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Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus
Gastrointestinale Tumore
Prof. Dr. Wolff SchmiegelMedizinische Universitätsklinik
Knappschaftskrankenhaus Bochum
Ruhr-Universität Bochum
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Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus
IMPP und GI-Tumore2. Ärztliche Prüfung Frühjahr 2008 Frage 36
Ein 45-jähriger Patient hat im letzten halben Jahr 10 kg an Gewicht abgenommen. Er klagt über Appetitlosigkeit und Müdigkeit. Seit drei Wochen verspürt er ein zunehmendes Druckgefühl im Oberbauch.Anamnestisch bestehen bei dem Patienten ein Zustand nach Appendektomie im Kindesalter sowie Herniotomie der rechten Leiste vor zwei Jahren.
Es liegen folgende Laborwerte vor:Hämoglobin 82 g/L, Hämatokrit 0,27, Serumeisen 35 µg/dL
Der Patient zeigt Ihnen die Bilder einer auswärts mit Kontrastmittel durchgeführten Röntgenuntersuchung des Magens sowie ein Computertomogramm des Oberbauchs (siehe Abbildung Nr. 11 der Bildbeilage).
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IMPP und GI-Tumore2. Ärztliche Prüfung Frühjahr 2008 Frage 36
Welche der folgenden Diagnosen ist am wahrscheinlichsten?(A) Radiologisch zeigt sich das typische Bild eines Ulcus ventriculi.(B) Es liegt eine auf dem Boden rezidivierender Ulcera duodeni entstandene benigne Magenausgangsstenose vor.(C) Bei dem Patienten besteht eine perniziöse Anämie auf dem Boden einer Autoimmungastritis.(D) Es besteht bei dem Patienten ein sog. Thoraxmagen mit Ulzerationen amSchnürring und dadurch verursachter Blutungsanämie.(E) Bei dem Patienten liegt radiologisch und klinisch das Bild eines okkult blutendenausgedehnten Magenkarzinoms vor.
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IMPP und GI-Tumore2. Ärztliche Prüfung Frühjahr 2008 Frage 37
(A) Peutz-Jeghers-Syndrom(B) familiäre adenomatöse Polyposis(C) Insulinom(D) M. Whipple(E) Colitis ulcerosa
Bei einer 30-jährigen Patientin liegen neben multiplen Polypen im Gastrointestinaltraktbräunliche punktförmige Veränderungen im Lippenrot vor (siehe Abb. Nr. 2 der Bildbeilage). Welches Krankheitsbild ist am wahrscheinlichsten?
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IMPP und GI-Tumore
• Innere Medizin: 53 / 320 Fragen
• 2 Fragen zu GI-Tumoren
• Lernziel erreicht!
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„Key Objectives“
• wichtige Gruppe von Tumoren:
• > 100.000 Neuerkrankungen / Jahr
• ~ 25% aller Krebsdiagnosen
• Epidemiologie
• Symptome
• Diagnostik
• Stadieneinteilung und Prognose
• Grundsätze der Therapie
• Prävention, Risikogruppen
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GI Tumore
Epidemiologie
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Krebsneuerkrankungen 2004
Robert Koch Institut 2008
Männer Frauen gesamt
Ösophagus 3.882 1.047 4.929Magen 10.997 7.779 18.776Dickdarm/Mastdarm 37.354 36.004 73.358Pankreas 6.323 6.625 12.948
GIT Gesamt 58.456 51.455 109.911
Alle Tumoren 230.464 206.010 436.474
% 25.4% 25.0% 25.2%
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Krebsneuerkrankungen 2002
Robert Koch Institut 2006
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Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus
Krebssterbefälle 2002
Robert Koch Institut 2006
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Fall - Anamnese
• Männlich, 72 Jahre
• Seit 2 Wochen rechtsseitige Unterbauch-schmerzen (ziehend, keine Ausstrahlung)
• Seit 8 Wochen intermittierend Diarrhö• 11 kg Gewichtsverlust in 3 Monaten
• Keine Blutbeimengungen oder Blutauflagerungen im Stuhl
• Kein Fieber
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Fall - Körperliche Untersuchung
• 176 cm, 77 kg
• Abdomen:–Druckschmerz im rechten Unterbauch,
–weich, keine Abwehrspannung–Resistenz tastbar, ca. Apfelsinengroß
• Rektal unauffällig• Keine Lymphknotenvergrößerungen
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Fall
• BSG: 75 mm in 1. Stunde• Hb 10,1 g/dl, MCV 74 fl• Hämoccult:
– POSITIV• Koloskopie:
– Tumor im Caecum• Staging:
– keine Metastasen• OP:
– Hemikolektomie rechts– pT3N0M0– Heilungschance 80%
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Kolorektales Karzinom
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1 Robert Koch Institut 2008
Kolorektales Karzinom (KRK)Inzidenz/Mortalität und Lokalisation
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Inzidenz* ( x 1.000) und Mortalität** ( x 1.000) in Deutschland 2006 1
73*
28**
Lösungsansätze
•Prävention
•Screening
•Identifiz. Risikogruppen
•Op-Standards
•Grading/Primär-Tu
•Staging/Mikromet.
