomatik
• Schluckstörung am Abend, häufiger keine Medikation genommen
• Therapie: Pyridostigmin 420 mg + Prednison, Steigerung der
Steroiddosis ohne Effekt
• Labor: AChR-AK 127 nmol/l
Fazit:
• Besserung nach Gabe von 125 g IVIG
• Einleitung steroidsparende Medikation besprochen
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Kasuistik II:
• Rezidivierende Vorstellungen mit jeweils okulopharyngealer Symptomatik
• Im Intervall Rezidiv des Schilddrüsenkarzinoms festgestellt
(Radio-Jod-Tx)
• Re-OP mit einseitiger LK-Extirpation
• Reevalution Thymusrest: unauffällig
• Therapie: Pyridostigmin 300–420 mg + Prednison
Fazit:
• Erneute, zweimalige symptom-orientierte Gabe von 125 g IVIG, dann
regelhaft alle 4 Wochen
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Kasuistik II:
• Klinisch stabil unter 4-wöchiger IVIG-Gabe (entsprechend MGFA I)
• Pyridostigmin 180 mg ret. + Prednison
• AChR-AK: 57 nmol/l
Fazit:
• Langsame Dosisreduktion des Steroids bei Cushing-Symptomatik
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Kasuistik II:
• Progrediente Dysphagie: Orale Medikation nicht eingenommen
• Überwachungspflichtige Behandlung (Intensivstation)
• Pyridostigmin-Perfusor
• Eskalation Steigerung Steroid auf 1 mg/kg + MMF
Fazit:
• Verkürzung des IVIG-Intervalls zunächst auf 3,5 Wochen, dann auf 3
Wochen
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Kasuistik II:
• Fluktuierende okulobulbäre Symptomatik
• Persistierende Schluckstörung trotz hochdosierten Steroiden
• Effekt von IVIG nur kurzzeitig 7–14 Tage („end-of-dose“)
Fazit:
• Umstellung auf SCIG (10 g/Woche) im Anschluss an IVIG
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Kasuistik II:
• Zunehmende Stabilisierung
• Deutliche Rückgang der okulobulbären Symptome
• Konsequente Reduktion der Steroiddosis (+ MMF)
• Gute Verträglichkeit der SCIG, kaum noch Schwankungen
Fazit:
• Weitere Reduktion der Steroiddosis
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Kasuistik II:
• Morgendlich und über Tag kaum okulobulbäre Symptome
• Abendlich nach „anstrengenden Tagen“ Dys-/Dysphagie
Aktuell:
• Seit Umstellung auf SCIG keine stationäre Behandlung mehr
• Patientin durchgehend vollzeitig arbeitsfähig
ABER:
• weiterhin myasthene Symptome (MGFA IIB) + 20 mg Steroid
Fazit:
• Eculizumab
• Kein Rituximab bei onkologischer Grunderkrankung
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