•Neue Therapien
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Kolorektales Karzinom (KRK)Symptome und Verteilung
• Blutbeimengung im Stuhl– Sichtbar oder okkult
• Blutungsanämie
• Wechsel der Stuhlgewohnheit
• Obstipation/Ileus
• Allgemeinsymptome– Leistungsminderung– Gewichtsabnahme
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Sporadischer DarmkrebsAltersabhängigkeit
Alter (Jahren)
Fäl
le p
ro 1
00.0
00 E
inw
ohne
r
Winawer, Gastroenterology 1997
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• Genetik
- Familiär
- Hereditär
• Chronisch entzündliche Darmerkrankung
• Life-Style-bedingte Risikofaktoren
Ätiologie - Risikofaktoren
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• Hämoccult
• Komplette Koloskopie
• (Sigmoidoskopie)
• (Kolonkontrasteinlauf)
• (virtuelle Koloskopie (CT, MRT))
• Starre Rektoskopie (bei Rektum-CA)
Diagnostik
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• Abdomen-Sonographie
• Röntgenthorax
• Tumormarker (CEA)
• Endosonographie (bei Rektum-CA)
• (Computertomographie)
• (CT-Thorax)
• (PET)
Staging
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Kolorektales KarzinomKolorektales KarzinomStaStagingging und und PrognosePrognose
<5<5jedes T, jedes T, jedes N, M1jedes N, M1Stadium IVStadium IV
3030––6060jedesjedes T, T, N1N1––3, M03, M0Stadium IIIStadium III
6060––8080T3, N0, M0 T3, N0, M0 T4, N0, M0T4, N0, M0Stadium IIStadium II
8585––9595T1, N0, M0T1, N0, M0T2, N0, M0T2, N0, M0Stadium IStadium I
55--JahresJahres --ÜÜberleben %berleben %T N MT N MU I C CU I C C
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Peranaler Blutabgang
IMMER hohe (komplette) Koloskopie
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Prävention
Kolorektales Karzinom
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Sporadischer Darmkrebs –Lifestyle-bedingte Risikofaktoren
� Rauchen
� Alkohol
� Rotes Fleisch
� Fettreiche Ernährung
� Vitamin- und faserarme Diät
� Übergewicht, Bewegungsmangel
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Kolorektales Karzinom Adenom – Karzinomsequenz (Vogelstein)
APCVerlust
NormalesEpithelium
FrühesAdenom
KarzinomHyper-
proliferationIntermediäres
AdenomSpätes
Adenom
K-rasMutation
p53Verlust
18qVerlust
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� FOBT
� Sigmoidoskopie
� Koloskopie
� CT-Kolonographie
� Genetische Stuhltests
� FOBT
� Sigmoidoskopie
� Koloskopie
� CT-Kolonographie
� Genetische Stuhltests
KRK-Screening
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Towler BMJ 1998
relative risk
0.5 1 2n
46.551
152.850
61.933
68.308
329.624
trial
Mandel (1993)
Hardcastle (1996)
Kronborg (1996)
Kewenter (1994)
total
p = 0,00031
FOBT-Screening und Mortalität
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FOBT- Stadienshift
Dukes control- screening- screened 5-year-
stage group (%) group (%) participants (%) survival (%)
A 11 22 30 94
B 37 34 33 84
C 23 19 20 57
D 24 20 13 2
NB 5 5 4
Kronborg et al. Lancet 1996
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FOBT – KRK Inzidenz
Mandel et al. N Engl J Med 2000
cumulativeincidence ratio:
controls: 1.00
FOBT annual 0.80
FOBTbiennual 0.83
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Polypektomie
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Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus
NPS expected(Mayo Clinic)
NPS expected(St. Mark)
NPS expected (SEER)
NPS observed
follow up (years)
cum
ulat
ive
CR
C-I
ncid
ence
0%
1%
2%
3%
4%
0 1 2 3 4 5 6 7 8
Winawer et al.
N Engl J Med 1993
National Polyp Study (NPS)
Polypektomie: KRK Inzidenz 76-90% ↓↓↓↓
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Kolorektales Adenom (< 1 cm):Natürlicher Verlauf (n = 226)
• Beobachtungszeit 68 Mo
• Polypenwachstum 37 %
• Karzinomrisiko nach5 Jahren 3 %
10 Jahren 8 %20 Jahren 24 %
Stryker SJ: Gastroenterology 1987
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Asymptomatische BevölkerungScreeningkoloskopie
• Hämoccult jährlich ab 50 Lj.+
• Koloskopie ab 55 J.
• Wiederholung alle 10 J.
DGVS Konsensuskonferenzen Bochum 2004, 2008
Schmiegel et al., Z.f. Gastroenterol 2008, www.dgvs.de
Cave: Hämoccult entdeckt nur Karzinome, keine Adenom e
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Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus
Protektiver Effekt der Koloskopie
Case control study, 380 CRC patients, 485 control subjects
Adjusted odds ratio (95% CI)Never colonoscopy 1.00Colonoscopy withno neoplasiaAny time ago 0.26 (0.16-0.40)1-2 years ago 0.16 (0.07-0.36)3-4 years ago 0.29 (0.13-0.68)5-9 years ago 0.25 (0.09-0.69)10-19 years ago 0.33 (0.12-0.91)≥ 20 years ago 0.46 (0.16-1.32)
Brenner et al. GUT 2006;55:1145-50
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Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus
2003 2004 2005 2006
screening councils 4.1 Mio 2.6 Mio 2.8 Mio 2.9 Mio
screening colonoscopies 500,000 636,000 544,000 550,000
cancer 0.6% 0.6% 0.8% 0.8%
polyps 30% 30% 32% 35%
adenomas 18% 19% 20% 21%
advanced adenomas 5.8% 6.1% 6.6% 6.7%
Screeningkoloskopie
=> cumulative attendance 55 – 74 J. 2003-6: males 11.1%, females 12.7%
Central Research Institute 2007
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Dukes control- screened 5-year-
Stage group (%)** participants* (%) survival (%)
A 18 45 94
B 26 23 84
C 23 21 57
D 26 11 2
Screening colonoscopy – Tumor Stages
Central Research Institute 2006* n = 2556
** Mezger et al. DMW 1997;122:703-8
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Risikogruppen
Kolorektales Karzinom
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Darmkrebs - ÄtiologieRisikogruppen
Sporadisch
Familiär
FAP
HNPCC
CED
75%
15- 20%
2-3%
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„… if it runs in the family…“
Familial / Hereditary Cancer Syndromes
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Familiäres KRK-Risiko
Risikoerhöhung
1 Verwandter 1°mit KRK 2-3-fach
1 Verwandter 1°mit KRK < 50 J. 3-4-fach
2 Verwandte 1°mit KRK 3-4-fach
1 Verwandter 2°mit KRK 1.5-fach
2 Verwandte 2°mit KRK 2-3-fach
1 Verwandter 1°mit Adenom 2-fachWinawer et al. Gastroenterology 2003;124:544-60
Risiko Allgemeinbevölkerung 3 – 6%
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KRKWer ist (vor)belastet ?
• Polypenträger (Adenome)
• Verwandte 1°von Patienten mit KRK
• Verwandte 1°von Patienten mit kolorektalem Adenom < 60 J. bei Adenomdiagnose
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Erblicher Darmkrebs - Häufigkeiten
0
20
40
60
80
100
20 30 40 50 60 70
FAPHNPCCsporadisches KRK
Winawer NEJM 1997Lebensalter
Kum
ulat
iv (
%)
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Sporadisches vs. Hereditäres Kolorektales Karzinom
Autosomal-dominanter Erbgang
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Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus
Bochum
Bonn
Düsseldorf Dresden
Heidelberg
Regensburg
München
Zentren für Vorsorge und Früherkennung bei familiärem Dickdarmkrebs
Leipzig
Referenz-gastroenterologie
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HNPCCFallbeispiel
• 48 jähriger Mann, Blut im Stuhl
• 3 synchrone Kolonkarzinome, max. pT3N0M0
• Vater Kolon-Ca 50. LJ
• 5 gesunde Geschwister im Alter von 45-60 Jahren,
• Nur ein Bruder bisher Koloskopie vor 3 Jahren (opB)
• keine leiblichen Kinder
→ Synchrone Kolon-Ca + pos. FA + ED <50. LJ
→ V.a. HNPCC
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Erblicher Darmkrebs: Häufigste Form - HNPCC
I:2CRC 44. LJ
I:1
II:6
52 J
N
II:5
56 J
CRC 44. LJM
II:3
57 J
CRC 45. LJM
II:2
59 J
N
II:1CRC 24. LJ
II:4
?
III:7
18 J
III:6
32 J
CRC 27. LJM
III:4
34 J
M
III:1
36 J
N
III:5
IV:5
III:3
IV:3IV:2 IV:4
III:2
IV:1
HNPCC-62
≥≥≥≥ 3 Verwandte 1°mit KRK
≥≥≥≥ 2 Generationen mit KRK
1 KRK <50. LJ
Amsterdam-Kriterien
2-5% aller KRKED ∅∅∅∅44. LJ50% Risiko für Verwandte 1°80% Penetranz
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Lebenszeitrisiko
Dickdarm 70 - 80%
Gebärmutter 43 - 60%
Eierstock 9 - 12%
Magen 6 - 19%
Dünndarm 4 - 8%
Abl. Harnwege 4 - 10%
Niere 3.3%
Gallenwege/-blase 2 - 18%
Gehirn (v.a. Glioblastom) 3.7%
HNPCC – Tumorrisiko
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Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus
HNPCCKlinische Charakteristika
• Familiäre Häufung KRK/Endometrium-Ca
• Extrakolonische Neoplasien
• besser Lynch-Syndrom
• Frühe Manifestation: ∅∅∅∅44J. bei KRK-Diagnose
• syn-/metachrone kolorektaleZweittumoren (25-30%)
• KRK:
• Proximal (75%)
• Prognose
• Typ. Histologie (muzinös, medullär, TIL, Crohn‘s like
lesions)
• Autosomal-dominant Vasen et al., Gastroenterology 1999
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Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus
HNPCCMolekulare Charakteristika
• Charakteristisch: Hochgradige
Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H)
• Ursächlich: Keimbahnmutation in MMR-Genen
• Mutationsnachweis in 60-90%
– MLH1 40%
– MSH2 50%
– MSH6 ~10%
– PMS2 <1%
Vasen et al., Gastroenterology 1999
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Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus
HNPCCFallbeispiel
• MSI-H (MSI in 7 von 7 Markern)
• Immunhistochemischer MLH1-
Expressionsverlust
• Nachweis einer MLH1-
Keimbahnmutation
→→→→ Gesichertes HNPCC-Syndrom / Lynch-Syndrom
→ Einschluß in HNPCC-Surveillanceprogramm
→ Prädiktive Testung für Familienangehörige
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Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus
HNPCCFallbeispiel
• Prädiktive Testung: 4 / 5 Geschwistern „positiv“
• Erst-Koloskopie der 4 Geschwister:
– 2 x Normalbefund
– 1 x 2 tubuläre Adenome mit LG-IEN
– 1 x hyperplastischer Polyp
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Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus
HNPCC: MMR-Gen Defekt -Progressionsmodell-
� Beschleunigte Akkumulation von Mutationen� Beschleunigte Tumorprogression
>>
(APC), β-Catenin,TCF-4
NormalesEpithel
FrühesAdenom
CaHyper-
proliferationIntermed.Adenom
SpätesAdenom
TGF-β-RII BAX
AdenomNormal Krebs
>> >> >>
Inaktivierungeines MMR Gens
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Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus
HNPCC-Vorsorge – KRK-MortalitätKoloskopie alle 3 Jahre vs. Natürlicher Verlauf
Järvinen et al. Gastroenterology 2000
Screening, all
Control, all
Screening, mut +
Control, mut. +
Inzidenz: RR 0.38, Risikoreduktion um 62%Mortalität: RR 0.34, Risikoreduktion um 66%
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Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus
ab 18. LJ Genetische BeratungMolekulargenetische Untersuchung
ab 25. LJ KoloskopieAbdomen-Sonographie
Frauen ab 25. LJ Gynäkologische Untersuchung inkl. transvaginalem Ultraschall
ab 35. LJ ÖGD
HNPCC – jährliches Vorsorgeprogramm
DGVS Leitlinie Kolorektales Karzinom 2004
Verbundstudie Familiärer Darmkrebs seit 2005
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Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus
Verbundstudie Familiärer Darmkrebs
Tumor:MSI-H oder IH-neg
2212
1948
264
Tumor:MSS / IH-pos(oder kein Tumor-material verfügbar)
2924420140416Bethesda
523
103
keine UVSumme
UV
pathogene Mutation
795
379
235
95
3765Summe
841Amsterdam
Klinik
molekulareDiagnostik
HNPCC Gruppe 1n = 795
jährliche Früherkennungn = 1817 Familien
Vor-/Nachsorge nach DGVS
HNPCC Gruppe 2n = 758
HNPCC Gruppe 3n = 264
Nicht-HNPCCn = 1948
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Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus
Verbundstudie Familiärer DarmkrebsJährliche Koloskopie, n =1126
Stadienshift durch Surveillance
• >90% UICC 0, I, II • 5% UICC III• 0% UICC IV
Surveillance vs. Symptom-basierte Diagnose
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Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus
Colitis ulcerosa
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Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus
Itzkowitz, Harpaz Gastroenterology 2004
Pathogenese Colitis ulcerosa-ass. KRK
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Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus
Colitis ulcerosa and KRK Risiko
Eaden et al. GUT 2001
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Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus
Therapie
Kolorektales Karzinom
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Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus
Kolorektales KarzinomKolorektales KarzinomStaStagingging und und ÜÜberlebenberleben
<5<5jedes T, jedes T, jedes N, M1jedes N, M1Stadium IVStadium IV
3030––6060jedesjedes T, T, N1N1––3, M03, M0Stadium IIIStadium III
6060––8080T3, N0, M0 T3, N0, M0 T4, N0, M0T4, N0, M0Stadium IIStadium II
8585––9595T1, N0, M0T1, N0, M0T2, N0, M0T2, N0, M0Stadium IStadium I
55--JahresJahres --ÜÜberleben %berleben %T N MT N MU I C CU I C C
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Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus
Therapieoptionen
• Operation !– Hemikolektomie + LK
• Chemotherapie
• (Bestrahlung)
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Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus
100 Patientendiagnostiziert
70 Patientenresezierbar
30 Patientenfortgeschritten
45 Patientengeheilt
25 PatientenRezidiv
5 Patientenlokal inoperabel
25 Patienten metastasiert
Cohen MA et al, 1993
Kolorektales Karzinom -Spontanverlauf
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Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus
Kolorektales KarzinomStadien bei Erstdiagnose
I
II
III
IV
15 %15 %
2020--30 %30 %
3030--40 %40 %
2020--25 %25 %
Inzidenz: n = 73 000
Mögliche adjuvante Txca. n= 45 000 (60%)
Palliative Txca. n= 17 000 (25%)
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Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus
Kolorektales KarzinomAdjuvante Therapie
IMPACT investigators. Lancet 1995
Interventionsarm:5-FU + Folinsäure (6 Zyklen)
Intervention n=736
Kontrolle n=757
22% weniger Sterbefälle
35% weniger Rezidive
IMPACT Studie bei Dukes B und C
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Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus
Stadium II,
p = n.s.
Jahre nach Randomisation
Übe
rlebe
nsw
ahrs
chei
nlic
hkei
t
Stadium III
1 2 3 4
22% weniger Sterbefälle, 35% weniger Rezidive
Kolorektales KarzinomAdjuvante Therapie (5-FU/FA vs. Placebo)
IMPACT investigators. Lancet 1995
Intervention n=736
Kontrolle n=757
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Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus
Adjuvante Therapie KolonkarzinomBenefit Stadium III
% survival30 40 50 60 70 80 90 1000 10 20
St. III
+ MikrometsKein Risiko
Geheilt durch OP
≈ 10% geheilt durch CTX
Keine Heilung
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Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus
Standards in der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms im Stadium III
6 Monate = 12 Monate
Resektion
5FU Folinsäure5FU Levamisol
1990
1996
2005
FOLFOX(Capecitabine)
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Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus
Adjuvante Therapie KolonkarzinomBenefit Stadium II
% survival30 40 50 60 70 80 90 1000 10 20
St. II
+ MikrometsKein Risiko
Geheilt durch OP
3-5% geheilt durch CTX
KeineHeilung
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Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus
Standards in der adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms im Stadium II
Keine Therapie
Resektion
Keine Therapie
1990
1996
2005
5-FU 2008
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Kolorektales Karzinom Metastasierung
• Leber
• Lunge
• Knochen
• Gehirn
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Metastasiertes Kolorektales KarzinomPatientengruppen
1. Primär resektable Leber- und/oder Lungenmetastasen
2. Indikation für eine intensivierte systemische Therapiea) potentiell resektable Leber- und/oder Lungenmetastasenb) tumorbedingte Symptome, Organkomplikationen oder
rascher Progress
3. Option einer weniger intensiven Therapie (multiple Metastasen ohne Option für Resektion, ohne tumorbezogene Symptome oder Organkomplikationen und/oder schwerer Komorbidität
DGVS Konsensuskonferenz Bochum 2008
Schmiegel et al., Z.f. Gastroenterol 2008, www.dgvs .de
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Kolorektales Karzinom Metastasen - Therapie
• Lebermetastasen – OPERATION– 25-30 % Langzeitüberleben
• Palliative Chemotherapie
• Radiofrequenzablation
• (Kryotherapie)
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19801980 19851985 19901990 19951995 20002000 20052005
55--FUFU / FS/ FS
IrinotecanIrinotecan
CapecitabinCapecitabin
OxaliplatinOxaliplatin
CetuximabCetuximab
BevacizumabBevacizumabTherapiekonzepteTherapiekonzepte
Palliative Palliative CTxCTx
AdjuvanteAdjuvante CTxCTx
NeoNeo--adjuvanteadjuvante CTxCTx
Kolorektales KarzinomEinführung neuer Medikamente
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Angiogenese
Ligand Receptor Interaction
AngiogenicFactors
Tumor Cells
Venule or Capillary
Invasion and Migration
Proliferation
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Endothelial Cell
VEGFVEGF-B
PlGF VEGF-C VEGF-D
Flt-4(VEGFR-3)Flk-1/KDR
(VEGFR-2)
Flt-1(VEGFR-1)
VEGF- Familie: Rezeptor - LigandInteraktion
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Metastasiertes KRK IFL plus Bevacizumab
Median survival15.6 vs 20.3 mo
∆OS = 4.7 mo
HR = 0.66, p<0.001
Hurwitz et al. NEJM 2004
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Anti-EGF-Signalweg -Strategien/Biomarker
Panitumumab
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0%10%Cetuximab80(50:30)
Khambata-Ford 2007JCO 25; 3230-7
0%27,6%Cetuximab48(29:19)
TaberneroASCO GI 2008 # 435
0%40%(+EGFR FISH +)
Cetuximab85(52:33)
Cappuzzo ECCO 2007# 3002
0%33%Cetuximab59(36:22)
Di FioreASCO 2007 #10502
0%17%Panitumuab208(124:84)
Amado 2008JCO 26; 1626-34
0%16%Panitumumab59(38:21)Freeman 2007
Mutant KRASWild-type
KRASTherapieN=(WT:MT)
Autor
Overall Responserate und K-ras Mutationen EGFR Antikörper - Monotherapie
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Metastastasiertes Kolorektales Karzinom Fallbeispiel
• 51jähriger Mann• Rezidivierend Oberbauchschmerzen• Abdomen-Sono: multiple hepatische RF• Tumorsuche:
– Koloskopie: C. asc.-Ca
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24.08.2004 30.12.2004
Metastastasiertes Kolorektales Karzinom Fallbeispiel
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Metastastasiertes Kolorektales Karzinom Fallbeispiel
07/04 Hemikolektomie rechts mit Ileotransversostomie08/04 Palliative Chemotherapie mit FOLFOX + Bevacizumab (Studie)12/04 Verlaufskontrolle nach 3 Zyklen: sehr gute partielle Remissionab 06/05 Verzicht auf Oxaliplatin bei Neurotoxizität12/05 Verlaufskontrolle nach 16 Zyklen: Status idem04/06: Verlaufskontrolle nach 19 Zyklen der o. g. Chemotherapie:
Progress (insgesamt 20 Monate bis Progress)05/06: Chemotherapie nach dem FOLFIRI + Bevacizumab (Studie)07/06 Verlaufskontrolle: stabile Erkrankung11/06 Verlaufskontrolle: Progress der Erkrankung (weitere 6 Monate bis
Progress)11/06 Palliative Chemotherapie mit FOLFIRI + Cetuximab01/07 Progreß und Exitus letalis
Gesamtüberleben: 30 Monate, davon 26 Monate voll beruf stätig
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Therapiekosten für 4 Wochen2m2, 80kg
3520
3170
3750
850
50
Euro
FOLFOX + Cetuximab
FOLFIRI + Bevacizumab
FOLFOX + Bevacizumab
Cetuximab + Irinotecan
Cetuximab
Regime
8200XELOX
6430FOLFIRI
6770FOLFOX 4
6980Capecitabine
52005FU-FS Bolus
EuroRegime
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Therapie
Rektumkarzinom
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Rektumkarzinom
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Rektumkarzinom
Grenze Kolon – Rektum
16 cm ab Anokutanlinie
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Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus
RektumkarzinomTherapie
• Problem: Fernmetastasen und Lokalrezidiv
• OPERATION: TME (Totale Mesorektale Exzision)
• Prognosefaktor „Chirurg“
• Stadium II und III: Neoadjuvante Radiochemotherapie
• (Adjuvante Therapie) im Stadium II und III– Radiochemotherapie (NCI-Protokoll)
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Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus
Pankreaskarzinom
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Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus
Das Pankreaskarzinom - Epidemiologie
I. Resektabel 10-15%
II. Lokal fortgeschr.50%
III. Metastasiert35-40%
Inzidenz
Mortalität
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Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus
Pankreaskarzinom
• Ätiologie– Nikotinabusus
– Familiäres Pankreaskarzinom
• Histologie– Duktales Pankreaskarzinom
– Adenokarzinom
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Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus
PankreaskarzinomDiagnostik
• Sonographie
• Endosonographie (T, N-Status, Punktion und Gefäßstatus)
• Computertomographie
• ERCP/MRCP (evtl. Stent bei Cholestase)
• Tumormarker (CEA, CA 19-9)
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Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus
Pankreaskarzinom Endosonographie
Punktion
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Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus
Pankreaskarzinom
P-Kopf 60-70%
P-Korpus 20%
P-Schwanz 5-10%
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Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus
PankreaskarzinomTherapieoptionen
• Operation + adjuvante Chemotherapie: • „Whipple“
• Resektabilität: max. 20%
• adj. Ctx mit Gemcitabine bei R0 / R1-resektion über 6 Monate
• palliative Chemotherapie
• (Radiochemotherapie)
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Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus
Pankreaskarzinom - Prognose
Wagner und Buchler, BJS 2004
366 Patienten, DPAC
57.7% resection15.8% exploration 26.5% bypass OP
9% Stage I18% Stage II68.7% Stage III4,8% Stage IV
19,8% 5 yr. OS
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Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus
Pankreaskarzinom - Prognose
Carpelan-Holmstrom, GUT 2005
N=4922; ÜL > 5J.: n=8989 Patienten
12 ampullary Ca26 DPAC25 endocrine TU 36 other
14 wrong Dx 10 DPAC 2 not available
Histological data
Histological reevaluation
7 † <6yrs.2 DOD1 AWC 13,4yrs.
4.3% 5 yr. OS
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Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus
Pankreaskarzinom: Palliative Situation Überleben
Lokal fortgeschritten 9.1 mo
Metastasiert 5.4 Mo
P=.0001
mo
Poplin, ASCO 2006
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Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus
Pankreaskarzinom: Medianes Überleben
• Resektabel: 15 - 19 Monate
• Lokal fortgeschritten: 6 - 10 Monate
• Metastasiert: 3 - 6 Monate
• 5-Jahres ÜLR < 5%
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Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus
Patientenvorstellung
• 67jähriger Mann
• Seit 4 Wochen Dysphagie, zunächst für feste Speisen, jetzt auch für Flüssigkeit
• Gewichtsverlust von 4 kg
• Außer COPD keine Vorerkrankungen • Raucher, regelmäßig Alkohol
• Labor: Hb 11,3mg/dl, sonst unauffällig
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Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus
ÖGD
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Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus
Dx: Ösophaguskarzinom
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Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus
ÖsophaguskarzinomSymptome/Klinik
• SCHLUCKBESCHWERDEN (DYSPHAGIE)– fest / flüssig
• Gewichtsabnahme
• Heiserkeit
• Schmerzen thorakal
• Blutungsanämie
• Allgemeinsymptome
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Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus
ÖsophaguskarzinomHistologie - Ätiologie
• Plattenepithelkarzinom 60-70 %– Nikotin + Alkohol
– Feldkanzerose
• Adenokarzinom 30-40 %– Barrettkarzinom– GERD (Gastroösophagealer Reflux)
– Barrettepithel (Metaplasie und Dysplasie)
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Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus
Barrettepithel
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Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus
1970 1975 1980 1985 1991
1
2
3
4
5 Plattenepithelkarzinom
Adenokarzinom
Inzidenzraten des Ösophaguskarzinoms1970 - 1991 Dänemark
Bytzer et al., Am J Gastroenterol 1999
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Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus
ÖsophaguskarzinomDiagnostik (bei pot. kurativem Ansatz)
• AZ, Karnofsky-Index
• Endoskopie, Endosonographie, Bronchoskopie
• Abdomen-Sono
• Computertomographie Hals/Tx/Abdomen (je nach Lokal.)
• Breischluck
• Röntgenthorax, EKG etc. (Funktionell operabel?)
• PET (Response-Beurteilung > Staging)
• Laparoskopie bei distalen Ösophaguskarzinomen ab T3
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Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus
StadieneinteilungT-Stadium
Merke: Keine Serosa, früher Einbruch in die Umgebun g
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Med. Klinik – Knappschaftskrankenhaus
StadieneinteilungN-Stadium, reg.LK
15cm
25cm
35cm40cm
Zervicaler Ö.
Intrathorakaler Ö.
Carina
GE-Junction
Pars abdominalis
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ÖsophaguskarzinomStaging
Unterscheide:
• Suprabifurkal vs. infrabifurkal
• T1/2 vs. T3/4
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Adenokarzinome des gastroösophagealen Übergangs (Typ I,II,III)
Sendler et al., Internist 2000
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ÖsophaguskarzinomDiagnostik - T-Stadium
T-Stadium:
• Endosono: 80%
• CT: 50%
Falls Stenose >> 90% T3/T4!!
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Stadium und Prognose nach Resektion
Ezinger, N Engl J Med 2003
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ÖsophaguskarzinomTherapieoptionen
• Endoskopische Mukosaresektion– Tis/T1
• Operation– Stadium I-II– Ösophagektomie mit Magenhochzug
• Definitive Radiochemotherapie– fortgeschrittene Stadien, Plattenepithel-Ca
• Neoadjuvante Radiochemotherapie– Plattenepithel-Ca: bei Respondern ggf. keine OP– Adeno-Ca: Radiochemo >> OP (ggf. nur Ctx (MAGIC-
Studie)
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ÖsophaguskarzinomFall
• ÖGD– Stenose bei 25 cm– Plattenepithelkarzinom
• Endosonographie: – uT3 uN1
• CT:–Vergrößerter LK kleine Kurvatur (v.a. M1a-
Stadium)
→ Palliative Situation
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ÖsophaguskarzinomPalliation
• Palliative Chemotherapie
• Stentanlage
• PEG-Anlage
• Lokale Maßnahmen– Laser– endoskopische Abtragung
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ÖsophaguskarzinomFall - Stentanlage
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Magenkarzinom
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MagenkarzinomSymptome
• UNSPEZIFISCH
• Gewichtsabnahme
• Oberbauchschmerzen
• Obere GI-Blutung, Blutungsanämie
• Allgemeinsymptome
–Leistungsminderung
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• Nitrosamine• Helicobacter pylori Infektion (60% aller Magen-Ca‘s):
3,6-6 faches Risiko • Blutgruppe A• M. Ménétrier• Z. n. 2/3 Magenresektion• Magenpolypen
– Adenome– Hyperplastische Polypen– Peutz-Jeghers-Syndrom
• Chronische atrophische Gastritis (Perniziosa-Typ)• Intestinale Metaplasie
MagenkarzinomRisikofaktoren
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• KU, Labor
• Endoskopie (5-10 Biopsien)
• Endosonographie
• Computertomographie, Abd-Sono
• Röntgenthorax
• Tumormarker (CEA)
• Laparoskopie
MagenkarzinomDiagnostik
• Endosono für die T- und N-Kategorie der CT überlegen
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Magenkarzinompräkanzeröse Läsionen
• Histologisch fassbar– Schwere chronisch-atrophe Gastritis– Intestinale Metaplasie– M. Menetrier
• Höheres Entartungsrisiko als präkanz. Konditionen
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Magenkarzinom
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• Intestinal Polypös
• Diffus Infiltrativ
MagenkarzinomLaurén-Klassifikation
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MagenkarzinomStadieneinteilung
Stadium T N M 5-JÜR bei OP Therapiekonzept
0 Tis 0 0IA 1 0 0 70-80% OPIB 1 1 0
2 0 0II 1 2 0
2 1 0 50-60% CTX-OP-CTX3 0 0
IIIA 2 2 03 1 0 20-30% CTX-OP-CTX4 0 0
IIIB 3 2 0IV 1-3 3 0
4 1-3 0 <5% i.d.R. palliative CTXjedes jedes 1
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Stadium IA, Mukosatyp (pT1m)Low risk:
• 2-3cm, pT1m• Intestinaler Typ• G1/G2• Polypoid oder flach
>> Ln-Metastasen <5%>> 5 Jahres ÜLR 90 %EMR möglich
MagenkarzinomSonderfall Frühkarzinom
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Magenfrühkarzinom
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MagenkarzinomTherapieoptionen
• OPERATION (Gastrektomie) >> Stadium IB– D 1-3 LK-Resektion– 70 % der Pat. bei Diagnose Lymphknotenmetastasen
• Neoadjuvante Chemotherapie (MAGIC)– ab Stadium II (T1N2, T2/3N1)– 5 Jahres ÜLR 23 % >> 36%
• (Adjuvante Radiochemotherapie >> Standard in USA)
• Palliative Chemotherapie >> Stadium IV
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GastrointestinalerStromatumor
(GIST)
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GIST
• Weichteilsarkom• häufigster nicht-epithelialer GI-TU• Inzidenz USA: ca. 5000 Fälle/Jahr• 10-20/106/Jahr
• Ursprung: ICC = Interstielle Cajal-Zellen
• ICC: autonome Schrittmacherzellen Magen-Darmwand
• Prognose: schlecht
• Chemotherapieansprechen < 5%
• Medianes Überleben: 53 Wochen
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GIST - Lokalisation
• Magen 50-60%
• Dünndarm 20-30%
• Dickdarm 10%
• Ösophagus 5%
• Andere 5%
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Extrazellulär
Intra-zellulär
• KIT (CD 117)145 kDa ProteinOnkogen-Produkt von c-kit
• Rezeptor-Tyrosinkinase
• LigandKIT-Ligand; Stammzellfaktor; Steel-Factor; Mast-Cell-Growth-Factor
• PhysiologischAktivierung nach Ligandenbindung
GIST- Pathomechanismus -
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Imatinib- Wirkmechanismus -
Nach Goldman, Lancet 2000
Bcr-Abl
Bindungstasche für
ATP
Substrat
STI571
Y = TyrosinP = Phosphat
ATP = Adenosin-Tri-Phosphat
Bcr-Abl
Substrat
PPP
P Adapter/Effektor-Proteine
Beispiel: Bcr-Abl
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Imatinib- Effekt auf GIST in vivo -
Joensuu et al., NEJM 2001
vor Imatinib 8 Mo. nach Imatinib
NMR
Lebermet.
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http://www.medunikkh.de/studierende/
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